CN104271127A - 高血中高敏c反应蛋白患者的心血管疾病初级预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种心血管疾病初级预防剂，其用于对没有心血管疾病既往史且血中（血清中、血浆中）hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者给药而降低心血管疾病风险，该初级预防剂含有选自EPA、其盐以及酯中的至少1个作为有效成分；并提供一种组合标记，其包含血中hs-CRP值和血清EPA/AA比，用于评价没有心血管疾病既往史的被试验者的心血管疾病初级风险；还提供一种心血管疾病风险高的被试验者的筛选方法和/或心血管疾病预防方法。

Description

高血中高敏C反应蛋白患者的心血管疾病初级预防剂
技术领域
本发明涉及心血管疾病初级预防剂、心血管疾病风险评价用标记、心血管疾病风险高的被试验者的筛选方法和/或心血管疾病初级预防方法。
背景技术
心血管疾病在发达国家中是占死亡主要原因的疾病。其初级预防和二级预防成为重要的国民健康课题，最近，将疾病防范于未然的初级预防的重要性逐渐受到广泛认知。
冠状动脉疾病、脑中风之类的心血管疾病的背景中存在动脉硬化这一共通的病态。作为动脉硬化的风险因素，可列举出吸烟、脂质异常症（高脂血症）、高血压、糖尿病、肥胖以及运动不足等。因此，为了降低心血管疾病的发病风险，尽可能降低这些风险因素是重要的。
通过多个研究成果的累加而证明了动脉硬化的发病·恶化是由多个风险因素的叠加而引起的。其中，作为最重要的风险因素，有脂质异常症。
根据“动脉硬化性疾病预防指导方针2012年版”（非专利文献1），基于被诊断为脂质异常症的患者发生动脉硬化性疾病（称为以粥样硬化为基础的冠状动脉疾病、脑中风以及闭塞性动脉硬化症。）的危险程度（绝对风险）而分管理类别地设定目标。更具体而言，通过糖尿病、慢性肾病、非心源性脑梗塞以及末梢动脉疾病的追加风险的有无来层次化地设定管理目标。对于初级预防（未罹患冠状动脉疾病的情况）而言，首先进行生活习惯的改善，然后考虑适用药物疗法，而对于二级预防（曾经罹患冠状动脉疾病的情况）而言，在改善生活习惯的同时考虑药物疗法。
作为药物疗法中使用的脂质异常症（尤其是高低密度脂蛋白（以下有时记作“LDL”。）胆固醇血症）治疗药，通常可以使用抑制素系药剂（羟基甲基戊二酰-CoA（以下有时记作“HMG-CoA”。）还原酶抑制剂）。据称1980年代后半段登场的抑制素系药剂至今在世界上100个国家以上进行销售，每日有3,000万人以上服用。另外，非专利文献1中，作为针对高LDL胆固醇血症的治疗药，推荐为抑制素系药剂，对于合并存在糖尿病、高血压等心血管疾病高风险的脂质异常症而言，考虑给予二十碳五烯酸（以下有时记作“EPA”。）。EPA制剂将例如从沙丁鱼的油中提取·酯化·提纯而成的高纯度二十碳五烯酸乙酯（以下有时记作“EPA-E”。）作为有效成分，具有减少血中的中性脂肪的作用、以及通过抑制血小板所具备的凝集作用来抑制血管内形成血栓的作用等。
专利文献1中记载了一种含有EPA-E作为有效成分的心血管病变（cardiovascular event）再发预防用组合物，其对于预防心血管病变的再发（二级预防）是有用的，尤其是可期待如下预防效果：预防尽管对高脂血症患者进行了基于HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗但仍然再发的心血管病变、或者尤其是在实施心血管重建手术后经过了不稳定期后发生的心血管病变再发的效果。
专利文献2中记载了一种含有EPA-E作为有效成分的脑中风再发预防用组合物，其对于预防脑中风的再发（二级预防）是有用的，尤其是可期待如下预防效果：预防尽管对高脂血症患者进行了基于HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗但仍然再发的脑中风、或者尤其是脑中风发病后6个月以后的患者再发脑中风的效果。
非专利文献2中记载了：对于向高胆固醇血症患者给予EPA-E和抑制素系药剂的患者组而言，在约5年间的冠状动脉疾病的初发预防（初级预防）评价中，与单独给予抑制素系药剂的患者组相比，风险无显著差别，但减少了18%。
但是，对于EPA制剂而言，无论有无脂质异常症和/或是否给予HMG-CoA还原酶抑制剂制剂，作为心血管疾病的初级预防剂是否均有效、进而基于怎样的检查项目和基准值进行给药仍未明确。
另一方面，非专利文献3中记载了：根据流行病学调查结果，可期待血浆总脂质的EPA浓度与花生四烯酸（以下有时记作“AA”。）浓度之比（以下有时记作“EPA/AA比”。）成为预测心血管疾病致死风险的新型生物标记，另外，非专利文献4中记载了：根据流行病学调查的结果，可期待血清中的高敏C反应蛋白（以下有时记作“hs-CRP”。）值成为预测心血管疾病发病风险的新型生物标记，但能否适当地进行心血管疾病风险、尤其是初发心血管疾病的风险（以下有时记作“初级风险”。）的评价尚属未知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开2007-39452号公报
专利文献2：日本专利特开2007-238594号公报
非专利文献
非专利文献1：日本动脉硬化学会编、“动脉硬化性疾病预防指导方针2012年版（動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版）”、日本动脉硬化学会（编撰）、2012年6月20日
非专利文献2：The Lancet，369，1090-1098，2007
非专利文献3：第75次 日本循环器官学会总会·学术集会 摘录CD-ROM·程序、OJ-140、2011
非专利文献4：Arterioscrerosis Thrombosis and Vascular Biology，28，1385-1391，2008。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供心血管疾病初级预防剂、用于评价心血管疾病初级风险的标记、心血管疾病风险高的被试验者的筛选方法和/或心血管疾病初级预防方法。
用于解决问题的手段
本发明人等为了实现上述目的而进行了深入研究，结果得到如下见解：在利用没有心血管疾病既往史的群体来研究血清EPA/AA比与心血管疾病初级风险的关联的流行病学调查中，血清hs-CRP值不足1.0mg/L的组中未观察到血清EPA/AA比与心血管疾病初级风险之间的关联，1.0mg/L以上的组中血清EPA/AA比越降低则心血管疾病初级风险越提高，在血清hs-CRP值不足1.0mg/L的组与1.0mg/L以上的组之间观察到显著差异，并且，1.0mg/L以上的组中血清EPA/AA比不足0.50时，心血管疾病初级风险会显著提高。另外，本发明人等得到如下见解：通过对没有心血管疾病既往史且血清hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者给予EPA-E，心血管疾病发病风险会降低、无论是否给予抑制素系药剂均可确认到上述效果。即，得到如下见解：无论是否为脂质异常症、例如血中LDL胆固醇是否为治疗对象值，通过对血清hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者给予EPA-E，均能够降低心血管疾病的新型发病风险。本发明是基于这些见解而得到的，进而详情如下所示。
