RU2686315C2 - Способы лечения гипертриглицеридемии - Google Patents

Способы лечения гипертриглицеридемии Download PDF

Info

Publication number
RU2686315C2
RU2686315C2 RU2013154780A RU2013154780A RU2686315C2 RU 2686315 C2 RU2686315 C2 RU 2686315C2 RU 2013154780 A RU2013154780 A RU 2013154780A RU 2013154780 A RU2013154780 A RU 2013154780A RU 2686315 C2 RU2686315 C2 RU 2686315C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
level
subject
triglycerides
compared
reduced
Prior art date
Application number
RU2013154780A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013154780A (ru
Inventor
Мехар МАНКУ
Ян ОСТЕРЛОХ
Пьер УИКЕР
Рене БРАКМАН
Пареш СОНИ
Original Assignee
Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42102041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2686315(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед filed Critical Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Publication of RU2013154780A publication Critical patent/RU2013154780A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2686315C2 publication Critical patent/RU2686315C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16Z—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G16Z99/00—Subject matter not provided for in other main groups of this subclass

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения гипертриглицеридемии. Для этого вводят фармацевтическую композицию, содержащую не менее 96% по массе всех жирных кислот сложного эфира эйкозапентаеновой кислоты. Композицию вводят перорально в дозе 4 г в день. Введение такой композиции позволяет эффективно снижать уровень гипертриглицеридемии, в том числе у субъектов с исходным ее уровнем натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, а также снижать уровень высокочувствительного С-реактивного белка. Это обеспечивает эффективное лечение сердечно-сосудистых заболеваний. 4 н. и 28 з.п. ф-лы.

