JP6254939B2 - 高血中高感度ｃ反応性蛋白質患者の心血管疾患一次予防剤 - Google Patents

高血中高感度ｃ反応性蛋白質患者の心血管疾患一次予防剤 Download PDF

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Description

本発明は心血管疾患一次予防剤、心血管疾患リスク評価用マーカー、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法および／または心血管疾患一次予防方法に関する。
心血管疾患は先進国における死因の上位を占める疾患である。その一次予防および二次予防は重要な国民的健康課題となっているが、最近では、疾患を未然に防ぐ一次予防の重要性がより広く認識されてきている。
冠動脈疾患、脳卒中といった心血管疾患の背景には動脈硬化という共通の病態がある。動脈硬化のリスク因子としては、喫煙、脂質異常症（高脂血症）、高血圧、糖尿病、肥満および運動不足等が挙げられる。したがって、心血管疾患の発症リスク低減のためには、これらのリスク因子をできるだけ減らすことが重要である。
動脈硬化の発症・進展が複数のリスク因子の重なりによって引き起こされることは、多くの研究成果の蓄積により証明されてきたとおりである。その中でも最も重要なリスク因子として、脂質異常症がある。
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版」（非特許文献１）によれば、脂質異常症と診断された患者には、動脈硬化性疾患（アテローム硬化を基盤にした冠動脈疾患、脳卒中および閉塞性動脈硬化症をいう。）が起こる危険度（絶対リスク）に基づいた管理区分ごとに目標が設定されている。より具体的には、糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞および末梢動脈疾患の追加リスクの有無により層別化して管理目標を設定する。一次予防（冠動脈疾患を発症したことがない場合）では、まず生活習慣の改善を行った後、薬物療法の適応を考慮するとされ、二次予防（冠動脈疾患を発症したことがある場合）では、生活習慣の改善とともに薬物療法を考慮するとされている。
薬物療法に用いられる脂質異常症（特に、高低密度リポプロテイン（以下「ＬＤＬ」と記載する場合がある。）コレステロール血症）治療薬としては、スタチン系薬剤（ヒドロキシメチルグルタリ−ＣｏＡ（以下「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と記載する場合がある。）還元酵素阻害剤）が一般に用いられている。１９８０年代後半に登場したスタチン系薬剤は、現在では世界１００カ国以上で販売され、毎日３，０００万人以上が服用しているといわれている。また、非特許文献１では、高ＬＤＬコレステロール血症に対する治療薬としては、スタチン系薬剤が推奨されるとし、糖尿病や高血圧を合併しているなど心血管疾患高リスクの脂質異常症においては、イコサペント酸（以下「ＥＰＡ」と記載する場合がある。）の投与を考慮するとしている。ＥＰＡ製剤は、例えばイワシの油から抽出・エステル化・精製した高純度のイコサペント酸エチルエステル（以下「ＥＰＡ−Ｅ」と記載する場合がある。）を有効成分とし、血中の中性脂肪を減らす作用と、血小板のもつ凝集作用を抑えることで血管内の血栓形成を抑制する作用等がある。
特許文献１には、心血管イベント再発の予防（二次予防）に有用で、特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療を行なったにもかかわらず再発する心血管イベント、あるいは特に心血管再建術施行後不安定期を経過した後に起こる心血管イベント再発の予防効果が期待される、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する心血管イベント再発予防用組成物が記載されている。
特許文献２には、脳卒中の再発の予防（二次予防）に有用で、特に、高脂血症患者でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤による治療を行なったにもかかわらず再発する脳卒中、あるいは特に脳卒中発症後６ヶ月以降の患者における脳卒中再発の予防効果が期待される、ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有する脳卒中の再発予防用組成物が記載されている。
非特許文献２には、高コレステロール血症患者にＥＰＡ−Ｅとスタチン系薬剤を投与した患者群では、約５年間の冠動脈疾患の初発の予防（一次予防）評価においてスタチン系薬剤単独投与患者群に比較してリスクは有意ではないものの、１８％減少したことが記載されている。
しかし、ＥＰＡ製剤が脂質異常症の有無および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤製剤の投与の有無に係らず、心血管疾患の一次予防剤として有効であるか否か、さらにどのような検査項目および基準値に基づいて投与するのかについては明らかではなかった。
一方、非特許文献３には、疫学調査の結果から、血漿総脂質のＥＰＡ濃度のアラキドン酸（以下「ＡＡ」と記載する場合がある。）濃度に対する比（以下「ＥＰＡ／ＡＡ比」と記載する場合がある。）は心血管疾患死のリスクを予測する新しいバイオマーカーと期待されていることが、また、非特許文献４には、疫学調査の結果から、血清中の高感度Ｃ反応性蛋白質（以下「ｈｓ−ＣＲＰ」と記載する場合がある。）値は心血管疾患発症リスクを予測する新しいバイオマーカーと期待されていることが記載されているが、心血管疾患リスク、特に心血管疾患初発のリスク（以下「一次リスク」と記載する場合がある。）の評価を的確に行えるか否かは明らかではなかった。
特開２００７−３９４５２号公報 特開２００７−２３８５９４号公報
日本動脈硬化学会編、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２０１２年版」、日本動脈硬化学会（編）、２０１２年６月２０日 Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３６９，１０９０−１０９８，２００７ 第７５回 日本循環器学会総会・学術集会 抄録ＣＤ−ＲＯＭ・プログラム、ＯＪ−１４０、２０１１ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｒｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２８，１３８５−１３９１，２００８
本発明の目的は、心血管疾患一次予防剤、心血管疾患一次リスクを評価するためのマーカー、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法および／または心血管疾患一次予防方法を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行ったところ、心血管疾患の既往がない集団で血清ＥＰＡ／ＡＡ比と心血管疾患一次リスクとの関連を検討した疫学調査において、血清ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群では血清ＥＰＡ／ＡＡ比と心血管疾患一次リスクとの間に関連はみられないが、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が低下するほど心血管疾患一次リスクが上昇し、血清ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群と１．０ｍｇ／Ｌ以上の群との間で有意差がみられること、および１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０未満で心血管疾患一次リスクが有意に上昇することを知得した。また、本発明者等は、心血管疾患の既往がない、血清ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者においては、ＥＰＡ−Ｅを投与することにより心血管疾患発症リスクが低減すること、上記効果はスタチン系薬剤の投与の有無にかかわらず認められることを知得した。すなわち、脂質異常症であるか否か、例えば血中ＬＤＬコレステロールが治療対象値であるか否かにかかわらず、血清ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者においてはＥＰＡ−Ｅ投与により心血管疾患の新規発症リスクを低減できることを知得した。本発明はこれら知得に基づくものであり、更に詳しくは、以下に掲げるものである。