（1）心血管疾病初级预防剂，其用于对没有心血管疾病既往史且血清或血浆中的hs-CRP值（以下有时记作“血中hs-CRP值”或“hs-CRP值”）为1.0mg/L以上的被试验者给药而降低心血管疾病风险，该心血管疾病初级预防剂含有选自EPA、其盐以及酯中的至少1个作为有效成分。
（2）上述（1）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述被试验者的血清或血浆中的总脂质中的EPA/AA比（以下有时记作“血清EPA/AA比”或“EPA/AA比”）不足0.50。
（3）上述（2）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述血清EPA/AA比不足0.25。
（4）上述（1）~（3）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，无论前述被试验者是否罹患脂质异常症，进行给药均是有效的。
（5）上述（4）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述脂质异常症为高LDL胆固醇血症。
（6）上述（1）~（5）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，无论前述被试验者是否给予HMG-CoA还原酶抑制剂，进行给药均是有效的。
（7）上述（1）~（6）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，选自前述EPA、其盐以及酯中的至少1个是EPA-E。
（8）上述（1）~（7）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其还含有选自二十二碳六烯酸（以下有时记作“DHA”。）、其盐以及酯中的至少1个。
（9）上述（8）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，选自前述DHA、其盐以及酯中的至少1个为二十二碳六烯酸乙酯（以下有时记作“DHA-E”。）。
（10）上述（1）~（9）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述心血管疾病为冠状动脉疾病或脑中风。
（11）上述（10）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述冠状动脉疾病为心肌梗塞或心绞痛。
（12）上述（10）所述的心血管疾病初级预防剂，其中，前述脑中风为脑梗塞或脑出血。
（13）组合标记，其包含血中hs-CRP值和血清EPA/AA比，用于评价没有心血管疾病既往史的被试验者的心血管疾病初级风险。
（14）上述（13）所述的组合标记，其将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.50评价为心血管疾病高风险。
（15）上述（13）所述的组合标记，其将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.25评价为心血管疾病特高风险，并且将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比为0.25以上且不足0.50评价为心血管疾病高风险。
（16）上述（13）~（15）中任一项所述的组合标记，其中，前述心血管疾病为冠状动脉疾病或脑中风。
（17）上述（16）所述的组合标记，其中，前述冠状动脉疾病为心肌梗塞或心绞痛。
（18）上述（16）所述的组合标记，其中，前述脑中风为脑梗塞或脑出血。
（19）筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法，其具备如下工序：
测定被试验者的血中hs-CRP值的工序；
测定被试验者的血清EPA/AA比的工序；以及
将前述血中hs-CRP值与前述血清EPA/AA比组合，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出的工序。
（20）筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法，其具备测定被试验者的血中hs-CRP值的工序和测定血清EPA/AA比的工序，
并具备将前述血中hs-CRP值与前述血清EPA/AA比组合、将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出的工序。
（21）上述（19）或（20）所述的筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法，其中，在前述工序中，在hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.50的情况下，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出。
（22）上述（19）或（20）所述的筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法，其中，在前述工序中，在hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.25的情况下，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出，并且
在hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比为0.25以上且不足0.50的情况下，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出。
（23）上述（19）~（21）中任一项所述的方法，其中，前述被试验者没有心血管疾病既往史。
（24）检测试剂盒，其用于上述（19）~（23）中任一项所述的方法，该试剂盒至少包含测定血中hs-CRP值的手段。
（25）心血管疾病初级预防方法，其具备：对利用上述（23）所述的方法筛选出的被试验者给予上述（1）~（12）中任一项所述的心血管疾病初级预防剂的工序。
发明的效果
