KR101465717B1

KR101465717B1 - 심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물

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Publication number: KR101465717B1
Application number: KR1020137031446A
Authority: KR
Inventors: 미츠히로 요코야마; 히데키 오리가사; 마스노리 마츠자키; 유지 마츠자와; 야스시 사이토; 유이치 이시카와; 신이치 오이카와; 준 사사키; 히토시 히시다; 히로시게 이타구라; 토루 기타; 아키라 키타바타케; 노리아키 나카야; 토시이에 사카타; 카즈유키 시마다; 쿠니오 시라토
Original assignee: 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2005-07-08
Filing date: 2006-07-07
Publication date: 2014-12-01
Also published as: TWI412361B; BRPI0613704A2; ES2489741T3; US20070021504A1; US9198892B2; NO20065384L; CN101217952A; US20130065956A1; CN101217952B; EP1790339A8; WO2007007686A1; KR20130137055A; JP2012193211A; CN102526733A; US20160045469A1; US8367725B2; EP1790339A1; KR101465715B1; CA2570763A1; CN102526733B

Abstract

심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방에 유용하고, 특히, 고지혈증 환자에서 HMG-CoA RI에 의한 치료를 하였음에도 불구하고 발병 및/또는 재발하는 심혈관 이벤트, 혹은 특히 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 예방 효과가 기대되고, 에이코사펜타엔산 에틸에스테르를 유효성분으로 함유하는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발 예방용 조성물이 제공된다.

Description

심혈관 이벤트 발병 예방용 조성물{COMPOSITION FOR PREVENTION OF OCCURRENCE OF CARDIOVASCULAR EVENT}

본 발명은 적어도 에이코사펜타엔산 에틸에스테르(이하, 'EPA-E' 라고 약칭한다)를 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물에 관한 것이다.

식생활의 구미화에 의해 당뇨병, 고지혈증이나 고혈압증 등의 생활 습관병 환자가 증가하고 있다. 이것들의 질환은 최종적으로 심근경색, 협심증이나 뇌경색 등 동맥경화성 질환이 되게 하는 것이 있으며, 경우에 따라서는 죽음에 이를 위험성도 있다. 동맥경화성 질환에 대한 치료방법으로 약제에 의한 치료, 혈관 재건술 등 외과적 치료방법 등이 일반적으로 사용된다.

동맥경화성 질환의 예방 혹은 생활의 질의 향상에 있어서는 고지혈증, 당뇨병, 고혈압, 흡연습관 등의 위험인자를 가능한 한 감소시키는 것이 중요하다. 고지혈증과 관상동맥 질환의 발병율을 검토한 주된 역학조사의 결과, 혈청 총 콜레스테롤(이하, 'TCho' 라고 약칭한다)농도 혹은 혈청 트리글리세리드(이하, 'TG' 라고 약칭한다)농도와 관상동맥 질환의 발병은 양의 상관을 나타낸다. 특히 혈청 저밀도 리포단백 콜레스테롤(이하, 'LDL-Cho' 라고 약칭한다)농도와는 한층 더 강한 양의 상관을, 반대로 혈청 고밀도 리포단백 콜레스테롤(이하,'HDL-Cho' 라고 약칭한다)농도와는 음의 상관을 나타낸다.

고지혈증은 그 약물요법이 비교적 용이하게 되어, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임A 환원효소 저해제(이하, 'HMG-CoA RI' 라고 약칭한다)에 의한 강력한 고지혈증치료에 의해 관상동맥 질환의 발병이 억제되었다고 하는 성적이 대규모 임상시험에서 수득되고 있다. 예를 들면 심근경색의 기왕력이 없는 고지혈증의 남성환자에게 프라바스타틴 나트륨을 평균 4.9년간 경구 투여하였을 경우, 혈청 T-Cho 농도는 20% 저하, 혈청 LDL-Cho 농도는 26% 저하, 혈청 HDL-Cho 농도는 5% 상승, 혈청 TG는 12% 저하되고, 그 결과, 비치사성 심근경색 및 심혈관사를 합치면 발병율은 31% 저하하였다(비특허문헌 1 참조). 또, 협심증 또는 심근경색 기왕력 환자에게 심바스타틴을 평균 5.4년간 경구 투여하였을 경우, 혈청 T-Cho 농도는 25% 저하, 혈청 LDL-Cho 농도는 35% 저하, 혈청 HDL-Cho 농도는 8% 상승, 혈청 TG는 10% 저하되고, 그 결과, 주요한 심혈관 이벤트의 발병율은 34% 저하하였다(비특허문헌 2 참조).

HMG-CoA RI 을 사용한 그 밖의 대규모 임상시험에서도 거의 마찬가지로, 심혈관 이벤트 발병 저하율은 대략 20∼30% 정도로(예를 들면 비특허문헌 3 참조), 반드시 임상상 만족할 수 있는 상황은 아니다.