（１）心血管疾患の既往がない、血清または血漿中のｈｓ−ＣＲＰ値（以下「血中ｈｓ−ＣＲＰ値」あるいは「ｈｓ−ＣＲＰ値」と記載する場合がある）が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者に投与して、心血管疾患リスクを低下させるための、ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する心血管疾患一次予防剤。
（２）前記被験者の血清または血漿中の総脂質中のＥＰＡ／ＡＡ比（以下「血清ＥＰＡ／ＡＡ比」あるいは「ＥＰＡ／ＡＡ比」と記載する場合がある）が０．５０未満である、上記（１）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（３）前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満である、上記（２）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（４）前記被験者の脂質異常症の有無によらず投与されて有効である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤。
（５）前記脂質異常症が高ＬＤＬコレステロール血症である、上記（４）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（６）前記被験者のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与の有無によらず投与されて有効である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤。
（７）前記ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つが、ＥＰＡ−Ｅである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤。
（８）さらにドコサヘキサエン酸（以下「ＤＨＡ」と記載する場合がある。）、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤。
（９）前記ＤＨＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つが、ドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下「ＤＨＡ−Ｅ」と記載する場合がある。）である、上記（８）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（１０）前記心血管疾患が冠動脈疾患または脳卒中である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤。
（１１）前記冠動脈疾患が心筋梗塞または狭心症である、上記（１０）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（１２）前記脳卒中が脳梗塞または脳出血である、上記（１０）に記載の心血管疾患一次予防剤。
（１３）血中ｈｓ−ＣＲＰ値と、血清ＥＰＡ／ＡＡ比とを含む、心血管疾患の既往がない被験者の心血管疾患一次リスクを評価するための組合せマーカー。
（１４）ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０未満を心血管疾患高リスクと評価する、上記（１３）に記載の組合せマーカー。
（１５）ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満を心血管疾患特高リスク、およびｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５以上０．５０未満を心血管疾患高リスクと評価する、上記（１３）に記載の組合せマーカー。
（１６）前記心血管疾患が冠動脈疾患または脳卒中である、上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の組合せマーカー。
（１７）前記冠動脈疾患が心筋梗塞または狭心症である、上記（１６）に記載の組合せマーカー。
（１８）前記脳卒中が脳梗塞または脳出血である、上記（１６）に記載の組合せマーカー。
（１９）被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程と、
被験者の血清ＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程と、
前記血中ｈｓ−ＣＲＰ値と前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程と
を備える、心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法。
（２０）被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程および血清ＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程を有し、
前記血中ｈｓ−ＣＲＰ値と前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程
を備える、心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法。
（２１）前記工程において、ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０未満である場合に、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する、上記（１９）または（２０）に記載の心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法。
（２２）前記工程において、ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満である場合に、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者、および
ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５以上０．５０未満である場合に、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する、上記（１９）または（２０）に記載の心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法。
（２３）前記被験者に心血管疾患の既往がない、上記（１９）〜（２１）のいずれかに記載の方法。
（２４）上記（１９）〜（２３）のいずれかに記載の方法に使用するための、少なくとも血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する手段を含む検査キット。
（２５）上記（２３）に記載の方法によって抽出された被験者に、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の心血管疾患一次予防剤を投与する工程を備える心血管疾患一次予防方法。
本発明によれば、心血管疾患一次リスク評価用マーカー、心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法、心血管疾患の既往が無い、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者に投与して、心血管疾患リスクを低下させるための、ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する心血管疾患一次予防剤および／または心血管疾患一次予防方法が提供される。
本発明の心血管疾患一次予防剤は、スタチン系薬剤の投与を受けている被験者および受けていない被験者のいずれにも投与することができ、心血管疾患の既往がない、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者の心血管疾患リスクを低下させることができる。
また、本発明の心血管疾患一次予防剤は、脂質異常症（高脂血症）患者および脂質異常症（高脂血症）の診断を受けたことがない被験者のいずれにも投与することができ、また、脂質異常症の種類および程度に係らず投与することができ、スタチン系薬剤の投与の有無によらず投与することができ、心血管疾患の既往がない、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者の心血管疾患リスクを低下させることができる。
