JP2022503799A - 向上した酸化安定性を示す組成物 - Google Patents
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Abstract
α－トコフェロールアセテート（ビタミンＥアセテート「Ｖｉｔ Ｅアセテート」とも呼ばれる）及びドコサヘキサエン酸エチルエステル（「ＤＨＡ ＥＥ」）を含む組成物は、驚くべき酸化安定性を示す。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
［発明の簡単な説明］
本発明は、驚くべき酸化安定性を示す、α－トコフェロールアセテート（ビタミンＥアセテート「Ｖｉｔ Ｅアセテート」とも呼ばれる）及びドコサヘキサエン酸エチルエステル（「ＤＨＡ ＥＥ」）を含む組成物である。
本発明は、驚くべき酸化安定性を示す、α－トコフェロールアセテート（ビタミンＥアセテート「Ｖｉｔ Ｅアセテート」とも呼ばれる）及びドコサヘキサエン酸エチルエステル（「ＤＨＡ ＥＥ」）を含む組成物である。
［発明の背景］
ＤＨＡは、長鎖脂肪酸であり、脳、皮膚及び網膜の構造成分である。それは、一般に栄養サプリメントとして販売されており、魚油、藻類オイル及びヒトの母乳から得ることができる。
ＤＨＡは、長鎖脂肪酸であり、脳、皮膚及び網膜の構造成分である。それは、一般に栄養サプリメントとして販売されており、魚油、藻類オイル及びヒトの母乳から得ることができる。
一般に市販されている２つの形態のＤＨＡ；トリグリセリド形態及びエチルエステル形態がある。エチルエステル形態は、合成形態であり、通常、ＤＨＡの濃縮物を含有する市販のカプセルに存在する形態である。いずれの形態がより生物学的に利用可能な形態であるかについて議論されている。その２つの生物活性は、全体的に類似していると思われるが、一部の研究では、トリグリセリド形態が多少より有益であることが示されている。
ビタミンＥは、８種の天然脂質可溶性植物由来異性体及びすべての合成ラセミ（ａｌｌ－ｒａｃ）－α－トコフェロール異性体混合物に適用される一般名である。ビタミンＥアイソフォームは、生物学的に均等ではない。天然ＲＲＲ－α－トコフェロールからのα－トコフェロールのみ及びサプリメントに一般に使用されるビタミンＥの他の合成２Ｒ立体異性体形がヒトの循環に存在する。
同時に投与される、ＤＨＡの１つの形態とビタミンＥのタイプとの組み合わせの使用は、当技術分野で記述されている。例えば、国際公開第１６／０９６６８５号パンフレット（ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ，Ｂ．Ｖ．）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療のための、ＤＨＡとビタミンＥとの組み合わせの使用を記載している。Ｓａｄｅｇｈｉ ｅｔ ａｌ ２０１８は、月経困難症のためのその組み合わせを記載しており（Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｐａｇｅｓ Ａｈｅａｄ ｏｆ ＰｒｉｎｔＤＯＩ：１０．１０８０／０９５１３５９０．２０１８．１４５０３７７）、国際公開第２０１６／０９５７７８号パンフレット（ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ，Ｂ．Ｖ．）は、粒子大気汚染に関連する疾患の改善に使用される組み合わせを記載している。これらのいずれも、ビタミンＥアセテートとＤＨＡエチルエステルとの組み合わせを開示していない。
すべてのオイルのように、ＤＨＡ ＥＥは、酸化を受けやすく、容易に酸敗し得る。より安定なＤＨＡ ＥＥを含む組成物を有することが望ましいであろう。
［発明の詳細な説明］
本発明に従い、ＤＨＡ ＥＥとビタミンＥアセテート（「ＶｉｔＥ Ａｃ」）との組み合わせを含む組成物は、注目すべき酸化安定性を示すことが判明した。その組成物は、栄養補助剤又は薬剤として使用することができ、向上した貯蔵寿命を有する。
本発明に従い、ＤＨＡ ＥＥとビタミンＥアセテート（「ＶｉｔＥ Ａｃ」）との組み合わせを含む組成物は、注目すべき酸化安定性を示すことが判明した。その組成物は、栄養補助剤又は薬剤として使用することができ、向上した貯蔵寿命を有する。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物の製造に使用されるＤＨＡ ＥＥは、高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥであり、そのＤＨＡ ＥＥが少なくとも９２重量％、好ましくは少なくとも９３重量％、より好ましくは少なくとも９４重量％のＤＨＡ ＥＥを含有することを意味する。一部の実施形態において、それは、少なくとも９５％のＤＨＡ ＥＥである。高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥは、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、スイスから入手可能である。