급성 심근경색 발병 후 3개월 이내의 환자에게 EPA-E와 도코사헥사엔산 에틸에스테르(이하, 'DHA-E' 라고 약칭한다)를 합쳐서 850∼882㎎ 함유하는 ω3 다가 불포화 지방산 조성물을 1일 1캡슐, 3.5년간 경구 투여 하는 것에 의해 심혈관사, 비치사성 심근경색 및 비치사성 뇌경색을 합치면 발병율은 20% 감소하고, 그 가운데 심혈관사는 30% 감소한 것에 대해서 비치사성의 심혈관 이벤트에는 효과가 없었음이 보고되고 있다(비특허문헌 4 참조). 또, 심근경색 기왕력 환자에게 EPA-E와 DHA-E를 합쳐서 85% 함유하는 필수 지방산을 1일 1g, 3.5년 투여하는 것에 의해, 사망율이 감소하였음이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조). 또, 특허문헌 2에는 EPA 또는 DHA와 콜레스테롤 합성 저해제의 병용에 의해 심혈관 이벤트를 억제하는 것이 개시되어 있다.

고순도 EPA-E는 에파델^TM 및 에파델S^TM(모치다세이야쿠)의 상품명으로 고지혈증 치료약으로서 일본에서 시판되고 있으며, 1 회 600㎎, 1일 3회 식사 직후, (단, 혈청 TG의 이상을 나타낼 경우에는, 그 정도에 따라, 1회 900㎎, 1일 3회까지 증량해서) 경구 투여하는 것에 의해, 혈청 T-Cho 농도를 3∼6%, 혈청 TG를 14∼20% 감소시키는 (비특허문헌 5 참조)것, 및 이것들 작용으로부터 고지혈증 환자의 심혈관 이벤트에 대한 효과가 기대되고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6 참조).

한편, 허혈성 심질환의 치료의 선택지의 하나로서, PTCA, 관상동맥 스텐트 유치술 등, 외과적 치료방법인 심혈관 재건술이 주로 중증환자에 대해서 널리 수행되고 있지만, 그 수술 후에는 심혈관 이벤트가 발병하기 쉽다. 예를 들면, PTCA 후의 심혈관 이벤트는 PTCA 시행부위의 재협착(일반적으로 PTCA에 의한 확대분의 50% 이상의 협착진행을 말한다)이나, 신규 병변의 출현에 의한 것이 많고, 재협착율은 30∼40% 전후에서, 6개월 이내에 인정되는 경우가 많다. 스텐트를 사용함으로써 재협착율을 경감시키고 있지만, 확실한 것이라고는 말할 수 없다(비특허문헌 7 p. 237).

심혈관 재건술 시행후의 약물요법에는 항혈소판약이 사용되는 경우가 많다. 예를 들면 스텐트 삽입 시에는 아스피린과 티클로피딘(클로피도그렐)을 병용 투여하는 것이 상식으로 되어 있고, 스텐트 혈전의 예방에 아스피린과 실로스타졸의 병용투여도 이루어지고 있으며(비특허문헌 7 p. 245∼246), 수술 후의 관리는 특히 중요시된다.

심혈관 재건술 시행후의 불안정기의 재협착에 대해서, 어유, 혹은 ω3 지방산의 투여가 시도되었던 예가 있지만, 유효로 하는 보고와 무효라고 하는 보고가 있으며, 또, 재건술 시행 전부터의 투여가 필요하다고 하는 견해도 있다(비특허문헌 8∼11).

PTCA 후 2년간에 걸쳐서 HMG-CoA RI인 프라바스타틴을 투여하여 재협착율이 감소되고, 이벤트 억제에 유효하였다고 하는 보고(비특허문헌 12), 경피 관상동맥 인터벤션 직후에서 3∼4년간 플루바스타틴을 투여하여 심이벤트 발병을 억제한 보고가 있지만(비특허문헌 13), 심혈관 이벤트 억제를 가능하게 하는 치료법의 개선이 한층더 소망되고 있다.

비특허문헌 1: The New England Journal of the Medicine, 1995년, 333권, p1301-1307　

비특허문헌 2: The Lancet, 1994년, 344권, 11월 9일호, p1383-1389　

비특허문헌 3: Archives of Internal Medicine, 199년, 159권, 1호, p1793-1802

비특허문헌 4: The Lancet, 1999년, 354권, 8월 7일호, p447-455　

비특허문헌 5: 의약품 인터뷰폼 EPA제제 에파델TM 캡슐 300, 2002년 7월 개정, 2003년 1월, p21-22　

비특허문헌 6: American Heart Journal, 2003년, 146권, 4호, p613-620　

비특허문헌 7: 오늘의 치료지침, 2003년, 의학서원, 총편집, 야마구치 토오루, 키타하라 미쯔오 p273, p245-246　

비특허문헌 8: J Am Call Cardiol, 2005년, 5월 17일, 45(10), p1723-8　

비특허문헌 9: Am Heart J, 2002년 6월, 143(6), E5　

비특허문헌 10: J Am Coll Cardiol, 1999년 5월, 33(6), p1619-26　

비특허문헌 11: Am J Cardiol, 1996년 77, p31-36　

비특허문헌 12: Am J Cardiol, 2000년 10월 1일, 86(7), p742-6　

비특허문헌 13: JAMA, 2002년 6월 26일, 287(24), p3215-22

특허문헌 1: 국제공개 제00/48592호 팸플릿(일본공표특허공보 2002-537252호)

특허문헌 2: 미국특허 제6159993호

본 발명의 목적은 심혈관 질환사는 여전히 주요한 사망 원인이고, HMG-CoA RI에 의한 치료를 하여도 예방할 수 없는 심혈관 이벤트가 다수 존재하여 문제가 되어 있는 상황에 있어서, 이것들의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명자는 상기의 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 실시한 바, EPA-E가 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방, 특히 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방작용을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명은,

(1) 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.