本発明の心血管疾患リスクを評価するためのマーカーは、血中ｈｓ−ＣＲＰ値および血清ＥＰＡ／ＡＡ比を用いて、精度よく、かつ客観的に心血管疾患リスクを評価することができる。
本発明の心血管疾患一次リスク評価用マーカーを用いると、本発明の心血管疾患一次予防剤を投与すべき、心血管疾患一次リスクが高い被験者を抽出することができる。
本発明の心血管疾患一次予防方法を用いると、脂質異常症（高脂血症）の有無によらず、また、脂質異常症の種類および程度に係らず、スタチン系薬剤の投与の有無によらず、心血管疾患の既往がない、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の心血管疾患一次リスクが高い被験者の心血管疾患一次予防を行うことができる。また、本発明の心血管疾患一次予防方法は、スタチン系薬剤を投与し、脂質異常症においては一定の治療効果を奏している被験者において、心血管疾患リスクが高い被験者を早期に検出し、心血管疾患リスクを低減するための方法として、有効な方法である。
図１（Ａ）は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群（低ｈｓ−ＣＲＰ群）の血清ＥＰＡ／ＡＡ比とハザード比との関係を表すグラフである。図１（Ｂ）は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の群（高ｈｓ−ＣＲＰ群）の血清ＥＰＡ／ＡＡ比とハザード比との関係を表すグラフである。 図２は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の群（高ｈｓ−ＣＲＰ群）についての、スタチン系薬剤投与の有無およびＥＰＡ投与の有無と、心血管、冠動脈および脳卒中のそれぞれの疾患発症率（％）との関係を表すグラフである。
以下に本発明を詳細に説明する。
［心血管疾患一次予防剤］
本発明の心血管疾患一次予防剤は、心血管疾患の既往がない、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者に投与し、心血管疾患リスクを低下させるための、ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有する心血管疾患一次予防剤である。
〈心血管疾患〉
本発明において、心血管疾患は、冠動脈疾患、脳卒中（脳血管障害）および末梢血管疾患を含み、好ましくは冠動脈疾患および脳卒中を含み、より好ましくは冠動脈疾患を含む。冠動脈疾患は、具体的には、例えば、心筋梗塞および狭心症を含む。脳卒中は、具体的には、例えば、脳梗塞および脳出血を含む。
また、本発明において、心血管疾患の既往がないとは、冠動脈疾患、脳卒中（脳血管障害）および末梢血管疾患を発症したことがないこと、具体的には、例えば、心筋梗塞、狭心症等の冠動脈疾患、および脳梗塞、脳出血等の脳血管疾患の確定診断を受けていないことをいう。また、既往の心血管疾患発症時の心血管責任部位と異なる部位において心血管イベントが発症した場合は、心血管疾患初発と分類することができ、広義にはこのような患者は心血管疾患の既往がない患者の心血管イベント発症とすることもできる。
〈被験者〉
本発明において、本発明の一次予防剤は、心血管疾患の既往がない、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の、１．５ｍｇ／Ｌ以上の、あるいは２．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者に投与される。そして、本発明の一次予防剤は、上記要件を満たす被験者であれば、他の疾患の有無や、他の薬剤の投与の有無を問わず、投与することができ、しかも有効である。
《血中ｈｓ−ＣＲＰ値の測定方法》
血中ｈｓ−ＣＲＰの測定方法は、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ） ０．１ｍｇ／Ｌ以上、好ましくは０．０５ｍｇ／Ｌ以上、より好ましくは０．０１ｍｇ／Ｌの感度を有する高感度ＣＲＰ測定法であれば特に限定されない。このような高感度ＣＲＰ測定法としては、ＥＬＩＳＡ法、ラテックス・ネフェロメトリー法、レーザー・ネフェロメトリー法、改良ラテックス免疫比濁法等が挙げられる。例えば、ＥＬＩＳＡ法としては、バナリストエースｈｓＣＲＰ（三和化学研究所、名古屋、日本）、ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ（イムノ−バイオロジカル ラボラトリーズ（Ｉｍｍｕｎｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．）、ミネソタ、アメリカ）およびｈｓＣＲＰ Ｈｕｍａｎ ＥＬＩＳＡ（バイオベンダー（ＢｉｏＶｅｎｄｏｒ）、ハイデルベルグ、ドイツ）、ラテックス・ネフェロメトリー法としては、Ｎ−ラテックス ＣＲＰ ＩＩ（シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス、東京、日本）、改良ラテックス免疫比濁法としては、ビトロス マイクロチップ ｈｓＣＲＰ（オーソ・クリニカル・ダイアグノスティクス、東京、日本）等の市販の測定キットを使用することができる。
《血清ＥＰＡ／ＡＡ比およびその測定方法》
血清ＥＰＡ／ＡＡ比は、血清総脂質中のＥＰＡとＡＡとの濃度（単位：μｇ／ｍＬ）比であるが、血漿総脂質中のＥＰＡとＡＡとの濃度（単位：μｇ／ｍＬ）比も含む意味で記載される。また、血清総脂質中または血漿総脂質中のＥＰＡとＡＡとのモル濃度（単位：ｍｏｌ／ｍＬ）比として記載することもできる。
上記投与対象被験者の血清ＥＰＡ／ＡＡ比は、特に限定されないが、０．５０未満が好ましく、０．４０未満がより好ましく、０．２５未満がさらに好ましく、０．２０未満がなお好ましく、０．１０未満がなおいっそう好ましい。
ＥＰＡおよびＡＡの測定方法は、特に限定されないが、血清または血漿を加水分解し、総脂質中のＥＰＡおよびＡＡをガスクロマトグラフ（ＧＣ）法、ガスクロマトグラフ−マススペクトル（ＧＣ−ＭＳ）法、ＧＣ×ＧＣ−ＭＳ法等が挙げられる。
《他の疾患》
上記他の疾患としては、例えば、脂質異常症（高脂血症）、高血圧症、糖尿病、慢性腎臓病、非心原性脳梗塞および末梢動脈疾患等が含まれる。
上記脂質異常症は、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）コレステロール血症、低非ＨＤＬコレステロール血症、高アポリポ蛋白質Ｂ血症、高リポ蛋白質関連ホスホリパーゼＡ２血症および高トリグリセリド血症を含む。
《他の薬剤》
上記他の薬剤としては、例えば、脂質異常症治療剤が挙げられる。
上記脂質異常症治療剤は、コレステロール合成阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤））、コレステロール異化促進剤（プロブコール等）、コレステロール吸収阻害薬（コレスチラミン等（陰イオン交換樹脂））、トリグリセリド（ＴＧ)合成阻害剤（フィブラート系薬剤）、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤（エゼチミブ等）等を含む。
〈有効成分〉
本発明の心血管疾患一次予防剤は、有効成分として、ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有する。ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択された有効成分は、本発明の心血管疾患一次予防剤が含有する脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量に対して、４０質量％以上含有されることが好ましく、６０質量％以上含有されることがより好ましく、８０質量％以上含有されることがさらに好ましく、９０質量％以上含有されることがなお好ましく、なおいっそう好ましくは、９５質量％以上含有されること、９６．５質量％以上含有されること、９７質量％以上含有されること、９８質量％以上含有されることであり、すなわち含有率が高いことがより好ましい。
上記ＥＰＡは、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、または（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸である。
上記ＥＰＡの塩は、特に限定されないが、ナトリウム塩（以下「ＥＰＡ−Ｎａ」と記載する場合がある。）が好ましい。
上記ＥＰＡのエステルは、特に限定されないが、グリセリドエステルまたはエチルエステルが好ましく、エチルエステルがより好ましい。
ＥＰＡ、その塩およびエステルのうちでは、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい。