Ｖｉｔ Ｅ Ａｃは、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ、スイスから入手することができる。
［定義］
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される以下の定義が適用される：
「α－トコフェロール」は、ビタミンＥ、いずれかの異性体を意味する。
「トコフェロールアセテート」は、ビタミンＥアセテートを意味する。
「ビタミンＥアセテート又はＶｉｔ Ｅ Ａｃ」は、すべてのラセミ体α－トコフェロールアセテートを意味する。
「単一の活性成分」は、その組成物が、０．２５（重量）％までの、Ｖｉｔ Ｅ Ａｃ及びＤＨＡ以外の成分、例えばＤＨＡ ＥＥ及びＶｉｔ Ｅ Ａｃ組成物の生物活性に実質的に寄与しないと考えられる混合天然トコフェロール及び／若しくはアセチルパルミテート又は他の長鎖脂肪酸エステル等を含有し得ることを意味する。存在し得る組成物中の他の成分は、充填剤、結合剤などの加工助剤及び他の賦形剤である。
「高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥ」は、少なくとも９２％のＤＨＡ ＥＥを含有するＤＨＡ ＥＥを意味する。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される以下の定義が適用される：
「α－トコフェロール」は、ビタミンＥ、いずれかの異性体を意味する。
「トコフェロールアセテート」は、ビタミンＥアセテートを意味する。
「ビタミンＥアセテート又はＶｉｔ Ｅ Ａｃ」は、すべてのラセミ体α－トコフェロールアセテートを意味する。
「単一の活性成分」は、その組成物が、０．２５（重量）％までの、Ｖｉｔ Ｅ Ａｃ及びＤＨＡ以外の成分、例えばＤＨＡ ＥＥ及びＶｉｔ Ｅ Ａｃ組成物の生物活性に実質的に寄与しないと考えられる混合天然トコフェロール及び／若しくはアセチルパルミテート又は他の長鎖脂肪酸エステル等を含有し得ることを意味する。存在し得る組成物中の他の成分は、充填剤、結合剤などの加工助剤及び他の賦形剤である。
「高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥ」は、少なくとも９２％のＤＨＡ ＥＥを含有するＤＨＡ ＥＥを意味する。
［比］
ＤＨＡ ＥＥ：Ｖｉｔ Ｅ Ａｃの比は、２つの成分の重量％に基づいて１０：１～１：１０の範囲であり得る。一部の好ましい実施形態において、その比は、５：１～１：５であり；他の実施形態では２：１未満である。
ＤＨＡ ＥＥ：Ｖｉｔ Ｅ Ａｃの比は、２つの成分の重量％に基づいて１０：１～１：１０の範囲であり得る。一部の好ましい実施形態において、その比は、５：１～１：５であり；他の実施形態では２：１未満である。
［投与量］
好ましい実施形態において、Ｖｉｔ Ｅ Ａｃの成人の１日用量は、５００ＩＵ～２０００ＩＵの範囲である。好ましい実施形態において、存在するＶｉｔ Ｅ Ａｃの量は、１日用量当たり８０００～１２００ＩＵの範囲であろう。一部の特に好ましい実施形態において、Ｖｉｔ Ｅアセテートは、１０００ＩＵ／１日用量である。
好ましい実施形態において、Ｖｉｔ Ｅ Ａｃの成人の１日用量は、５００ＩＵ～２０００ＩＵの範囲である。好ましい実施形態において、存在するＶｉｔ Ｅ Ａｃの量は、１日用量当たり８０００～１２００ＩＵの範囲であろう。一部の特に好ましい実施形態において、Ｖｉｔ Ｅアセテートは、１０００ＩＵ／１日用量である。
ＤＨＡ ＥＥの量は、５００ｍｇ～３ｇ／１日用量の範囲であり得る。好ましい実施形態において、ＤＨＡ ＥＥは、１．５ｇ～２．５ｇ／１日用量の範囲である。一部の特に好ましい実施形態において、ＤＨＡ ＥＥの量は、２ｇである。
したがって、一部の特に好ましい１日量について、本発明は、
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ １０００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ ２ｇ；
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ ８００～１２００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ １．５～２．５ｇ；
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ ８００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ １．５ｇ；及び
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ １２００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ ２．５ｇ
を含む。
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ １０００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ ２ｇ；