구체적으로,

(2) 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 HMG-CoA RI 치료를 하고 있는 고지혈증 환자의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.　

(3) 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 급성 심근경색 기왕력 환자의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.　

(4) 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.　

(5) 상기 (4)에 있어서, 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 투여를 개시하는 조성물.

(6) 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후의 환자를 위한 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.　

(7) 상기 (4) 내지 (6)의 어느 하나에 있어서, 심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후에 투여를 개시하고, 적어도 2년 이상 계속해서 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물.　

(8) 상기 (4) 내지 (7)의 어느 하나에 있어서, 심혈관 재건술이 경피적 관상동맥 내강 확장술(PTCA), 경피적 관상동맥내 혈전 용해술(PTCR), 방향성 관상동맥 죽종 절제술(DCA), 관상동맥 스텐트 유치술, 관상동맥 바이패스술(AC바이패스술)인 조성물.　

(9) 상기 (1) 내지 (8)의 어느 하나에 있어서, 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E 함량비가 96.5중량% 이상인 조성물이다.　

(10) 상기 (1) 내지 (9)의 어느 하나에 있어서, 0.3g/일∼6.0g/일로 식사 직후 경구투여하는 것을 특징으로 하는 조성물이다.　

(11) 상기 (1) 내지 (10)의 어느 하나에 있어서, HMG-CoA RI와 병용하는 것을 특징으로 하는 조성물이다.　

(12) 상기 (1) 내지 (11)의 어느 하나에 있어서, 환자가 고지혈증인 것을 특징으로 하는 조성물이다.　

(13) 상기 (1) 내지 (12)의 어느 하나에 있어서, 기타 함유되는 바람직한 지방산이 DHA-E인 조성물이다.　

(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 투여하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하는 방법.　

(15) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 제조하기 위한 EPA-E의 사용.

EPA 를 함유하는, 즉 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방에 유용하다. 특히, 고지혈증 환자, 또는 고지혈증 환자에서 HMG-CoA RI에 의한 치료를 하였음에도 불구하고 발병 및/또는 재발하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 예방에 유용하다.

또, 본 발명의 조성물은 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 예방효과가 기대된다.

본 발명의 조성물은 HMG-CoA RI와 병용하는 것에 의해 그 효과는 더욱 상승적으로 증강되어, 심혈관 이벤트 기왕력이 있는 환자, 특히 심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후의 환자에 있어서의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방효과를 더욱 높이는 것을 기대할 수 있어, 임상상 유용하다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 제 1 형태는 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.

적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하고, 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발 예방을 위한 조성물이라면 전부 본 발명에 포함되지만, 특히 심혈관사, 치사성 심근경색, 돌연심장사, 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증 및 노작협심증의 새로운 발병, 협심증의 불안정화의 예방을 위한 조성물이 예시된다. 투여대상은 심혈관 이벤트 발병의 예방이 필요한 인간은 전부 포함되지만, 특히 고지혈증 환자가 예시된다. 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 전체 지방산 중의 EPA-E 함량비 및 투여량은 특별하게 한정되지 않지만, EPA-E는 고순도의 것, 예를 들면 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E 함량비가 40중량% 이상의 것이 바람직하고, 90중량% 이상의 것이 더 바람직하고, 96.5중량% 이상의 것이 더욱 바람직하다. 1 일 투여량은 EPA-E로서 0.3∼6g/일, 바람직하게는 0.9∼3.6g/일, 더 바람직하게는 1.8∼2.7g/일이 예시된다.

그 외에 함유되기에 바람직한 지방산으로서는, ω3계 장쇄 불포화 지방산, 특히, DHA-E를 들 수 있다. EPA-E/DHA-E의 조성비, 전체 지방산 중의 EPA-E+DHA-E의 함량비 및 EPA-E+DHA-E의 투여량은 특별하게 한정되지 않지만, 바람직한 조성비로서 EPA-E/DHA-E는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 1.0 이상, 더욱 바람직하게는 1.2 이상이다. EPA-E+DHA-E는 고순도의 것, 예를 들면 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E+DHA-E 함량비가 40질량% 이상의 것이 바람직하고, 80질량% 이상의 것이 더 바람직하고, 90질량% 이상의 것이 더욱 바람직하다. 1 일 투여량은 EPA-E+DHA-E로서 0.3∼10g/일, 바람직하게는 0.5∼6g/일, 더 바람직하게는 1∼4g/일이 예시된다. 그 외의 장쇄 포화 지방산 함량은 적은 것이 바람직하고, 장쇄 불포화 지방산에서도 ω6계, 특히 아라키돈산 함량은 적은 것이 소망되며, 2중량% 미만이 바람직하고, 1중량% 미만이 더 바람직하다.