上記ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つとしては、ＥＰＡ−Ｅがより好ましい。
〈上記有効成分以外の長鎖不飽和脂肪酸〉
本発明の心血管疾患一次予防剤は、さらに、上記有効成分以外の長鎖不飽和脂肪酸、特にω−３長鎖不飽和脂肪酸、好ましくはω−３長鎖多価不飽和脂肪酸を含有してもよい。
ω−３長鎖多価不飽和脂肪酸としては、例えばＤＨＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つが例示され、本発明の心血管疾患一次予防剤が含有する脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量に対して、６０質量％以下含有されることが好ましく、４０質量％以下含有されることがより好ましく、２０質量％以下含有されることがさらに好ましく、１０質量％以下含有されることがなお好ましく、なおいっそう好ましくは、５質量％以下含有されること、３．５質量％以下含有されること、３質量％以下含有されること、２質量％以下含有されること、０．３質量％以下含有されることであり、すなわち含有率が低いことがより好ましい。
ＥＰＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含めてω−３長鎖多価不飽和脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量としては、本発明の心血管疾患一次予防剤が含有する脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量に対して、４０質量％以上含有されることが好ましく、７０質量％以上含有されることがより好ましく、８０質量％以上含有されることがさらに好ましく、９０質量％以上含有されることがなお好ましく、なおいっそう好ましくは、９５質量％以上含有されること、９６．５質量％以上含有されること、９７質量％以上含有されること、９８質量％以上含有されることであり、すなわち含有率が高いことがより好ましい。
上記ＤＨＡは、全−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−４，７，１０，１３，１６，１９−ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、または（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸である。
上記ＤＨＡの塩は、特に限定されないが、ナトリウム塩（以下「ＤＨＡ−Ｎａ」と記載する場合がある。）が好ましい。
上記ＤＨＡのエステルは、特に限定されないが、グリセリドエステルまたはエチルエステルが好ましく、エチルエステルがより好ましい。
ＤＨＡ、その塩およびエステルのうちでは、ＤＨＡ−Ｅがより好ましい。
上記ＤＨＡ、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つとしては、ＤＨＡ−Ｅがより好ましい。
ω−６長鎖不飽和脂肪酸、なかでもＡＡの含有量は、本発明の心血管疾患一次予防剤が含有する脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量に対して、５質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましく、１質量％以下がさらに好ましく、実質的に含有しないことがなお好ましい。
〈その他の含有してもよい成分〉
本発明の心血管疾患一次予防剤は、上記成分の他に、薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。ＥＰＡおよびＤＨＡはいずれも高度に不飽和であるため、抗酸化剤、例えばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを有効量含有させることができる。
〈剤形〉
剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、酸剤、経口用液体製剤、自己乳化型製剤、乳剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、被験者に経口投与されるが、とりわけ、カプセル、例えば軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。
なお、高純度ＥＰＡ−Ｅ含有軟カプセル剤であるエパデール（Ｒ）およびエパデール（Ｒ）Ｓは、副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含有割合は９６．５質量％以上である。また、バシーパ（Ｒ）（Ｖａｓｃｅｐａ（Ｒ）（アマリン・ファーマ）が高ＴＧ血症治療薬として既にアメリカで市販されている。
また、全脂肪酸中ＥＰＡ−Ｅを約４６質量％およびＤＨＡ−Ｅを約３８質量％含有する軟質カプセル剤（ロバザ（Ｒ）、Ｌｏｖａｚａ（Ｒ）（グラクソ・スミス・クライン）、オマコール（Ｒ）、Ｏｍａｃｏｒ（Ｒ）（プロノバ）およびロトリガ（Ｒ）、Ｌｏｔｏｒｉｇａ（Ｒ）（武田薬品工業））が高ＴＧ血症治療薬として既にアメリカ、欧州および日本等で市販されている。
本発明の心血管疾患一次予防剤としては、これらの市販品を入手して使用することもできる。ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを含有する物としては、例えばロバザ（Ｒ）、オマコール（Ｒ）またはロトリガ（Ｒ）が好ましく、全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ含有割合が９６．５質量％以上のエパデール（Ｒ）、バシーパ（Ｒ）等の高純度ＥＰＡ−Ｅ含有剤が、実質的にＡＡを含有しないのでより好ましい。
〈投与量、投与期間〉
本発明の心血管疾患一次予防剤の投与量および投与期間は、心血管疾患の一次予防効果を表すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、体重、年齢等によって適宜増減することができる。
本発明の心血管疾患一次予防剤は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が治療開始時または前回の測定の値に比べて０．１ｍｇ／Ｌ以上低下するように、好ましくは０．２５ｍｇ／Ｌ以上低下するように、より好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ以上低下するように、さらに好ましくは０．７５ｍｇ／Ｌ以上低下するように、なお好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ以上低下するように、なおいっそう好ましくは１．５ｍｇ／Ｌ以上低下するように、あるいは２．０ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、好ましくは１．５ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、より好ましくは１．２５ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、さらに好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、なお好ましくは０．７５ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、なおいっそう好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ未満を維持するように、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が治療開始時または前回の測定の値に比べて０．１以上上昇するように、好ましくは０．２０以上上昇するように、より好ましくは０．２５以上上昇するように、さらに好ましくは０．４０以上上昇するように、なお好ましくは０．５０以上上昇するように、なおいっそう好ましくは０．６０以上上昇するように、あるいは０．５０以上を維持するように、好ましくは０．６０以上を維持するように、より好ましくは０．７０以上を維持するように、さらに好ましくは０．７５以上を維持するように、なお好ましくは０．８０以上を維持するように、なおいっそう好ましくは１．０以上を維持するように投与量および投与期間を設定することが好ましい。
