PT2395991E - Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia - Google Patents

Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia Download PDF

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Pierre Wicker
Rene Braeckman
Paresh Soni
Mehar Manku
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Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd
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Description

ΕΡ 2 395 991/PT
DESCRIÇÃO "Utilização de éster etílico de ácido eicosapentaenóico para tratamento de hipertrigliceridemia"
ANTERIORIDADE A doença cardiovascular é uma das principais causas de morte nos Estados Unidos e na maioria dos países europeus. Está estimado que mais do que 70 milhões de pessoas, só nos Estados Unidos, sofrem de uma doença ou desordem cardiovascular incluindo, mas não se lhes limitando, pressão sanguínea elevada, doença das artérias coronárias, dislipidemia, insuficiência cardíaca congestiva e icto. Existe uma necessidade de tratamentos melhorados para doenças e desordens cardiovasculares.
Von Schacky Clemens: Vascular Health and Risk Management 2006 LNKD-PUBMED:17326331, vol.2, no.3, 2006, páginas 251-262, é uma revisão geral dos estudos sobre ésteres etílicos de ácidos gordos essenciais omega-3 para prevenção cardiovascular. É mencionado "etil-EPA Purificado", mas sem nenhuma indicação da percentagem de pureza. É divulgada a incerteza quanto ao papel que o EPA e o DHA desempenham no corpo.
Hayashi Kozo et al. : Current Therapeutical Research, vol 56, no. 1, 1995, páginas 24-31, utilizam 1,8 g de etil-EPA para tratar pacientes com hiperlipidemia, mas não há nenhuma especificação quanto ao nível de pureza do e-EPA disponível nessa altura.
McKenny James et al.: Pharmacotherapy, May 2007 LNKD-PUBMED: 1746170 7, vol. 27, No. 5, May 2007, páginas 715-728 discutem o tratamento com OMACOR, que é 46% de EPA e 38% de DHA. WO 2010/028067 é um pedido de patente anterior, não publicado, que divulga a utilização de uma composição compreendendo pelo menos 95% de EPA em combinação com niacina ou uma estatina para tratar uma desordem relacionada com o sistema cardiovascular. 2
ΕΡ 2 395 991/PT
SUMÁRIO A presente invenção proporciona composições para utilização no tratamento de hipertrigliceridemia num indivíduo possuindo um nivel de linha de base de triglicéridos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1500 mg/dl, e também possuindo um ou mais de: um valor de linha de base de C-não HDL de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de C-vLDL de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; e/ou um valor de linha de base de C-HDL de cerca de 10 a cerca de 80 mg/dl, em que a composição compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos cerca de 96%, em peso, de eicosapentaenoato de etilo, e em que a composição praticamente não contém ácido docosa-hexaenóico nem um seu derivado. Preferivelmente, a composição não contém ácido docosa-hexaenóico nem um seu derivado. Preferivelmente, a composição não contém mais do que 4%, em peso, de ácidos gordos totais outros que não o éster etílico de ácido eicosapentaenóico; e/ou a composição contém cerca de 0,1% a cerca de 0,6% de pelo menos um ácido gordo outro que não o éster etílico de ácido eicosapentaenóico e o ácido docosa-hexaenóico (ou um seu derivado).
Outros aspectos da invenção estão estabelecidos nas reivindicações anexas.
Numa concretização, uma composição farmacêutica útil de acordo com a invenção compreende, consiste em, ou consiste essencialmente em, pelo menos 95% em peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), de cerca de 0,2% a cerca de 0,45% em peso araquidonato de etilo (AA-E), de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% em peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) e de cerca de 0,05% a cerca de 0,32% de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E) . Em outra concretização, a composição está presente num invólucro de cápsula. A composição não contém praticamente ou 3 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ não contém nenhuma quantidade de ácido docosa-hexaenóico (DHA) nem de um seu derivado como o etil-DHA (DHA-E). A invenção pode proporcionar uma composição para utilização no tratamento de hipertrigliceridemia moderada a grave por administração da composição como aqui descrito a um indivíduo disso necessitado, uma a cerca de quatro vezes por dia.
Estas e outras concretizações da presente invenção serão divulgadas com mais detalhes adiante.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Embora a presente invenção seja susceptível de ser concretizada em várias formas, a descrição que se segue de várias concretizações é efectuada com o entendimento de que a presente divulgação deve ser considerada como uma exemplificação da invenção, e não se destina a limitar a invenção às concretizações específicas ilustradas. Os títulos são proporcionados apenas por conveniência e não devem ser entendidos como limitantes da invenção de nenhuma maneira. As concretizações ilustradas sob qualquer título podem ser combinadas com concretizações ilustradas sob qualquer outro título. A utilização de valores numéricos nos vários valores quantitativos especificados no presente pedido, a menos que de outro modo indicado expressamente, são apresentados como aproximações como se os valores mínimo e máximo dentro das gamas apresentadas fossem ambos precedidos pela expressão "cerca de". Também, a divulgação de gamas pretende-se como uma gama contínua incluindo todos os valores entre os valores mínimo e máximo apresentados assim como quaisquer gamas que se possam formar com esses valores. Também são aqui divulgadas quaisquer e todas as razões (e gamas de quaisquer destas razões) que se possam formar dividindo um valor numérico divulgado por qualquer outro valor numérico divulgado. Deste modo, o perito notará que muitas razões, gamas e gamas de razões podem ser deduzidas de forma desambigua dos valores numéricos aqui apresentados e em todos os casos estas razões, 4 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ gamas e gamas de razões representam várias concretizações da presente invenção. A divulgação proporciona um método para tratamento e/ou prevenção de uma doença relacionada com o sistema cardiovascular. A expressão "doença relacionada com o sistema cardiovascular" refere-se aqui a qualquer doença ou desordem do coração ou de vasos sanguíneos (i.e. artérias e veias) ou quaisquer seus sintomas. Os exemplos de doenças e desordens relacionadas com o sistema cardiovascular incluem hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista, doença das artérias coronárias, doença vascular, icto, aterosclerose, arritmia, hipertensão, enfarte do miocárdio e outros eventos cardiovasculares. 0 termo "tratamento" em relação a uma determinada doença ou desordem, inclui, mas não se lhes limita, inibição da doença ou desordem, por exemplo, paragem do desenvolvimento da doença ou desordem; alívio da doença ou desordem, por exemplo, causar a regressão da doença ou desordem; ou alívio de uma condição causada por, ou resultante da doença ou desordem, por exemplo, alivio, prevenção ou tratamento dos sintomas da doença ou desordem. 0 termo "prevenção" em relação a uma determinada doença ou desordem significa: prevenção do início do desenvolvimento da doença se não tiver ocorrido, prevenção da ocorrência da doença ou desordem num indivíduo que possa ser predisposto à desordem ou doença mas ainda não foi diagnosticado como possuindo a desordem ou doença, e/ou prevenção do desenvolvimento adicional da doença/desordem se estiver já presente. A divulgação proporciona um método de terapia dos lípidos no sangue compreendendo a administração a um indivíduo ou a um grupo de indivíduos disso necessitados de uma composição farmacêutica como aqui descrito. 0 indivíduo ou o qrupo de indivíduos pode ter hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mista e/ou triglicéridos muito elevados. 0 indivíduo ou o grupo de indivíduos a tratar com a composição da invenção possui um nível de linha de base de triglicéridos em jejum (ou nivel de linha de base de triglicéridos mediano no caso de um grupo de indivíduos) de 5 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ pelo menos cerca de 500 mg/dl, pelo menos cerca de 600 mg/dl, pelo menos cerca de 700 mg/dl, pelo menos cerca de 800 mg/dl, pelo menos cerca de 900 mg/dl, pelo menos cerca de 1000 mg/dl, pelo menos cerca de 1100 mg/dl, pelo menos cerca de 1200 mg/dl, pelo menos cerca de 1300 mg/dl, pelo menos cerca de 1400 mg/dl ou pelo menos cerca de 1500 mg/dl, por exemplo cerca de 500 mg/dl a cerca de 1500 mg/dl.