根据本发明，提供心血管疾病初级风险评价用标记；筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法；用于对没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者给药而降低心血管疾病风险，并且含有选自EPA、其盐以及酯中的至少1个作为有效成分的心血管疾病初级预防剂和/或心血管疾病初级预防方法。
本发明的心血管疾病初级预防剂能够对接受抑制素系药剂给药的被试验者和未接受给药的被试验者中的任一者进行给药，能够降低没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者的心血管疾病风险。
另外，本发明的心血管疾病初级预防剂能够对脂质异常症（高脂血症）患者和未接受脂质异常症（高脂血症）诊断的被试验者中的任一者进行给药，另外，无论脂质异常症的种类和程度均可以给药，无论是否给予抑制素系药剂均可以给药，能够降低没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者的心血管疾病风险。
本发明的用于评价心血管疾病风险的标记可以使用血中hs-CRP值和血清EPA/AA比来高精度地且客观地评价心血管疾病风险。
使用本发明的心血管疾病初级风险评价用标记时，应该给予本发明的心血管疾病初级预防剂，能够筛选心血管疾病初级风险高的被试验者。
使用本发明的心血管疾病初级预防方法时，无论是否罹患脂质异常症（高脂血症）、另外无论脂质异常症的种类和程度、无论是否给予抑制素系药剂，均可以进行没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的心血管疾病初级风险高的被试验者的心血管疾病初级预防。另外，本发明的心血管疾病初级预防方法作为用于从给予抑制素系药剂而对脂质异常症起到一定治疗效果的被试验者中早期检出心血管疾病风险高的被试验者、从而降低心血管疾病风险的方法，是有效的方法。
附图说明
图1的（A）是表示血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组（低hs-CRP组）的血清EPA/AA比与风险比（hazard ratio）的关系的图表。图1的（B）是表示血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组（高hs-CRP组）的血清EPA/AA比与风险比的关系的图表。
图2是表示血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组（高hs-CRP组）的、是否给予抑制素系药剂和是否给予EPA与心血管、冠动脉以及脑中风的各疾病发病率（%）的关系的图表。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
[心血管疾病初级预防剂]
本发明的心血管疾病初级预防剂是用于对没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者给药而降低心血管疾病风险，并且含有选自EPA、其盐以及酯中的至少1个作为有效成分的心血管疾病初级预防剂。
〈心血管疾病〉
本发明中，心血管疾病包括冠状动脉疾病、脑中风（脑血管障碍）以及末梢血管疾病，优选包括冠状动脉疾病和脑中风，更优选包括冠状动脉疾病。冠状动脉疾病具体而言例如包括心肌梗塞和心绞痛。脑中风具体而言例如包括脑梗塞和脑出血。
另外，本发明中，没有心血管疾病既往史是指没有发生过冠状动脉疾病、脑中风（脑血管障碍）以及末梢血管疾病，具体而言，是指没有收到例如心肌梗塞、心绞痛等冠状动脉疾病、以及脑梗塞、脑出血等脑血管疾病的确诊。另外，在与既往的心血管疾病发病时的心血管责任部位不同的部位发生心血管病变时，可以分类为初发心血管疾病，广义上也可以将这样的患者视作没有心血管疾病既往史的患者的心血管病变发病。
〈被试验者〉
本发明中，本发明的初级预防剂被给予至没有心血管疾病既往史且血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的、1.5mg/L以上的、或2.0mg/L以上的被试验者。并且，关于本发明的初级预防剂，只要是满足上述必要条件的被试验者，则无论是否罹患其它疾病、无论是否给予其它药剂均可以给药，而且是有效的。
《血中hs-CRP值的测定方法》
血中hs-CRP的测定方法只要是C反应蛋白（CRP）具有0.1mg/L以上、优选具有0.05mg/L以上、更优选具有0.01mg/L的灵敏度的高敏CRP测定法，就没有特别限定。作为这样的高敏CRP测定法，可列举出ELISA法、乳胶比浊法、激光比浊法、改良的乳胶免疫比浊法等。例如，作为ELISA法，可以使用Banalyst Ace hsCRP（三和化学研究所、名古屋、日本）、ELISA Kit High Sensitivity C-Reactive Protein（Immuno-Biological Laboratories, Inc.）、明尼苏达、美国）、以及hsCRP Human ELISA（BioVendor、海德堡、德国）；作为乳胶比浊法，可以使用N-latex CRP II（Siemens Healthcare Diagnostics,、东京、日本）；作为改良的乳胶免疫比浊法，可以使用Vitros microchip hsCRP（Ortho Clinical Diagnostics、东京、日本）等市售的测定试剂盒。
《血清EPA/AA比及其测定方法》
血清EPA/AA比是血清总脂质中的EPA与AA的浓度（单位：μg/mL）比，也记载为包含血浆总脂质中的EPA与AA的浓度（单位：μg/mL）比的意义。另外，也可以记作血清总脂质中或血浆总脂质中的EPA与AA的摩尔浓度（单位：mol/mL）比。
上述给药对象被试验者的血清EPA/AA比没有特别限定，优选不足0.50、更优选不足0.40、进一步优选不足0.25、更进一步优选不足0.20、再进一步优选不足0.10。
EPA和AA的测定方法没有特别限定，可列举出将血清或血浆水解，用气相色谱（GC）法、气相-质谱（GC-MS）法、GC×GC-MS法等来测定总脂质中的EPA和AA。
《其它疾病》
作为上述的其它疾病，例如包括脂质异常症（高脂血症）、高血压症、糖尿病、慢性肾病、非心源性脑梗塞以及末梢动脉疾病等。
上述脂质异常症包括高胆固醇血症、高LDL胆固醇血症、低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇血症、低非HDL胆固醇血症、高载脂蛋白B血症、高脂蛋白相关磷脂酶A2血症、以及高甘油三酯血症。
《其它药剂》
作为上述其它药剂，可列举出例如脂质异常症治疗剂。
上述脂质异常症治疗剂包含胆固醇合成抑制剂（HMG-CoA还原酶抑制剂（抑制素系药剂））、胆固醇异化促进剂（普罗布考等）、胆固醇吸收抑制药（降胆敏等（阴离子交换树脂））、甘油三酯（TG)合成抑制剂（非诺贝特系药剂）、小肠胆固醇转运抑制剂（依折麦布等）等。