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ ８００～１２００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ １．５～２．５ｇ；
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ Ａｃ ８００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ １．５ｇ；及び
１日用量当たりＶｉｔ Ｅ １２００ＩＵ及びＤＨＡ ＥＥ ２．５ｇ
を含む。
これらの量が比較的多いため、個々のカプセル又は他の経口剤形は、１日投与量の一部を含有することが好ましい。したがって、上記の１日投与量は、好ましくは、例えばそれぞれが１日投与量の半分を含有する２つの形態で投与されるか、又はそれぞれが１日投与量の３分の１を含有する３つの形態等で投与され得る。これは、患者の便宜を図り、コンプライアンスを高めるものである。
一部の実施形態において、Ｖｉｔ ＥアセテートとＤＨＡ ＥＥとは、症状を治療するために従来から投与される更なる既知の活性成分と組み合わされる。
一部の実施形態において、ビタミンＥアセテート及びＤＨＡ ＥＥの組み合わせの酸化安定性を更に高めるために、アスコルビン酸パルミテート（ＡＰ）も添加される。一部の実施形態において、単一の活性成分は、ビタミンＥアセテート、ＤＨＡ ＥＥ及びＡＰである。
本発明の他の実施形態において、組成物は、その単一の活性成分としてビタミンＥアセテート及びＤＨＡ ＥＥを含む。単一の活性成分は、最終完成形態（錠剤、カプセル等）の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９６．４重量％を占める。更なる成分は、加工助剤として存在する。
Ｖｉｔ Ｅ Ａｃ及びＤＨＡ ＥＥを含む本発明による組成物は、栄養補助組成物として、すなわち食事組成物、すなわち（強化）食品／飼料若しくは飲料へのサプリメントとして又は医薬組成物、例えばカプセル、錠剤、顆粒剤若しくは発泡性製剤などの投薬単位形態での組成物として使用され得、薬剤として許容される担体、賦形剤又は希釈剤、限定されないが、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、充填剤、崩壊剤及び着香剤を更に含み得る。そのペーストは、ハード又はソフトゼラチンカプセル内に充填され得る。
好ましい実施形態において、組成物は、液状であり、ソフトゲルカプセルなどのカプセルに充填するために使用される。
以下の非限定的な実施例で本発明を更に説明する。
［実施例］
［実施例１］
［ＤＨＡ－α－トコフェロール及びＤＨＡ－α－トコフェロールアセテートの酸化安定性］
［目的：］
９５％ＤＨＡ濃縮物ＥＥの酸化安定性に対するビタミンＥ及びビタミンＥアセテートの効果を研究する。
［実施例１］
［ＤＨＡ－α－トコフェロール及びＤＨＡ－α－トコフェロールアセテートの酸化安定性］
［目的：］
９５％ＤＨＡ濃縮物ＥＥの酸化安定性に対するビタミンＥ及びビタミンＥアセテートの効果を研究する。
［材料及び方法］
１０００ＩＵ／ｇの濃度の真正標準ビタミン及び１３６０ＩＵ／ｇの濃度のビタミンＥアセテート（α－トコフェロールアセテート）をシグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、カナダから購入した。２ｍｇ／ｇの混合天然トコフェロール（ＭＮＴ）で既に安定化されたエチルエステル（９５ＤＨＡ－ＥＥ）の形態の９５％のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む魚油濃縮物をこの研究で使用した。２つの基本的方法を用いて、酸化安定性を評価した。
１．酸化安定性指数又は油安定性指数（ＯＳＩ）
２．従来の貯蔵安定性の研究
１０００ＩＵ／ｇの濃度の真正標準ビタミン及び１３６０ＩＵ／ｇの濃度のビタミンＥアセテート（α－トコフェロールアセテート）をシグマ－アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、カナダから購入した。２ｍｇ／ｇの混合天然トコフェロール（ＭＮＴ）で既に安定化されたエチルエステル（９５ＤＨＡ－ＥＥ）の形態の９５％のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む魚油濃縮物をこの研究で使用した。２つの基本的方法を用いて、酸化安定性を評価した。
１．酸化安定性指数又は油安定性指数（ＯＳＩ）
２．従来の貯蔵安定性の研究
［酸化安定性指数又は油安定性指数］
酸化安定性装置を用いて、異なる種類及び量の酸化防止剤を含むオイル試料のＯＳＩを決定した。ビタミンＥ（α－トコフェロール）及びビタミンＥアセテート（α－トコフェロールアセテート）を４００ＩＵ量でＯＳＩチューブ内に計量し、オイル試料を別々に５ｇまで、０．５ｍｇ／ｇのアスコルビン酸パルミテート（ＡＰ）と共に又はなしの２通りで添加した。約２ｍｇ／ｇのＭＮＴを含有するブランクオイル試料をネガティブコントロールとして用い、アスコルビン酸パルミテートを含む及び含まないα－トコフェロール及びα－トコフェロールアセテートの有効性を比較した。約５．５ｐｓｉの空気圧でオイルに空気を通気しながら、これらの試料を酸化安定性装置において７０℃でインキュベートした。各オイル試料の誘導時間は、酸化安定性指数とみなされた。