본 발명의 제 2 형태는 적어도 EPA-E를 함유하는 것을 특징으로 하는 HMG-CoA RI 치료를 하고 있는 고지혈증 환자의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발예방을 위한 조성물이다. HMG-CoA RI는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임A 환원효소 저해작용을 가지는 것은 전부 포함되지만, 의약투여 가능한 것이 바람직하다. 구체적으로는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 이것들의 염, 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나임이 바람직하고, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 혹은 로수바스타틴이 더 바람직하며, 프라바스타틴 혹은 심바스타틴이 더욱 바람직하다.

염으로서는 의약투여 가능한 것이라면 전부 포함되지만, 특히 나트륨염 혹은 칼슘염, 예를 들면 프라바스타틴 나트륨, 플루바스타틴 나트륨, 세리바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 피타바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘이 바람직하다. 본 명세서에 있어서는 특별하게 언급하지 않는 한, 예를 들면 「프라바스타틴」에는 프라바스타틴의 염의 형태도 포함된다.

본 발명의 제 3 형태는 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 급성 심근경색 기왕력 환자의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.

본 발명의 제 2 및 제 3 형태에 있어서의 심혈관 이벤트의 종류, 전체 지방산 중의 EPA-E 함량비, 1일 투여량 및 그 외의 장쇄 지방산 함유비의 바람직한 형태는 상기의 제 1 형태와 동일하다.

본 발명의 제 4 형태는 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다. 본 발명에 있어서 심혈관 재건술 시행후 불안정기라는 것은 심혈관 재건술 자체에 기인하는 심혈관 이벤트가 발생하기 쉬운 시기를 말하는 것으로 수술 후 3개월 정도를 말한다. 따라서 본 발명의 제 4 형태는 바람직하게는, 심혈관 재건술 시행후, 6개월을 경과한 후에 발생하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다. 즉, 심혈관 재건술 자체에 기인하는 불안정기의 재협착 등의 심혈관 이벤트는 제외한다. 본 발명에 있어서 심혈관 재건술은 특별하게 한정은 되지 않지만, 특히 경피적 관상동맥 내강 확장술(이하, 'PTCA' 라고 약칭한다), 경피적 관상동맥내 혈전 용해술(이하, 'PTCR' 라고 약칭한다), 방향성 관상동맥 죽종 절제술(이하, 'DCA' 라고 약칭한다), 관상동맥 스텐트 유치술, 관상동맥 바이패스술(이하, 'AC바이패스술' 이라고 약칭한다)이 예시된다.

본 발명의 제 5 형태는 적어도 EPA-E를 유효성분으로 함유하는 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 경과한 환자를 위한 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물로서, 바람직하게는 심혈관 재건술 후 6개월을 경과한 후의 환자에 있어서의 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물이다.

본 발명의 제 4, 제 5 형태의 조성물은 EPA-E를 유효성분으로 함유하고, 심혈관 재건술 시행후 불안정기를 벗어난 환자, 바람직하게는 6개월을 경과한 환자에 대해서 투여된다.

불안정기 경과 후에 발생하는 심혈관 이벤트는 혈관 재건술 자체에 기인하는 불안정기의 재협착 등의 심혈관 이벤트와는 다른 메커니즘으로 발병된다고 생각되지만, 심혈관 이벤트의 발병율은 높다. 본 발명의 제4, 제 5 조성물은 심혈관 재건술 시행후 불안정기 이후에, 구체적으로는 수술 후 6개월 경과 후에 투여를 개시하고, 장기에 걸쳐서 계속적으로 투여하는 것이 바람직하고, 특히 2년 이상, 바람직하게는 3.5년 이상, 더 바람직하게는 5년 이상의 장기에 걸쳐서 계속적으로 투여하는 것에 의해, 불안정기가 경과한 후에 발병하는 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 예방에 특히 유효하다.

본 발명의 제 4, 제 5 형태의 조성물은 EPA-E를 유효성분으로 함유하고, 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 전체 지방산 중의 EPA-E 함량비 및 투여량은 특별하게 한정되지 않지만, EPA-E는 고순도의 것, 예를 들면 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E 함량비가 40중량% 이상의 것이 바람직하고, 90중량% 이상의 것이 더욱 바람직하고, 96.5중량% 이상의 것이 더욱 바람직하다. 1일 투여량은 EPA-E로서 0.3∼6g/일, 바람직하게는 0.9∼3.6g/일, 더 바람직하게는 1.8∼2.7g/일이 예시된다.

그 외에 함유되는 것으로 바람직한 지방산으로서는 ω3계 장쇄 불포화 지방산, 특히, DHA-E를 들 수 있다. EPA-E/DHA-E의 조성비, 전체 지방산 중의 EPA-E+DHA-E의 함량비 및 EPA-E+DHA-E의 투여량은 특별하게 한정되지 않지만, 바람직한 조성비로서 EPA-E/DHA-E는 0.8 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 1.0 이상, 더욱 바람직하게는 1.2 이상이다. EPA-E+DHA-E는 고순도의 것, 예를 들면 전체 지방산 및 그 유도체 중의 EPA-E+DHA-E 함량비가 40질량% 이상의 것이 바람직하고, 80질량% 이상의 것이 더 바람직하고, 90질량% 이상의 것이 더욱 바람직하다. 1일 투여량은 EPA-E+DHA-E로서 0.3∼10g/일, 바람직하게는 0.5∼6g/일, 더 바람직하게는 1∼4g/일이 예시된다. 그 외의 장쇄 포화 지방산 함량은 적은 것이 바람직하고, 장쇄 불포화 지방산에서도 ω6계, 특히 아라키돈산 함량은 적은 것이 소망되며, 2 중량% 미만이 바람직하고, 1중량% 미만이 더 바람직하다.

