KR20150023258A - 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제 - Google Patents

고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심혈관 질병의 기왕이 없고, 혈중(혈청 중, 혈장 중) hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상인 피험자에게 투여하고, 심혈관 질병 리스크를 저하시키기 위한, EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제, 혈중 hs-CRP값과, 혈청 EPA/AA비를 포함하는 심혈관 질병의 기왕이 없는 피험자의 심혈관 질병 1차 리스크를 평가하기 위한 조합 마커, 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자의 추출방법 및/또는 심혈관 질병 예방방법을 제공한다.

Description

고혈중 고감도 C반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제{CARDIOVASCULAR DISEASE PRIMARY PREVENTION AGENT FOR PATIENTS HAVING HIGH BLOOD LEVELS OF HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN}
본 발명은 심혈관 질병 1차 예방제, 심혈관 질병 리스크 평가용 마커, 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자의 추출방법 및/또는 심혈관 질병 1차 예방방법에 관한 것이다.
심혈관 질병은 선진국에 있어서의 사인의 상위를 차지하는 질병이다. 그 1차 예방 및 2차 예방은 중요한 국민적 건강과제가 되고 있지만, 최근에는 질병을 미연에 방지하는 1차 예방의 중요성이 더 넓게 인식되어 오고 있다.
관상동맥 질병, 뇌졸중과 같은 심혈관 질병의 배경으로는 동맥경화라고 하는 공통의 병태가 있다. 동맥 경화의 리스크 인자로서는 흡연, 지질 이상증(고지혈증), 고혈압, 당뇨병, 비만 및 운동부족 등을 들 수 있다. 따라서 심혈관 질병의 발병 리스크 저감을 위해서는 이것들의 리스크 인자를 가능한 한 감소시키는 것이 중요하다.
동맥 경화의 발병ㆍ진전이 복수의 리스크 인자의 중첩에 의해 발생되는 것은 많은 연구성과의 축적에 의해 증명되어 온 바와 같다. 그 중에서도 가장 중요한 리스크 인자로서 지질 이상증이 있다.
「동맥 경화성 질병 예방 가이드라인 2012년판」(비특허문헌 1)에 의하면, 지질 이상증으로 진단된 환자는 동맥 경화성 질병(죽상 동맥경화를 기반으로 하는 관상동맥 질병, 뇌졸중 및 폐색성 동맥경화증을 말한다.)이 발생할 위험도(절대로 리스크)에 의거한 관리구분별로 목표가 설정되어 있다. 더 구체적으로는, 당뇨병, 만성신장병, 비심원성 뇌경색 및 말초동맥 질병의 추가 리스크의 유무에 따라 층별화해서 관리목표를 설정한다. 1차 예방(관상동맥 질병을 발병한 적이 없는 경우)에서는, 우선 생활습관의 개선을 실시한 후, 약물요법의 적응을 고려한다고 되어 있고, 2차 예방(관상동맥 질병을 발병했던 경우가 있다 경우)에서는 생활습관의 개선과 함께 약물요법을 고려하는 것으로 되어 있다.
약물요법에 사용되는 지질 이상증(특히, 고저밀도 리보프로테인(이하, 「LDL」이라고 기재하는 경우가 있다.) 콜레스테롤혈증)치료약으로서는 스타틴계 약제(하이드록시메틸글루타릴-CoA(이하, 「HMG-CoA」라고 기재하는 경우가 있다.) 환원효소 저해제)가 일반적으로 사용되고 있다. 1980년대 후반에 등장한 스타틴계 약제는 현재는 세계 100개국 이상에서 판매되고 있고, 매일 3,000만명 이상이 복용하고 있는 것으로 알려져 있다. 또, 비특허문헌 1에서는 고LDL 콜레스테롤혈증에 대한 치료약으로서는 스타틴계 약제가 추천된다고 되어 있고, 당뇨병이나 고혈압을 합병하고 있는 등 심혈관 질병 고리스크의 지질 이상증에 있어서는, 에이코사펜타엔산(이하,「EPA」라고 기재하는 경우가 있다.)의 투여를 고려한다고 되어 있다. EPA 제제는 예를 들면, 정어리의 오일로부터 추출ㆍ에스테르화ㆍ정제한 고순도의 에이코사펜타엔산 에틸에스테르(이하, 「EPA-E」라고 기재하는 경우가 있다.)를 유효성분으로 하고, 혈중의 중성지방을 감소시키는 작용과, 혈소판이 가지는 응집작용을 억제함으로써, 혈관 내의 혈전형성을 억제하는 작용 등이 있다.
특허문헌 1에는 심혈관 이벤트 재발의 예방(2차 예방)에 유용하고, 특히, 고지혈증 환자에 있어서 HMG-CoA 환원효소 저해제에 의한 치료를 했음에도 불구하고 재발하는 심혈관 이벤트, 혹은 특히 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트 재발의 예방효과가 기대되는 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 이벤트 재발 예방용 조성물이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는 뇌졸중의 재발의 예방(2차 예방)에 유용하고, 특히, 고지혈증 환자에 있어서 HMG-CoA 환원효소 저해제에 의한 치료를 했음에도 불구하고 재발하는 뇌졸중, 혹은 특히 뇌졸중 발병후 6개월 이후의 환자에 있어서의 뇌졸중 재발의 예방효과가 기대되는 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 재발 예방용 조성물이 기재되어 있다.
비특허문헌 2에는 고콜레스테롤혈증 환자에게 EPA-E와 스타틴계 약제를 투여한 환자그룹에서는 약 5년간의 관상동맥 질병의 첫발생의 예방(1차 예방)평가에 있어서 스타틴계 약제 단독투여 환자그룹에 비교해서 리스크는 유의하지는 않지만, 18% 감소했음이 기재되어 있다.
그러나, EPA제제가 지질 이상증의 유무 및/또는 HMG-CoA 환원효소 저해제 제제의 투여의 유무에 관계없이, 심혈관 질병의 1차 예방제로서 유효한 것인지의 유무, 추가로 어떠한 검사항목 및 기준값에 의거해서 투여하는 것인지에 대해서는 분명하지는 않았다.
한편, 비특허문헌 3에는 역학조사의 결과로부터, 혈장 총지질의 EPA농도의 아라키돈산(이하, 「AA」라고 기재하는 경우가 있다.) 농도에 대한 비(이하,「EPA/AA비 」라고 기재하는 경우가 있다.)는 심혈관 질병사의 리스크를 예측하는 새로운 바이오마커로 기대되고 있는 것이, 또, 비특허문헌 4에는 역학조사의 결과로부터, 혈청 중의 고감도 C반응성 단백질(이하 「hs-CRP」라고 기재하는 경우가 있다.)값은 심혈관 질병 발병 리스크를 예측하는 새로운 바이오마커로 기대되고 있는 것이 기재되어 있지만, 심혈관 질병 리스크, 특히 심혈관 질병 첫발생의 리스크(이하 「1차 리스크 」라고 기재하는 경우가 있다.)의 평가를 정확하게 수행할 수 있을 것인 것인지에 대해서는 분명하지 않았다.