経口投与する場合はＥＰＡ−Ｅとして０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜６ｇ／日、より好ましくは０．９〜３．６ｇ／日、さらに好ましくは１．８〜２．７ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、経口投与する場合はω−３長鎖多価不飽和脂肪酸（塩およびエステルを含む）の総量として０．１〜１０ｇ／日、好ましくは０．３〜９ｇ／日、より好ましくは１〜６ｇ／日、さらに好ましくは２〜４ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。
１回投与量および１日投与回数として例えば、１日に、０．３ｇを１回、０．３ｇを２回、０．３ｇを３〜１０回、０．６ｇを１回、０．６ｇを２回、０．６ｇを３〜１０回、０．９ｇを１回、０．９ｇを２回、０．９ｇを３〜１０回、１ｇを１回、１ｇを２回、１ｇを３〜１０回、１．２ｇを１回、１．２ｇを２回、１．２ｇを３〜８回、１．８ｇを１回、１．８ｇを２回、１．８ｇを３〜５回、２ｇを１回、２ｇを２回、２ｇを３〜５回、２．４ｇを１回、２．４ｇを２回、２．４ｇを３〜４回、２．７ｇを１回、２．７ｇを２回、２．７ｇを３回、３ｇを１回、３ｇを２回、３ｇを３回、３.６ｇを１回、３．６ｇを２回、４ｇを１回、４ｇを２回、４．５ｇを１回、４．５ｇを２回、５ｇを１回、５ｇを２回、６ｇを１回、７ｇを１回、８ｇを１回、９ｇを１回、１０ｇを１回、あるいはこれらの１回投与量および１日投与回数を適宜組み合わせて服用することが例示される。
投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与がさらに好ましい。自己乳化型製剤は吸収性に優れるため、投与時間の制限は必要なく任意の時間に投与することができ、例えば食前、食間や就寝前に投与することもできる。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、さらに好ましくは５年以上であるが、心血管イベントの発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。
［心血管疾患リスクを評価するためのマーカー］
本発明の心血管疾患の既往がない被験者の心血管疾患リスクを評価するための組合せマーカーは、血中ｈｓ−ＣＲＰ値と、血清ＥＰＡ／ＡＡ比との両方を含ものである。
〈血中高感度Ｃ反応性蛋白質値〉
血中高感度Ｃ反応性蛋白質値は、血中高感度ＣＲＰ値または血中ｈｓ−ＣＲＰ値ともいい、血中（血清中、血漿中）のＣ反応性蛋白質の濃度（単位：ｍｇ／Ｌ）を表す。
ｈｓ−ＣＲＰ値および通常のＣ反応性蛋白質値は、どちらも同じ蛋白質（Ｃ反応性蛋白質）の血中濃度を表しているが、ｈｓ−ＣＲＰ値の方が高感度の測定法を用いてＣ反応性蛋白質を定量している。通常のＣ反応性蛋白質の測定方法の測定限界が１ｍｇ／Ｌ程度であるのに対し、ｈｓ−ＣＲＰの測定方法の測定限界は０．１ｍｇ／Ｌ、好ましくは０．０１ｍｇ／Ｌである。
測定方法としては、ＥＬＩＳＡ法、ＬＡ／ネフェロメトリー法等がある。
〈血清ＥＰＡ／ＡＡ比〉
血清ＥＰＡ／ＡＡ比は、血清総脂質中のＥＰＡのＡＡに対する質量比である。
定量方法としては、血清または血漿を加水分解し、総脂質中のＥＰＡおよびＡＡのそれぞれを定量し、ＥＰＡの質量をＡＡの質量で除して求める。
ＥＰＡおよびＡＡの定量方法としては、ガスクロマトグラフ（ＧＣ）法、ガスクロマトグラフ／マススペクトル（ＧＣ／ＭＳ）法、ＦＴＩＲ法（ＡＯＡＣ法）等が挙げられる。
〈心血管疾患リスク評価基準〉
血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０未満を心血管疾患高リスクと評価する。
また、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満を心血管疾患特高リスク、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５以上０．５０未満を心血管疾患高リスクと評価してもよい。
さらに、加えて、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０以上を中リスクと評価してもよい。
また、前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比の閾値０．５０未満を０．２６未満〜０．７４未満の間の任意の数値に設定することもでき、例えば０．７０未満、０．６０未満、０．４０未満あるいは０．３０未満としてリスク評価することができる。また、血清ＥＰＡ／ＡＡ比の閾値０．２５未満を、例えば０．２０未満あるいは０．１０未満としてリスク評価することもできる。
さらに、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が前回の測定値に比べて０．１０以上低下した場合、好ましくは０．２０以上低下した場合、より好ましくは０．２５以上低下した場合、さらに好ましくは０．３０以上低下した場合、なお好ましくは０．４０以上低下した場合、なおいっそう好ましくは０．５０以上低下した場合をリスク上昇と評価してもよい。
ただし、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比と心血管疾患リスクとは関連しない。また、上記リスク評価基準の血中ｈｓ−ＣＲＰ値１．０ｍｇ／Ｌ以上を、１．５ｍｇ／Ｌ以上あるいは２．０ｍｇ／Ｌ以上に変更して評価することもできる。
本発明の組合せマーカーの一例としては、被験者および／または医師等が被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値および血清ＥＰＡ／ＡＡ比の両方を同時に認識できる媒体が挙げられる。より具体的には、血中ｈｓ−ＣＲＰ値および血清ＥＰＡ／ＡＡ比の両方が記載あるいは記録されている媒体が、好ましくは両測定結果およびそれらの組合せによる前記リスク評価が記載あるいは記録されている媒体が挙げられる。具体的には、媒体は紙媒体や電子記録媒体等が例示される。
現時点では、血中Ｃ反応性蛋白質値と血清ＥＰＡ／ＡＡ比との関連については明らかにされていない。ＥＰＡは血管内皮機能障害の改善、血小板凝集抑制、抗炎症作用によるプラーク安定化といった作用を持つとされている。一方、ＡＡは血小板凝集能が強い生理活性物質や強力な炎症惹起性物質を産生するとされている。
また、本発明により、血中Ｃ反応性蛋白質値上昇は心血管疾患のリスク因子であることから、血中Ｃ反応性蛋白質値が高い群（高ｈｓ−ＣＲＰ群；血中ＣＲＰ値≧１．０ｍｇ／Ｌ）で、血清ＥＰＡ／ＡＡ比と心血管疾患リスクとの間に有意な相関がみられたと考えられる。
［心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法］
本発明の心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法の第１態様は、
被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程と、
被験者の血清ＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程と、
前記血中ｈｓ−ＣＲＰ値と前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程と
を備える方法である。
本発明の心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法の第２態様は、
被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程および血清ＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程を有し、
前記血中ｈｓ−ＣＲＰ値と前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程
を備える方法である。
より詳細には、前記第１の態様および第２の態様において、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比が一定値未満、例えば０．５０未満あるいは０．２５未満である場合に、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者あるいは心血管疾患特高リスク被験者として抽出する工程とを備える方法である。
また、前記血清ＥＰＡ／ＡＡ比の閾値０．５０未満を０．２６未満〜０．７４未満の間の任意の数値に設定することもでき、例えば０．７０未満、０．６０未満、０．４０未満あるいは０．３０未満として血管疾患リスク被験者を抽出する工程とを備える方法である。また、血清ＥＰＡ／ＡＡ比の閾値０．２５未満を、例えば０．２０未満あるいは０．１０未満として血管疾患リスク被験者を抽出する工程とを備える方法である。