Description

Притязание на приоритет
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/151291, поданной 10 февраля 2009 г., и предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/173755, поданной 29 апреля 2009 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
Предшествующий уровень техники
Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти в США и большинстве стран Европы. Установлено, что только в США более 70 миллионов людей страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями или расстройствами, включая, без ограничения перечисленным, высокое артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт. Существует потребность в усовершенствованных способах лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.
Краткое описание сущности изобретения
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, в частности, к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей эйкозапентаеновую кислоту или ее производное. В одном варианте осуществления композиция содержит не более чем 10% масс. докозагексаеновой кислоты или ее производного, по существу не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное или не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное. В другом варианте осуществления сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты содержит по меньшей мере 96% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; композиция содержит не более чем 4% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; и/или композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 0,6% по меньшей мере одной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, и докозагексаеновой кислоты (или ее производного).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, используемая в соответствии с изобретением, содержит, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция содержится в капсульной оболочке. В другом варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества докозагексаеновой кислоты (DHA) или ее производного, такого как этил-DHA (DHA-E).
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени, включающему введение композиции, описанной в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту от одного до примерно четырех раз в день.
Данный и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно описаны ниже.
Подробное описание
Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах, представленное ниже описание нескольких вариантов осуществления подразумевает, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения определенными иллюстрируемыми вариантами осуществления. Заголовки представлены лишь для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, иллюстрируемые под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, иллюстрируемыми под любым другим заголовком.
Если нет других очевидных указаний, использование числовых величин в различных количественных величинах, определенных в настоящей заявке, указаны в виде аппроксимаций, как если бы и минимальным, и максимальным величинам в пределах указанных диапазонов предшествовало слово «примерно». Указание диапазонов также истолковывается как непрерывный диапазон, включающий каждую величину между указанными минимальными и максимальными величинами, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими величинами. В настоящем описании также раскрыты любые и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы делением указанной числовой величины на любую другую раскрытую числовую величину. Соответственно, специалисту в данной области понятно, что много таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно выведены из цифровых величин, представленных в настоящем описании, и во всех случаях такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. Используемый в настоящем описании термин «заболевания, связанные с сердечно-сосудистой системой», относится к любому заболеванию или расстройству, относящемуся к сердцу или кровеносным сосудам (т.е. артерий и вен) или любому их симптому. Неограничивающие примеры заболеваний и расстройств, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания и расстройства.
Термин «лечение» в отношении данного заболевания или расстройства включает, без ограничения перечисленным, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства, облегчение течения заболевания или расстройства, например, вызов регрессии заболевания или расстройства; или облечение состояния, вызванного заболеванием или расстройством или являющегося результатом заболевания или расстройства, например, облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «предотвращение» в отношении данного заболевания или расстройства означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно не возникло, предотвращение возникновения заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но у него еще не было диагностировано наличие заболевания или расстройства, и/или предотвращение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту или группе субъектов фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.
В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение, имеется исходный уровень триглицеридов (или медиана исходного уровня триглицеридов в случае группы субъектов), после еды или натощак, по меньшей мере примерно 300 мг/дл, по меньшей мере примерно 400 мг/дл, по меньшей мере примерно 500 мг/дл, по меньшей мере примерно 600 мг/дл, по меньшей мере примерно 700 мг/дл, по меньшей мере примерно 800 мг/дл, по меньшей мере примерно 900 мг/дл, по меньшей мере примерно 1000 мг/дл, по меньшей мере примерно 1100 мг/дл, по меньшей мере примерно 1200 мг/дл, по меньшей мере примерно 1300 мг/дл, по меньшей мере примерно 1400 мг/дл или по меньшей мере примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.
В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, ранее получали лечение Lovaza® и испытывали увеличение или отсутствие уменьшения уровней LDL-C (холестерина липопротеинов низкой плотности) и/или уровней не-HDL-C (холестерина без учета холестерина липопротеинов высокой плотности). В одном таком варианте осуществления терапию Lovaza® прекращают и заменяют способом по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины в случае группы субъектов) не более чем примерно 0,70 нмоль/мл, не более чем примерно 0,65 нмоль/мл, не более чем примерно 0,60 нмоль/мл, не более чем примерно 0,55 нмоль/мл, не более чем примерно 0,50 нмоль/мл, не более чем примерно 0,45 нмоль/мл или не более чем примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины), выраженный в виде процентной доли общего содержания жирных кислот, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1%, не более чем примерно 0,75%, не более чем примерно 0,5%, не более чем примерно 0,25%, не более чем примерно 0,2% или не более чем примерно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA и/или общее содержание жирных кислот в плазме определяют перед началом лечения.
В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходное абсолютное общее содержание жирных кислот (или его средняя величина) в плазме натощак не более чем примерно 250 нмоль/мл, не более чем примерно 200 нмоль/мл, не более чем примерно 150 нмоль/мл, не более чем примерно 100 нмоль/мл или не более чем примерно 50 нмоль/мл.
В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень EPA натощак в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем примерно 70 мкг/мл, не более чем примерно 60 мкг/мл, не более чем примерно 50 мкг/мл, не более чем примерно 40 мкг/мл, не более чем примерно 30 мкг/мл или не более чем примерно 25 мкг/мл.
В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля у субъекта (или средней величины у группы субъектов) перед началом лечения. В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходная величина не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 210 мг/дл, по меньшей мере примерно 220 мг/дл, по меньшей мере примерно 230 мг/дл, по меньшей мере примерно 240 мг/дл, по меньшей мере примерно 250 мг/дл, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл, по меньшей мере примерно 290 мг/дл или, по меньшей мере примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл или по меньшей мере примерно 290 мг/дл; исходная величина vLDL-C (холестерина липопротеина очень низкой плотности) от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 150 мг/дл, по меньшей мере примерно 160 мг/дл, по меньшей мере примерно 170 мг/дл, по меньшей мере примерно 180 мг/дл или по меньшей мере примерно 190 мг/дл; исходная величина HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более чем примерно 40 мг/дл, не более чем примерно 35 мг/дл, не более чем примерно 30 мг/дл, не более чем примерно 25 мг/дл, не более чем примерно 20 мг/дл или не более чем примерно 15 мг/дл; и/или исходная величина LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее чем примерно 100 мг/дл, не менее чем примерно 90 мг/дл, не менее чем примерно 80 мг/дл, не менее чем примерно 70 мг/дл, не менее чем примерно 60 мг/дл или не менее чем примерно 50 мг/дл.
В родственном варианте осуществления, после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:
(a) сниженные уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем;
(b) сниженные уровни Apo B по сравнению с исходным уровнем;
(c) повышенные уровни HDL-C по сравнению с исходным уровнем;
(d) отсутствие повышения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;
(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;
(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем;
(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем;
(h) повышение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем;
(i) увеличение отношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем;
(j) снижение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем;
(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем;
(1) увеличение размера LDL по сравнению с исходным уровнем;
(m) уменьшение содержания подобных остаткам частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем;
(n) снижение уровня окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем;
(o) отсутствие изменения или снижения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем;
(p) снижение уровня гемоглобина Alc (HbA1c) по сравнению с исходным уровнем;
(q) снижение устойчивости к инсулину на модели гомеостаза по сравнению с исходным уровнем;