일본 공개특허공보 2007-39452호 일본 공개특허공보 2007-238594호
일본 동맥경화학회편, 「동맥 경화성 질병 예방 가이드라인 2012년판」, 일본동맥경화학회(편), 2012년 6월 20일 The Lancet, 369, 1090-1098, 2007 제75회 일본순환기학회 총회·학술집회초록 CD-ROMㆍ프로그램, OJ-140, 2011 Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, 28, 1385-1391, 2008
본 발명의 목적은 심혈관 질병 1차 예방제, 심혈관 질병 1차 리스크를 평가하기 위한 마커, 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자의 추출방법 및/또는 심혈관 질병 1차 예방방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 실시한 바, 심혈관 질병의 기왕이 없는 집단에서 혈청 EPA/AA비와 심혈관 질병 1차 리스크의 관련을 검토한 역학조사에 있어서, 혈청 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서는 혈청 EPA/AA비와 심혈관 질병 1차 리스크 사이에 관련은 인정되지 않았지만, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 혈청 EPA/AA비가 저하될 수록 심혈관 질병 1차 리스크가 상승하고, 혈청 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹과 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹 사이에서 유의차가 인정된다는 점, 및 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 혈청 EPA/AA비가 0.50 미만에서 심혈관 질병 1차 리스크가 유의하게 상승하는 점을 알게 되었다. 즉, 본 발명자들은 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈청 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에 있어서는, EPA-E를 투여하는 것에 의해 심혈관 질병발병 리스크가 저감되는 점, 상기 효과는 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계 없이 인정되는 점을 알게 되었다. 즉, 지질 이상증 인지의 여부, 예를 들면, 혈중 LDL콜레스테롤이 치료 대상값인지의 여부에 관계 없이, 혈청 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에 있어서는 EPA-E 투여에 의해 심혈관 질병의 신규발병 리스크를 저감시킬 수 있음을 알게 되었다. 본 발명은 이것들 발견에 의거하는 것으로, 더욱 상세하게는 이하와 같다.
(1) 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈청 또는 혈장 중 의 hs-CRP값(이하, 「혈중 hs-CRP값」 혹은 「hs-CRP값 」이라고 기재하는 경우가 있다.)이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에게 투여하고, 심혈관 질병 리스크를 저하시키기 위한, EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제.
(2) 상기 (1)에서, 상기 피험자의 혈청 또는 혈장 중의 총지질 중의 EPA/AA비(이하, 「혈청 EPA/AA비」 혹은 「EPA/AA비」라고 기재하는 경우가 있다.)가 0.50 미만인 심혈관 질병 1차 예방제.
(3) 상기 (2)에서, 상기 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만인 심혈관 질병 1차 예방제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 상기 피험자의 지질 이상증의 유무에 관계없이 투여되어 유효한 기재의 심혈관 질병 1차 예방제.
(5) 상기 (4)에서, 상기 지질 이상증이 고LDL 콜레스테롤혈증인 심혈관 질병 1차 예방제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서, 상기 피험자의 HMG-CoA 환원효소 저해제의 투여의 유무에 관계없이 투여되어 유효한 심혈관 질병 1차 예방제.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에서, 상기 EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 EPA-E인 심혈관 질병 1차 예방제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 추가로 도코사헥사엔산(이하, 「DHA」라고 기재하는 경우가 있다.), 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제.
(9) 상기 (8)에서, 상기 DHA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 도코사헥사엔산 에틸에스테르(이하,「DHA-E」라고 기재하는 경우가 있다.)인 심혈관 질병 1차 예방제.
(10) 상기 (1)내지 (9) 중 어느 하나에서, 상기 심혈관 질병이 관상동맥 질병 또는 뇌졸중인 심혈관 질병 1차 예방제.
(11) 상기 (10)에서, 상기 관상동맥 질병이 심근경색 또는 협심증인 심혈관 질병 1차 예방제.
(12) 상기 (10)에서, 상기 뇌졸중이 뇌경색 또는 뇌출혈인 심혈관 질병 1차 예방제.
(13) 혈중 hs-CRP값과, 혈청 EPA/AA비를 포함하는 심혈관 질병의 기왕이 없는 피험자의 심혈관 질병 1차 리스크를 평가하기 위한 조합 마커.
(14) 상기 (13)에서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.50 미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가하는 기재의 조합 마커.
(15) 상기 (13)에서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 미만을 심혈관 질병 특고리스크, 및 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 이상 0.50 미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가하는 조합 마커.
(16) 상기 (13) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 상기 심혈관 질병이 관상동맥 질병 또는 뇌졸중인 조합 마커.
(17) 상기 (16)에서, 상기 관상동맥 질병이 심근경색 또는 협심증인 조합 마커.
(18) 상기 (16)에서, 상기 뇌졸중이 뇌경색 또는 뇌출혈인 조합 마커.
(19) 피험자의 혈중 hs-CRP값을 측정하는 공정과,
피험자의 혈청 EPA/AA비를 측정하는 공정과,
상기 혈중 hs-CRP값과 상기혈청 EPA/AA비를 조합시켜서, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비하는 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법.
(20) 피험자의 혈중 hs-CRP값을 측정하는 공정 및 혈청 EPA/AA비를 측정하는 공정을 가지고,
상기 혈중 hs-CRP값과 상기 혈청 EPA/AA비를 조합시켜서, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비하는 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법.
(21) 상기 (19) 또는 (20)에서, 상기 공정에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.50 미만인 경우에, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법.
(22) 상기 (19) 또는 (20)에서, 상기 공정에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 미만인 경우에, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자, 및
hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25이상 0.50 미만인 경우에, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법.
(23) 상기 (19)내지 (21) 중 어느 하나에서, 상기 피험자에 심혈관 질병의 기왕이 없는 방법.
(24) 상기 (19)내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 방법에 사용하기 위한, 적어도 혈중 hs-CRP값을 측정하는 수단을 포함하는 검사 키트.
(25) 상기 (23)에 기재된 방법에 의해 추출된 피험자에게, 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 심혈관 질병 1차 예방제를 투여하는 공정을 구비하는 심혈관 질병 1차 예방방법.
본 발명에 의하면, 심혈관 질병 1차 리스크 평가용 마커, 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법, 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에게 투여하고, 심혈관 질병 리스크를 저하시키기 위한, EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제 및/또는 심혈관 질병 1차 예방방법이 제공된다.
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 스타틴계 약제의 투여를 받고 있는 피험자 및 받지 않고 있는 피험자의 어느 쪽에도 투여할 수 있고, 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자의 심혈관 질병 리스크를 저하시킬 수 있다.
또, 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 지질 이상증(고지혈증) 환자 및 지질 이상증(고지혈증)의 진단을 받은 적이 없는 피험자의 어느 쪽에도 투여할 수 있고, 또, 지질 이상증의 종류 및 정도에 관계없이 투여할 수 있고, 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계없이 투여할 수 있고, 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자의 심혈관 질병 리스크를 저하시킬 수 있다.
본 발명의 심혈관 질병 리스크를 평가하기 위한 마커는 혈중 hs-CRP값 및 혈청 EPA/AA비를 사용해서, 고정밀도, 또 객관적으로 심혈관 질병 리스크를 평가할 수 있다.
본 발명의 심혈관 질병 1차 리스크 평가용 마커를 사용하면, 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제를 투여해야만 하는 심혈관 질병 1차 리스크가 높은 피험자를 추출할 수 있다.
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방방법을 사용하면, 지질 이상증(고지혈증)의 유무에 관계없이, 또, 지질 이상증의 종류 및 정도에 관계없이, 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계없이, 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 심혈관 질병 1차 리스크가 높은 피험자의 심혈관 질병 1차 예방을 실시할 수 있다. 또, 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방방법은 스타틴계 약제를 투여하고, 지질 이상증에 있어서는 일정한 치료 효과를 얻을 수 있는 피험자에 있어서, 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 조기에 검출하고, 심혈관 질병 리스크를 저감시키기 위한 방법으로서 유효한 방법이다.