また、上記抽出方法の血中ｈｓ−ＣＲＰ値１．０ｍｇ／Ｌ以上を、１．５ｍｇ／Ｌ以上あるいは２．０ｍｇ／Ｌ以上に変更して抽出することもできる。
［心血管疾患リスクが高い被験者を抽出するための検査キット］
本発明の検査キットは、上記心血管疾患リスクが高い被験者を抽出する方法に使用するための、少なくとも血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する手段を含む検査キットである。
ｈｓ−ＣＲＰ値を測定するための手段としては、既に記載したとおり、ＥＬＩＳＡ法、ラテックス・ネフェロメトリー法、レーザー・ネフェロメトリー法、改良ラテックス免疫比濁法等によりｈｓ-ＣＲＰ値を求めるため、これらの方法に用いる試薬等を含めることが好ましい。
［心血管疾患リスクが高い被験者の心血管疾患一次予防方法］
上記した方法によって心血管疾患リスクが高い被験者を抽出した後、当該被験者に対して本発明の心血管疾患一次予防剤を投与することで、心血管疾患の発症リスクを低減する方法である。発症リスクを低減するための指標として、本発明の予防方法においては、血中ｈｓ−ＣＲＰ値を治療開始時または前回の測定の値に比べて０．１ｍｇ／Ｌ以上低下させること、好ましくは０．２５ｍｇ／Ｌ以上低下させること、より好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ以上低下させること、さらに好ましくは０．７５ｍｇ／Ｌ以上低下させること、なお好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ以上低下させること、なおいっそう好ましくは１．５ｍｇ／Ｌ以上低下させること、あるいは２．０ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、好ましくは１．５ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、より好ましくは１．２５ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、さらに好ましくは１．０ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、なお好ましくは０．７５ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、なおいっそう好ましくは０．５ｍｇ／Ｌ未満に維持させること、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比を治療開始時または前回の測定の値に比べて０．１以上上昇させること、好ましくは０．２０以上上昇させること、より好ましくは０．２５以上上昇させること、さらに好ましくは０．４０以上上昇させること、なお好ましくは０．５０以上上昇させること、なおいっそう好ましくは０．６０以上上昇させること、あるいは０．５０以上に維持させること、好ましくは０．６０以上に維持させること、より好ましくは０．７０以上に維持させること、さらに好ましくは０．７５以上に維持させること、なお好ましくは０．８０以上に維持させること、なおいっそう好ましくは１．０以上に維持させること、を目標にすることもできる。
所望により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）や他の脂質異常症治療剤、高血圧症治療剤、糖尿病治療剤、慢性腎臓病治療剤、非心原性脳梗塞治療剤および末梢動脈疾患治療剤等を本発明の心血管疾患一次予防剤に混合したり、組み合わせて使用したりすることによって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤や他の脂質異常症治療剤、高血圧症治療剤、糖尿病治療剤、慢性腎臓病治療剤、非心原性脳梗塞治療剤および末梢動脈疾患治療剤等の効果を合わせて得ることができる。
本発明の方法は、スタチン系薬剤を投与して、ＬＤＬコレステロールが一定の値（例えば、１２０ｍｇ／ｄＬ未満、１００ｍｇ／ｄＬ未満あるいは８０ｍｇ／ｄＬ未満）に管理されている患者に対しても、有効である。特に、スタチン系薬剤を投与し、脂質レベルが正常域にあり見かけ上は治療が成功しているような患者において、前述の方法によって心血管疾患リスクが高い被験者を抽出した後、本発明の一次予防剤を使用して、心血管疾患の新規発症リスクを低減させることができる。
１．疫学調査の概要
本実施例では、発明者らは、久山町研究の一環として、血清ＥＰＡ／ＡＡ比と心血管疾患発症・死亡リスクとの関連を検討した。
久山町研究とは、福岡県福岡市に隣接した糟屋郡久山町（人口約８，４００人）の住民を対象に１９６１年から行われている、脳卒中、心血管疾患等の疫学調査である。久山町住民は全国平均とほぼ同じ年齢・職業分布を持っており、偏りのほとんどない平均的な日本人集団であると考えられる。久山町研究の特徴として、全住民を対象（４０歳以上）、前向きの追跡研究（コホート研究）、研究スタッフによる検診・往診、受診率（８０％以上）、剖検率（約８０％）、追跡率（９９％以上）といった点が挙げられる。最大の特徴は、この剖検率の高さにある。正確な死因を知るという点において、剖検以上に正確な診断方法はない。しかも、追跡調査の精度も高いと考えられる。また、久山町研究では４０歳以上の住民を５年ごとに集団に新しく加えているため、生活習慣の移り変わりの影響や、リスク因子の変遷をも窺い知ることができる。
２．被験者・追跡期間
２００２年に登録された４０歳以上の住民３，１０３例を被験者とした。心血管疾患の既往のある者およびＥＰＡ／ＡＡ比が得られていない者は除外された。また、平均追跡期間は５．１年であった。
被験者３，１０３例のうち、全死亡例は１９１例であった。このうち、死亡原因は、心血管疾患（疾病及び関連保健問題の国際統計分類第１０版（ＩＣＤ１０）：Ｉ００−Ｉ９９）４８例、癌（ＩＣＤ１０：Ｃ００−Ｄ４８）７０例、感染症（ＩＣＤ１０：Ａ００−Ｂ９９、Ｊ００−Ｊ３９、Ｊ６９、Ｎ１３．６）３９例、その他の原因３４例であった。また、心血管疾患発症例（生存、死亡）は１２７例であり、このうち、冠動脈疾患発症例は４９例、脳卒中発症例は８３例であった。
３．分析方法
（１）血清ＥＰＡ／ＡＡ比
被験者の血清ＥＰＡ／ＡＡ比は、被験者の血液を採取し、血清または血漿を加水分解し、総脂質中のＥＰＡおよびＡＡをガスクロマトグラフ法で定量して濃度を測定し（単位：μｇ／ｍＬ）、ＥＰＡのＡＡに対する濃度比を算出した。
（２）ｈｓ−ＣＲＰ値
被験者の血中ｈｓ−ＣＲＰ値は、被験者の血液を採取し、市販の高感度ＣＲＰ測定ラテックス試薬を用いて試料を処理し、生化学自動分析装置を用いて測定を行った（単位：ｍｇ／Ｌ）。
４．血清ＥＰＡ／ＡＡ比と全死亡および心血管死との関係
Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、血清ＥＰＡ／ＡＡ比と、全死亡および心血管死との関係を、年齢および性別の潜在的交絡因子を調整して解析したところ、全死亡リスクは血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満、０．２５−０．４９、０．５−０．７４および０．７５以上の群で、それぞれ、１０００人・年あたり、２３．５、１１．８、１２．８および１１．５人・年であった（傾向分析のｐ値＝０．０１）。同様に、心血管死リスクも血清ＥＰＡ／ＡＡ比が低下するほど増加し、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満、０．２５−０．４９、０．５−０．７４および０．７５以上の群で、それぞれ、１０００人・年あたり、４．９、４．０、２．２および１．６人・年であった（傾向分析のｐ値＝０．０３）。すなわち、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の被験者は、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．７５以上の被験者に比べて、全死亡リスクおよび心血管死リスクが、それぞれ、２．０４倍および３．０６倍であった。
一方、ハザード比を全体を基準（１．００）として、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて計算した。年齢、性別、高血圧、糖尿病、血清総コレステロール、脂質異常症治療剤の使用、ＢＭＩ（ボディマス指数）、喫煙習慣およびアルコール摂取といった潜在的交絡因子を調整した。被験者群の全体では、潜在的交絡因子の調整後、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５減少するごとに、心血管死リスクが１．４４倍に増加するのに対して、癌による死亡リスク、感染症による死亡リスクおよび他の原因による死亡リスクは１．１０倍、１．０５倍および１．０３倍とほとんど影響を受けないことが明らかとなった。