Numa concretização, o indivíduo ou o grupo de indivíduos a tratar com a composição da invenção foram anteriormente tratados com Lovaza® e experimentaram um aumento, ou não experimentaram diminuição, dos níveis de C-LDL e/ou dos níveis de C-não HDL. Numa destas concretizações, a terapia com Lovaza® é descontinuada e substituída por tratamento com uma composição da presente invenção.
Em outra concretização, o indivíduo ou o grupo de indivíduos a tratar com a composição da invenção exibe um nível plasmático absoluto de linha de base em jejum de EPA livre (ou sua média no caso de um grupo de indivíduos) não superior a cerca de 0,70 nmol/ml, não superior a cerca de 0,65 nmol/ml, não superior a cerca de 0,60 nmol/ml, não superior a cerca de 0,55 nmol/ml, não superior a cerca de 0,50 nmol/ml, não superior a cerca de 0,45 nmol/ml ou não superior a cerca de 0,40 nmol/ml. Em outra concretização, o indivíduo ou o grupo de indivíduos a tratar de acordo com os métodos da invenção exibem um nível plasmático de linha de base em jejum (ou sua média) de EPA livre, expresso como percentagem de ácido gordo livre total, de não mais do que cerca de 3%, não mais do que cerca de 2,5%, não mais do que cerca de 2%, não mais do que cerca de 1,5%, não mais do que cerca de 1%, não mais do que cerca de 0,75%, não mais do que cerca de 0,5%, nao mais do que cerca de 0,25%, não mais do que cerca de 0,2% ou nao mais do que cerca de 0, 15%. Numa destas concretizações, os níveis plasmáticos de EPA livre e/ou ácido gordo total são determinados antes do inicio da terapia.
Em outra concretização, o indivíduo ou o grupo de indivíduos a tratar com a composição da invenção exibem um nível plasmático absoluto de linha de base em jejum de ácido gordo total (ou sua média) não superior a cerca de 250 nmol/ml, não superior a cerca de 200 nmo/ml, não superior 6 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ a cerca de 150 nmol/ml, não superior a cerca de 100 nmol/ml, ou não superior a cerca de 50 nmol/ml.
Em outra concretização, o individuo ou o grupo de indivíduos a tratar com a composição da invenção exibem um nível de linha de base em jejum de EPA, no plasma, no soro ou na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos, não superior a cerca de 70 yg/ml, não superior a cerca de 60 pg/ml, não superior a cerca de 50 pg/ml, não superior a cerca de 40 pg/ml, não superior a cerca de 30 pg/ml ou não superior a cerca de 25 pg/ml.
Os métodos da divulgação podem compreender um passo de medição do perfil de lípidos de linha de base do indivíduo (ou a média do grupo de indivíduos) antes do inicio da terapia. Os métodos podem compreender o passo de identificação de um indivíduo ou grupo de indivíduos possuindo um ou mais dos seguintes: valor de linha de base de C-não HDL de cerca de 200 mg/dl a cerca de 400 mg/dl, por exemplo pelo menos cerca de 210 mg/dl, pelo menos cerca de 220 mg/dl, pelo menos cerca de 230 mg/dl, pelo menos cerca de 240 mg/dl, pelo menos cerca de 250 mg/dl, pelo menos cerca de 260 mg/dl, pelo menos cerca de 270 mg/dl, pelo menos cerca de 280 mg/dl, pelo menos cerca de 290 mg/dl ou pelo menos cerca de 300 mg/dl; valor de linha de base de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 400 mg/dl, por exemplo pelo menos cerca de 260 mg/dl, pelo menos cerca de 270 mg/dl, pelo menos cerca de 280 mg/dl ou pelo menos cerca de 290 mg/dl; valor de linha de base de C-vLDL de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl, por exemplo pelo menos cerca de 150 mg/dl, pelo menos cerca de 160 mg/dl, pelo menos cerca de 170 mg/dl, pelo menos cerca de 180 mg/dl ou pelo menos cerca de 190 mg/dl; valor de linha de base de C-HDL de cerca de 10 a cerca de 60 mg/dl, por exemplo não mais do que cerca de 40 mg/dl, não mais do que cerca de 35 mg/dl, não mais do que cerca de 3 0 mg/dl, não mais do que cerca de 25 mg/dl, não mais do que cerca de 20 mg/dl, ou não mais do que cerca de 15 mg/dl; e/ou valor de linha de base de C-LDL de cerca de 50 a cerca de 300 mg/dl, por exemplo não menos do que cerca de 100 mg/dl, não menos do que cerca de 90 mg/dl, não menos do que cerca de 8 0 mg/dl, não menos do que cerca de 70 mg/dl, não menos do que cerca de 60 mg/dl ou não menos do que cerca de 50 mg/dl. 7 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ
Numa concretização relacionada, após tratamento de acordo com a presente invenção, por exemplo ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 200 semanas, de cerca de 1 a cerca de 100 semanas, de cerca de 1 a cerca de 80 semanas, de cerca de 1 a cerca de 50 semanas, de cerca de 1 a cerca de 40 semanas, de cerca de 1 a cerca de 20 semanas, de cerca de 1 a cerca de 15 semanas, de cerca de 1 a cerca de 12 semanas, de cerca de 1 a cerca de 10 semanas, de cerca de 1 a cerca de 5 semanas, de cerca de 1 a cerca de 2 semanas ou de cerca de 1 semana, o indivíduo ou o grupo de indivíduos exibem um ou mais dos seguintes resultados: (a) níveis de triglicéridos reduzidos comparativamente com a linha de base; (b) níveis de Apo B reduzidos comparativamente com a linha de base; (c) níveis de C-HDL aumentados comparativamente com a linha de base; (d) ausência de aumento nos níveis de C-LDL comparativamente com a linha de base; (e) uma redução nos níveis de C-LDL comparativamente com a linha de base; (f) uma redução nos níveis de C-não HDL comparativamente com a linha de base; (g) uma redução nos níveis de vLDL comparativamente com a linha de base; (h) um aumento nos níveis de apo A-I comparativamente com a linha de base; (i) um aumento na razão apo A-I/apo B comparativamente com a linha de base; (j) uma redução nos níveis de lipoproteína A comparativamente com a linha de base;
(k) uma redução no número de partículas de LDL comparativamente com a linha de base; (l) um aumento na dimensão de LDL comparativamente com a linha de base; (m) uma redução no colesterol em partículas do tipo remanescente comparativamente com a linha de base; 8 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ (η) uma redução no LDL oxidado comparativamente com a linha de base; (o) ausência de alteração ou uma redução na glucose plasmática em jejum (FPG) comparativamente com a linha de base; (p) uma redução na hemoglobina Aic (HbAic) comparativamente com a linha de base; (q) uma redução na resistência a insulina no modelo de homeostasia comparativamente com a linha de base; (r) uma redução na fosfolipase A2 associada a lipoproteína comparativamente com a linha de base; (s) uma redução na molécula de adesão intracelular-1 comparativamente com a linha de base; (t) uma redução na interleucina-6 comparativamente com a linha de base; (u) uma redução no inibidor do activador de plasminogénio-1 comparativamente com a linha de base; (v) uma redução na proteína C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP) comparativamente com a linha de base; (w) um aumento no EPA no soro ou no plasma comparativamente com a linha de base; (x) um aumento no EPA na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos (RBC) comparativamente com a linha de base; e/ou (y) uma redução ou um aumento em um ou mais de entre teor nos fosfolipidos séricos e/ou nos glóbulos vermelhos sanguíneos de ácido docosa-hexaenóico (DHA), ácido docosapentaenóico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estearidónico (SA) ou ácido oleico (OA) comparativamente com a linha de base.