도 1(A)는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹(저hs-CRP그룹)의 혈청 EPA/AA비와 해저드비(hazard ratio)의 관계를 나타내는 그래프이고, 도 1(B)는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹(고hs-CRP그룹)의 혈청 EPA/AA비와 해저드비의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹(고hs-CRP그룹)에 관한, 스타틴계 약제투여의 유무 및 EPA투여의 유무와, 심혈관, 관상동맥 및 뇌졸중의 각각의 질병 발병율(%)의 관계를 나타내는 그래프이다.
이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.
[심혈관 질병 1차 예방제]
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에게 투여하고, 심혈관 질병 리스크를 저하시키기 위한, EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제이다.
<심혈관 질병>
본 발명에 있어서, 심혈관 질병은 관상동맥 질병, 뇌졸중(뇌혈관 장애) 및 말초혈관 질병을 포함하고, 바람직하게는 관상동맥 질병 및 뇌졸중을 포함하고, 더 바람직하게는 관상동맥 질병을 포함한다. 관상동맥 질병은 구체적으로는 예를 들면, 심근경색 및 협심증을 포함한다. 뇌졸중은 구체적으로는 예를 들면, 뇌경색 및 뇌출혈을 포함한다.
또, 본 발명에 있어서, 심혈관 질병의 기왕이 없다는 것은, 관상동맥 질병, 뇌졸중(뇌혈관장 애) 및 말초혈관 질병을 발병한 적이 없는 경우, 구체적으로는 예를 들면, 심근경색, 협심증 등의 관상동맥 질병, 및 뇌경색, 뇌출혈 등의 뇌혈관 질병의 확정진단을 받지 않고 있는 경우를 말한다. 또, 기왕의 심혈관 질병 발병시의 심혈관 책임부위와 다른 부위에 있어서 심혈관 이벤트가 발병했을 경우에는, 심혈관 질병 첫 발생으로 분류할 수 있고, 광의로는 이러한 환자는 심혈관 질병의 기왕이 없는 환자의 심혈관 이벤트 발병으로 할 수도 있다.
<피험자>
본 발명에 있어서, 본 발명의 1차 예방제는 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의, 1.5㎎/ℓ 이상의, 혹은 2.0㎎/ℓ 이상의 피험자에게 투여된다. 그리고 본 발명의 1차 예방제는 상기 요건을 만족시키는 피험자라면, 다른 질병의 유무나, 다른 약제의 투여의 유무를 막론하고, 투여할 수 있으며, 게다가 유효하다.
《혈중 hs-CRP값의 측정 방법》
혈중 hs-CRP의 측정방법은 C반응성 단백질(CRP) 0.1㎎/ℓ 이상, 바람직하게는 0.05㎎/ℓ 이상, 더 바람직하게는 0.01㎎/ℓ의 감도를 가지는 고감도 CRP측정법이라면 특별하게 한정되지 않는다. 이러한 고감도 CRP측정법으로서는 ELISA법, 라텍스ㆍ네펠로법, 레이저ㆍ네펠로법, 개량 라텍스 면역 비탁법 등을 들 수 있다. 예를 들면, ELISA법으로서는 Banalist Acehs CRP(SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO.,LTD., Nagoya, Japan), ELISA Kit High Sensitivity C-Reactive Protein(Immuno-Biological Laboratories,Inc., Minnesota, USA) 및 hs CRP Human ELISA(BioVendor, Heidelberg, Germany), 라텍스ㆍ네펠로법으로서는 N-라텍스 CRP II(Simens Healthcare Diagnostics, Tokyo, Japan), 개량 라텍스 면역 비탁법으로서는 Vitros microchip hsCRP(Ortho-Clinical Diagnostics, Tokyo, Japan) 등의 시판의 측정 키트를 사용할 수 있다.
《혈청 EPA/AA비 및 그 측정 방법》
혈청 EPA/AA비는 혈청 총지질 중의 EPA와 AA의 농도(단위: ㎍/㎖)비이지만, 혈장 총지질 중의 EPA와 AA의 농도(단위: ㎍/㎖)비도 포함하는 의미로 기재된다. 또, 혈청 총지질 중 또는 혈장 총지질 중의 EPA와 AA의 몰 농도(단위: mol/㎖)비로 기재할 수도 있다.
상기 투여대상 피험자의 혈청 EPA/AA비는 특별하게 한정되지 않지만, 0.50 미만이 바람직하고, 0.40 미만이 더 바람직하고, 0.25 미만이 더욱 바람직하고, 0.20 미만이 더욱 더 바람직하고, 0.10 미만이 한층 더 바람직하다.
EPA 및 AA의 측정방법은 특별하게 한정되지 않지만, 혈청 또는 혈장을 가수분해하고, 총지질 중의 EPA 및 AA를 가스크로마토그래피(GC)법, 가스크로마토그래피-질량스펙트럼(GC-MS)법, GC×GC-MS법 등을 들 수 있다.
《다른 질병》
상기 이외의 질병으로서는 예를 들면, 지질 이상증(고지혈증), 고혈압증, 당뇨병, 만성신장병, 비심원성 뇌경색 및 말초동맥 질병 등이 포함된다.
상기 지질 이상증은 고콜레스테롤혈증, 고LDL 콜레스테롤혈증, 저고밀도 리보프로테인(HDL) 콜레스테롤혈증, 저비HDL 콜레스테롤혈증, 고아포리포단백질B혈증, 고리포단백질관련 포스폴리파아제 A2혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 포함한다.
《다른 약제》
상기 이외의 약제로서는 예를 들면, 지질 이상증 치료제를 들 수 있다.
상기 지질 이상증 치료제는 콜레스테롤 합성 저해제(HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴계 약제)), 콜레스테롤 이화 촉진제(프로부콜 등), 콜레스테롤 흡수 저해약(콜레스티라민 등(음이온 교환수지)), 트리글리셀라이드(TG) 합성 저해제(피브레이트계 약제), 소장 콜레스테롤 트랜스포터 저해제(에제티미브 등)등을 포함한다.
<유효성분>
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 유효성분으로서 EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유한다. EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택된 유효성분은 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제가 함유하는 지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량에 대해서, 40질량% 이상 함유되는 것이 바람직하고, 60질량% 이상 함유되는 것이 더 바람직하고, 80질량% 이상 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 90질량% 이상 함유되는 것이 더욱 더 바람직하고, 한층 더 바람직하게는 95질량% 이상 함유되는 것, 96.5질량% 이상 함유되는 것, 97질량% 이상 함유되는 것, 98질량% 이상 함유되는 것으로, 즉 함유율이 높은 것이 더 바람직하다.
상기 EPA는 all-cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid), 또는 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산이다.
상기 EPA의 염은 특별하게 한정되지 않지만, 나트륨염(이하, 「EPA-Na」라고 기재하는 경우가 있다.)이 바람직하다.
상기 EPA의 에스테르는 특별하게 한정되지 않지만, 글리세라이드에스테르 또는 에틸에스테르가 바람직하고, 에틸에스테르가 더 바람직하다.
EPA, 그 염 및 에스테르 가운데서는 EPA-E가 더 바람직하다.
상기 EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나로서는 EPA-E가 더 바람직하다.
<상기 유효성분 이외의 장쇄 불포화지방산>
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 추가로, 상기 유효성분 이외의 장쇄 불포화지방산, 특히 ω-3 장쇄 불포화지방산, 바람직하게는 ω-3 장쇄 다가 불포화지방산을 함유할 수도 있다.
ω-3 장쇄 다가 불포화지방산으로서는 예를 들면, DHA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 예시되고, 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제가 함유하는 지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량에 대해서, 60질량% 이하 함유되는 것이 바람직하고, 40질량% 이하 함유되는 것이 더 바람직하고, 20질량% 이하 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 10질량% 이하 함유되는 것이 더욱 더 바람직하고, 한층 더 바람직하게는, 5질량% 이하 함유되는 것, 3.5질량% 이하 함유되는 것, 3질량% 이하 함유되는 것, 2질량% 이하 함유되는 것, 0.3질량% 이하 함유되는 것으로, 즉 함유율이 낮은 것이 더 바람직하다.