〈有效成分〉
本发明的心血管疾病初级预防剂中，作为有效成分，含有选自EPA、其盐以及酯中的至少1个。选自EPA、其盐以及酯中的有效成分相对于本发明的心血管疾病初级预防剂所含有的脂肪酸（包含盐和酯）的总量优选含有40质量%以上、更优选含有60质量%以上、进一步优选含有80质量%以上、更进一步优选含有90质量%以上、再进一步优选含有95质量%以上、含有96.5质量%以上、含有97质量%以上、含有98质量%以上，即更优选含有率高。
上述EPA是全-顺-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸（all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid）、或者（5Z,8Z,11Z,14Z,17Z）-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸。
上述EPA的盐没有特别限定，优选为钠盐（以下有时记作“EPA-Na”。）。
上述EPA的酯没有特别限定，优选为甘油酯或乙酯，更优选为乙酯。
EPA、其盐以及酯之中，更优选为EPA-E。
作为选自上述EPA、其盐以及酯中的至少1个，更优选为EPA-E。
〈除了上述有效成分之外的长链不饱和脂肪酸〉
本发明的心血管疾病初级预防剂还可以含有除了上述有效成分之外的长链不饱和脂肪酸、尤其是ω-3长链不饱和脂肪酸、优选为ω-3长链多价不饱和脂肪酸。
作为ω-3长链多价不饱和脂肪酸，例如可例示出选自DHA、其盐以及酯中的至少1个，相对于本发明的心血管疾病初级预防剂所含有的脂肪酸（包括盐和酯）的总量，优选含有60质量%以下、更优选含有40质量%以下、进一步优选含有20质量%以下、更进一步优选含有10质量%以下、再进一步优选含有5质量%以下、含有3.5质量%以下、含有3质量%以下、含有2质量%以下、含有0.3质量%以下，即更优选含有率低。
作为包括选自EPA、其盐以及酯中的至少1个的、ω-3长链多价不饱和脂肪酸（包括盐和酯）的总量，相对于本发明的心血管疾病初级预防剂所含有的脂肪酸（包括盐和酯）的总量，优选含有40质量%以上、更优选含有70质量%以上、进一步优选含有80质量%以上、更进一步优选含有90质量%以上、再进一步优选含有95质量%以上、含有96.5质量%以上、含有97质量%以上、含有98质量%以上，即更优选含有率高。
上述DHA是全-顺-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸（all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid）、或者（4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z）-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸。
上述DHA的盐没有特别限定，优选为钠盐（以下有时记作“DHA-Na”。）。
上述DHA的酯没有特别限定，优选为甘油酯或乙酯，更优选为乙酯。
DHA、其盐以及酯之中，更优选为DHA-E。
作为选自上述DHA、其盐以及酯中的至少1个，更优选为DHA-E。
对于ω-6长链不饱和脂肪酸、其中AA的含量而言，相对于本发明的心血管疾病初级预防剂所含有的脂肪酸（包含盐和酯）的总量，优选为5质量%以下、更优选为2质量%以下、进一步优选为1质量%以下、更进一步优选实质上不含有。
〈其它的可以含有的成分〉
本发明的心血管疾病初级预防剂中，除了上述成分之外，还可以含有药学上可允许的赋形剂。EPA和DHA均是高度不饱和的，因此可以含有有效量的抗氧化剂、例如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、没食子酸、药学上可允许的醌和α-生育酚。
〈剂型〉
作为剂型，可以使被试验者以片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、细粒剂、酸剂、口服用液体制剂、自乳化型制剂、乳剂、糖浆剂、凝胶制剂（jelly）的形式进行口服给药，尤其是，优选封入至胶囊、例如软胶囊或微囊中的口服给药。
需要说明的是，含高纯度EPA-E的软胶囊剂即Epadel（R）和Epadel（R）S作为副作用的表现少且安全的闭塞性动脉硬化症和高脂血症治疗药已经在日本上市销售，总脂肪酸中的EPA-E含有比例为96.5质量%以上。另外，バシーパ（R）（Vascepa（R）（Amarin Pharmaceuticals, Inc.）作为高TG血症治疗药已经在美国上市销售。
另外，在总脂肪酸中含有约46质量%的EPA-E和约38质量%的DHA-E的软质胶囊剂（ロバザ（R）、Lovaza（R）（Glaxo Smith Kline公司）、オマコール（R）、Omacor（R）（Pronova公司）以及ロトリガ（R）、Lotoriga（R）（武田药品工业））作为高TG血症治疗药而已经在美国、欧州以及日本等上市销售。
作为本发明的心血管疾病初级预防剂，也可以获取这些市售品来使用。作为含有EPA-E和DHA-E的物质，例如优选为ロバザ（R）、オマコール（R）或ロトリガ（R），由于总脂肪酸中的EPA-E含有比例为96.5质量%以上的Epadel（R）、バシーパ（R）等含有高纯度EPA-E的制剂实质上不含有AA，故而更优选。
〈给药量、给药期间〉
本发明的心血管疾病初级预防剂的给药量和给药期间是对于表达心血管疾病的初级预防效果而言充分的量和期间，可以根据其剂型、给药方法、单日的给药次数、体重、年龄等来适当增减。
本发明的心血管疾病初级预防剂优选以血中hs-CRP值与治疗开始时或上次测定值相比降低0.1mg/L以上的方式、优选降低0.25mg/L以上的方式、更优选降低0.5mg/L以上的方式、进一步优选降低0.75mg/L以上的方式、更进一步优选降低1.0mg/L以上的方式、再进一步优选降低1.5mg/L以上的方式、或者维持不足2.0mg/L的方式、优选维持不足1.5mg/L的方式、更优选维持不足1.25mg/L的方式、进一步优选维持不足1.0mg/L的方式、更进一步优选维持不足0.75mg/L的方式、再进一步优选维持不足0.5mg/L的方式、且以血清EPA/AA比与治疗开始时或上次测定值相比提高0.1以上的方式、优选提高0.20以上的方式、更优选提高0.25以上的方式、进一步优选提高0.40以上的方式、更进一步优选提高0.50以上的方式、再进一步优选提高0.60以上的方式、或者维持0.50以上的方式、优选维持0.60以上的方式、更优选维持0.70以上的方式、进一步优选维持0.75以上的方式、更进一步优选维持0.80以上的方式、再进一步优选维持1.0以上的方式来设定给药量和给药期间。