Numa concretização, após administração de uma composição da invenção a um indivíduo, o indivíduo exibe uma diminuição nos níveis de triglicéridos, um aumento nas concentrações de EPA e DPA (n-3) em glóbulos vermelhos sanguíneos, e um aumento da razão de EPA:ácido araquidónico em glóbulos vermelhos sanguíneos. Numa concretização relacionada o indivíduo não exibe praticamente, ou não exibe aumento do DHA nos RBC. 9 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ
Os métodos podem compreender a medição dos níveis de linha de base de um ou mais marcadores estabelecidos em (a) - (y) acima, antes da dosagem do indivíduo ou do grupo de indivíduos. Os métodos podem compreender a administração de uma composição como aqui divulgado ao indivíduo após serem determinados os níveis de linha de base de um ou mais marcadores estabelecidos em (a) - (y) , e subsequentemente uma medição adicional dos referidos um ou mais marcadores.
Em outra concretização, após tratamento com uma composição da presente invenção, por exemplo ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 200 semanas, de cerca de 1 a cerca de 100 semanas, de cerca de 1 a cerca de 80 semanas, de cerca de 1 a cerca de 50 semanas, de cerca de 1 a cerca de 40 semanas, de cerca de 1 a cerca de 20 semanas, de cerca de 1 a cerca de 15 semanas, de cerca de 1 a cerca de 12 semanas, de cerca de 1 a cerca de 10 semanas, de cerca de 1 a cerca de 5 semanas, de cerca de 1 a cerca de 2 semanas ou de cerca de 1 semana, o indivíduo ou o grupo de indivíduos exibem quaisquer 2 ou mais, quaisquer 3 ou mais, quaisquer 4 ou mais, quaisquer 5 ou mais, quaisquer 6 ou mais, quaisquer 7 ou mais, quaisquer 8 ou mais, quaisquer 9 ou mais, quaisquer 10 ou mais, quaisquer 11 ou mais, quaisquer 12 ou mais, quaisquer 13 ou mais, quaisquer 14 ou mais, quaisquer 15 ou mais, quaisquer 16 ou mais, quaisquer 17 ou mais, quaisquer 18 ou mais, quaisquer 19 ou mais, quaisquer 20 ou mais, quaisquer 21 ou mais, quaisquer 22 ou mais, quaisquer 23 ou mais, quaisquer 24 ou mais de, ou todos os 25 resultados (a) - (y) descritos imediatamente acima.
Em outra concretização, após tratamento com uma composição da presente invenção, o indivíduo ou o grupo de indivíduos exibem um ou mais dos seguintes resultados: (a) uma redução no nível de triglicéridos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (b) um aumento inferior a 30%, aumento inferior a 20%, aumento inferior a 10%, aumento inferior a 5% ou ausência de 10 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ aumento nos níveis de C-não HDL ou uma redução nos níveis de C-não HDL de pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (c) praticamente nenhuma alteração nos níveis de C-HDL, nenhuma alteração nos níveis de C-HDL, ou um aumento nos níveis de C-HDL de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (d) um aumento inferior a 60%, um aumento inferior a 50%, um aumento inferior a 40%, um aumento inferior a 30%, aumento inferior a 20%, aumento inferior a 10%, aumento inferior a 5% ou nenhum aumento nos níveis de C-LDL ou uma redução nos níveis de C-LDL de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (e) uma diminuição nos níveis de Apo B de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (f) uma redução nos níveis de vLDL de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo 11 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (g) um aumento nos níveis de apo A-I de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (h) um aumento na razão apo A-I/apo B de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (i) uma redução nos níveis de lipoproteína (a) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (j) uma redução no número médio de partículas de LDL de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (k) um aumento na dimensão média de partículas de LDL de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de 12 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (l) uma redução no colesterol em partículas do tipo remanescente de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (m) uma redução no LDL oxidado de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (n) praticamente nenhuma alteração, nenhuma alteração significativa, ou uma redução (e.g. no caso de um indivíduo diabético) na glucose plasmática em jejum (FPG) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (o) praticamente nenhuma alteração, nenhuma alteração significativa ou uma redução na hemoglobina Alc (HbAlc) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (p) uma redução no índice de resistência a insulina no modelo de homeostasia de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca 13 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ de 100% (% de alteração real ou % de alteraçao mediana) comparativamente com a linha de base; (q) uma redução na fosfolipase A2 associada a lipoproteina de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (r) uma redução na molécula de adesão intracelular-1 de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (s) uma redução na interleucina-6 de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (t) uma redução no inibidor do activador de plasminogénio-1 de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (u) uma redução na proteína C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP) de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 100% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; 14 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ (v) um aumento no ΕΡΑ no soro, no plasma e/ou nos RBC de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200% ou pelo menos cerca de 400% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (w) um aumento no EPA dos fosfolipidos séricos e/ou da membrana dos glóbulos vermelhos sanguíneos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, ou pelo menos cerca de 400% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; (x) uma redução ou um aumento em um ou mais de entre DHA, DPA, AA, PA e/ou OA nos fosfolipidos séricos e/ou nos glóbulos vermelhos sanguíneos de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base; e/ou (y) uma redução no colesterol total de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% ou pelo menos cerca de 75% (% de alteração real ou % de alteração mediana) comparativamente com a linha de base.
Os métodos podem compreender a medição dos níveis de linha de base de um ou mais marcadores estabelecidos em (a) - (y) antes da dosagem do indivíduo ou do grupo de indivíduos. Os 15
ΕΡ 2 395 991/PT métodos podem compreender a administração de uma composição como aqui divulgado ao indivíduo após serem determinados os níveis de linha de base de um ou mais marcadores estabelecidos em (a) - (y) , e subsequentemente uma segunda medição dos um ou mais marcadores medidos na linha de base para comparação com aqueles.
Em outra concretização, após tratamento com uma composição da presente invenção, por exemplo ao longo de um período de cerca de 1 a cerca de 200 semanas, de cerca de 1 a cerca de 100 semanas, de cerca de 1 a cerca de 8 0 semanas, de cerca de 1 a cerca de 50 semanas, de cerca de 1 a cerca de 40 semanas, de cerca de 1 a cerca de 20 semanas, de cerca de 1 a cerca de 15 semanas, de cerca de 1 a cerca de 12 semanas, de cerca de 1 a cerca de 10 semanas, de cerca de 1 a cerca de 5 semanas, de cerca de 1 a cerca de 2 semanas ou de cerca de 1 semana, o indivíduo ou o grupo de indivíduos exibem quaisquer 2 ou mais, quaisquer 3 ou mais, quaisquer 4 ou mais, quaisquer 5 ou mais, quaisquer 6 ou mais, quaisquer 7 ou mais, quaisquer 8 ou mais, quaisquer 9 ou mais, quaisquer 10 ou mais, quaisquer 11 ou mais, quaisquer 12 ou mais, quaisquer 13 ou mais, quaisquer 14 ou mais, quaisquer 15 ou mais, quaisquer 16 ou mais, quaisquer 17 ou mais, quaisquer 18 ou mais, quaisquer 19 ou mais, quaisquer 20 ou mais, quaisquer 21 ou mais, quaisquer 22 ou mais, quaisquer 23 ou mais, quaisquer 24 ou mais de, ou todos os 26 ou mais dos resultados (a) - (y) descritos imediatamente acima.