EPA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 포함해서 ω-3 장쇄 다가 불포화지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량으로서는, 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제가 함유하는 지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량에 대해서, 40질량% 이상 함유되는 것이 바람직하고, 70질량% 이상 함유되는 것이 더 바람직하고, 80질량% 이상 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 90질량% 이상 함유되는 것이 더욱 더 바람직하고, 한층 더 바람직하게는, 95질량% 이상 함유되는 것, 96.5질량% 이상 함유되는 것, 97질량% 이상 함유되는 것, 98질량% 이상 함유되는 것으로, 즉 함유율이 높은 것이 더 바람직하다.
상기 DHA는 all-cis-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid), 또는 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산이다.
상기 DHA의 염은 특별하게 한정되지 않지만, 나트륨염(이하, 「DHA-Na」라고 기재하는 경우가 있다.)이 바람직하다.
상기 DHA의 에스테르는, 특별하게 한정되지 않지만, 글리세라이드에스테르 또는 에틸에스테르가 바람직하고, 에틸에스테르가 더 바람직하다.
DHA, 그 염 및 에스테르 가운데에서는 DHA-E가 더 바람직하다.
상기 DHA, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나로서는 DHA-E가 더 바람직하다.
ω-6 장쇄 불포화지방산, 그 중에서도 AA의 함유량은 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제가 함유하는 지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량에 대해서, 5질량% 이하가 바람직하고, 2질량% 이하가 더 바람직하고, 1질량% 이하가 더욱 바람직하고, 실질적으로 함유하지 않는 것이 한층 바람직하다.
<기타의 함유할 수 있는 성분>
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 상기 성분의 이외에, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제를 함유할 수 있다. EPA 및 DHA는 모두 고도로 불포화이기 때문에, 항산화제, 예를 들면 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부티레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논 및 α-토코페롤을 유효량 함유시킬 수 있다.
<제형>
제형으로서는 정제, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 경구용 액체제제, 자기유화형 제제, 유제, 시럽제, 젤리제의 형태로 피험자에게 경구 투여되지만, 특히, 캡슐, 예를 들면 연질 캡슐이나 마이크로캡슐에 봉입한 경구투여가 바람직하다.
또, 고순도 EPA-E 함유 연캡슐제인 Epadel(R) 및 Epadel(R) S는 부작용의 발현이 적은 안전한 폐색성 동맥경화증 및 고지혈증 치료약으로서 이미 일본에서 시판되고 있고, 전체 지방산 중의 EPA-E함유 비율은 96.5질량% 이상이다. 또, 바세파(R)(Vascepa(R)(Amarin Phamaceuticical.)가 고TG 혈증 치료약으로서 이미 미국에서 시판되고 있다.
또, 전체 지방산 중 EPA-E를 약 46질량% 및 DHA-E를 약 38질량% 함유하는 연질 캡슐제(로바자(R), Lovaza(R)(Glaxo Smith Kline.), 오마코(R), Omacor(R)(Pronova사) 및 로토리가(R), Lotoriga(R)(Takeda Pharmaceutical Company))가 고TG 혈증 치료약으로서 이미 미국, 유럽 및 일본 등에서 시판되고 있다.
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제로서는 이것들의 시판품을 입수해서 사용할 수도 있다. EPA-E 와 DHA-E를 함유하는 것으로서는, 예를 들면 로바자(R), 오마코(R) 또는 로토리가(R)가 바람직하고, 전체 지방산 중의 EPA-E 함유비율이 96.5질량% 이상의 Epadel(R), Vascepa(R) 등의 고순도 EPA-E 함유제가 실질적으로 AA를 함유하지 않으므로 더 바람직하다.
<투여량, 투여기간>
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제의 투여량 및 투여기간은 심혈관 질병의 1차 예방효과를 나타내는데 충분한 양 및 기간으로 하지만, 그 제형, 투여방법, 1일당 투여 횟수, 체중, 연령 등에 의해 적당하게 증감시킬 수 있다.
본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 혈중 hs-CRP값이 치료 개시 시 또는 전회의 측정의 값에 비해서 0.1㎎/ℓ 이상 저하되도록, 바람직하게는 0.25㎎/ℓ 이상 저하되도록, 더 바람직하게는 0.5㎎/ℓ 이상 저하되도록, 더욱 바람직하게는 0.75㎎/ℓ 이상 저하되도록, 더욱 더 바람직하게는 1.0㎎/ℓ 이상 저하되도록, 한층 더 바람직하게는 1.5㎎/ℓ 이상 저하되도록, 혹은 2.0㎎/ℓ 미만을 유지도하록, 바람직하게는 1.5㎎/ℓ 미만을 유지하도록, 더 바람직하게는 1.25㎎/ℓ 미만을 유지하도록, 더욱 바람직하게는 1.0㎎/ℓ 미만을 유지하도록, 더욱 더 바람직하게는 0.75㎎/ℓ 미만을 유지하도록, 한층 더 바람직하게는 0.5㎎/ℓ 미만을 유지하도록, 또, 혈청 EPA/AA비가 치료개시 시 또는 전회의 측정의 값에 비해서 0.1 이상 상승하도록, 바람직하게는 0.20 이상 상승하도록, 더 바람직하게는 0.25 이상 상승하도록, 더욱 바람직하게는 0.40 이상 상승하도록, 더욱 더 바람직하게는 0.50 이상 상승하도록, 한층 더 바람직하게는 0.60 이상 상승하도록, 혹은 0.50 이상을 유지하도록, 바람직하게는 0.60 이상을 유지하도록, 더 바람직하게는 0.70 이상을 유지하도록, 더욱 바람직하게는 0.75 이상을 유지하도록, 더욱 더 바람직하게는 0.80 이상을 유지하도록, 한층 더 바람직하게는 1.0 이상을 유지하도록 투여량 및 투여기간을 설정하는 것이 바람직하다.
경구 투여하는 경우에는 EPA-E로서 0.1∼10g/일, 바람직하게는 0.3∼6g/일, 더 바람직하게는 0.9∼3.6g/일, 더욱 바람직하게는 1.8∼2.7g/일을 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 또, 경구투여하는 경우에는 ω-3 장쇄 다가 불포화지방산(염 및 에스테르를 포함한다.)의 총량으로서 0.1∼10g/일, 바람직하게는 0.3∼9g/일, 더 바람직하게는 1∼6g/일, 더욱 바람직하게는 2∼4g/ 일을 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수도 있다.
1회 투여량 및 1일 투여 횟수로서 예를 들면, 1일에, 0.3g을 1회, 0.3g을 2회, 0.3g을 3∼10회, 0.6g을 1회, 0.6g을 2회, 0.6g을 3∼10회, 0.9g을 1회, 0.9g을 2회, 0.9g을 3∼10회, 1g을 1회, 1g을 2회, 1g을 3∼10회, 1.2g을 1회, 1.2g을 2회, 1.2g을 3∼8회, 1.8g을 1회, 1.8g을 2회, 1.8g을 3∼5회, 2g을 1회, 2g을 2회, 2g 을 3∼5회, 2.4g을 1회, 2.4g을 2회, 2.4g을 3∼4회, 2.7g을 1회, 2.7g을 2회, 2.7g을 3회, 3g을 1회, 3g을 2회, 3g을 3회, 3.6g을 1회, 3.6g을 2회, 4g을 1회, 4g을 2회, 4.5g을 1회, 4.5g을 2회, 5g을 1회, 5g을 2회, 6g을 1회, 7g을 1회, 8g을 1회, 9g을 1회, 10g을 1회, 혹은 이것들의 1회 투여량 및 1일 투여 횟수를 적당하게 조합해서 복용하는 것이 예시된다.