(r) снижение уровня ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем;
(s) снижение уровня внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по сравнению с исходным уровнем;
(t) снижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем;
(u) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем;
(v) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем;
(w) увеличение содержания EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем;
(x) увеличение содержания EPA в мембранах эритроцитов (RBC) по сравнению с исходным уровнем; и/или
(y) снижение или увеличение одного или более показателей фосфолипидов сыворотки и/или содержания в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем.
В одном варианте осуществления, после введения композиции по изобретению субъекту, у субъекта проявляется снижение уровней триглицеридов, увеличение концентраций EPA и DPA (n-3) в эритроцитах и увеличение отношения EPA:арахидоновая кислота в эритроцитах. В родственном варианте осуществления у субъекта по существу нет или отсутствует увеличение DHA в RBC.
В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных выше в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, после определения исходных уровней одного или более маркеров, указанных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение дополнительного измерения указанного одного или более маркеров.
В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.
В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:
(a) снижение уровня триглицеридов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или, по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(b) увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5%, или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или снижение уровней не-HDL-C по меньшей мере примерно на 1%, по меньшей мере примерно на 3%, по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(c) по существу отсутствие изменения уровней HDL-C, отсутствие изменения уровней HDL-C, или возрастание уровней HDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(d) увеличение менее чем на 60%, увеличение менее чем на 50%, увеличение менее чем на 40%, увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5% или отсутствие увеличения уровней LDL-C или снижение уровней LDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(e) снижение уровней Apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(f) снижение уровней vLDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(g) увеличение уровней apo A-I по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(h) увеличение отношения apo A-I/apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(i) снижение уровней липопротеина (a) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(j) уменьшение среднего числа частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(k) увеличение среднего размера частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(1) уменьшение содержания подобного остатку холестерина в виде частиц по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(m) уменьшение содержания окисленного LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(n) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение (например, в случае наличия у субъекта сахарного диабета) уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(o) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение уровня гемоглобина Alc (HbA1c) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45% или по меньшей мере примерно на 50% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(p) снижение на модели гомеостаза индекса устойчивости к инсулину по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(q) снижение содержания ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(r) снижение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(s) снижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(t) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(u) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме и/или эритроцитах (RBC) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(w) увеличение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или содержания EPA в клеточной мембране эритроцитов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;
(x) уменьшение или увеличение одного или более из уровней фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в эритроцитах по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем; и/или
(y) уменьшение содержания общего холестерина по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем.
В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту описанной в настоящей заявке композиции после определения исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение второго измерения одного или более маркеров, измеренных в исходном состоянии для сравнения с ними.
В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 26 или более из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.
Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, HDL-C и сахар в крови натощак можно определять в пробах сыворотки и анализировать с использованием стандартных методик фотометрии. VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно рассчитывать или определять с использованием фракционирования сывороточного липопротеина препаративным ультрацентрифугированием и последующего количественного анализа рефрактометрией или аналитическим ультрацентрифужным методом. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены в сыворотке с использованием стандартных методик нефелометрии. Липопротеин (a) можно определять в сыворотке с использованием стандартных методик турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц LDL и размер частиц можно определять с использованием спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Остаточные липопротеины и LDL-фосфолипаза A2 могут быть определены по EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоте) плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленного LDL, внутриклеточной адгезионной молекулы-1 и интерлейкина-6 моно определять в сыворотке с использованием стандартных методик ферментного иммунноанализа. Указанные методики описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
В одном варианте осуществления субъекты голодают в течение периода до 12 часов перед взятием образцов крови, например, примерно 10 часов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение монотерапией статинами или ниацином с пролонгированным высвобождением считается неадекватным (гиперлипидемия IV типа по Фредриксону).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики риска рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия обратному развитию атеросклеротического заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии IV и V типа) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов, имеющих очень высокие уровни сывороточных триглицеридов (например, более чем 1000 мг/дл или более чем 2000 мг/дл) и у которых имеется риск развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.
В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 до примерно 10000 мг, от примерно 25 до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 3000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.
В другом варианте осуществления любой из способов, описанных в настоящей заявке, применяется при лечении или профилактике субъекта или субъектов, которые употребляют традиционный западный пищевой рацион. В одном варианте осуществления способы по изобретению включают стадию идентификации субъекта в качестве потребителя западного пищевого рациона или потребителя благоразумного рациона, а затем лечения субъекта, если субъект считается потребителем западного пищевого рациона. Используемый в настоящем описании термин «западный пищевой рацион» относится в целом к типичному пищевому рациону, состоящему из, по процентной доле общей калорийности, от примерно 45% до примерно 50% углеводов, от примерно 35% до примерно 40% жиров и от примерно 10% до примерно 15% белков. Западный пищевой рацион может альтернативно или дополнительно характеризоваться относительно высокими уровнями потребления красного и переработанного мяса, сладостей, рафинированных злаков и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более 70% общего количества калорий, поступающих из указанных источников.
В одном варианте осуществления композиция для применения в способах по изобретению включает эйкозапентаеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль, или смеси любых из указанных выше соединений, совместно именуемых в настоящем описании «EPA». Термин «фармацевтически приемлемое» в настоящем контексте означает, что рассматриваемое вещество не вызывает неприемлемой токсичности у субъекта или не взаимодействует с другими компонентами композиции.
В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный C1-C5алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или сложный бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.
В другом варианте осуществления EPA представлена в форме этил-EPA, литий EPA, моно-, ди- или триглицирида EPA или любого сложного эфира или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может быть также представлена в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость его окисления, но в остальном не изменяет его биологическое действие в какой-либо значимой степени.
В другом варианте осуществления EPA присутствует в композиции, используемой в соответствии со способами по изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.
В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, содержит не более чем примерно 10%, не более чем примерно 9%, не более чем примерно 8%, не более чем примерно 7%, не более чем примерно 6%, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1% или не более чем примерно 0,5% масс. докозагексаеновой кислоты (DHA), если она содержится. В другом варианте осуществления композиция по изобретению по существу не содержит докозагексаеновую кислоту. В еще одном варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, не содержит докозагексаеновую кислоту и/или ее производное.