Os parâmetros (a) - (y) podem ser medidos de acordo com qualquer metodologia clinicamente aceitável. Por exemplo, os triglicéridos, o colesterol total, o C-HDL e o açúcar no sangue em jejum podem ser amostrados do soro e analisados utilizando técnicas padrão de fotometria. O TG-VLDL, o C-LDL e o C-VLDL podem ser calculados ou determinados utilizando o fraccionamento da lipoproteína sérica por ultracentrifugação preparativa e subsequente análise quantitativa por refractometria ou por metodologia de ultracentrifugação analítica. A Apo Al, a Apo B e a hsCRP podem ser determinadas a partir do soro utilizando técnicas padrão de nefelometria. A lipoproteína (a) pode ser determinada a partir do soro utilizando técnicas padrão de imunoensaio turbidimétrico. O número de partículas e a dimensão das partículas de LDL podem 16 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ ser determinados utilizando espectrometria de ressonância magnética nuclear (RMN). As lipoproteínas remanescentes e a LDL-fosfolipase A2 podem ser determinadas a partir de plasma tratado com EDTA ou soro e soro, respectivamente, utilizando técnicas de imuno-separação enzimática. Os níveis de LDL oxidado, molécula de adesão intercelular-1 e interleucina-6 podem ser determinados a partir do soro utilizando técnicas padrão de imunoensaio enzimático. Estas técnicas estão descritas com detalhes em livros de texto padrão, por exemplo Tietz Fundamentais of Clinicai Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
Os indivíduos podem jejuar durante até 12 horas antes da colheita da amostra de sangue, por exemplo cerca de 10 horas. A divulgação proporciona um método de tratamento ou prevenção de hipercolesterolemia primária e/ou dislipidemia mista (Fredrickson Tipos lia e Ilb) num paciente disso necessitado, compreendendo a administração ao paciente de uma ou mais composições como aqui divulgado. A divulgação proporciona um método de redução dos níveis de triglicéridos num indivíduo ou indivíduos quando o tratamento com uma estatina ou monoterapia de libertação prolongada de niacina é considerado inadequado (hiperlipidemia de Frederickson tipo IV). A divulgação proporciona um método de tratamento ou prevenção do risco de enfarte do miocárdio não fatal recorrente num paciente com um historial de enfarte do miocárdio, compreendendo a administração ao paciente de uma ou mais composições como aqui divulgado. A divulgação proporciona um método de retardamento da progressão de, ou de promoção de regressão de uma doença aterosclerótica num paciente disso necessitado, compreendendo a administração a um indivíduo disso necessitado de uma ou mais composições como aqui divulgado. A divulgação proporciona um método de tratamento ou prevenção de níveis muito elevados de triglicéridos no soro (e.g. hiperlipidemia Tipos IV e V) num paciente disso 17 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ necessitado, compreendendo a administração ao paciente de uma ou mais composições como aqui divulgado. A divulgação proporciona um método de tratamento de indivíduos possuindo níveis muito elevados de triglicéridos no soro (e.g. superiores a 1000 mg/dl ou superiores a 2000 mg/dl) e que estão em risco de desenvolver pancreatite, compreendendo a administração ao paciente de uma ou mais composições como aqui divulgado.
Numa concretização, a composição da invenção é administrada a um indivíduo numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose diária de ; ácido eicosapentaenóico de pelo menos 1 g, por exemplo, cerca de 1000 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1075 mg, cerca . de 1100 mg, cerca . de 1025 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1225 mg, cerca de 1250 mg, cerca . de 1275 mg, cerca . de 1300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1375 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1425 mg, cerca de 1450 mg, cerca . de 1475 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1525 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1575 mg, cerca de 1600 mg, cerca . de 1625 mg, cerca . de 1650 mg, cerca de 1675 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1725 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1775 mg, cerca de 1800 mg, cerca . de 1825 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1875 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1925 mg, cerca de 1950 mg, cerca de 1975 mg, cerca . de 2000 mg, cerca de 2025 mg, cerca de 2050 mg, cerca de 2075 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2125 mg, cerca de 2150 mg, cerca . de 2175 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2225 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2275 mg, cerca de 2300 mg, cerca de 2325 mg, cerca . de 2350 mg, cerca de 2375 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2425 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 2475 mg < ou cerca de 2500 mg.
Quaisquer dos métodos aqui divulgados são utilizados no tratamento ou prevenção de um indivíduo ou indivíduos que consomem uma dieta acidental tradicional. Os métodos incluem um passo de identificação de um indivíduo como consumidor de dieta ocidental ou consumidor de dieta prudente e depois o tratamento do indivíduo se o indivíduo for considerado um consumidor de dieta ocidental. A expressão "dieta ocidental" refere-se aqui genericamente a uma dieta típica consistindo em, em percentagem das calorias totais, de cerca de 45% a 18 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ cerca de 50% de hidratos de carbono, de cerca de 35% a cerca de 40% de gorduras e de cerca de 10% a cerca de 15% de proteínas. Uma dieta ocidental pode alternativa ou adicionalmente ser caracterizada por ingestões relativamente elevadas de carnes vermelhas e processadas, doces, cereais refinados e sobremesas, por exemplo mais do que 50%, mais do que 60% ou mais do que 70% das calorias totais provêm destas fontes.
As composições aqui descritas compreendem ácido eicosapentaenóico, ou um seu éster, derivado, conjugado ou sal farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas de quaisquer dos anteriores, colectivamente referidos aqui como "EPA". A expressão "farmaceuticamente aceitável" no presente contexto significa que a substância em questão não produz toxicidade inaceitável para o indivíduo ou interacção com outros componentes da composição. O EPA pode compreender ácido todo-cis eicosa-5,8,11,14,17-pentaenóico, ou um éster de ácido eicosapentaenóico. O EPA pode compreender um éster alquílico Ci - C5 de ácido eicosapentaenóico. Nas composições para utilização na invenção, como reivindicado, o EPA compreende éster etílico de ácido eicosapentaenóico. Numa concretização, o EPA compreende éster etílico de ácido todo-cis eicosa-5,8,11,14,17-pentaenóico.
Na divulgação, o EPA está na forma de etil-EPA, EPA de lítio, mono-, di- ou triglicérido de EPA ou qualquer outro éster ou sal de EPA, ou a forma de ácido livre de EPA. O EPA pode também estar na forma de um derivado 2-substituído ou outro derivado que retarde a sua velocidade de oxidação mas não altere de outro modo a sua acção biológica em nenhum grau substancial.