본 발명의 제 1에서 제 5 형태의 조성물은 건강한 사람 혹은 고지혈증, 당뇨병, 고혈압 등의 심혈관 이벤트의 위험인자를 가지는 인간, 혹은 HMG-CoA RI에 의한 치료를 실시한 환자에 대해서 경구투여 하는 것에 의해 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하는 효과를 가지고 있지만, 이것들의 특정한 환자에 한정되지 않는다. 또, 본 발명의 조성물은 HMG-CoA RI와의 병용효과를 가지며, 병용함으로써 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 더욱 예방하는 것이 가능하다.

본 발명의 조성물은 어유 혹은 어유의 농축물에 비해서 포화 지방산이나 아라키돈산 등의 심혈관 이벤트에 대해서 바람직하지 못한 불순물이 적어, 영양과다나 비타민A 과잉섭취의 문제도 없이 작용효과를 발휘하는 것이 가능하다. 또, 에스테르체 때문에 주로 트리글리세리드체인 어유 등에 비해서 산화 안정성이 높고, 통상의 산화방지제 첨가에 의해 충분히 안정된 조성물을 얻는 것이 가능하다. 따라서 EPA-E를 사용함으로써 비로소 임상상 실용 가능한 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방용의 조성물을 얻을 수 있었다.

본 명세서에 있어서, 「에이코사펜타엔산」이라는 말은 전체-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산(all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid)이다.

본 명세서에 있어서, 「심혈관 이벤트」이라는 말은 심장혈관에 발생하는 병적변화의 총칭으로, 심혈관사(치사성 심근경색, 돌연심장사), 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술(PTCA, PTCR, DCA, 관상동맥 스텐트 유치술, AC바이패스술), 안정협심증 또는 노작협심증의 새로운 발병, 협심증의 불안정화(입원, PTCA, PTCR, DCA, 관상동맥 스텐트 유치술, AC바이패스술, 기타 심혈관 재건술의 실시)를 포함한다.

본 명세서에 있어서 「고지혈증 환자」라는 말은 혈청 T-Cho 농도증가, 혈청 LDL-Cho 농도증가, 혈청 HDL-Cho 농도저하 혹은 혈청 TG가 증가한 환자이다. 협의로는 고콜레스테롤 혈증(혈청 T-Cho 농도가 약 220㎎/dl 이상, 더욱 협의로는 250㎎/dl이상), 고 LDL-Cho 혈증(혈청 LDL-Cho 농도가 140㎎/dl 이상), 저 HDL-Cho 혈증(혈청 HDL-Cho 농도가 40㎎/dl 미만) 혹은 고 TG 혈증(혈청 TG가 150㎎/dl 이상)의 어느 하나를 만족시키는 환자를 가리킨다.

본 명세서에 있어서 「HMG-CoA RI와의 병용」이라는 말은 EPA-E를 유효성분으로 하는 조성물과 HMG-CoA RI를 동시에 투여하는 형태와, 각각 투여하는 형태가 포함된다. 동시에 투여하는 경우, 배합제로 할 수도, 2제로 할 수도 있다. 각각 투여하는 경우, EPA-E를 유효성분으로 하는 조성물을 HMG-CoA RI보다 먼저 투여할 수도, 나중에 투여할 수도 있다. 또, EPA-E를 유효성분으로 함유하는 조성물과 HMG-CoA RI의 투여량 및 투여비율은 임의로 설정할 수 있다. 여기에서, 병용되는 HMG-CoA RI의 바람직한 예는 본 발명 제 2 형태에서 예시한 HMG-CoA RI와 동일하다.

본 발명의 제 1에서 제 5 형태의 조성물은 단독 투여로 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발 예방작용을 가지며, 특히 HMG-CoA RI 투여로는 예방할 수 없는 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방효과가 기대된다. 또, EPA-E는 혈청 T-Cho 농도 및 혈청 TG 저하작용 이외에, 아라키돈산 캐스케이드 저해에 의거하는 혈소판 응집억제 작용 등의 HMG-CoA RI와는 다른 약리작용을 가지고 있으며, HMG-CoA RI와의 병용투여로 새로운 예방효과를 발휘시킬 수도 있다.

본 발명의 제 1에서 제 5 형태의 조성물은 유효성분에 부가하여, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. EPA-E 및 DHA-E는 고도로 불포화이기 때문에, 항산화제 예를 들면 부틸레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논 및 α-토코페롤을 유효량 함유시키는 것이 바람직하다.

제제의 제형으로서는 정제, 캡슐제, 마이크로 캡슐제, 과립제, 세립제, 분말제, 경구용 액체 제제, 시럽제, 젤리제의 형태로, 경구에 의해 환자에 투여되지만, 특히 캡슐 예를 들면, 연질 캡슐이나 마이크로 캡슐에 봉입해서 경구 투여하는 것이 바람직하다.