В другом варианте осуществления EPA содержит по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции, которую можно применять в способах по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит сверхчистую EPA. Термин «сверхчистая», используемый в настоящем описании в отношении EPA, относится к композиции, содержащей по меньшей мере 95% масс. EPA (как термин «EPA» определен и иллюстрируется в настоящем описании). Сверхчистая EPA содержит по меньшей мере 96% масс. EPA, по меньшей мере 97% масс. EPA или по меньшей мере 98% масс. EPA, где EPA представляет собой любую форму EPA, как изложено в настоящем описании.
В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25%, по массе всей композиции или по массе общего содержания жирных кислот, любой жирной кислоты, отличной от EPA. Иллюстративные примеры «жирной кислоты, отличной от EPA», включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит от примерно 0,1% до примерно 4%, от примерно 0,5% до примерно 3% или от примерно 1% до примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от EPA и/или DHA.
В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, имеет один или более из следующих признаков: (a) сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты представляет по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 98% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция содержит не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3% или не более чем примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более чем примерно 0,6%, не более чем примерно 0,5% или не более чем примерно 0,4% любой отдельной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет индекс преломления (20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8 или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет удельный вес (20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (e) композиция содержит не более чем примерно 20 ч./млн, не более чем примерно 15 ч./млн или не более чем примерно 10 ч/млн тяжелых металлов, (f) композиция содержит не более чем примерно 5 ч./млн, не более чем примерно 4 ч./млн, не более чем примерно 3 ч./млн или не более чем примерно 2 ч./млн мышьяка, и/или (g) композиция имеет величину пероксида не более чем примерно 5 мэкв./кг, не более чем примерно 4 мэкв./кг, не более чем примерно 3 мэкв./кг или не более чем примерно 2 мэкв./кг.
В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция присутствует в капсульной оболочке.
В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением включает, состоит по существу из или состоит из, по меньшей мере 95%, 96% или 97% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции представлено в капсульной оболочке.
В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,22% до примерно 0,4% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,075% до примерно 0,20% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,40% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,4% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,075% до примерно 0,25% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке. В одном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой гель или жидкую капсулу и упакована в блистерные упаковки, содержащие примерно от 1 до примерно 20 капсул на лист.
В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, включают, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96%, 97% или 98% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,38% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,10% до примерно 0,15% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,35% масс. этиларахидоната, от примерно 0,31% до примерно 0,38% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,08% до примерно 0,20% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке.
В другом варианте осуществления композицию, описанную в настоящей заявке, вводят субъекту один или 2 раза в день. В другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту ежедневно. В другом варианте осуществления 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту утром, например, в диапазоне от примерно 5 ч утра до примерно 11 ч утра, и 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту вечером, например, в диапазоне от примерно 5 ч вечера до 11 ч вечера.
В одном варианте осуществления субъект, получающий лечение в соответствии со способами по изобретению, не получает иной терапии, изменяющей содержание липидов, например, терапии статином, фибратом, ниацином и/или эзетимибом.
В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии со способами по изобретению, можно вводить перорально. Используемые в настоящем описании термины «вводимые перорально» или «пероральное введение» включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции субъекту, где средство или композиция вводится в ротовую полость субъекта, независимо от того, проглатывается ли средство или композиция или нет. Таким образом, «пероральное введение» включает буккальное и сублингвальное введение, а также введение в пищевод. В одном варианте осуществления композиция присутствует в капсуле, например, в мягкой желатиновой капсуле.
Композиция для применения в соответствии с изобретением может быть составлена в виде одной или более единиц дозирования. Используемые в настоящем описании термины «единица дозы» и «единица дозирования» относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит некоторое количество терапевтического средства, подходящее для однократного введения, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до нескольких (т.е. от 1 до примерно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день или столько раз, сколько требуется для того, чтобы вызвать терапевтическую реакцию.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению любой композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени у нуждающегося в этом субъекта, включающему: выявление субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл, и введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления композиция содержит от примерно 1 г до примерно 4 г сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, где композиция по существу не содержит докозагексаеновой кислоты.
В одном варианте осуществления композиции по изобретению, после хранения в закрытом контейнере, содержащемся при комнатной температуре, при температуре в холодильнике (например, примерно от 5 до примерно 5-10°C) или в замороженном состоянии в течение периода примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, сохраняют по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97,5% или по меньшей мере примерно 99% активного ингредиента(ов), первоначально присутствовавшего в ней.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения любого из заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. В другом варианте осуществления субъект представляет собой больного сахарным диабетом.
В одном варианте осуществления описанная в настоящей заявке композиция упаковывается вместе с инструкциями по применению композиции для лечения сердечно-сосудистого расстройства.
ПРИМЕРЫ
Проводится многоцентровое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое, 12-недельное исследование с открытым периодом продолжения для оценки эффективности и безопасности AMR101 у пациентов с уровнями триглицеридов натощак ≥500 мг/дл. Первичной целью исследования является определение эффективности AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день, по сравнению с плацебо, в снижении уровней TG у пациентов, имеющих уровни TG натощак ≥500 мг/дл и ≤1500 мг/ дл (≥5,65 ммоль/л и ≤16,94 ммоль/л).
Вторичными целями данного исследования являются следующие:
1. Определить безопасность и переносимость AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день;
2. Определить воздействие AMR101 на профили липидов и аполипопротеинов;
3. Определить воздействие AMR101 на количество и размер частиц липопротеина низкой плотности (LDL);
4. Определить воздействие AMR101 на окисленный LDL;
5. Определить воздействие AMR101 на уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и гемоглобина A1c (HbA1c);
6. Определить воздействие AMR101 на устойчивость к инсулину;
7. Определить воздействие AMR101 на высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP);
8. Определить воздействие AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день на включение жирных кислот в мембраны эритроцитов и в фосфолипиды плазмы;
9. Исследовать связь между уровнями TG и снижением уровней TG натощак; и
10. Исследовать связь между увеличением концентраций эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и снижением уровней TG натощак.
Популяция для данного исследования представляет собой мужчин и женщин (женщины детородного возраста должны принимать контрацептивные средства или воздерживаться от возможной беременности) в возрасте >18 лет с индексом массы тела ≤45 кг/м2, которые не получают терапию, изменяющую липидный статус, или в настоящее время получают терапию, изменяющую липидный статус. Состояние пациентов, в настоящее время получающих терапию статинами (с эзетимибом или без него), должно оцениваться исследователем для определения того, может ли указанная терапия быть безопасно прекращена при скрининге или ее следует продолжать. Если терапию статинами (с эзетимибом или без него) следует продолжать, то доза (дозы) должны быть стабильными в течение ≥4-недельного периода перед рандомизацией. Пациенты, принимающие нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус (ниацин >200 мг/день, фибраты, рыбий жир, другие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты, или другие травяные продукты или пищевые добавки с потенциальными эффектами изменения липидного статуса), или отдельно, или в комбинации с терапией статинами (с эзетимибом или без него), должны быть способны безопасно прекратить нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус, при скрининге.
Рандомизации будут подвергнуты приблизительно 240 пациентов приблизительно в 50 центрах в Северной Америке, Южной Америке, Центральной Америке, Европе, Индии и Южной Африке. Исследование будет продолжаться от 58 до 60 недель, с фазой 3 многоцентрового исследования, состоящей из 3 периодов исследования: (1) период скрининга от 6 до 8 недель, который включает стабилизацию рациона и образа жизни и период очистки и период количественного определения TG; (2) 12-недельный период двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого лечения; и (3) 40-недельный, открытый период продолжения.