５．血清ＥＰＡ／ＡＡ比とｈｓ−ＣＲＰ値との関係
被験者３，１０３例を、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群（低ｈｓ−ＣＲＰ群）と１．０ｍｇ／Ｌ以上の群（高ｈｓ−ＣＲＰ群）との２群に分けた。さらに、両群を、それぞれ、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満、０．２５〜０．４９、０．５０〜０．７４、０．７５以上の４群ずつに分けた。
血中ｈｓ−ＣＲＰ値および血清ＥＰＡ／ＡＡ比によって区分した各群の被験者数は、表１および表２の「ｎ」の欄に示すとおりであった。
低ｈｓ−ＣＲＰ群および高ｈｓ−ＣＲＰ群のそれぞれについて、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．７５以上の群に対する、他の群（血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０〜０．７４、０．２５〜０．４９、０．２５未満）のハザード比を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて計算した。年齢、性別、高血圧、糖尿病、血清総コレステロール、脂質異常症治療剤の使用、ＢＭＩ（ボディマス指数）、喫煙習慣およびアルコール摂取といった潜在的交絡因子を調整した。得られたハザード比を表１および表２の「ハザード比」の欄に示す。
また、図１には、（Ａ）低ｈｓ−ＣＲＰ群のハザード比を表す棒グラフ、および（Ｂ）高ｈｓ−ＣＲＰ群のハザード比を表す棒グラフを示す。
低ｈｓ−ＣＲＰ群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比とハザード比との間に有意な関連は認められなかった。
一方、高ｈｓ−ＣＲＰ群（ｈｓ−ＣＲＰ≧１．０ｍｇ／Ｌ）では、ハザード比が血清ＥＰＡ／ＡＡ比の低下に伴い有意に上昇し、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．７５以上の群と比べて、０．２５〜０．４９の群で２．３２倍、０．２５未満の群で３．３９倍大きかった。
以上より、血中ｈｓ−ＣＲＰ値と、血清ＥＰＡ／ＡＡ比との組合せマーカーは、心血管疾患リスクを評価するためのマーカーとして有用であることがわかる。そして、この組み合わせマーカーを用いて、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．５０未満の群を心血管疾患の高リスク群と評価することが妥当であることがわかった。さらに、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上で、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の群は、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５以上０．５０未満の群よりも有意に高いことから、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の群を心血管疾患の特高リスク群、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ０．２５以上０．５０未満の群を心血管疾患の高リスク群と評価してもよいことがわかった。
６．血中ｈｓ−ＣＲＰ値と５年発症率およびハザード比との関係
被験者を血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の群と１．０ｍｇ／Ｌ未満の群との２群に分けた。血中ｈｓ−ＣＲＰ値は、市販の測定キットを使用して定量した。
両群のそれぞれについて、心血管疾患、冠動脈疾患および脳卒中の５年発症率（５年間の発症率）およびハザード比を求め、表３の該当欄に表した。ハザード比は全体を基準（１．００）として、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて計算した。年齢、性別、高血圧、糖尿病、血清総コレステロール、脂質異常症治療剤の使用、ＢＭＩ（ボディマス指数）、喫煙習慣およびアルコール摂取といった潜在的交絡因子を調整した。
（１）心血管疾患
５年発症率は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で３．５％であるのに対し、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では５．９％であり、上昇していた。
ハザード比は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で０．９４（９５％信頼区間：０．７８〜１．１４）であるのに対して、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では１．６６（９５％信頼区間：１．１４〜２．４２）であり、血中ｈｓ−ＣＲＰ値とハザード比との間に有意な関連が認められた（ｐ値＝０．０１）。
血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５減少するごとに、心血管疾患の発症リスクが１．６６倍有意に増加することが明らかとなった。
（２）冠動脈疾患
５年発症率は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で１．３％であるのに対し、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では２．４％であり、上昇していた。
ハザード比は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で０．９３（９５％信頼区間：０．６９〜１．２５）であるのに対して、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では２．６２（９５％信頼区間：１．３１〜５．２３）であり、血中ｈｓ−ＣＲＰ値とハザード比との間に有意な関連が認められた（ｐ値＝０．００８）。
血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５減少するごとに、冠動脈疾患の発症リスクが２．６２倍有意に増加することが明らかとなった。
（３）脳卒中
５年発症率は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で２．３％であるのに対し、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では３．８％であり、上昇していた。
ハザード比は、血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ未満の群で０．９８（９５％信頼区間：０．７７〜１．２４）であるのに対して、１．０ｍｇ／Ｌ以上の群では１．３７（９５％信頼区間：０．８９〜２．１２）であった。また、血中ｈｓ−ＣＲＰ値とハザード比との間では、異質性のｐ値＝０．１７であった。
血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の被験者群では、血清ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５減少するごとに、脳卒中の発症リスクが１．３７倍に増加することが明らかとなった。
７．スタチン系薬剤およびＥＰＡの投与の有無とイベント数との関係
被験者の全体から血中ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上の群（高ｈｓ−ＣＲＰ群）を抽出した。血中ｈｓ−ＣＲＰ値は、市販の測定キットを使用して定量した。
さらに、高ｈｓ−ＣＲＰ群を、スタチン系薬剤投与の有無およびＥＰＡ投与の有無によって４群に分けた。
各群についての、心血管疾患、冠動脈疾患および脳卒中のイベントの有無を表４に表した。表中、「スタチン（−）＋ＥＰＡ（−）」は、被験者にスタチン系薬剤およびＥＰＡのいずれも投与されていないことを表し、「スタチン（＋）＋ＥＰＡ（−）」は、スタチン系薬剤は投与されているがＥＰＡは投与されていないことを表し、「スタチン（−）＋ＥＰＡ（＋）」は、スタチン系薬剤は投与されておらず、ＥＰＡは投与されていることを表し、「スタチン（＋）＋ＥＰＡ（＋）」は、スタチン系薬剤およびＥＰＡがともに投与されていることを表す。さらに、イベント（−）およびイベント（＋）は、それぞれ、イベントが発生しなかったことおよび発生したことを示す。
表４には、高ｈｓ−ＣＲＰ群についての、心血管疾患、冠動脈疾患および脳卒中のイベントが発生しなかった数および発生した数、各群の被験者数を示す。