Em outra concretização, o EPA está presente na composição útil de acordo com métodos da invenção numa quantidade de cerca de 1000 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1025 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1075 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1225 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1275 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1325 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1375 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 19 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 19 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 1425 mg, cerca de 1450 mg, cerca de cerca . de 1525 mg, cerca de 1550 mg, 1600 mg, cerca de 1625 mg, cerca de cerca . de 1700 mg, cerca de 1725 mg, 1775 mg, cerca de 1800 mg, cerca de cerca . de 1875 mg, cerca de 1900 mg, 1950 mg, cerca de 1975 mg, cerca de cerca de 2050 mg, cerca de 2075 mg, 2125 mg, cerca de 2150 mg, cerca de cerca . de 2225 mg, cerca de 2250 mg, 2300 mg, cerca de 2325 mg, cerca de cerca de 2400 mg, cerca de 2425 mg, 2475 mg ou cerca de 2500 mg. 1475 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1575 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1675 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1825 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1925 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2025 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2175 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2275 mg, cerca de 2350 mg, cerca de 2375 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 36%, pelo menos 97%, pelo 0%, em peso, de todos os ão que é útil em métodos da O EPA compreende pelo menos menos 98%, pelo menos 99%, ou 1 ácidos gordos presentes na composi< presente invenção.
Numa concretização, uma composição da invenção compreende EPA ultra-puro. O termo "ultra-puro", como aqui se utiliza em relação ao EPA, refere-se a uma composição compreendendo pelo menos 95% em peso de EPA (como o termo "EPA" é aqui definido e exemplificado). O EPA ultra-puro compreende pelo menos 96% em peso de EPA, pelo menos 97% em peso de EPA, ou pelo menos 98% em peso de EPA, em que o EPA está em qualquer forma de EPA como aqui estabelecido.
Em outra concretização, uma composição útil de acordo com métodos da invenção contém menos de 10%, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0,5% ou menos de 0,25%, em peso da composição total ou em peso do teor total de ácidos gordos, de qualquer ácido gordo outro que não EPA. Os exemplos ilustrativos de um "ácido gordo outro que não EPA" incluem ácido linolénico (LA), ácido araquidónico (AA), ácido docosa-hexaenóico (DHA), alfa-linolénico (ALA), ácido estearadónico (STA), ácido eicosatrienóico (ETA) e/ou ácido docosapentaenóico (DPA). Em outra concretização, uma composição útil de acordo com os métodos da invenção contém de cerca de 0,1% a cerca de 4%, de cerca de 0,5% a cerca de 3%, 20
ΕΡ 2 395 991/PT ou de cerca de 1% a cerca de 2%, em peso, do total de ácidos gordos outros que não EPA e/ou DHA.
Em outra concretização, uma composição útil de acordo com a invenção tem uma ou mais das seguintes características: (a) o éster etílico de ácido eicosapentaenóico representa pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, em peso, de todos os ácidos gordos presentes na composição; (b) a composição contém não mais do que cerca de 4%, não mais do que cerca de 3%, ou não mais do que cerca de 2%, em peso, do total de ácidos gordos outros que não éster etílico de ácido eicosapentaenóico; (c) a composição contém não mais do que cerca de 0,6%, não mais do que cerca de 0,5%, ou não mais do que cerca de 0,4% de qualquer ácido gordo individual outro que não éster etílico de ácido eicosapentaenóico; (d) a composição possui um índice de refracção (20°C) de cerca de 1 a cerca de 2, de cerca de 1,2 a cerca de 1,8 ou de cerca de 1,4 a cerca de 1,5; (e) a composição tem um peso específico (20°C) de cerca de 0,8 a cerca de 1,0, de cerca de 0,85 a cerca de 0,95 ou de cerca de 0,9 a cerca de 0,92; (e) a composição contém não mais do que cerca de 2 0 ppm, não mais do que cerca de 15 ppm ou não mais do que cerca de 10 ppm de metais pesados, (f) a composição contém não mais do que cerca de 5 ppm, não mais do que cerca de 4 ppm, não mais do que cerca de 3 ppm, ou não mais do que cerca de 2 ppm de arsénico, e/ou (g) a composição tem um índice de peróxido de não mais do que cerca de 5 meq/kg, não mais do que cerca de 4 meq/kg, não mais do que cerca de 3 meq/kg, ou não mais do que cerca de 2 meq/kg.
Em outra concretização, uma composição útil de acordo com a invenção compreende, consiste em, ou consiste essencialmente em pelo menos 95% em peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E) , de cerca de 0,2% a cerca de 0,45% em peso de araquidonato de etilo (AA-E), de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% em peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) e de cerca de 0,05% a cerca de 0,32% de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E). Em outra concretização, a composição está presente num invólucro de cápsula. 21 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ
Em outra concretização, as composições úteis de acordo com a invenção compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em pelo menos 95%, 96% ou 97%, em peso, de, eicosapentaenoato de etilo, de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso octadecatetraenoato de etilo, de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% em peso de nonaecapentaenoato de etilo, de cerca de 0,2% a cerca de 0,45% em peso de araquidonato de etilo, de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% em peso de eicosatetraenoato de etilo, e de cerca de 0,05% a cerca de 0,32% de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, a composição contém não mais do que cerca de 0,06%, cerca de 0,05% ou cerca de 0,04%, em peso, de DHA ou de um seu derivado tal como etil-DHA. Numa concretização a composição praticamente não contém, ou não contém nenhuma quantidade de DHA nem de um seu derivado tal como etil-DHA. A composição compreende ainda opcionalmente um ou mais antioxidantes (e.g. tocoferol) ou outras impurezas numa quantidade de não mais do que cerca de 0,5% ou não mais do que 0,05%. Em outra concretização, a composição compreende de cerca de 0,05% a cerca de 0,4%, por exemplo cerca de 0,2% em peso de tocoferol. Em outra concretização, cerca de 500 mg a cerca de 1 g da composição são proporcionados num invólucro de cápsula.
Em outra concretização, as composições úteis de acordo com a invenção compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em pelo menos 96% em peso de eicosapentaenoato de etilo, de cerca de 0,22% a cerca de 0,4% em peso de octadecatetraenoato de etilo, de cerca de 0,075% a cerca de 0,20% em peso de nonaecapentaenoato de etilo, de cerca de 0,25% a cerca de 0,40% em peso de araquidonato de etilo, de cerca de 0,3% a cerca de 0,4% em peso de eicosatetraenoato de etilo e de cerca de 0,075% a cerca de 0,25% de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, a composição contém não mais do que cerca de 0,06%, cerca de 0,05% ou cerca de 0,04%, em peso, de DHA ou de um seu derivado tal como etil-DHA. Numa concretização a composição praticamente não contém ou não contém nenhuma quantidade de DHA nem de um seu derivado tal como etil-DHA. A composição compreende ainda opcionalmente um ou mais antioxidantes (e.g. tocoferol) ou outras impurezas numa quantidade não mais do que cerca de 0,5% ou não mais do que 0,05%. Em outra concretização, a composição compreende de 22 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ cerca de 0,05% a cerca de 0,4%, por exemplo cerca de 0,2% em peso de tocoferol. Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma de dosagem compreendendo de cerca de 500 mg a cerca de 1 g da composição anterior num invólucro de cápsula. Numa concretização, a forma de dosagem é uma cápsula de gel ou liquido e está embalada em embalagens de blister de cerca de 1 a cerca de 20 cápsulas por lamela.