进行口服给药时，作为EPA-E分三次给予0.1~10g/日、优选为0.3~6g/日、更优选为0.9~3.6g/日、进一步优选为1.8~2.7g/日，根据需要也可以将总量分成1次或多次来给予。另外，进行口服给药时，作为ω-3长链多价不饱和脂肪酸（包含盐和酯）的总量分三次给予0.1~10g/日、优选为0.3~9g/日、更优选为1~6g/日、进一步优选为2~4g/日，根据需要也可以将总量分成1次或多次来给予。
作为1次给药量和1日给药次数，可例示出例如1日1次0.3g、2次0.3g、3~10次0.3g、1次0.6g、2次0.6g、3~10次0.6g、1次0.9g、2次0.9g、3~10次0.9g、1次1g、2次1g、3~10次1g、1次1.2g、2次1.2g、3~8次1.2g、1次1.8g、2次1.8g、3~5次1.8g、1次2g、2次2g、3~5次2g、1次2.4g、2次2.4g、3~4次2.4g、1次2.7g、2次2.7g、3次2.7g、1次3g、2次3g、3次3g、1次3.6g、2次3.6g、1次4g、2次4g、1次4.5g、2次4.5g、1次5g、2次5g、1次6g、1次7g、1次8g、1次9g、1次10g，或者将这些1次给药量和1日给药次数适当组合来服用。
给药时间优选为吃饭过程中或饭后，进一步优选在刚吃完饭后（30分钟以内）给药。自乳化型制剂的吸收性优异，因此不需要限制给药时间，可以在任意时间进行给药，例如也可以在饭前、吃饭过程中、入睡前给药。口服给予上述给药量时，给药期间为1年以上、优选为2年以上、更优选为3.5年以上、进一步优选为5年以上，在持续心血管病变的发病和/或再发的危险度高的状态的期间内，期望持续给药。根据情况，也可以设置1日~3个月左右、优选为1周~1个月左右的停药期间。
[用于评价心血管疾病风险的标记]
本发明的用于评价没有心血管疾病既往史的被试验者的心血管疾病风险的组合标记包括血中hs-CRP值和血清EPA/AA比这两者。
〈血中高敏C反应蛋白值〉
血中高敏C反应蛋白值也称为血中高敏CRP值或血中hs-CRP值，表示血中（血清中、血浆中）的C反应蛋白的浓度（单位：mg/L）。
hs-CRP值和通常的C反应蛋白值均表示相同的蛋白质（C反应蛋白）的血中浓度，hs-CRP值是使用高灵敏度的测定法来定量C反应蛋白。通常的C反应蛋白的测定方法的检出限为1mg/L左右，与此相对，hs-CRP的测定方法的检测限为0.1mg/L、优选为0.01mg/L。
作为测定方法，有ELISA法、LA/比浊法等。
〈血清EPA/AA比〉
血清EPA/AA比是血清总脂质中的EPA与AA的质量比。
作为定量方法，对血清或血浆进行水解，分别定量总脂质中的EPA和AA，用EPA的质量除以AA的质量来求得。
作为EPA和AA的定量方法，可列举出气相色谱（GC）法、气相色谱/质谱（GC/MS）法、FTIR法（AOAC法）等。
〈心血管疾病风险评价基准〉
将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比不足0.50评价为心血管疾病高风险。
另外，可以将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比不足0.25评价为心血管疾病特高风险、将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比为0.25以上且不足0.50评价为心血管疾病高风险。
进而，除此之外，也可以将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比为0.50以上评价为中风险。
另外，也可以将前述血清EPA/AA比的阈值不足0.50设定为不足0.26~不足0.74之间的任意数值，例如可以设为不足0.70、不足0.60、不足0.40或不足0.30来进行风险评价。另外，还可以将血清EPA/AA比的阈值不足0.25设为例如不足0.20或不足0.10来进行风险评价。
进而，可以将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比与上次测定值相比降低0.10以上的情况、优选降低0.20以上的情况、更优选降低0.25以上的情况、进一步优选降低0.30以上的情况、更进一步优选降低0.40以上的情况、再进一步优选降低0.50以上的情况评级为风险提高。
其中，血中hs-CRP值不足1.0mg/L时，血清EPA/AA比与心血管疾病风险没有关联。另外，也可以将上述风险评价基准的血中hs-CRP值即1.0mg/L以上变更为1.5mg/L以上或2.0mg/L以上来评价。
作为本发明的组合标记的一例，可列举出被试验者和/或医师等可同时识别被试验者的血中hs-CRP值和血清EPA/AA比这两者的介质。更具体而言，记载或记录有血中hs-CRP值和血清EPA/AA比这两者的介质可优选地列举出基于两个测定结果以及它们的组合而记载或记录有前述风险评价的介质。具体而言，介质可例示出纸介质、电子记录介质等。
在现阶段，针对血中C反应蛋白值与血清EPA/AA比的关联，尚未明确。据称EPA具有改善血管内皮功能障碍、抑制血小板凝集、由抗炎症作用而带来斑的稳定化之类的作用。另一方面，据称AA会生成血小板凝集能力强的生理活性物质、强力的致炎症性物质（inflammation inducing substances）。
另外，通过本发明，由于血中C反应蛋白值的提高是心血管疾病的风险因素，因此可以认为在血中C反应蛋白值高的组（高hs-CRP组；血中CRP值≥1.0mg/L）中，血清EPA/AA比与心血管疾病风险之间可观察到显著相关性。
[筛选心血管疾病风险高的被试验者的方法]
筛选本发明的心血管疾病风险高的被试验者的方法的第一方式是具备如下工序的方法：
测定被试验者的血中hs-CRP值的工序；
测定被试验者的血清EPA/AA比的工序；以及
将前述血中hs-CRP值与前述血清EPA/AA比组合，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出的工序。
筛选本发明的心血管疾病风险高的被试验者的方法的第二方式是具备如下工序的方法：
具备测定被试验者的血中hs-CRP值的工序和测定血清EPA/AA比的工序，
并具备将前述血中hs-CRP值与前述血清EPA/AA比组合，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出的工序。
更详细而言，前述第一方式和第二方式是具备如下工序的方法：在血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且前述血清EPA/AA比不足一定值、例如不足0.50或不足0.25的情况下，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者或心血管疾病特高风险被试验者而筛选出的工序。