투여시간은 식중 또는 식후가 바람직하고, 식사 직후(30분 이내) 투여가 더욱 바람직하다. 자기 유화형 제제는 흡수성이 뛰어나기 때문에, 투여시간의 제한은 필요없이 임의의 시간에 투여할 수 있고, 예를 들면 식전, 식간이나 취침 전에 투여할 수도 있다. 상기 투여량을 경구투여하는 경우, 투여기간은 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 더 바람직하게는 3.5년 이상, 더욱 바람직하게는 5년 이상이지만, 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 위험도가 높은 상태가 계속되고 있는 사이는 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 경우에 따라 1일∼3개월 정도, 바람직하게는 1주간∼1개월 정도의 휴약기간을 둘 수도 있다.
[심혈관 질병 리스크를 평가하기 위한 마커]
본 발명의 심혈관 질병의 기왕이 없은 피험자의 심혈관 질병 리스크를 평가하기 위한 조합 마커는 혈중 hs-CRP값과, 혈청 EPA/AA비의 양쪽을 포함하는 것이다.
<혈중 고감도 C반응성 단백질값>
혈중 고감도 C반응성 단백질값은 혈중 고감도 CRP값 또는 혈중 hs-CRP값이라 하기도 하고, 혈중(혈청중, 혈장 중)의 C반응성 단백질의 농도(단위:㎎/ℓ)를 나타낸다.
hs-CRP값 및 통상의C반응성 단백질값은 양쪽 다 동일한 단백질(C반응성 단백질)의 혈중농도를 나타내고 있지만, hs-CRP값 쪽이 고감도의 측정법을 사용해서 C반응성 단백질을 정량하고 있다. 통상의C반응성 단백질의 측정 방법의 측정한계가 1㎎/ℓ정도인 것에 대해, hs-CRP의 측정방법의 측정 한계는 0.1㎎/ℓ, 바람직하게는 0.01㎎/ℓ이다.
측정 방법으로서는 ELISA법, LA/네펠로법 등이 있다.
<혈청 EPA/AA비>
혈청 EPA/AA비는 혈청총지질중의 EPA의 AA에 대한 질량비이다.
정량방법으로서는 혈청 또는 혈장을 가수분해하고, 총지질 중의 EPA 및 AA의 각각을 정량하고, EPA의 질량을 AA의 질량으로 나누어서 산출한다.
EPA 및 AA의 정량방법으로서는 가스크로마토그래피(GC)법, 가스크로마토그래피/질량스펙트럼(GC/MS)법, FTIR법(AOAC법) 등을 들 수 있다.
<심혈관 질병 리스크 평가기준>
혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.50 미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가한다.
또, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만을 심혈관 질병 특고리스크, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.25 이상 0.50 미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가할 수 있다.
추가로, 부가해서, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.50 이상을 중리스크라고 평가할 수 있다.
또, 상기 혈청 EPA/AA비의 문턱값 0.50 미만을 0.26 미만∼0.74 미만 사이의 임의의 수치로 설정할 수도 있고, 예를 들면 0.70 미만, 0.60 미만, 0.40 미만 혹은 0.30 미만으로 해서 리스크 평가할 수 있다. 또, 혈청 EPA/AA비의 문턱값 0.25 미만을 예를 들면, 0.20 미만 혹은 0.10 미만으로 해서 리스크 평가할 수도 있다.
또, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 전회의 측정값에 비해서 0.10 이상 저하되었을 경우, 바람직하게는 0.20 이상 저하되었을 경우, 더 바람직하게는 0.25이상 저하되었을 경우, 더욱 바람직하게는 0.30 이상 저하되었을 경우, 더욱 더 바람직하게는 0.40 이상 저하되었을 경우, 한층 더 바람직하게는 0.50 이상 저하되었을 경우를 리스크 상승이라고 평가할 수도 있다.
단, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만에서는 혈청 EPA/AA비와 심혈관 질병 리스크는 관련되지 않는다. 또, 상기 리스크 평가기준의 혈중 hs-CRP값 1.0㎎/ℓ 이상을, 1.5㎎/ℓ 이상 혹은 2.0㎎/ℓ 이상으로 변경해서 평가할 수도 있다.
본 발명의 조합 마커의 일례로서는 피험자 및/또는 의사 등이 피험자의 혈중 hs-CRP값 및 혈청 EPA/AA비의 양쪽을 동시에 인식할 수 있는 매체를 들 수 있다. 더 구체적으로는, 혈중 hs-CRP값 및 혈청 EPA/AA비의 양쪽이 기재 혹은 기록되어 있는 매체가, 바람직하게는 양쪽 측정결과 및 그것들의 조합에 의한 상기 리스크 평가가 기재 혹은 기록되어 있는 매체를 들 수 있다. 구체적으로는 매체는 종이매체나 전자기록 매체 등이 예시된다.
현시점에서는, 혈중 C반응성 단백질값과 혈청 EPA/AA비의 관련에 대해서는 밝혀져 있지 않다. EPA는 혈관내피 기능장애의 개선, 혈소판 응집억제, 항염증 작용에 의한 플라크 안정화와 같은 작용을 가지는 것으로 되어 있다. 한편, AA는 혈소판 응집능이 강한 생리활성 물질이나 강력한 염증 야기성 물질을 생산하는 것으로 되어 있다.
또, 본 발명에 의해, 혈중 C반응성 단백질값 상승은 심혈관 질병의 리스크 인자이기 때문에, 혈중 C반응성 단백질값이 높은 그룹(고hs-CRP그룹; 혈중CRP값≥1.0㎎/ℓ)에서, 혈청 EPA/AA비와 심혈관 질병 리스크 사이에 유의한 상관인 인정되는 것으로 생각된다.
[심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법]
본 발명의 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법의 제1 형태는,
피험자의 혈중 hs-CRP값을 측정하는 공정과,
피험자의 혈청 EPA/AA비를 측정하는 공정과,
상기 혈중 hs-CRP값과 상기 혈청 EPA/AA비를 조합시켜서, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비하는 방법이다.
본 발명의 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법의 제 2형태는,
피험자의 혈중 hs-CRP값을 측정하는 공정 및 혈청 EPA/AA비를 측정하는 공정을 가지고,
상기 혈중 hs-CRP값과 상기 혈청 EPA/AA비와 를 조합시켜서, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비하는 방법이다.
더 상세하게는, 상기 제 1 형태 및 제 2 형태에 있어서, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 상기 혈청 EPA/AA비가 일정값 미만, 예를 들면 0.50 미만 혹은 0.25 미만일 경우에, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자 혹은 심혈관 질병 특고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비하는 방법이다.
또, 상기 혈청 EPA/AA비의 문턱값 0.50 미만을 0.26 미만∼0.74 미만 사이의 임의의 수치로 설정할 수도 있고, 예를 들면 0.70 미만, 0.60 미만, 0.40 미만 혹은 0.30 미만으로 해서 혈관질병 리스크 피험자를 추출하는 공정을 구비하는 방법이다. 또, 혈청 EPA/AA비의 문턱값 0.25 미만을, 예를 들면 0.20 미만 혹은 0.10 미만으로 해서 혈관질병 리스크 피험자를 추출하는 공정을 구비하는 방법이다.
또, 상기 추출방법의 혈중 hs-CRP값 1.0㎎/ℓ 이상을 1.5㎎/ℓ 이상 혹은 2.0㎎/ℓ 이상으로 변경해서 추출할 수도 있다.