Em outra concretização, as composições úteis de acordo com a invenção compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem em pelo menos 96%, 97% ou 98%, em peso, de eicosapentaenoato de etilo, de cerca de 0,25% a cerca de 0,38% em peso de octadecatetraenoato de etilo, de cerca de 0,10% a cerca de 0,15% em peso de nonaecapentaenoato de etilo, de cerca de 0,25% a cerca de 0,35% em peso araquidonato de etilo, de cerca de 0,31% a cerca de 0,38% em peso de eicosatetraenoato de etilo e de cerca de 0,08% a cerca de 0,20% de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, a composição contém não mais do que cerca de 0,06%, cerca de 0,05% ou cerca de 0,04%, em peso, de DHA ou de um seu derivado tal como etil-DHA. Numa concretização a composição praticamente não contém ou não contém nenhuma quantidade de DHA nem de um seu derivado tal como etil-DHA. A composição compreende ainda opcionalmente um ou mais antioxidantes (e.g. tocoferol) ou outras impurezas numa quantidade não mais do que cerca de 0,5% ou não mais do que 0,05%. Em outra concretização, a composição compreende de cerca de 0,05% a cerca de 0,4%, por exemplo cerca de 0,2% em peso de tocoferol. Em outra concretização, a invenção proporciona uma forma de dosagem compreendendo de cerca de 500 mg a cerca de 1 g da composição anterior num invólucro de cápsula.
Em outra concretização, uma composição como aqui descrito é administrada a um indivíduo uma vez ou duas vezes por dia. Em outra concretização, 1, 2, 3 ou 4 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição como aqui descrito, são administradas a um indivíduo diariamente. Em outra concretização, 1 ou 2 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição como aqui descrito, são administradas ao indivíduo de manhã, por exemplo entre cerca das 5 am e cerca das 11 am, e 1 ou 2 cápsulas, cada uma contendo cerca de 1 g de uma composição como aqui descrito, são administradas ao 23 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ indivíduo à noite, por exemplo entre cerca das 5 pm e cerca das 11 pm.
Numa concretização, um indivíduo que está a ser tratado de acordo com composições da invenção não está de outro modo em terapia de alteração de lípidos, por exemplo terapia com estatina, fibrato, niacina e/ou ezetimiba.
Em outra concretização, as composições da invenção são entregues oralmente. As expressões "entregue oralmente" ou "administração oral" incluem aqui qualquer forma de entrega de um agente terapêutico ou de uma sua composição a um indivíduo em que o agente ou a composição são colocados na boca do indivíduo, quer o agente ou a composição sejam deglutidos ou não. Assim, "administração oral" inclui administração bucal e sublingual assim como administração esofágica. Numa concretização, a composição está presente numa cápsula, por exemplo uma cápsula de gelatina mole.
Uma composição para utilização de acordo com a invenção pode ser formulada sob a forma de uma ou mais unidades de dosagem. As expressões "dose unitária" e "unidade de dosagem" referem-se aqui a uma porção de uma composição farmacêutica que contém uma quantidade de um agente terapêutico adequada para uma única administração para proporcionar um efeito terapêutico. Estas unidades de dosagem podem ser administradas uma ou uma pluralidade (i.e. la cerca de 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 2) de vezes por dia, ou tantas vezes quantas as necessárias para eliciar uma resposta terapêutica.
Numa concretização, as composições da invenção, após armazenagem num recipiente fechado mantido à temperatura ambiente, refrigerado (e.g. cerca de 5 a cerca de 5-10°C de temperatura) , ou congelado durante um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses, exibem pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97,5%, ou pelo menos cerca de 99% do(s) ingrediente(s) activo(s) originalmente presente(s).
Numa concretização, uma composição como aqui estabelecido é embalada juntamente com instruções para utilização da composição para tratar uma desordem cardiovascular. 24 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ
EXEMPLOS
Um estudo de 12 semanas multicentrado, aleatório, controlado com placebo, em dupla ocultação, com uma extensão sem ocultação, é realizado para avaliar a eficácia e a segurança de AMR101 em pacientes com niveis de triglicéridos em jejum >500 mg/dL. O objectivo principal do estudo é determinar a eficácia de AMR101 em 2 g diários e 4 g diários, comparativamente com o placebo, na diminuição dos niveis de TG em jejum em pacientes com niveis de TG em jejum >500 mg/dL e <1500 mg/dL (>5,65 mmol/L e <16,94 mmol/L).
Os objectivos secundários deste estudo são os seguintes: 1. Determinar a segurança e a tolerabilidade de AMR101 em 2 g diários e 4 g diários; 2. Determinar o efeito de AMR101 sobre os perfis de lipidos e apolipoproteinas; 3. Determinar o efeito de AMR101 sobre o número e a dimensão de particulas de lipoproteína de baixa densidade (LDL); 4. Determinar o efeito de AMR101 sobre LDL oxidada; 5. Determinar o efeito de AMR101 sobre a glucose plasmática em jejum (FPG) e a hemoglobina Alc (HbAlc) ; 6. Determinar o efeito de AMR101 sobre a resistência a insulina; 7. Determinar o efeito de AMR101 sobre a proteina C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP); 8. Determinar os efeitos de AMR101 em 2 g diários e 4 g diários sobre a incorporação de ácidos gordos nas membranas de glóbulos vermelhos sanguíneos e nos fosfolipidos plasmáticos; 9. Explorar a relação entre os níveis de linha de base de TG em jejum e a redução nos níveis de TG em jejum; e 10. Explorar a relação entre um aumento nas concentrações de ácido eicosapentaenóico (EPA) na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos e a redução nos níveis de TG em j e j um. 25 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ A população para este estudo é de homens e mulheres (as mulheres com potencial para engravidar terão que estar num regime de contracepção ou praticar abstinência) >18 anos de idade com um índice de massa corporal <45 kg/m2 que não estão em terapia de alteração de lípidos ou estão presentemente em terapia de alteração de lípidos. Pacientes presentemente em terapia com estatinas (com ou sem ezetimiba) serão avaliados pelo investigador quanto a se essa terapia pode ser descontinuada em segurança no momento do rastreio, ou se deverá ser continuada. Se a terapia com estatinas (com ou sem ezetimiba) vai ser continuada, a(s) dose(s) têm que ser estáveis durante h4 semanas antes da distribuição aleatória. Pacientes que tomam medicações de alteração dos lípidos que não estatinas (niacina >200 mg/dia, fibratos, óleo de peixe, outros produtos contendo ácidos gordos omega-3, ou outros produtos ervanários ou suplementos dietéticos com potenciais efeitos de alteração dos lípidos), quer sozinhos quer em combinação com terapia com estatinas (com ou sem ezetimiba), têm que ser capazes de descontinuar em segurança a terapia de alteração de lípidos que não com estatinas, no momento do rastreio.
Aproximadamente 240 pacientes estarão distribuídos aleatoriamente em 50 centros na América do Norte, América do Sul, América Central, Europa, índia e África do Sul. O estudo será um estudo multicentrado de 58 a 60 semanas, de Fase 3, consistindo em 3 períodos de estudo: (1) Um período de rastreio de 6 a 8 semanas que inclui uma estabilização da dieta e do estilo de vida e um período de depuração e um período de qualificação dos TG; (2) Um período de tratamento de 12 semanas, em dupla ocultaçao, aleatório , controlado com placebo; e (3) Um período de extensão de 40 semanas, sem ocultação.