另外，是具备如下工序的方法：也可以将前述血清EPA/AA比的阈值即不足0.50设定为不足0.26~不足0.74之间的任意数值、例如设为不足0.70、不足0.60、不足0.40或不足0.30来筛选出有血管疾病风险的被试验者的工序。另外，是具备将血清EPA/AA比的阈值即不足0.25设为例如不足0.20或不足0.10来筛选出有血管疾病风险的被试验者的工序的方法。
另外，也可以将上述筛选方法的血中hs-CRP值即1.0mg/L以上变更为1.5mg/L以上或2.0mg/L以上来进行筛选。
[用于筛选心血管疾病风险高的被试验者的检测试剂盒]
本发明的检测试剂盒是筛选上述心血管疾病风险高的被试验者的方法中使用的、至少包含测定血中hs-CRP值的手段的检测试剂盒。
作为用于测定hs-CRP值的手段，如上所示，通过ELISA法、乳胶比浊法、激光比浊法、改良乳胶免疫比浊法等求出hs-CRP值，因此优选包含使用这些方法的试剂等。
[心血管疾病风险高的被试验者的心血管疾病初级预防方法]
其是利用上述方法筛选出心血管疾病风险高的被试验者后，对该被试验者给予本发明的心血管疾病初级预防剂来降低心血管疾病的发病风险的方法。作为用于降低发病风险的指标，在本发明的预防方法中，也可以将血中hs-CRP值与治疗开始时或上次测定值相比降低0.1mg/L以上、优选降低0.25mg/L以上、更优选降低0.5mg/L以上、进一步优选降低0.75mg/L以上、更进一步优选降低1.0mg/L以上、再进一步优选降低1.5mg/L以上、或者维持为不足2.0mg/L、优选维持为不足1.5mg/L、更优选维持为不足1.25mg/L、进一步优选维持为不足1.0mg/L、更进一步优选维持为不足0.75mg/L、再进一步优选维持为不足0.5mg/L、且血清EPA/AA比与治疗开始时或上次测定值相比提高0.1以上、优选提高0.20以上、更优选提高0.25以上、进一步优选提高0.40以上、更进一步优选提高0.50以上、再进一步优选提高0.60以上、或者维持为0.50以上、优选维持为0.60以上、更优选维持为0.70以上、进一步优选维持为0.75以上、更进一步优选维持为0.80以上、再进一步优选维持为1.0以上作为目标。
根据希望，通过将HMG-CoA还原酶抑制剂（抑制素系药剂）、其它脂质异常症治疗剂、高血压症治疗剂、糖尿病治疗剂、慢性肾病治疗剂、非心源性脑梗塞治疗剂以及末梢动脉疾病治疗剂等与本发明的心血管疾病初级预防剂混合或组合使用，能够一并获得HMG-CoA还原酶抑制剂、其它脂质异常症治疗剂、高血压症治疗剂、糖尿病治疗剂、慢性肾病治疗剂、非心源性脑梗塞治疗剂以及末梢动脉疾病治疗剂等的效果。
本发明的方法针对给予抑制素系药剂而将LDL胆固醇管理至一定值（例如不足120mg/dL、不足100mg/dL或不足80mg/dL）的患者也是有效的。尤其是，对于给予抑制素系药剂使脂质水平处于正常区域从而表观上治疗成功的患者而言，利用前述的方法筛选出心血管疾病风险高的被试验者后，使用本发明的初级预防剂，也可以降低心血管疾病的新的发病风险。
实施例
1. 流行病学调查的概要
本实施例中，发明人等作为久山町研究的一个环节而研究了血清EPA/AA比与心血管疾病发病·死亡风险的关联。
久山町研究是指：以邻近于日本福冈县福冈市的糟屋郡久山町（人口约8,400人）的居民作为对象，从1961年开始进行的脑中风、心血管疾病等流行病学的调查。可以认为久山町居民具有与全国平均大致相同的年龄·职业分布，是基本没有偏颇的平均的日本人群体。作为久山町研究的特征，可列举出将所有居民作为对象（40岁以上）、前瞻性追踪研究（组研究，cohort analysing）、基于研究人员的诊断·出诊、受诊率（80%以上）、尸检率（约80%）、追踪率（99%以上）的方面。最大的特征在于其尸检率高。从获知正确的死因这一点来看，没有比尸检更准确的诊断方法。而且，可以认为追踪调查的精度也高。另外，在久山町研究中，每隔5年向群体中加入新的40岁以上的居民，因此还能够获知生活习惯变迁的影响、风险因素的变迁。
2. 被试验者·追踪期间
以2002年注册的40岁以上的居民3,103例作为被试验者。去除了存在心血管疾病既往史的人和未获得EPA/AA比的人。另外，平均追踪期间为5.1年。
被试验者3,103例之中，总死亡例为191例。其中，死亡原因如下：心血管疾病（疾病和有关健康问题的国际统计分类第10版（ICD10）：I00-I99）48例、癌症（ICD10：C00-D48）70例、感染症（ICD10：A00-B99、J00-J39、J69、N13.6）39例、其它原因为34例。另外，心血管疾病发病例（生存、死亡）为127例，其中，冠状动脉疾病发病例为49例、脑中风发病例为83例。
3. 分析方法
（1）血清EPA/AA比
被试验者的血清EPA/AA比如下算出：采取被试验者的血液，将血清或血浆进行水解，用气相色谱法对总脂质中的EPA和AA进行定量来测定浓度（单位：μg/mL），算出EPA与AA的浓度比。
（2）hs-CRP值
被试验者的血中hs-CRP值如下测定：采取被试验者的血液，使用市售的高敏CRP测定乳胶试剂来处理试样，使用生物化学自动分析装置来进行测定（单位：mg/L）。
4. 血清EPA/AA比与总死亡和心血管病死之间的关系
使用Cox比例风险模型，调整年龄和性别等潜在的影响因素来分析血清EPA/AA比与总死亡和心血管病死之间的关系时，关于死亡风险，在血清EPA/AA比不足0.25、0.25-0.49、0.5-0.74以及0.75以上的组中，平均1000人-年分别为23.5、11.8、12.8以及11.5人-年（趋势分析的p值=0.01）。同样地，心血管病死风险也随着血清EPA/AA比的降低而增加，在血清EPA/AA比不足0.25、0.25-0.49、0.5-0.74以及0.75以上的组中，平均1000人-年分别为4.9、4.0、2.2以及1.6人-年（趋势分析的p值=0.03）。即，血清EPA/AA比不足0.25的被试验者与血清EPA/AA比为0.75以上的被试验者相比，总死亡风险和心血管病死风险分别为2.04倍和3.06倍。
另一方面，关于风险比，将整体作为基准（1.00），使用Cox比例风险模型来进行计算。调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、血清总胆固醇、脂质异常症治疗剂的使用、BMI（体格指数）、吸烟习惯和酒精摄取之类的潜在影响因素。已明确：对于被试验者组的整体而言，在调整潜在的影响因素之后，血清EPA/AA比每减少0.25，心血管病死风险就会增加1.44倍，与此相对，由癌症导致的死亡风险、由感染症导致的死亡风险以及由其它原因导致的死亡风险基本不受影响，为1.10倍、1.05倍以及1.03倍。
5. 血清EPA/AA比与hs-CRP值的关系
将3,103例被试验者分成血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组（低hs-CRP组）和1.0mg/L以上的组（高hs-CRP组）这两组。进而，将两组分别各分成血清EPA/AA比不足0.25、0.25~0.49、0.50~0.74、0.75以上这四组。