[심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하기 위한 검사 키트]
본 발명의 검사 키트는 상기 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출하는 방법에 사용하기 위한, 적어도 혈중 hs-CRP값을 측정하는 수단을 포함하는 검사 키트이다.
hs-CRP값을 측정하기 위한 수단으로서는 이미 기재한 바와 같이, ELISA법, 라텍스ㆍ네펠로법, 레이저ㆍ네펠로법, 개량 라텍스 면역 비탁법 등에 의해 hs-CRP값을 산출하기 때문에, 이것들의 방법에 사용하는 시약 등을 포함시키는 것이 바람직하다.
[심혈관 질병 리스크가 높은 피험자의 심혈관 질병 1차 예방방법]
상기한 방법에 의해 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출한 후, 당해 피험자에 대해서 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제를 투여함으로써, 심혈관 질병의 발병 리스크를 저감시키는 방법이다.
본 발명의 예방방법에 있어서는, 혈중 hs-CRP값을 치료 개시 시 또는 전회의 측정값에 비해서 0.1㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 바람직하게는 0.25㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 더 바람직하게는 0.5㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 더욱 바람직하게는 0.75㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 더욱 더 바람직하게는 1.0㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 한층 더 바람직하게는 1.5㎎/ℓ 이상 저하시키는 것, 혹은 2.0㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 바람직하게는 1.5㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 더 바람직하게는 1.25㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 더욱 바람직하게는 1.0㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 더욱 더 바람직하게는 0.75㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 한층 더 바람직하게는 0.5㎎/ℓ 미만으로 유지시키는 것, 그리고, 혈청 EPA/AA비를 치료 개시 시 또는 전회의 측정값에 비해서 0.1 이상 상승시키는 것, 바람직하게는 0.20 이상 상승시키는 것, 더 바람직하게는 0.25 이상 상승시키는 것, 더욱 바람직하게는 0.40 이상 상승시키는 것, 더욱 더 바람직하게는 0.50 이상 상승시키는 것, 한층 더 바람직하게는 0.60 이상 상승시키는 것, 혹은 0.50 이상으로 유지시키는 것, 바람직하게는 0.60 이상으로 유지시키는 것, 더 바람직하게는 0.70 이상으로 유지시키는 것, 더욱 바람직하게는 0.75 이상으로 유지시키는 것, 더욱 더 바람직하게는 0.80 이상으로 유지시키는 것, 한층 더 바람직하게는 1.0 이상으로 유지시키는 것을 목표로 할 수도 있다.
소망에 의해, HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴계 약제)나 다른 지질 이상증 치료제, 고혈압증 치료제, 당뇨병 치료제, 만성신장병 치료제, 비심원성 뇌경색치 료제 및 말초동맥 질병 치료제 등을 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제에 혼합하거나, 조합시켜서 사용하거나 하는 것에 의해서，HMG-CoA 환원효소 저해제나 다른 지질 이상증 치료제, 고혈압증 치료제, 당뇨병 치료제, 만성신장병 치료제, 비심원성 뇌경색 치료제 및 말초동맥 질병 치료제 등의 효과를 합쳐서 얻을 수 있다.
본 발명의 방법은 스타틴계 약제를 투여하고, LDL 콜레스테롤이 일정한 값(예를 들면, 120mg/dL 미만, 100mg/dL 미만 혹은 80mg/dL 미만)으로 관리되고 있는 환자에 대해서도 유효하다. 특히, 스타틴계 약제를 투여하고, 지질 레벨이 정상영역에 있어 외관상 치료가 성공하고 있는 듯한 환자에 있어서, 전술한 방법에 의해 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자를 추출한 후, 본 발명의 1차 예방제를 사용해서 심혈관 질병의 신규발병 리스크를 저감시킬 수 있다.
실시예
1. 역학조사의 개요
본 실시예에서는, 발명자들은 히사야마마치 연구의 일환으로서, 혈청 EPA/AA비와 심혈관 질병발병ㆍ사망 리스크의 관련을 검토했다.
히사야마마치 연구란 후쿠오카현 후쿠오카시에 인접한 카스야군 히사야마마치(인구 약 8,400명)의 주민을 대상으로 1961년부터 이루어지고 있는, 뇌졸중, 심혈관 질병 등의 역학조사이다. 히사야마마치 주민은 전국 평균과 거의 같은 연령ㆍ직업분포를 가지고 있으며, 편차가 거의 없는 평균적인 일본인집단으로 생각된다. 히사야마마치 연구의 특징으로서 전주민을 대상(40세 이상), 적극적인 추적연구(코호트 연구), 연구스탭에 의한 검진ㆍ왕진, 수진율(80% 이상), 부검율(약 80%), 추적율(99% 이상)과 같은 점을 들 수 있다. 최대의 특징은 이 부검율이 높다는 것이다. 정확한 사인을 규명한다는 점에 있어서, 부검 이상의 정확한 진단방법은 없다. 또, 추적조사의 정밀도도 높은 것으로 생각된다. 또, 히사야마마치 연구에서는 40세 이상의 주민을 5년 단위로 그룹에 새롭게 추가하고 있기 때문에, 생활습관의 변천의 영향이나, 리스크 인자의 변천도 엿볼 수 있다.
2. 피험자ㆍ추적기간
2002년에 등록된 40세이 상의 주민 3,103예를 피험자로 했다. 심혈관 질병의 기왕이 있는 자 및 EPA/AA비가 수득되지 않고 있는 자는 제외되었다.또 , 평균 추적 간은 5.1년이었다.
피험자 3,103예 중, 전체 사망예는 191예이었다. 이 중, 사망원인은 심혈관 질병(질병 및 관련 보건문제의 국제통계 분류 제10판(ICD10):I00-I99) 48예, 암(ICD10:C00-D48) 70예, 감염증(ICD10:A00-B99, J00-J39, J69, N13.6) 39예, 기타 원인 34예이었다. 또, 심혈관 질병 발병례(생존, 사망)은 127예로, 이 중, 관상동맥 질병 발병례는 49예, 뇌졸중 발병례는 83예이었다.
3. 분석방법
(1) 혈청 EPA/AA비
피험자의 혈청 EPA/AA비는 피험자의 혈액을 채취하고, 혈청 또는 혈장을 가수분해하고, 총지질 중의 EPA 및 AA를 가스크로마토그래피법으로 정량해서 농도를 측정하고 (단위: ㎍/㎖), EPA의 AA에 대한 농도비를 산출했다.
(2) hs-CRP값
피험자의 혈중 hs-CRP값은 피험자의 혈액을 채취하고, 시판의 고감도 CRP 측정 라텍스 시약을 사용해서 시료를 처리하고, 생화학 자동분석장치를 사용해서 측정을 실시했다(단위: ㎎/ℓ).
4. 혈청 EPA/AA비와 전체 사망 및 심혈관사의 관계
Cox 비례 해저드 모델을 사용해서, 혈청 EPA/AA비와, 전체사망 및 심혈관사의 관계를 연령 및 성별의 잠재적 체결인자를 조정해서 해석한 바, 전체 사망 리스크는 혈청 EPA/AA비가 0.25미만, 0.25-0.49, 0.5-0.74 및 0.75 이상의 그룹에서, 각각, 1000명ㆍ년당, 23.5, 11.8, 12.8 및 11.5명ㆍ년이었다(경향분석의 p값=0.01). 동일하게, 심혈관사 리스크도 혈청 EPA/AA비가 저하할 수록 증가하고, 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만, 0.25-0.49, 0.5-0.74 및 0.75 이상의 그룹에서, 각각, 1000명ㆍ년당, 4.9, 4.0, 2.2 및 1.6명ㆍ년이었다(경향분석의 p값=0.03). 즉, 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만의 피험자는, 혈청 EPA/AA비가 0.75이상의 피험자에 비해서, 전체사망 리스크 및 심혈관사 리스크가 각각, 2.04배 및 3.06배이었다.