Во время периода скрининга и периода лечения двойным слепым методом все посещения должны происходить в пределах ±3 дней назначенного времени. Во время открытого периода продолжения исследования все посещения должны происходить в пределах ±7 дней назначенного времени. Период скрининга включает 4- или 6-недельный период стабилизации рациона и образа жизни и период очистки, за которым следует 2-недельный TG-квалификационный период, дозы статина должны быть стабильными в течение ≥4-недельного периода перед рандомизацией.
Скрининговое посещение (Посещение 1) для всех пациентов назначено или через 6 недель (для пациентов, не получающих изменяющую липидный статус терапию при скрининге, или для пациентов, у которых не потребуется прекращения их изменяющей липидный статус терапии), или через 8 недель (для пациентов, у которых потребуется очистка от их текущей изменяющей липидный статус терапии при скрининге) перед рандомизацией следующим образом:
Для пациентов, которые не требуют очистки: скрининговое посещение планируется при Посещении 1 (Неделя -6). Подлежащие включению в исследования пациенты вступают в 4-недельный период стабилизации пищевого рациона и образа жизни. При скрининговом посещении все пациенты получат консультацию относительно значения пищевого рациона при терапевтических изменениях образа жизни (TLC) в рамках национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Пациенты, у которых потребуется период очистки: скрининговое посещение будет назначено на Посещение 1 (Неделя -8). Подлежащие включению в исследования пациенты начнут 6-недельный период очистки при скрининговом посещении. Пациенты получат консультацию относительно пищевого рациона NCEP TLC и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Участковый персонал свяжется с пациентами, которые не подходят для участия в исследовании на основании результатов скрининговых лабораторных тестов, для инструктирования их о необходимости составления резюме их предшествующих медикаментозных методов лечения для изменения липидного статуса.
В конце 4-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни или 6-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни и периода очистки пациенты, подлежащие включению в исследование, вступают в 2-недельный TG-квалификационный период, и у них будут проводить измерения уровня TG натощак при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Подлежащие включению в исследование пациенты должны иметь средний уровень TG натощак ≥500 мг/дл и ≤1500 мг/дл (≥5,65 ммоль/л и ≤16,94 ммоль/л) для включения в 12-недельный период лечения двойным слепым методом. Уровень TG для квалификации основан на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Если у пациента средний уровень TG по Посещению 2 и Посещению 3 падает за пределы диапазона, требуемого для включения в исследование, то дополнительный образец для измерения уровня TG натощак можно взять спустя 1 неделю при Посещении 3.1. Если третий образец взят при Посещении 3.1, то включение в исследование будет основано на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 3 и Посещении 3.1.
После подтверждения квалифицирующих величин TG натощак пациенты, подлежащие включению в исследование, будут включены в 12-недельный период рандомизированного, двойного слепого лечения. При Посещении 4 (Неделя 0) пациенты будут включены методом случайной выборки в 1 из следующих групп лечения:
- AMR101 2 г в день,
- AMR101 4 г в день или
- плацебо.
В течение периода двойного слепого лечения пациенты возвратятся на участок в Посещение 5 (Неделя 4), Посещение 6 (Неделя 11) и Посещение 7 (Неделя 12) для оценок эффективности и безопасности.
Пациенты, завершившие 12-недельный период лечения двойным слепым методом, в Посещение 7 (Неделя 12) отбираются для включения в группу участников открытого исследования в период продолжения длительностью 40 недель. Все пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. С Посещения 8 (Неделя 16) до конца исследования допускаются внесения модификации в изменяющую липидный статус схему лечения (например, начало увеличения дозы статина или добавление к схеме лечения нестатиновых, изменяющих липидный статус медикаментозных средств), руководствуясь стандартной практикой и информацией о назначаемом медикаментозном лечении. После Посещения 8 (Неделя 16) пациенты будут возвращаться на участок через каждые 12 недель до последнего посещения в Посещение 11 (Неделя 52).
Подходящие для включения в исследование пациенты будут методом случайной выборки включены при Посещении 4 (Неделя 0) в группу перорального введения AMR101 по 2 г в день, AMR101 по 4 г в день или плацебо в течение 12-недельного периода лечения двойным слепым методом. AMR101 предоставляется в удлиненных желатиновых капсулах, заполненных 1 г жидкости. Соответствующая капсула плацебо заполняется светлым жидким парафином, и она содержит 0 г AMR101. В течение периода лечения двойным слепым методом пациенты будут принимать 2 капсулы (AMR101 или соответствующую капсулу плацебо) утром и 2 вечером для введения всего 4 капсул в день. Пациенты в группе лечения AMR101 по 2 г/день будут получать 1 капсулу AMR101 1 г и 1 соответствующую капсулу плацебо утром и вечером. Пациенты в группе лечения AMR101 по 4 г/день будут получать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и вечером.
Пациенты в группе плацебо будут получать 2 соответствующие капсулы плацебо утром и вечером. В течение периода продолжения пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. Пациенты будут принимать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и 2 вечером.
Переменная величина первичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом представляет собой изменение в процентах TG от исходного уровня до исхода в Неделю 12. Переменные величины вторичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом включают следующие:
- Изменения в процентах общего холестерина (TC), холестерина липопротеина высокой плотности (HDL-C), рассчитанного холестерина липопротеина низкой плотности (LDL-C), рассчитанного холестерина без учета холестерина липопротеина высокой плотности (не-HDL-C) и холестерина липопротеина очень низкой плотности (VLDL-C) от исходного уровня до исхода в Неделю 12;
- Изменения в процентах TG липопротеина очень низкой плотности от исходного уровня до Недели 12;
- Изменения в процентах аполипопротеина A-I (apo A-I), аполипопротеина B (apo B) и отношения apo A-I/apo B от исходного уровня до Недели 12;
- Изменения в процентах липопротеина(a) от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменения в процентах числа и размера частиц LDL, измеренных с использованием ядерно-магнитного резонанса, от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменения в процентах подобного остаткам холестерина в виде частиц от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменения в процентах окисленного LDL от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменения уровня FPG и HbA1c от исходного уровня до Недели 12;
- Изменение устойчивости к инсулину, по данным оценки с использованием индекса инсулинорезистентности на модели гомеостаза, от исходного уровня до Недели 12;
- Изменения в процентах ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменение содержания интерлейкина-6 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменение содержания ингибитора-1 активатора плазминогена от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменение содержания hsCRP от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);
- Изменение содержания сывороточного фосфолипида EPA от исходного уровня до Недели 12;
- Изменение содержания EPA в мембранах эритроцитов от исходного уровня до Недели 12; и
- Изменение содержания фосфолипида в сыворотке и мембранах эритроцитов в следующих жирных кислотах от исходного уровня до Недели 12: докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.
Переменная величина эффективности для открытого периода продолжения представляет собой изменение в процентах уровня TG натощак от исходного уровня периода продолжения до конца лечения. Оценки безопасности будут включать неблагоприятные явления, клинические лабораторные измерения (химические, гематологические анализы и анализы мочи), электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, показатели жизненно важных функций и физикальные исследования.
Для TG, TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исходный уровень будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 4 (Неделя 0) и предшествующего посещения, квалифицирующего липидный статус (или Посещение 3 [Неделя -1] или, если оно имеет место, Посещение 3.1). Исходным уровнем для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 4 (Неделя 0).
Для TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исход в Неделю 12 будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 6 (Неделя 11) и Посещении 7 (Неделя 12). Исходом в Неделю 12 для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 7 (Неделя 12).
Первичный анализ эффективности будет выполняться с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) при лечении в качестве фактора и исходной величине TG в качестве ковариаты. Будут оцениваться: минимальная средняя квадратическая величина, стандартная ошибка и 2-сторонний 95% доверительный интервал для каждой группы лечения и для каждого сравнения. Такая же модель 2-путевого ANCOVA будет использоваться для анализа вторичных показателей эффективности.
Первичный анализ будет повторяться для популяции по протоколу для подтверждения достоверности результатов для популяции, получающей назначенное лечение.
Первичным показателем эффективности будет изменение в процентах уровней TG натощак от исходного уровня до Недели 12. Размер выборки 69 пациентов, завершивших исследование на группу лечения, обеспечит статистическую мощность ≥90% для выявления различия 30% между AMR101 и плацебо в процентном изменении уровней TG натощак от исходного уровня, принимая стандартное отклонение измерений TG 45% и уровень значимости p<0,01. Чтобы учесть 15% выбывших из исследования за период от рандомизации до завершения лечения двойным слепым методом, планируется общее число 240 рандомизированных пациентов (по 80 пациентов на группу лечения).