将利用血中hs-CRP值和血清EPA/AA比而进行了区分的各组的被试验者数示于表1和表2的“n”栏。
分别针对低hs-CRP组和高hs-CRP组，使用Cox比例风险模型来计算其它组（血清EPA/AA比为0.50~0.74、0.25~0.49、不足0.25）相对于血清EPA/AA比为0.75以上的组的风险比。调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、血清总胆固醇、脂质异常症治疗剂的使用、BMI（体格指数）、吸烟习惯和酒精摄取之类的潜在影响因素。将所得风险比示于表1和表2的“风险比”栏。
另外，图1中示出（A）表示低hs-CRP组的风险比的棒状图和（B）表示高hs-CRP组的风险比的棒状图。
[表1]
低hs-CRP组中，未发现血清EPA/AA比与风险比之间存在显著的关联。
[表2]
另一方面，高hs-CRP组（hs-CRP≥1.0mg/L）中，风险比随着血清EPA/AA比的降低而显著提高，与血清EPA/AA比为0.75以上的组相比，0.25~0.49的组高至2.32倍、不足0.25的组高至3.39倍。
根据如上记载可知：血中hs-CRP值与血清EPA/AA比的组合标记作为用于评价心血管疾病风险的标记是有用的。并且可知：使用该组合标记，将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比不足0.50的组评价为心血管疾病的高风险组是妥当的。进而可知：血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比不足0.25的组与血清EPA/AA比为0.25以上且不足0.50的组相比明显高，因此可以将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比不足0.25的组评价为心血管疾病的特高风险组、将血中hs-CRP值为1.0mg/L以上且血清EPA/AA比为0.25以上且不足0.50的组评价为心血管疾病的高风险群。
6. 血中hs-CRP值与5年发病率和风险比之间的关系
将被试验者分成血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组和不足1.0mg/L的组这两组。血中hs-CRP值使用市售的测定试剂盒来定量。
分别针对这两组，求出心血管疾病、冠状动脉疾病和脑中风的5年发病率（5年间的发病率）以及风险比，示出在表3的相应栏中。关于风险比，将整体作为基准（1.00），使用Cox比例风险模型来进行计算。调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、血清总胆固醇、脂质异常症治疗剂的使用、BMI（体格指数）、吸烟习惯以及酒精摄取的潜在影响因素。
[表3]
（1）心血管疾病
关于5年发病率，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为3.5%，与此相对，血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组为5.9%，有所提高。
关于风险比，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为0.94（95%可信区间：0.78~1.14），与此相对，1.0mg/L以上的组为1.66（95%可信区间：1.14~2.42），确认到血中hs-CRP值与风险比之间存在显著的关联（p值=0.01）。
可明确：血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者组中，血清EPA/AA比每减少0.25，心血管疾病的发病风险会显著地增加1.66倍。
（2）冠状动脉疾病
关于5年发病率，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为1.3%，与此相对，血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组为2.4%，有所提高。
关于风险比，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为0.93（95%可信区间：0.69~1.25），与此相对，血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组为2.62（95%可信区间：1.31~5.23），确认到血中hs-CRP值与风险比之间存在显著的关联（p值=0.008）。
可明确：血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者组中，血清EPA/AA比每减少0.25，冠状动脉疾病的发病风险会显著地增加至2.62倍。
（3）脑中风
关于5年发病率，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为2.3%，与此相对，血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组为3.8%，得以提高。
关于风险比，血中hs-CRP值不足1.0mg/L的组为0.98（95%可信区间：0.77~1.24），与此相对，血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组为1.37（95%可信区间：0.89~2.12）。另外，血中hs-CRP值与风险比之间，非均匀性的p值=0.17。
可明确：血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的被试验者组中，血清EPA/AA比每减少0.25，脑中风的发病风险增加至1.37倍。
7. 是否给予抑制素系药剂和EPA与病变数之间的关系
从被试验者的整体中筛选出血中hs-CRP值为1.0mg/L以上的组（高hs-CRP组）。血中hs-CRP值使用市售的测定试剂盒来定量。
进而，通过是否给予抑制素系药剂和是否给予EPA而将高hs-CRP组分成4组。
将各组中有无心血管疾病、冠状动脉疾病以及脑中风的病变示于表4。表中，“抑制素（-）+EPA（-）”表示未对被试验者给予抑制素系药剂和EPA，“抑制素（+）+EPA（-）”表示给予抑制素系药剂但未给予EPA，“抑制素（-）+EPA（+）”表示未给予抑制素系药剂但给予了EPA，“抑制素（+）+EPA（+）”表示给予了抑制素系药剂和EPA。进而，病变（-）和病变（+）分别表示未发生病变和发生了病变。
表4示出高hs-CRP组的未发生心血管疾病、冠状动脉疾病以及脑中风病变的数量以及发生了病变的数量、各组的被试验者数量。
图2示出各组的心血管疾病发病率（%）、冠状动脉疾病发病率（%）、以及脑中风发病率（%）。