또, 고순도 EPA-E 함유 연질 캡슐제인 에파델^TM 및 에파델S^TM은 부작용의 발현이 적은 안전한 폐색성 동맥경화증 및 고지혈증 치료약으로서 이미 일본에서 시판되고 있으며, 전체 지방산 중의 EPA-E 함량비는 96.5질량% 이상이다. 또, EPA-E를 약 46질량% 및 DHA-E를 약 38질량% 함유하는 연질 캡슐제(오마코, Omacor^TM(로스프로덕트, Ross Products))가 고 TG 혈증 치료약으로서 이미 미국 등에서 시판되고 있다. 이것들을 입수해서 사용할 수도 있다.

본 발명의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발을 예방하기 위한 조성물의 투여량 및 투여기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한 량 및 기간이라고 하지만, 그 제형, 투여방법, 1일당 투여횟수, 증상의 정도, 체중, 연령 등에 의해 적당하게 증감시킬 수 있다. 경구 투여하는 경우에는 EPA-E로서 0.3∼6g/일, 바람직하게는 0.9∼3.6g/일, 더 바람직하게는 1.8∼2.7g/일을 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 투여시간은 식사 중 또는 식후가 바람직하고, 식사 직후(30분 이내)투여가 더 바람직하다. 상기 투여량을 경구 투여하는 경우, 투여기간은 1년 이상, 바람직하게는 2년 이상, 더 바람직하게는 3.5년 이상, 더욱 바람직하게는 5년 이상이지만, 심혈관 이벤트의 발병 및/또는 재발의 위험도가 높은 상태가 계속되고 있는 동안에는 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 경우에 따라 1일∼3개월 정도, 바람직하게는 1주간∼1개월 정도의 휴약기간을 둘 수도 있다.

본 발명의 제 1에서 제 5 형태의 조성물과 병용해서 사용할 수 있는 HMG-CoA RI의 투여량은 그 약제 단독으로의 용법ㆍ용량의 범위 내에서 사용되는 것이 바람직하고, 그 종류, 제형, 투여방법, 1일당 투여횟수는 증상의 정도, 체중, 성별, 연령 등에 의해 적당하게 증감시킬 수 있다. 경구 투여하는 경우에는 0.05∼200㎎/일, 바람직하게는 0.1∼100㎎/일을 1회 또는 2회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라 전량을 수회로 나누어서 투여할 수도 있다. 또, EPA-E의 투여량에 따라 감량하는 것도 가능하다.

또, 프라바스타틴 나트륨(메바로틴^TM정ㆍ세립(산쿄세이야쿠)), 심바스타틴(리포바스^TM정(망유세이야쿠)), 플루바스타틴 나트륨(로콜^TM정(노바티스파마 및 다나베세이야쿠)), 아토르바스타틴 칼슘 수화물(리피톨^TM정(아스텔라스세이야쿠 및 화이자세이야쿠)), 피타바스타틴 칼슘(리바로^TM정(코와 및 산쿄세이야쿠)), 및 로수바스타틴 칼슘(크레스토^TM정(아스트라제네커 및 시오노기세애야쿠))은 고지혈증 치료약으로서 이미 일본에서 시판되고 있고, 또, 로바스타틴(메바코^TM정(메르크))은 고지혈증 치료약으로서 이미 미국에서 시판되고 있다. 이것들의 약제 중에서 적어도 하나를 입수하여, 각각의 용법에 따라서 적당하게 조합하여 투여할 수 있다.

각각의, 바람직한 1일 용량은 프라바스타틴 나트륨으로는 5∼60㎎, 바람직하게는 10∼20㎎, 심바스타틴으로는 2.5∼60㎎, 바람직하게는 5∼20㎎, 플루바스타틴 나트륨으로는 10∼180㎎, 바람직하게는 20∼60㎎, 아토르바스타틴 칼슘 수화물로는 5∼120㎎, 바람직하게는 10∼40㎎, 피타바스타틴 칼슘으로는 0.5 ∼12㎎, 바람직하게는 1∼4㎎, 로수바스타틴 칼슘으로는 1.25∼60㎎, 바람직하게는 2.5∼20㎎, 로바스타틴으로는 5∼160㎎, 바람직하게는 10∼80㎎, 세리바스타틴 나트륨으로는 0.075∼0.9㎎, 바람직하게는 0.15∼0.3㎎이 각각 예시되지만, 이것들에 한정되지 않는다.

본 발명의 제 1에서 제 5 형태의 조성물은 환자의 상태에 맞추어서 다른 약제, 예를 들면 아스피린, 티클로피딘, 클로피도그렐(clopidogrel), 실로스타졸 등의 항혈소판약; 와파린, 헤파린, 자이멜라가트란(ximelagatran) 등의 항응고약; 앤지오텐신 II 수용체 길항약(칸데사탄, 로사탄, 등), 앤지오텐신 변환 효소 저해약, 칼슘채널 길항약(암로디핀, 실니디핀, 등), α1 차단약 등의 고혈압 치료약; α글루코시다아제 저해약(보글리보스, 아카보스, 등), 비구아니드계 약제, 티아졸리딘디온계 약제(피오글리타존, 로지글리타존, 리보글리타존, 등), 속효형 인슐린 분비 촉진제(미티글리나이드, 나테글리나이드, 등) 등의 당뇨병용약 또는 내당능 이상 개선약; 상기의 HMG-CoA RI, 파이브레이트계 약제, 스쿠알렌 합성효소 저해제(TAK-475등), 콜레스테롤 흡수 저해제(에제티미브 등) 등의 항고지혈증약 등에서 선택되는 적어도 하나와 적당하게 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명 제 1에서 제 5 형태의 조성물은 편리성을 높이기 위해서 상기 HMG-CoA RI 및/또는 기타 적어도 1종의 약제와 함께 하나의 포장체로 포장되어 사용할 수도 있다.