Durante o período de rastreio e o período de tratamento em dupla ocultação, todas as visitas terão que estar dentro de ±3 dias relativamente ao tempo programado. Durante o período de extensão sem ocultação, todas as visitas terão que estar dentro de ±7 dias do tempo programado. O período de rastreio inclui um período de 4 ou 6 semanas de estabilização da dieta e do estilo de vida e um período de depuração seguido por um 26 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ período de 2 semanas de qualificação dos TG. s) tem que ser estável durante >4 semanas antes da distribuição aleatória. A visita do rastreio (Visita 1) ocorrerá para todos os pacientes 6 semanas (para pacientes que não estão em terapia de alteração de lípidos no momento do rastreio ou para pacientes que não irão necessitar de descontinuar a sua presente terapia de alteração de lípidos) ou 8 semanas (para pacientes que irão necessitar de depuração da sua presente terapia de alteração de lípidos no momento do rastreio) antes da distribuição aleatória, como se segue:
Pacientes que não necessitam de depuração: A visita do rastreio ocorrerá na Visita 1 (Semana -6). Os pacientes elegíveis iniciarão um período de 4 semanas de estabilização da dieta e do estilo de vida. Na visita do rastreio, todos os pacientes receberão aconselhamento relativamente à importância da dieta do National Cholesterol Education Program (NCEP) Terapeutical Lifestyle Changes (TLC) e receberão instruções de como seguir esta dieta. Pacientes que necessitam de uma depuração: A visita do rastreio ocorrerá na Visita 1 (Semana -8) . Os pacientes elegíveis iniciarão um período de 6 semanas de depuração na visita do rastreio. Os pacientes receberão aconselhamento relativamente à dieta NCEP TLC e receberão instruções de como seguir esta dieta. 0 pessoal local contactará os pacientes que não se qualificam para participação com base nos resultados de testes laboratoriais de rastreio para os instruir a retomar as suas medicações de alteração de lípidos anteriores.
No final do período de 4 semanas de estabilização da dieta e do estilo de vida ou do período de 6 semanas de estabilização da dieta e depuração, os pacientes elegíveis iniciarão o período de 2 semanas de qualificação dos TG e ir-se-á medir-lhes o nível de TG em jejum na Visita 2 (Semana -2) e na Visita 3 (Semana -1). Os pacientes elegíveis têm que ter um nível de TG em jejum médio >500 mg/dL e <1500 mg/dL (>5,65 mmol/L e <16,94 mmol/L) para começar o período de 12 semanas de tratamento em dupla ocultação. O nível de TG para qualificação será baseado na média (média aritmética) dos valores na Visita 2 (Semana -2) e na Visita 3 (Semana -1). Se o nível médio de TG de um paciente na Visita 2 e na Visita 3 27
ΕΡ 2 395 991/PT sair fora da gama requerida para entrada no estudo, pode ser colhida uma amostra adicional para medição dos TG em jejum 1 semana mais tarde na Visita 3.1. Se for colhida uma terceira amostra na Visita 3.1, a entrada no estudo será baseada na média (média aritmética) dos valores da Visita 3 e da Visita 3.1.
Após confirmação dos valores de qualificação de TG em jejum, os pacientes elegíveis iniciarão um período de 12 semanas de tratamento aleatório em dupla ocultação. Na Visita 4 (Semana 0), os pacientes serão aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes grupos de tratamento: • AMR101, 2 g diários, • AMR101, 4 g diários, ou • Placebo.
Durante o período de tratamento em dupla ocultação, os pacientes voltarão ao local na Visita 5 (Semana 4), na
Visita 6 (Semana 11) e na Visita 7 (Semana 12) para avaliações da eficácia e da segurança.
Os pacientes que completam o período de 12 semanas de tratamento em dupla ocultação serão elegíveis para iniciar um período de extensão de 40 semanas, sem ocultação na Visita 7 (Semana 12). Todos os pacientes receberão AMR101 sem ocultação em 4 g diários. Desde a Visita 8 (Semana 16) até ao final do estudo, são permitidas alterações no regime de alteração de lípidos (e.g., iniciação ou aumento da dose de estatina ou adição ao regime de medicações de alteração de lípidos que não estatinas), conforme orientação da prática padrão e informação de prescrição. Após a Visita 8 (Semana 16), os pacientes voltarão ao local todas as 12 semanas até à última visita na Visita 11 (Semana 52).
Os pacientes elegíveis serão aleatoriamente atribuídos na Visita 4 (Semana 0) para receber oralmente AMR101 em 2 g diários, AMR101 em 4 g diários, ou placebo, para o período de 12 semanas de tratamento em dupla ocultação. O AMR101 é proporcionado em cápsulas de gelatina oblongas de 1 g cheias com líquido. A cápsula de placebo correspondente é cheia com parafina liquida leve e contém 0 g de AMR101. Durante o período de tratamento em dupla ocultação, os pacientes tomarão 28 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 2 cápsulas (AMR101 ou placebo correspondente) de manhã e 2 à noite num total de 4 cápsulas por dia. Os pacientes no grupo de tratamento do AMR101 em 2 g/dia receberão 1 cápsula de 1 g de AMR101 e 1 cápsula de placebo correspondente de manhã e à noite. Os pacientes no grupo de tratamento do AMR101 em 4 g/dia receberão 2 cápsulas de 1 g de AMR101 de manhã e à noite.
Os pacientes no grupo do placebo receberão 2 cápsulas de placebo correspondentes de manhã e à noite. Durante o período de extensão, os pacientes receberão AMR101 sem ocultação em 4 g diários. Os pacientes tomarão 2 cápsulas de 1 g de AMR101 de manhã e 2 à noite. A variável principal da eficácia para o período de tratamento em dupla ocultação é a percentagem de alteração nos TG relativamente à linha de base no ponto final da Semana 12. As variáveis secundárias da eficácia para o período de tratamento em dupla ocultação incluem as seguintes: • Percentagens de alterações no colesterol total (CT), colesterol lipoproteína de alta densidade (C-HDL), colesterol lipoproteína de baixa densidade (C-LDL) calculado, colesterol não lipoproteína de alta densidade (C-não HDL) calculado, e colesterol lipoproteína de muito baixa densidade (C-VLDL) desde a linha de base até ao ponto final da Semana 12; • Percentagem de alteração nos TG lipoproteína de muito baixa densidade desde a linha de base até à Semana 12; • Percentagens de alterações na apolipoproteína A-I (apo A-I), apolipoproteína B (apo B) , e razão apo A-I/apo B desde a linha de base até à Semana 12; • Percentagens de alterações na lipoproteína (a) desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Percentagens de alterações no número e dimensão de partículas de LDL, medidas por ressonância magnética nuclear, desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Percentagem de alteração no colesterol em partículas do tipo remanescente desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); 29 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ • Percentagem de alteraçao no LDL oxidado desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alterações em FPG e HbAlc desde a linha de base até à Semana 12; • Alteração na resistência a insulina, avaliada pelo índice de resistência a insulina do modelo de homeostasia, desde a linha de base até à Semana 12; • Percentagem de alteração na fosfolipase A2 associada a lipoproteína desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alteração na molécula de adesão intracelular-1 desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alteração na interleucina-6 desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alteração no inibidor do activador de plasminogénio-1 desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alteração na hsCRP desde a linha de base até à Semana 12 (apenas locais seleccionados); • Alteração do teor de EPA nos fosfolípidos séricos desde a linha de base até à Semana 12; • Alteração do teor de EPA na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos desde a linha de base até à Semana 12; e • Alteração do teor nos fosfolípidos séricos e na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos dos seguintes ácidos gordos desde a linha de base até à Semana 12: ácido docosapentaenóico, ácido docosa-hexaenóico, ácido araquidónico, ácido palmítico, ácido esteárico e ácido oleico. A variável da eficácia para o período de extensão sem ocultação é a percentagem de alteração nos TG em jejum desde a linha de base da extensão até ao final do tratamento. As avaliações de segurança incluirão acontecimentos adversos, medições clínicas laboratoriais (química, hematologia e urinálise), electrocardiogramas de 12 derivações (ECG), sinais vitais e exames físicos. 30 ΕΡ 2 395 991/ΡΤ
Para TG, CT, C-HDL, C-LDL calculado, C-não HDL calculado e C-VLDL, a linha de base será definida como a média das medições na Visita 4 (Semana 0) e na visita de qualificação de lipidos precedente (Visita 3 [Semana -1] ou, se ocorrer, a Visita 3.1). A linha de base para todos os outros parâmetros de eficácia será a medição na Visita 4 (Semana 0).