図２には、各群の心血管疾患発症率（％）、冠動脈疾患発症率（％）および脳卒中発症率（％）を示す。
（１）心血管疾患
心血管疾患は、高ｈｓ−ＣＲＰ群において、スタチン系薬剤の投与の有無によらず、ＥＰＡを投与した群では、イベントが発生しなかった。
また、ＥＰＡを投与しなかった群では、スタチン系薬剤を投与した群の方が、投与しなかった群よりもイベントの発生率が高かったが、これは、スタチン系薬剤を投与されている群は脂質異常症（高脂血症および／または高コレステロール血症）を有しているため、あるいは投与されていない群よりも脂質異常症の程度が重いため、ハイリスク群であることが原因となっていると考えられる。すなわち、心血管疾患は、高ｈｓ−ＣＲＰ群おいて、脂質異常症の有無あるいは脂質異常症の程度によらず、ＥＰＡを投与した群では、イベントが発生しなかったと考えられる。
したがって、本発明の心血管疾患一次予防剤は、スタチン系薬剤投与の有無に関わらず、また、脂質異常症の有無あるいは脂質異常症の程度によらず、心血管疾患の一次予防に有効である。
（２）冠動脈疾患
冠動脈疾患は、高ｈｓ−ＣＲＰ群において、スタチン系薬剤の投与の有無によらず、ＥＰＡを投与した群では、イベントが発生しなかった。
また、ＥＰＡを投与しなかった群では、スタチン系薬剤を投与した群の方が、投与しなかった群よりもイベントの発生率が高かったが、これは、スタチン系薬剤を投与されている群は脂質異常症（高脂血症および／または高コレステロール血症）を有しているため、あるいは投与されていない群よりも脂質異常症の程度が重いため、ハイリスク群であることが原因となっていると考えられる。すなわち、冠動脈疾患は、高ｈｓ−ＣＲＰ群おいて、脂質異常症の有無あるいは脂質異常症の程度によらず、ＥＰＡを投与した群では、イベントが発生しなかったと考えられる。
したがって、本発明の心血管疾患一次予防剤は、スタチン系薬剤投与の有無に関わらず、また、脂質異常症の有無あるいは脂質異常症の程度によらず、冠動脈疾患の一次予防に有効である。
（３）脳卒中
脳卒中は、高ｈｓ−ＣＲＰ群および全体のいずれにおいても、スタチン系薬剤の投与の有無によらず、ＥＰＡを投与した群では、イベントが発生しなかった。
また、ＥＰＡを投与しなかった群では、スタチン系薬剤を投与した群と投与しなかった群との間に、イベントの発生率に大きな差はなかった。
したがって、本発明の心血管疾患一次予防剤は、スタチン系薬剤投与の有無に関わらず、また、脂質異常症の有無あるいは脂質異常症の程度によらず、脳卒中の一次予防に有効である。

Claims (16)

  1. 心血管疾患の既往がない、血中高感度Ｃ反応性蛋白質値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ血清イコサペント酸／アラキドン酸比が０．２５未満の被験者に投与し、心血管疾患リスクを低下させるための、イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを有効成分として含有し、前記被験者のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の適応の有無によらず投与されて有効である、心血管疾患一次予防剤。
  2. 前記被験者の脂質異常症の有無によらず投与されて有効である、請求項１に記載の心血管疾患一次予防剤。
  3. 前記脂質異常症が高ＬＤＬコレステロール血症である、請求項２に記載の心血管疾患一次予防剤。
  4. 前記イコサペント酸、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つが、イコサペント酸エチルエステルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の心血管疾患一次予防剤。
  5. さらにドコサヘキサエン酸、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の心血管疾患一次予防剤。
  6. 前記ドコサヘキサエン酸、その塩およびエステルからなる群から選択される少なくとも１つが、ドコサヘキサエン酸エチルエステルである、請求項５に記載の心血管疾患一次予防剤。
  7. 前記心血管疾患が冠動脈疾患または脳卒中である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の心血管疾患一次予防剤。
  8. 前記冠動脈疾患が心筋梗塞または狭心症である、請求項７に記載の心血管疾患一次予防剤。
  9. 前記脳卒中が脳梗塞または脳出血である、請求項７に記載の心血管疾患一次予防剤。
  10. 血中高感度Ｃ反応性蛋白質値（ｈｓ−ＣＲＰ値）と、血清イコサペント酸／アラキドン酸比（ＥＰＡ／ＡＡ比）とを含む、心血管疾患の発症歴のない被験者の心血管疾患リスクを評価するための組合せマーカーであって、
    前記ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ前記ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満を心血管疾患特高リスクと評価する組合せマーカー。
  11. 前記心血管疾患が冠動脈疾患または脳卒中である、請求項１０に記載の組合せマーカー。
  12. 前記冠動脈疾患が心筋梗塞または狭心症である、請求項１１に記載の組合せマーカー。
  13. 前記脳卒中が脳梗塞または脳出血である、請求項１２に記載の組合せマーカー。
  14. 心血管疾患の既往がない被験者から採取された血液中のｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程と、
    前記被験者から採取された血液中のＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程と、
    前記ｈｓ−ＣＲＰ値と前記ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程と
    を備える、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法であって、前記ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ前記ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の被験者を心血管疾患特高リスク被験者として抽出する、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法。
  15. 心血管疾患の既往がない被験者から採取された血液中のｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程と、前記被験者から採取された血液中のＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程と、前記ｈｓ−ＣＲＰ値と前記ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程とを備える、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法であって、前記ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ前記ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の被験者を心血管疾患特高リスク被験者として抽出する、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法に使用するための、少なくとも血中ｈｓ−ＣＲＰ値を測定する手段を含む検査キット。
  16. 心血管疾患の既往がない被験者から採取された血液中のｈｓ−ＣＲＰ値を測定する工程と、前記被験者から採取された血液中のＥＰＡ／ＡＡ比を測定する工程と、前記ｈｓ−ＣＲＰ値と前記ＥＰＡ／ＡＡ比とを組み合わせて、当該被験者を心血管疾患高リスク被験者として抽出する工程とを備える、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法であって、前記ｈｓ−ＣＲＰ値が１．０ｍｇ／Ｌ以上、かつ前記ＥＰＡ／ＡＡ比が０．２５未満の被験者を心血管疾患特高リスク被験者として抽出する、心血管疾患リスクが高い被験者の抽出方法によって抽出された被験者に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の心血管疾患一次予防剤。
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