실시예

이하에, 본 발명 조성물의 효과를 실험예 및 실시예를 가지고 나타내지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1 ( EPA -E의 장기 심혈관 이벤트 발병 예방작용)

시험방법

혈청 T-Cho 농도가 250㎎/dl 이상인 남성은 40∼75세, 여성은 폐경 후∼75세의 고지혈증 환자에 있어서의 EPA-E의 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발의 예방작용을 5년간의 장기간에 걸쳐서 관찰하였다. EPA-E군(9, 326예)과 대조군(9, 319예)의 대규모적인 무작위화 비맹검화 비교시험으로 하고, 시험개시 시의 대조군 및 EPA-E군의 환자 배경인자, 즉 연령, 남녀비율, 기왕 합병증, HMG-CoA RI의 종류의 비율 및 혈청 지질농도 등에 차이가 없도록 랜덤화하여 군(그룹) 할당을 수행하였다. 그리고, 양 군(그룹)에 식사지도 및 베이스약으로서 HMG-CoA RI를 투여하였다.

데이터는 참가시설 수 약 2,900시설, 참가의사 수 약 4,900명 및 참가환자 수 18,465명에 의해, 충분한 예수(例數), 랜덤화, 비교시험으로서의 엄밀성을 가지고 수행되었다. 예를 들면 참가환자 선정에 있어서는 혈청 T-Cho 농도의 확인은 2∼4주간의 간격으로 2회 측정에 의해 판정하였다. 또, 충분한 식사지도 준수 후 및 항고지혈증약 휴약 후의 공복 시 채혈에 의한 측정의 경우에는 1회로도 가능케 하였다. 또한 미치료 환자가 바람직하지만, 시험개시 전 6개월 이상 전에 항고지혈증약이 투여되어 있는 경우에는, 4주간(프로부콜^TM의 경우에는 8주간)의 휴약기간을 두는 것으로 하였다. 시험개시 전 6개월 이내에 항고지혈증약이 투여되어 있는 경우에는, 휴약하지 않고 참가 가능으로 하고, HMG-CoA RI의 경우에는 계속하고, 기타는 HMG-CoA RI로 바꾸었다.

심근경색 발병 후 불안정기의 심혈관 이벤트 및 심혈관 재건술 후 불안정기의 재건술 자체에 기인하는 것으로 생각되는 불안정기의 재협착 등의 심혈관 이벤트를 대상외로 하기 위해서, 급성 심근경색 후 6개월 이내의 환자 및 심혈관 재건술 후 6개월 이내의 환자는 시험대상에서 제외하고, 안정기에 들어 갔다고 생각되는 양 이벤트로부터 6개월 이상 경과한 환자를 대상으로 삼았다. 그 밖에도, 불안정 협심증 환자, 치명적인 심질환의 기왕력ㆍ합병이 있는 환자(중증 부정맥, 심부전, 심근증, 판막증, 선천성 심질환 등), 뇌혈관 장해 발병 후 6개월 이내의 환자, 치명적인 간질환 또는 신질환을 합병하고 있는 환자 등, 본 시험의 목적인 장기 심혈관 이벤트 발병 예방작용의 검토에 부적당한 환자 및 주치의가 부적당하다고 판단한 환자는 제외하였다.

EPA-E로서 에파델^TM(모치다세이야쿠)을 통상, 성인 1회 600㎎을 1일 3회 매 식사 직후에 경구 투여하였다. 단, 혈청 TG의 이상을 나타내는 경우에는, 그 정도에 따라 1회 9OO㎎, 1일 3회까지 증량할 수 있는 것으로 하였다.

HMG-CoA RI로서 프라바스타틴 나트륨(메바로틴^TM정ㆍ세립(산쿄)), 심바스타틴(리포바스^TM정(망유세이야쿠)) 혹은 아토르바스타틴 칼슘 수화물(리피톨^TM정(아스텔라스세이야쿠 및 화이자세이야쿠))을 사용하고, 각각 정해진 용법ㆍ용량의 범위에서 경구 투여하였다.

시험개시 전부터 시험종료 시까지의 5년간 정기적으로 혈청 지질(T-Cho, HDL-Cho 및 TG)농도를 측정하고, LDL-Cho를 T-Cho-HDL-Cho-(TG/5)의 계산식으로 산출하였다. 또, 심혈관 이벤트(심혈관사(치사성 심근경색, 돌연심장사), 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증ㆍ노작협심증의 새로운 발병, 협심증의 불안정화(입원, 심혈관 재건술 실시)) 발병을 관찰하였다.