Para CT, C-HDL, C-LDL calculado, C-não HDL calculado e C-VLDL, o ponto final da Semana 12 será definido como a média das medições na Visita 6 (Semana 11) e na Visita 7 (Semana 12) . O ponto final da Semana 12 para todos os outros parâmetros de eficácia serão a medição na Visita 7 (Semana 12 ) . A análise da eficácia principal será realizada utilizando um modelo de análise de co-variância de 2 vias (ANCOVA) com o valor de TG do tratamento como factor e o valor da linha de base como co-variado. A média dos minimos quadrados, o erro padrão e o intervalo de confiança bicaudado de 95% para cada grupo de tratamento e para cada comparação serão estimados. O mesmo modelo ANCOVA de 2 vias será utilizado para a análise de variáveis secundárias da eficácia. A análise principal será repetida para a população por protocolo para confirmar a robustez dos resultados para a população que se pretende tratar. A variável principal da eficácia será a percentagem de alteração nos niveis de TG em jejum desde a linha de base até à Semana 12. Uma dimensão de amostra de 69 pacientes completados por grupo de tratamento proporcionará h90% de potencial para detectar uma diferença de 30% entre AMR101 e placebo em percentagem de alteração desde a linha de base nos niveis de TG em jejum, assumindo um desvio padrão de 45% nas medições de TG e um nível de significância de p <0,01. Para acomodar uma taxa de abandono de 15% desde a distribuição aleatória até à conclusão do período de tratamento em dupla ocultação, planeia-se um total de 240 pacientes aleatórios (80 pacientes por grupo tratamento).
Lisboa, 2013-08-28

Claims (13)

  1. ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição para utilização no tratamento de hipertrigliceridemia num indivíduo possuindo um nível de linha de base de triglicéridos em jejum de cerca de 500 mg/dl a cerca de 1500 mg/dl, e também possuindo um ou mais de: um valor de linha de base de C-não HDL de cerca de 200 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de colesterol total de cerca de 250 mg/dl a cerca de 300 mg/dl; um valor de linha de base de C-vLDL de cerca de 140 mg/dl a cerca de 200 mg/dl; e/ou um valor de linha de base de C-HDL de cerca de 10 a cerca de 80 mg/dl, em que a composição compreende cerca de 1 g a cerca de 4 g de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos cerca de 96%, em peso, de eicosapentaenoato de etilo, e em que a composição praticamente não contém ácido docosa-hexaenóico (DHA) nem um seu derivado.
  2. 2. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende cerca de 4 g de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos cerca de 96%, em peso, eicosapentaenoato de etilo, e em que a composição praticamente não contém DHA nem um seu derivado.
  3. 3. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 numa forma para administração ao indivíduo 1 a 4 vezes por dia.
  4. 4. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 numa forma para administração de uma dose diária de cerca de 4 g de uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos cerca de 96%, em peso, de eicosapentaenoato de etilo, e em que a composição praticamente não contém DHA nem um seu derivado.
  5. 5. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 na forma de uma cápsula.
  6. 6. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o indivíduo não está em terapia de alteração de lípidos concomitante. ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 2/3
  7. 7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que após a administração ao indivíduo da referida composição diariamente durante cerca de 12 semanas, o indivíduo exibe um ou mais de (a) níveis de triglicéridos reduzidos comparativamente com a linha de base; (b) níveis de Apo B reduzidos comparativamente com a linha de base; (c) níveis de C-HDL aumentados comparativamente com a linha de base; (d) uma redução nos niveis de C-não HDL comparativamente com a linha de base; e/ou (e) uma redução nos níveis de vLDL comparativamente com a linha de base.
  8. 8. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o indivíduo exibe um ou mais de: (a) uma redução no nível de triglicéridos de pelo menos cerca de 5% comparativamente com a linha de base; (b) um aumento inferior a 30% nos níveis de C-não HDL ou uma redução nos níveis de C-não HDL de pelo menos cerca de 1% comparativamente com a linha de base; (c) um aumento nos níveis de C-HDL de pelo menos cerca de 5% comparativamente com a linha de base; e/ou (d) um aumento inferior a 60% nos níveis de C-LDL comparativamente com a linha de base.
  9. 9. Composição para utilização de acordo a reivindicação 7, em que o indivíduo exibe um ou mais de: (a) uma redução no nível de triglicéridos de pelo menos cerca de 30% comparativamente com a linha de base; (b) ausência de aumento nos níveis de C-não HDL comparativamente com a linha de base; (c) ausência de diminuição nos níveis de C-HDL comparativamente com a linha de base; e/ou (d) um aumento inferior a 30% nos níveis de C-LDL comparativamente com a linha de base.
  10. 10. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que após o tratamento o indivíduo exibe um ou mais dos seguintes resultados: (a) níveis de triglicéridos reduzidos comparativamente com a linha de base; (b) níveis de Apo B reduzidos comparativamente com a linha de base; (c) níveis aumentados de C-HDL comparativamente com a linha de base; (d) ausência de aumento nos níveis de C-LDL comparativamente com a linha de base; (e) uma redução nos niveis de C-LDL comparativamente com a linha de base; (f) uma redução nos níveis de C-não HDL comparativamente com a linha ΕΡ 2 395 991/ΡΤ 3/3 de base; (g) uma redução nos níveis de vLDL comparativamente com a linha de base; (h) um aumento nos níveis de apo A-I comparativamente com a linha de base; (i) um aumento na razão apo A-I/apo B comparativamente com a linha de base; (j) uma redução nos níveis de lipoproteína A comparativamente com a linha de base; (k) uma redução no número de partículas de LDL comparativamente com a linha de base; (1) um aumento na dimensão de LDL comparativamente com a linha de base; (m) uma redução no colesterol em partículas do tipo remanescente comparativamente com a linha de base; (n) uma redução no LDL oxidado comparativamente com a linha de base; (o) uma alteração inferior a 5% na glucose plasmática em jejum (FPG) comparativamente com a linha de base; (p) uma alteração inferior a 5% na hemoglobina Alc (HbAic) comparativamente com a linha de base; (q) uma redução na resistência a insulina no modelo de homeostasia comparativamente com a linha de base; (r) uma redução na fosfolipase A2 associada a lipoproteína comparativamente com a linha de base; (s) uma redução na molécula de adesão intracelular comparativamente com a linha de base; (t) uma redução na interleucina-β comparativamente com a linha de base; (u) uma redução no inibidor do activador de plasminogénio comparativamente com a linha de base; (v) uma redução na proteína C reactiva de alta sensibilidade (hsCRP) comparativamente com a linha de base; (w) um aumento do EPA nos fosfolípidos séricos comparativamente com a linha de base; e/ou (x) um aumento do EPA na membrana de glóbulos vermelhos sanguíneos comparativamente com a linha de base.
  11. 11. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o indivíduo é diabético. acordo com a instruções para de uma desordem
  12. 12. Composição para utilização de reivindicação 1 embalada juntamente com utilização da composição para tratamento cardiovascular.
  13. 13. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 5, embalada em embalagens de blister de cerca de 1 a cerca de 20 cápsulas por lamela. Lisboa, 2013-08-28
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