[表4]
（1）心血管疾病
关于心血管疾病，在高hs-CRP组中，无论是否给予抑制素系药剂，在给予了EPA的组中均未发生病变。
另外，在未给予EPA的组中，给予了抑制素系药剂的组与未给药组相比病变的发生率高，考虑其原因在于，给予了抑制素系药剂的组具有脂质异常症（高脂血症和/或高胆固醇血症）、或者与未给药的组相比脂质异常症的程度严重，因此是高风险组。即可以认为：关于心血管疾病，在高hs-CRP组中，无论有无脂质异常症或者脂质异常症的程度，在给予了EPA的组中均未发生病变。
因此，本发明的心血管疾病初级预防剂与是否给予抑制素系药剂无关、另外无论有无脂质异常症或者脂质异常症的程度，对心血管疾病的初级预防均是有效的。
（2）冠状动脉疾病
关于冠状动脉疾病，在高hs-CRP组中，无论是否给予抑制素系药剂，在给予EPA的组中均未发生病变。
另外，在未给予EPA的组中，给予了抑制素系药剂的组与未给药组相比病变的发生率高，考虑其原因在于，给予了抑制素系药剂的组具有脂质异常症（高脂血症和/或高胆固醇血症）、或者与未给药的组相比脂质异常症的程度严重，因此是高风险组。即可以认为：关于冠状动脉疾病，在高hs-CRP组中，无论有无脂质异常症或者脂质异常症的程度，在给予了EPA的组中均未发生病变。
因此，本发明的心血管疾病初级预防剂与是否给予抑制素系药剂无关、另外无论有无脂质异常症或者脂质异常症的程度，对冠状动脉疾病的初级预防均是有效的。
（3）脑中风
关于脑中风，在高hs-CRP组和整体的任一者中，无论是否给予抑制素系药剂，在给予了EPA的组中，均未发生病变。
另外，未给予EPA的组中，给予了抑制素系药剂的组与未给药组之间，病变发生率不存在显著差异。
因此，本发明的心血管疾病初级预防剂无论是否给予抑制素系药剂、另外无论有无脂质异常症或脂质异常症的程度，对脑中风的初级预防均是有效的。

Claims (24)

1.心血管疾病初级预防剂，其用于对没有心血管疾病既往史且血中高敏C反应蛋白值为1.0mg/L以上的被试验者给药而降低心血管疾病风险，该初级预防剂含有选自二十碳五烯酸、其盐以及酯中的至少1个作为有效成分。
2.权利要求1所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述被试验者的血清二十碳五烯酸/花生四烯酸比不足0.50。
3.权利要求2所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述血清二十碳五烯酸/花生四烯酸比不足0.25。
4.权利要求1~3中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，无论所述被试验者是否罹患脂质异常症，进行给药均是有效的。
5.权利要求4所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述脂质异常症为高LDL胆固醇血症。
6.权利要求1~5中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，无论所述被试验者是否适用HMG-CoA还原酶抑制剂，进行给药均是有效的。
7.权利要求1~6中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，选自所述二十碳五烯酸、其盐以及酯中的至少1个是二十碳五烯酸乙酯。
8.权利要求1~7中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其还含有选自二十二碳六烯酸、其盐以及酯中的至少1个。
9.权利要求8所述的心血管疾病初级预防剂，其中，选自所述二十二碳六烯酸、其盐以及酯中的至少1个为二十二碳六烯酸乙酯。
10.权利要求1~9中任一项所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述心血管疾病为冠状动脉疾病或脑中风。
11.权利要求10所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述冠状动脉疾病为心肌梗塞或心绞痛。
12.权利要求10所述的心血管疾病初级预防剂，其中，所述脑中风为脑梗塞或脑出血。
13.组合标记，其包含血中高敏C反应蛋白值（hs-CRP值）以及血清二十碳五烯酸/花生四烯酸比（EPA/AA比），用于评价没有心血管疾病发病史的被试验者的心血管疾病风险。
14.权利要求13所述的组合标记，其将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.50评价为心血管疾病高风险。
15.权利要求13所述的组合标记，其将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.25评价为心血管疾病特高风险，并且
将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比为0.25以上且不足0.50评价为心血管疾病高风险。
16.权利要求13~15中任一项所述的组合标记，其中，所述心血管疾病为冠状动脉疾病或脑中风。
17.权利要求16所述的组合标记，其中，所述冠状动脉疾病为心肌梗塞或心绞痛。
18.权利要求16所述的组合标记，其中，所述脑中风为脑梗塞或脑出血。
19.心血管疾病风险高的被试验者的筛选方法，其具备如下工序：
测定被试验者的hs-CRP值的工序；
测定被试验者的EPA/AA比的工序；以及
将所述hs-CRP值与所述EPA/AA比组合，将该被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出的工序。
20.权利要求19所述的筛选方法，其中，将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.50的被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出。
21.权利要求19所述的筛选方法，其中，将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比不足0.25的被试验者作为心血管疾病特高风险被试验者而筛选出，并且
将hs-CRP值为1.0mg/L以上且EPA/AA比为0.25以上且不足0.50的被试验者作为心血管疾病高风险被试验者而筛选出。
22.权利要求19~21中任一项所述的筛选方法，其中，被试验者没有心血管疾病既往史。
23.检测试剂盒，其用于权利要求19~22中任一项所述的方法，该试剂盒至少包含测定血中hs-CRP值的手段。
24.心血管疾病初级预防方法，其具备：对利用权利要求22所述的方法筛选出的被试验者给予权利要求1~12中任一项所述的心血管疾病初级预防剂的工序。
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