한편, 해저드비(hazard ratio)를 전체를 기준(1.00)으로 해서, Cox 비례 해저드 모델을 사용해서 계산했다. 연령, 성별, 고혈압, 당뇨병, 혈청 총 콜레스테롤, 지질 이상증 치료제의 사용, BMI(신체질량지수), 흡연 습관 및 알코올 섭취와 같은 잠재적 체결인자를 조정했다. 피험자 그룹의 전체에서는 잠재적 체결인자의 조정 후, 혈청 EPA/AA비가 0.25 감소할 때마다, 심혈관사 리스크가 1.44배에 증가하는 것에 대해서, 암에 의한 사망 리스크, 감염증에 의한 사망 리스크 및 다른 원인에 의한 사망 리스크는 1.10배, 1.05배 및 1.03배로 거의 영향을 받지 않는 것이 확실하게 되었다.
5. 혈청 EPA/AA비와 hs-CRP값의 관계
피험자 3,103예를, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹(저hs-CRP그룹)과 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹(고hs-CRP그룹)의 2그룹으로 나누었다. 또, 양 그룹을, 각각, 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만, 0.25∼0.49, 0.50∼0.74, 0.75이상의 4그룹으로 나누었다.
혈중 hs-CRP값 및 혈청 EPA/AA비에 의해 구분한 각 그룹의 피험자수는 표 1 및 표 2의 「n」의 란에 나타내는 바와 같았다.
저hs-CRP그룹 및 고hs-CRP그룹의 각각에 대해서, 혈청 EPA/AA비가 0.75 이상의 그룹에 대한, 다른 그룹(혈청 EPA/AA비가 0.50∼0.74, 0.25∼0.49, 0.25 미만)의 해저드비(hazard ratio)를, Cox 비례 해저드 모델을 사용해서 계산했다. 연령, 성별, 고혈압, 당뇨병, 혈청 총 콜레스테롤, 지질 이상증 치료제의 사용, BMI(신체질량지수), 흡연 습관 및 알코올 섭취와 간 잠재적 체결인자를 조정했다. 수득된 해저드비(hazard ratio)를 표 1 및 표 2의 「해저드비」의 란에 나타낸다.
또, 도 1에는, (A) 저hs-CRP그룹의 해저드비를 나타내는 막대 그래프, 및 (B) 고hs-CRP그룹의 해저드비를 나타내는 막대 그래프를 나타낸다.
Figure pct00001
저hs-CRP그룹에서는 혈청 EPA/AA비와 해저드비 사이에 유의한 관련은 인정되지 않았다.
Figure pct00002
한편, 고hs-CRP그룹(hs-CRP≥1.0㎎/ℓ)에서는 해저드비가 혈청 EPA/AA비의 저하에 따라 유의하게 상승하고, 혈청 EPA/AA비가 0.75이상의 그룹과 비교해서, 0.25∼0.49의 그룹에서 2.32배, 0.25미만의 그룹에서 3.39배 컸다.
이상에서, 혈중 hs-CRP값과, 혈청 EPA/AA비의 조합 마커는 심혈관 질병 리스크를 평가하기 위한 마커로서 유용한 것임을 알 수 있었다. 그리고 이 조합 마커를 사용해서, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.50 미만의 그룹을 심혈관 질병의 고리스크 그룹으로 평가하는 것이 타당한 것임을 알 수 있었다. 또, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상이고, 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만의 그룹은 혈청 EPA/AA비가 0.25 이상 0.50 미만의 그룹보다도 유의하게 높기 때문에, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 혈청 EPA/AA비가 0.25 미만의 그룹을 심혈관 질병의 특고 리스크 그룹, 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 0.25 이상 0.50미만의 그룹을 심혈관 질병의 고리스크 그룹으로 평가할 수 있음을 알았다.
6. 혈중 hs-CRP값과 5년 발병율 및 해저드비와의 관계
피험자를 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹과 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹의 2그룹으로 나누었다. 혈중 hs-CRP값은 시판의 측정 키트를 사용해서 정량했다.
양 그룹의 각각에 대해서, 심혈관 질병, 관상동맥 질병 및 뇌졸중의 5년 발병율(5년간의 발병율) 및 해저드비를 산출하고, 표 3의 해당란에 나타냈다. 해저드비는 전체를 기준(1.00)으로 해서, Cox 비례 해저드 모델을 사용해서 계산했다. 연령, 성별, 고혈압, 당뇨병, 혈청 총 콜레스테롤, 지질 이상증 치료제의 사용, BMI(신체질량지수), 흡연 습관 및 알코올 섭취와 같은 잠재적 체결인자를 조정했다.
Figure pct00003
(1) 심혈관 질병
5년 발병율은 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 3.5%인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 5.9%로 상승하고 있었다.
해저드비는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 0.94(95% 신뢰구간: 0.78∼1.14)인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 1.66(95% 신뢰구간: 1.14∼2.42)으로, 혈중 hs-CRP값과 해저드비 사이에 유의한 관련이 인정되었다(p값=0.01).
혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자 그룹에서는 혈청 EPA/AA비가 0.25 감소할 때마다, 심혈관 질병의 발병 리스크가 1.66배 유의하게 증가하는 것이 분명하게 되었다.
(2) 관상동맥 질병
5년 발병율은 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 1.3%인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 2.4%로 상승하고 있었다.
해저드비는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 0.93(95% 신뢰구간: 0.69∼1.25)인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 2.62(95% 신뢰구간: 1.31∼5.23)로, 혈중 hs-CRP값과 해저드비 사이에 유의한 관련이 인정되었다(p값=0.008).
혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자 그룹에서는 혈청 EPA/AA비가 0.25감소할 때마다, 관상동맥 질병의 발병 리스크가 2.62배 유의하게 증가하는 것이 분명하게 되었다.
(3) 뇌졸중
5년 발병율은 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 2.3%인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 3.8%로 상승하고 있었다.
해저드비는 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 미만의 그룹에서 0.98(95% 신뢰구간: 0.77∼1.24)인 것에 대해서, 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹에서는 1.37(95% 신뢰구간: 0.89∼2.12)이었다. 또, 혈중 hs-CRP값과 해저드비 사이에서는 이질성의 p값=0.17이었다.
혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자 그룹에서는 혈청 EPA/AA비가 0.25 감소할 때마다, 뇌졸중의 발병 리스크가 1.37배로 증가하는 것이 분명하게 되었다.
7. 스타틴계 약제 및 EPA의 투여의 유무와 이벤트 수의 관계
피험자의 전체로부터 혈중 hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상의 그룹(고hs-CRP그룹)을 추출했다. 혈중 hs-CRP값은 시판의 측정 키트를 사용해서 정량했다.
또, 고hs-CRP그룹을 스타틴계 약제투여의 유무 및 EPA 투여의 유무에 따라 4그룹으로 나누었다.
각 그룹에 관한 심혈관 질병, 관상동맥 질병 및 뇌졸중의 이벤트의 유무를 표 4에 나타냈다. 표 중, 「스타틴(-)+EPA(-)」는 피험자에 스타틴계 약제 및 EPA의 양쪽 모두 투여되지 않고 있는 것을 나타내고, 「스타틴(+)+EPA(-)」는 스타틴계 약제는 투여되어 있지만, EPA는 투여되지 않고 있는 것을 나타내고, 「스타틴(-)+EPA(+)」는 스타틴계 약제는 투여되고 있지 않고, EPA는 투여되어 있는 것을 나타내고, 「스타틴(+)+EPA(+)」는 스타틴계 약제 및 EPA가 함께 투여되어 있는 것을 나타낸다. 또, 이벤트(-) 및 이벤트(+)는 각각, 이벤트가 발생하지 않은 것, 및 발생한 것을 나타낸다.