酸化安定性装置を用いて、異なる種類及び量の酸化防止剤を含むオイル試料のＯＳＩを決定した。ビタミンＥ（α－トコフェロール）及びビタミンＥアセテート（α－トコフェロールアセテート）を４００ＩＵ量でＯＳＩチューブ内に計量し、オイル試料を別々に５ｇまで、０．５ｍｇ／ｇのアスコルビン酸パルミテート（ＡＰ）と共に又はなしの２通りで添加した。約２ｍｇ／ｇのＭＮＴを含有するブランクオイル試料をネガティブコントロールとして用い、アスコルビン酸パルミテートを含む及び含まないα－トコフェロール及びα－トコフェロールアセテートの有効性を比較した。約５．５ｐｓｉの空気圧でオイルに空気を通気しながら、これらの試料を酸化安定性装置において７０℃でインキュベートした。各オイル試料の誘導時間は、酸化安定性指数とみなされた。
［従来の貯蔵安定性の研究］
貯蔵安定性を研究するために、２５ｇの９５ＤＨＡ－ＥＥの試料をガラス製褐色びんに調製した。それぞれ２ｇのＤＨＡにα－トコフェロール及びα－トコフェロールアセテートを８００ＩＵの濃度で添加した。オイル試料を表（１）の通りに調製し、右の組み合わせを得た。
貯蔵安定性を研究するために、２５ｇの９５ＤＨＡ－ＥＥの試料をガラス製褐色びんに調製した。それぞれ２ｇのＤＨＡにα－トコフェロール及びα－トコフェロールアセテートを８００ＩＵの濃度で添加した。オイル試料を表（１）の通りに調製し、右の組み合わせを得た。
これらのオイル試料を空気に開放して周囲温度（２３～２５℃）で保管し、エチルエステル形態での過酸化物価（ＰＶ）、ｐ－アニシジン価、共役ジエン（ＣＤ）及びＤＨＡ含有量を決定するために、異なる時点で試料を採取した。
その結果を図１～５に示す。アスコルビン酸パルミテート、α－トコフェロール及びα－トコフェロールアセテートは、公知の酸化防止剤であるが、それぞれ個々に添加した場合、これらの化合物により、２ｍｇ／ｇの混合天然トコフェロール（ＭＮＴ）で既に安定化されたＤＨＡ－ＥＥの油安定性指数（図１）は、向上しなかった。魚油中に酸化防止剤として一般に使用されるアスコルビン酸パルミテートを添加した場合でも、ＯＳＩによって決定されるα－トコフェロールの酸化防止活性は、向上しなかったのに対して、α－トコフェロールアセテートと組み合わせた場合、アスコルビン酸パルミテートは、かなり油安定性指数を向上させた。
ヒドロペルオキシドは、不飽和脂肪酸の初期酸化のレベルを示す一次酸化生成物であり、これらの生成物は、過酸化物価（ＰＶ）として決定される。アスコルビン酸パルミテート＋α－トコフェロールアセテートを含有するオイル試料を除いて、すべての試料のＰＶは、かなり増加し、これらの２種類の化合物は、共に相乗効果的酸化防止活性を示した（図２）。
アニシジン反応性物質として決定される二次酸化生成物は、ｐ－ＡＶとして決定される（図３）。保管中、アスコルビン酸パルミテート＋α－トコフェロールアセテートを含有する試料において、ｐ－ＡＶは、増加せず、他のすべての試料のこの値は、２１日の保存期間中に徐々に増加した。一次酸化レベルも示す共役ジエンは、コルビン酸パルミテート＋α－トコフェロールアセテートを含有する試料において増加しなかった（図４）。したがって、アスコルビン酸パルミテートの添加がα－トコフェロールアセテートとＤＨＡ－ＥＥとの組み合わせの酸化安定性を向上させることは、これらすべての安定性指数によって明確に実証されている。
更に、周囲温度において保管して２１日後、オイル試料中のＤＨＡの量に著しい変化はなかった（図５）。
Claims (7)
- ドコサぺンタエン酸エチルエステル（ＤＨＡ ＥＥ）及びビタミンＥアセテート（Ｖｉｔ Ｅ Ａｃ）を含む組成物。
- ＤＨＡ ＥＥ及びＶｉｔ Ｅアセテートは、単一の活性成分である、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＤＨＡ ＥＥは、高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥである、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＤＨＡ ＥＥは、少なくとも９０％のＤＨＡ ＥＥである、請求項３に記載の組成物。
- 単一の活性成分としてのＤＨＡ ＥＥ、Ｖｉｔ Ｅ Ａｃ及びアスコルビン酸パルミテートである、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＤＨＡ ＥＥは、高度に濃縮されたＤＨＡ ＥＥである、請求項５に記載の組成物。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物を含むソフトゲルカプセル。
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