또, 본시험은 「의약품의 시판 후 조사의 실시에 관한 기준(GPMSP)」에 준하였으며, 또, 「의약품의 임상시험의 실시에 관한 기준(GCP)」에 준하였으며, 시험 통괄자를 둔 시험조직 하에서 이루어졌다. 또, 시험실시 전에 환자본인에게 시험내용을 설명하고, 시험에 대한 자유의사에 의한 참가동의를 얻었다.

결과

관찰기간 5년에 있어서 양 군(그룹)의 혈청 T-Cho, LDL-Cho 및 TG 농도는 감소하였고, 혈청 HDL-Cho 농도는 변화없었다. 특히 혈청 TG 농도는 EPA-E군에서 더 감소하였다.

관찰기간 5년에 있어서의 심혈관 이벤트 발병 증례 수, 발병율(%) 및 EPA-E군의 대조군에 대한 odds비의 집계결과를 표 1에 나타낸다. odds비는 EPA-E군의 발병율/대조군의 발병율의 계산식으로, 심혈관 이벤트 발병율의 억제율은 {(대조군의 심혈관 이벤트 발병율 - EPA-E군의 심혈관 이벤트 발병율)/대조군의 심혈관 이벤트 발병율}×100의 계산식으로 각각 산출하였다.

EPA-E 투여에 의해, 전체 예의 5년간에 걸친 심혈관 이벤트 발병율은 2.81%으로 대조군의 심혈관 이벤트 발병율의 3.48%에 비해서 감소하였다. odds비는 0.808이고, 심혈관 이벤트 발병율은 EPA-E투여에 의해 대조군에 비해서 약 19% 감소하였다.

즉, EPA-E투여에 의한 심혈관 이벤트 발병 및/또는 재발 예방효과가 확인되었다.

또, 심근경색 기왕력 환자 및 심혈관 재건술 시행환자에 있어서는, 대조군의 심혈관 이벤트 발병율이 20.12% 및 21.54%로 심근경색 비기왕력 환자 및 심혈관 재건술 비시행 환자에서의 심혈관 이벤트 발병율의 2.53% 및 2.44%에 비해서 저명하게 높았다. 한편, odds비는 EPA-E투여에 의해 심근경색 기왕력 환자에서 0.744 및 심혈관 재건술 시행환자에서 0.671로 심근경색 비기왕력 환자의 0.811 및 심혈관 재건술 비시행 환자의 0.862에 비해서 저명하게 작고, 심혈관 이벤트 발병율은 대조군에 비해서 EPA-E투여에 의해 심근경색 기왕력 환자에서 약 26% 및 심혈관 재건술 시행 환자에서 약 33% 감소하였다.

이상에서, 심근경색 기왕력 환자 및, 심혈관 재건술 시행환자에 있어서 EPA-E 투여에 의한 저명한 심혈관 이벤트 발병 예방효과가 확인되었다.

Claims

에이코사펜타엔산 에틸에스테르를 유효성분으로 함유하고,
프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 및 이것들의 염 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임A 환원효소 저해제와 병용하는 것을 특징으로 하는 것으로서,
심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후에 발생하는, 심혈관사, 치사성 심근경색, 돌연심장사, 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증 및 노작협심증의 새로운 발병, 및 협심증의 불안정화로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 예방하기 위한 약제학적 조성물.
에이코사펜타엔산 에틸에스테르를 유효성분으로 함유하고,
프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 및 이것들의 염 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임A 환원효소 저해제와 병용하는 것을 특징으로 하는 것으로서,
심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후의 환자를 위한, 심혈관사, 치사성 심근경색, 돌연심장사, 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증 및 노작협심증의 새로운 발병, 및 협심증의 불안정화로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 예방하기 위한 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 2년 이상 계속해서 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 심혈관 재건술이 경피적 관상동맥 내강 확장술(PTCA), 경피적 관상동맥내 혈전 용해술(PTCR), 방향성 관상동맥 죽종 절제술(DCA), 관상동맥 스텐트 유치술 또는 관상동맥 바이패스술(AC바이패스술)인 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고지혈증 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에이코사펜타엔산 에틸에스테르의 순도가 96.5중량% 이상인 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에이코사펜타엔산 에틸에스테르를 0.3g/일∼6.0g/일로 경구 투여하는 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3-하이드록시-3-메틸글루타릴코엔자임A 환원효소 저해제가 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 및 이것들의 염 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인 약제학적 조성물.
에이코사펜타엔산 에틸에스테르와,
프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 및 이것들의 염 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 것으로서,
심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후에 발생하는, 심혈관사, 치사성 심근경색, 돌연심장사, 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증 및 노작협심증의 새로운 발병 및 협심증의 불안정화로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 예방하기 위한 약제학적 조성물.
에이코사펜타엔산 에틸에스테르와,
프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 및 이것들의 염 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 것으로서,
심혈관 재건술 시행후 6개월을 경과한 후의 환자를 위한, 심혈관사, 치사성 심근경색, 돌연심장사, 비치사성 심근경색, 심혈관 재건술, 안정협심증 및 노작협심증의 새로운 발병 및 협심증의 불안정화로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 예방하기 위한 약제학적 조성물.
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