표 4에는, 고hs-CRP그룹에 관한 심혈관 질병, 관상동맥 질병 및 뇌졸중의 이벤트가 발생하지 않은 수 및 발생한 수, 각 그룹의 피험자수를 나타낸다.
도 2에는 각 그룹의 심혈관 질병 발병율(%), 관상동맥 질병 발병율(%) 및 뇌졸중 발병율(%)을 나타낸다.
Figure pct00004
(1) 심혈관 질병
심혈관 질병은 고hs-CRP그룹에 있어서, 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계없이, EPA를 투여한 그룹에서는 이벤트가 발생하지 않았다.
또, EPA를 투여하지 않은 그룹에서는 스타틴계 약제를 투여한 그룹 쪽이, 투여하지 않은 그룹보다도 이벤트의 발생율이 높았지만, 이것은, 스타틴계 약제가 투여되어 있는 그룹은 지질 이상증(고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증)을 가지고 있기 때문에, 혹은 투여되지 않고 있는 그룹보다도 지질 이상증의 정도가 무겁기 때문에, 하이 리스크 그룹임이 원인인 것으로 생각된다. 즉, 심혈관 질병은 고hs-CRP그룹에 있어서, 지질 이상증의 유무 혹은 지질 이상증의 정도에 관계없이, EPA를 투여한 그룹에서는 이벤트가 발생하지 않은 것으로 생각된다.
따라서 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 스타틴계 약제투여의 유무에 관계없이, 또, 지질 이상증의 유무 혹은 지질 이상증의 정도에 관계없이 심혈관 질병의 1차 예방에 유효하다.
(2) 관상동맥 질병
관상동맥 질병은 고hs-CRP그룹에 있어서, 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계없이, EPA를 투여한 그룹에서는 이벤트가 발생하지 않았다.
또, EPA를 투여하지 않은 그룹에서는, 스타틴계 약제를 투여한 그룹 쪽이, 투여하지 않은 그룹보다도 이벤트의 발생율이 높았지만, 이것은, 스타틴계 약제가 투여되어 있는 그룹은 지질 이상증(고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증)을 가지고 있기 때문에, 혹은 투여되지 않고 있는 그룹보다도 지질 이상증의 정도가 무겁기 때문에, 하이 리스크 그룹임이 원인인 것으로 생각된다. 즉, 관상동맥 질병은 고hs-CRP그룹에 있어서, 지질 이상증의 유무 혹은 지질 이상증의 정도에 관계없이, EPA를 투여한 그룹에서는 이벤트가 발생하지 않는 것으로 생각된다.
따라서 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 스타틴계 약제투여의 유무에 관계없이, 또, 지질 이상증의 유무 혹은 지질 이상증의 정도에 관계없이, 관상동맥 질병의 1차 예방에 유효하다.
(3) 뇌졸중
뇌졸중은 고hs-CRP그룹 및 전체의 어느 것에 있어서도, 스타틴계 약제의 투여의 유무에 관계없이, EPA를 투여한 그룹에서는 이벤트가 발생하지 않았다.
또, EPA를 투여하지 않은 그룹에서는 스타틴계 약제를 투여한 그룹과 투여하지 않은 그룹 사이에, 이벤트의 발생율에 큰 차이는 없었다.
따라서 본 발명의 심혈관 질병 1차 예방제는 스타틴계 약제투여의 유무에 관계없이, 또, 지질 이상증의 유무 혹은 지질 이상증의 정도에 관계없이, 뇌졸중의 1차 예방에 유효하다.

Claims (24)

  1. 심혈관 질병의 기왕이 없는 혈중 고감도 C반응성 단백질값이 1.0㎎/ℓ 이상의 피험자에게 투여하고, 심혈관 질병 리스크를 저하시키기 위한, 에이코사펜타엔산, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서, 피험자의 혈청 에이코사펜타엔산/아라키돈산의 비가 0.50 미만인 심혈관 질병 1차 예방제.
  3. 제 2 항에 있어서, 혈청 에이코사펜타엔산/아라키돈산의 비가 0.25 미만인 심혈관 질병 1차 예방제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자의 지질 이상증의 유무에 관계없이 투여되어 유효한 심혈관 질병 1차 예방제.
  5. 제 4 항에 있어서, 지질 이상증이 고LDL 콜레스테롤혈증인 심혈관 질병 1차 예방제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자의 HMG-CoA 환원효소 저해제의 적응의 유무에 관계없이 투여되어 유효한 심혈관 질병 1차 예방제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 에이코사펜타엔산, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 에이코사펜타엔산 에틸에스테르인 심혈관 질병 1차 예방제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 도코사헥사엔산, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 심혈관 질병 1차 예방제.
  9. 제 8 항에 있어서, 도코사헥사엔산, 그 염 및 에스테르로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나가 도코사헥사엔산 에틸에스테르인 심혈관 질병 1차 예방제.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질병이 관상동맥 질병 또는 뇌졸중인 심혈관 질병 1차 예방제.
  11. 제 10 항에 있어서, 관상동맥 질병이 심근경색 또는 협심증인 심혈관 질병 1차 예방제.
  12. 제 10 항에 있어서, 뇌졸중이 뇌경색 또는 뇌출혈인 심혈관 질병 1차 예방제.
  13. 혈중 고감도 C반응성 단백질값(hs-CRP값)과, 혈청 에이코사펜타엔산/아라키돈산의 비(EPA/AA비)를 포함하는 심혈관 질병의 발병력이 없는 피험자의 심혈관 질병 리스크를 평가하기 위한 조합 마커.
  14. 제 13 항에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.50 미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가하는 조합 마커.
  15. 제 13 항에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 미만을 심혈관 질병 특고리스크, 및
    hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또한 EPA/AA비가 0.25 이상 0.50미만을 심혈관 질병 고리스크라고 평가하는 조합 마커.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질병이 관상동맥 질병 또는 뇌졸중인 조합 마커.
  17. 제 16 항에 있어서, 관상동맥 질병이 심근경색 또는 협심증인 조합 마커.
  18. 제 16 항에 있어서, 뇌졸중이 뇌경색 또는 뇌출혈인 조합 마커.
  19. 피험자의 hs-CRP값을 측정하는 공정과,
    피험자의 EPA/AA비를 측정하는 공정과,
    상기hs-CRP값과 상기EPA/AA비를 조합시켜서, 당해 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 공정을 구비한 심혈관 질병 리스크가 높은 피험자의 추출방법.
  20. 제 19 항에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.50 미만의 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 추출방법.
  21. 제 19 항에 있어서, hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 미만의 피험자를 심혈관 질병 특고리스크 피험자, 및
    hs-CRP값이 1.0㎎/ℓ 이상, 또 EPA/AA비가 0.25 이상 0.50 미만의 피험자를 심혈관 질병 고리스크 피험자로서 추출하는 추출방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자에 심혈관 질병의 기왕이 없는 추출방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 사용하기 위한, 적어도 혈중 hs-CRP값을 측정하는 수단을 포함하는 검사 키트.
  24. 제 22 항에 기재된 방법에 의해 추출된 피험자에게, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 심혈관 질병 1차 예방제를 투여하는 공정을 포함하는 심혈관 질병 1차 예방방법.
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