Claims (32)

1. Способ снижения уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) и триглицеридов у субъекта с исходным уровнем триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, включающий пероральное введение субъекту 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96% по массе всех присутствующих жирных кислот сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, для осуществления снижения hsCRP и триглицеридов у субъекта.
2. Способ снижения уровня hsCRP и триглицеридов у субъекта с исходным уровнем триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, включающий пероральное введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 1 г жирных кислот, где по меньшей мере 96% жирных кислот представляют собой сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, для осуществления снижение hsCRP и триглицеридов у субъекта.
3. Способ по п.1 или 2, где у субъекта снижается уровень триглицеридов по сравнению с плацебо.
4. Способ по п.1 или 2, где у субъекта снижается уровень триглицеридов по сравнению с исходным уровнем.
5. Способ по п.4, где у субъекта снижается уровень триглицеридов по меньшей мере на 25% по сравнению с исходным уровнем.
6. Способ по п.1 или 2, где у субъекта снижается уровень триглицеридов по сравнению с другим субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, который не принимал фармацевтическую композицию.
7. Способ по п.6, где у субъекта снижается уровень триглицеридов по меньшей мере на 20% по сравнению с другим субъектом.
8. Способ по п.1 или 2, где у субъекта снижается уровень аполипопротеина B.
9. Способ по п.1 или 2, где у субъекта по существу не повышается уровень LDL-C.
10. Способ по п.9, где у субъекта снижается уровень LDL-C.
11. Способ по п.4, где уровень LDL-C повышается не более чем на 5%.
12. Способ по п.1 или 2, где у субъекта снижается уровень VLDL-C.
13. Способ по п.1 или 2, где субъекту вводят фармацевтическую композицию ежедневно в течение по меньшей мере 12 недель.
14. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит менее чем 3% по массе всех присутствующих жирных кислот, докозагексаеновой кислоты или ее эфиров.
15. Способ по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция по существу не содержит докозагексаеновую кислоту или ее эфиров.
16. Способ по п.1 или 2, где субъект не получает терапию для коррекции содержания липидов.
17. Способ по п.1 или 2, где субъект получает терапию для коррекции содержания липидов.
18. Способ по п.1, где терапия для коррекции содержания липидов включает статин.
19. Способ по п.1 или 2, где субъект страдает диабетом.
20. Способ снижения уровня hsCRP и триглицеридов у субъекта с исходным уровнем триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, включающий пероральное введение субъекту 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96% сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, по массе всех присутствующих жирных кислот, в течение 12 недель для осуществления снижения уровней hsCRP и триглицеридов у субъекта.
21. Способ снижения уровня hsCRP и триглицеридов у субъекта с исходным уровнем триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, включающий пероральное введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 1 г жирных кислот, где по меньшей мере 96% жирных кислот представляют собой сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, в течение 12 недель для осуществления снижения hsCRP и триглицеридов у субъекта.
22. Способ по п.20 или 21, где уровень триглицеридов снижается по сравнению с исходным уровнем.
23. Способ по п.20 или 21, где уровень триглицеридов снижается по сравнению с плацебо-контролем.
24. Способ по п.20 или 21, где уровень триглицеридов снижается по сравнению с другим субъектом, имеющим исходный уровень триглицеридов натощак от 500 мг/дл до 1500 мг/дл, который не принимал фармацевтическую композицию.
25. Способ по любому из пп.1, 2, 20 или 21, где субъект имеет исходный уровень LDL-C натощак от 50 мг/дл до 300 мг/дл.
26. Способ по любому из пп.1, 2, 20 или 21, где у субъекта имеется одно или более из следующего: исходный уровень натощак не-HDL-C составляет от 200 мг/дл до 400 мг/дл, исходный уровень натощак общего холестерина составляет от 250 мг/дл до 400 мг/дл, исходный уровень натощак VLDL-C составляет от 140 мг/дл до 200 мг/дл и/или исходный уровень натощак HDL-C составляет от 10 мг/дл до 60 мг/дл.
27. Способ по п.25, где уровень триглицеридов натощак снижен по меньшей мере на 10% без повышения уровня LDL-C не более чем на 5% у субъекта.
28. Способ по п.27, где уровень триглицеридов натощак снижается по сравнению с исходным уровнем, а уровень LDL-C повышается, если повышается, по сравнению с исходным уровнем.
29. Способ по п.27, где уровень триглицеридов натощак снижается по сравнению с исходным уровнем, а уровень LDL-C повышается, если повышается, по сравнению с плацебо-контролем.
30. Способ по п.20 или 21, где уровень триглицеридов натощак снижается по меньшей мере на 20% без повышения уровня LDL-C у субъекта.
31. Способ п.20 или 21, где у субъекта снижается уровень VLDL-C.
32. Способ по любому из пп.1, 2, 20 или 21, где субъект находится на западном пищевом рационе.
RU2013154780A 2009-02-10 2013-12-10 Способы лечения гипертриглицеридемии RU2686315C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15129109P 2009-02-10 2009-02-10
US61/151,291 2009-02-10
US17375509P 2009-04-29 2009-04-29
US61/173,755 2009-04-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137415/15A Division RU2505292C2 (ru) 2009-02-10 2010-02-09 Способы лечения гипертриглицеридемии

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019111131A Division RU2797547C2 (ru) 2009-02-10 2019-04-15 Способы лечения гипертриглицеридемии

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013154780A RU2013154780A (ru) 2015-06-20
RU2686315C2 true RU2686315C2 (ru) 2019-04-25

Family

ID=42102041

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137415/15A RU2505292C2 (ru) 2009-02-10 2010-02-09 Способы лечения гипертриглицеридемии
RU2013154780A RU2686315C2 (ru) 2009-02-10 2013-12-10 Способы лечения гипертриглицеридемии

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137415/15A RU2505292C2 (ru) 2009-02-10 2010-02-09 Способы лечения гипертриглицеридемии

Country Status (24)

Country Link
US (29) US8293727B2 (ru)
EP (5) EP2395991B1 (ru)
KR (2) KR101383006B1 (ru)
AU (1) AU2010213899B2 (ru)
BR (1) BRPI1007518A2 (ru)
CA (3) CA2751576C (ru)
CY (2) CY1122628T1 (ru)
DK (3) DK3037089T3 (ru)
ES (3) ES2769926T3 (ru)
HK (2) HK1165698A1 (ru)
HR (3) HRP20130811T1 (ru)
HU (1) HUE048299T2 (ru)
LT (2) LT3037089T (ru)
MX (1) MX2011008448A (ru)
NZ (1) NZ594395A (ru)
PH (1) PH12015500407B1 (ru)
PL (3) PL2395991T3 (ru)
PT (3) PT3037089T (ru)
RU (2) RU2505292C2 (ru)
SG (3) SG10201400685SA (ru)
SI (3) SI2395991T1 (ru)
SM (1) SMT201300095B (ru)
WO (1) WO2010093634A1 (ru)
ZA (1) ZA201105612B (ru)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
PT2376077T (pt) 2009-01-12 2017-06-23 Biokier Inc Composição e método para tratamento de diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
BR112012006437A2 (pt) 2009-09-23 2016-04-19 Biokier Inc composições e métodos para tratamento do diabetes e outros distúrbios
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
EP2542060B1 (en) * 2010-03-04 2019-10-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ712068A (en) * 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
EP2775837A4 (en) * 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) * 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
PL2800563T3 (pl) 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc. Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu
WO2013103958A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
EP2846790A4 (en) * 2012-02-14 2016-03-23 Photonz Corp Ltd METHOD OF SUPERVISING THE CONSUMPTION OF AN ALICAMENT COMPRISING EICOSAPENTAENOIC ACID FOR THE PREVENTION AND / OR MANAGEMENT OF A DISEASE OR A CONDITION OF THE DISEASE
JP6173437B2 (ja) 2012-05-07 2017-08-02 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スタチン及びω−３脂肪酸の組成物
KR102125034B1 (ko) * 2012-05-15 2020-06-19 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제
EP2861227A4 (en) 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20140005265A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
WO2014004993A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
SG11201408769QA (en) 2012-06-29 2015-01-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20140004183A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
WO2014050692A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140213648A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140221452A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014143275A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Matinas Biopharma Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
KR102039522B1 (ko) * 2013-06-03 2019-11-26 휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘.피. 근거리 무선 통신(ｎｆｃ)을 이용한 ｎｆｃ 태그의 기록방법 및 장치
US20140357717A1 (en) * 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
JP6804823B2 (ja) * 2013-10-14 2020-12-23 アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティーＡｒｉｚｏｎａ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 白金錯体およびデバイス
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10547995B2 (en) * 2015-04-30 2020-01-28 Lg Electronics Inc. Method and device for transmitting/receiving data using Bluetooth mesh network
US10183044B2 (en) 2015-05-15 2019-01-22 P Tech, Llc Systems and methods for thrombosis prevention
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
JP2021501210A (ja) 2017-10-30 2021-01-14 モントリオール ハート インスティテュート 血漿コレステロールの上昇を処置する方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290185C1 (ru) * 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) * 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IE63225B1 (en) 1988-09-13 1995-04-05 Efamol Holdings Use of fatty acids in the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) * 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
NZ334852A (en) 1996-10-11 2001-05-25 Scotia Holdings Plc Use and preparation containing eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) for treating schizophrenia
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
WO1999022719A1 (fr) 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
PT1072198E (pt) 1999-07-28 2008-06-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
MXPA03001419A (es) 2000-08-15 2003-06-06 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica de un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterol y atorvastatina.
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
CN1268328C (zh) 2001-05-30 2006-08-09 拉克斯戴尔有限公司 辅酶q与二十碳五烯酸(epa)
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CA2390820A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US7314643B2 (en) 2002-08-20 2008-01-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. Soft capsule preparation
KR101045035B1 (ko) 2002-11-22 2011-06-30 니폰스이산가부시키가이샤 산화 안정성이 향상된 이중결합을 가진 유기물을 함유하는조성물
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
AU2004216856A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
GB2409644B (en) 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
US20050272095A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
US7642287B2 (en) 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20080070958A1 (en) 2004-09-13 2008-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
CN1759834B (zh) * 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US20080113031A1 (en) 2004-09-27 2008-05-15 Joey Moodley Minicapsule Formulations
JP5491697B2 (ja) 2004-10-15 2014-05-14 フォトンズ コーポレイション リミテッド 高レベルオメガ−３および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060211762A1 (en) 2004-12-06 2006-09-21 Rongen Roelof M Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US20060189682A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
MX2007011031A (es) 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
CA2570763C (en) 2005-07-08 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing onset of cardiovascular events
WO2007016256A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US20090227602A1 (en) 2005-10-28 2009-09-10 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
KR101292573B1 (ko) 2005-11-11 2013-08-12 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 젤리 조성물
CA2634139C (en) 2005-12-20 2015-06-23 Cenestra, Llc. Omega 3 fatty acid formulations
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US7498359B2 (en) * 2006-02-07 2009-03-03 Mochida Pharmaceutical., Ltd. Composition and method for preventing recurrence of stroke
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007142118A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物
NZ573719A (en) 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
US20090304784A1 (en) 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
EA018734B1 (ru) 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
JP5345402B2 (ja) 2007-01-17 2013-11-20 持田製薬株式会社 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2009004999A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited シームレスカプセル
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
CA2724983A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
MY164729A (en) 2010-11-04 2018-01-30 Hoffmann La Roche A composition comprising s-[2- ( [ [1- (2-ethylbutyl) - cyclohexyl] - carbonyl]amino)phenyl] 2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium
US20140004183A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290185C1 (ru) * 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLEMENS von Schacky "A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels". Vascular Health and Risk Management 2006:2(3):251-262. *
RAMBJOR GS et al. "Eicosapentaenoic acid is primarily responsible for hypotriglyceridemic effect of fish oil in humans". Lipids 1996 Mar; 31 Suppl:S45-9, , найдено 20.11.2017 из PubMed PMID:8729093. *
RAMBJOR GS et al. "Eicosapentaenoic acid is primarily responsible for hypotriglyceridemic effect of fish oil in humans". Lipids 1996 Mar; 31 Suppl:S45-9, реферат, найдено 20.11.2017 из PubMed PMID:8729093. CLEMENS von Schacky "A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels". Vascular Health and Risk Management 2006:2(3):251-262. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2395991B1 (en) 2013-05-29
US8431560B1 (en) 2013-04-30
US20130004568A1 (en) 2013-01-03
EP3865128A1 (en) 2021-08-18
KR101383006B1 (ko) 2014-04-08
US20130171250A1 (en) 2013-07-04
HK1165698A1 (en) 2012-10-12
PH12015500407A1 (en) 2015-09-21
US20180185320A1 (en) 2018-07-05
SG10201400685SA (en) 2015-01-29
BRPI1007518A2 (pt) 2018-02-20
US8314086B2 (en) 2012-11-20
US20100311834A1 (en) 2010-12-09
AU2010213899B2 (en) 2014-02-06
CA3089847C (en) 2024-04-09
CA2751576A1 (en) 2010-08-19
LT3037089T (lt) 2020-01-10
US20210069142A1 (en) 2021-03-11
EP3616694A1 (en) 2020-03-04
RU2013154780A (ru) 2015-06-20
US8377920B2 (en) 2013-02-19
ZA201105612B (en) 2012-10-31
CY1122629T1 (el) 2021-03-12
US20120108663A1 (en) 2012-05-03
EP2596786A1 (en) 2013-05-29
PT2395991E (pt) 2013-09-03
DK3037089T3 (da) 2020-01-20
KR20110110321A (ko) 2011-10-06
DK2395991T3 (da) 2013-09-02
ES2768091T3 (es) 2020-06-19
PT3037089T (pt) 2020-03-04
WO2010093634A1 (en) 2010-08-19
US20120039997A1 (en) 2012-02-16
HRP20200068T1 (hr) 2020-04-03
US20120237594A1 (en) 2012-09-20
CA3008079A1 (en) 2010-08-19
US8415335B2 (en) 2013-04-09
PT2596786T (pt) 2020-03-04
US8324195B2 (en) 2012-12-04
US8524698B2 (en) 2013-09-03
US8293728B2 (en) 2012-10-23
RU2011137415A (ru) 2013-03-20
US8518929B2 (en) 2013-08-27
US8546372B2 (en) 2013-10-01
US8440650B1 (en) 2013-05-14
US20120156285A1 (en) 2012-06-21
US20130102674A1 (en) 2013-04-25
US20130017256A1 (en) 2013-01-17
US8426399B2 (en) 2013-04-23
SI2395991T1 (sl) 2013-12-31
EP3037089A1 (en) 2016-06-29
EP2596786B1 (en) 2019-11-27
US20120157530A1 (en) 2012-06-21
ES2769926T3 (es) 2020-06-29
US20120093924A1 (en) 2012-04-19
US20120108660A1 (en) 2012-05-03
PL2596786T3 (pl) 2020-06-01
US20130004566A1 (en) 2013-01-03
SMT201300095B (it) 2013-11-08
US8399446B2 (en) 2013-03-19
RU2019111131A (ru) 2020-10-15
SI2596786T1 (sl) 2020-03-31
HK1226307A1 (zh) 2017-09-29
PH12015500407B1 (en) 2015-09-21
MX2011008448A (es) 2012-02-28
RU2505292C2 (ru) 2014-01-27
US20170119722A1 (en) 2017-05-04
CY1122628T1 (el) 2021-03-12
HRP20200065T1 (hr) 2020-04-03
HRP20130811T1 (en) 2013-09-30
KR20140007973A (ko) 2014-01-20
US20130331447A1 (en) 2013-12-12
US20130171249A1 (en) 2013-07-04
US20110288171A1 (en) 2011-11-24
LT2596786T (lt) 2020-01-10
US20210251941A1 (en) 2021-08-19
US20130004567A1 (en) 2013-01-03
US8357677B1 (en) 2013-01-22
US8367652B2 (en) 2013-02-05
NZ594395A (en) 2014-01-31
CA3008079C (en) 2020-09-22
US20200246300A1 (en) 2020-08-06
SI3037089T1 (sl) 2020-03-31
AU2010213899A1 (en) 2011-08-25
PL2395991T3 (pl) 2013-11-29
US20210046036A1 (en) 2021-02-18
EP2395991A1 (en) 2011-12-21
US20240024277A1 (en) 2024-01-25
US20190038590A1 (en) 2019-02-07
SG173612A1 (en) 2011-09-29
US20130096197A1 (en) 2013-04-18
SG10201610916SA (en) 2017-02-27
US20130005809A1 (en) 2013-01-03
US20130164375A1 (en) 2013-06-27
US8318715B2 (en) 2012-11-27
PL3037089T3 (pl) 2020-06-01
CA2751576C (en) 2018-07-03
ES2426132T3 (es) 2013-10-21
CA3089847A1 (en) 2010-08-19
EP3037089B1 (en) 2019-11-27
US20120108659A1 (en) 2012-05-03
DK2596786T3 (da) 2020-02-24
HUE048299T2 (hu) 2020-07-28
US8293727B2 (en) 2012-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2686315C2 (ru) Способы лечения гипертриглицеридемии
RU2797547C2 (ru) Способы лечения гипертриглицеридемии
AU2016231552A1 (en) Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia