CN102824636A

CN102824636A - 一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途

Info

Publication number: CN102824636A
Application number: CN2012102900284A
Authority: CN
Inventors: 杜俊蓉; 旷喜; 陈雏
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2012-08-15
Filing date: 2012-08-15
Publication date: 2012-12-19

Abstract

本发明提供一种治疗乙型肝炎病毒感染组合物，包含治疗有效量的他汀类药物以及多不饱和脂肪酸类物质。本发明的组合物可加入药剂学允许的赋形剂制成药学上可接受的各种药物制剂。本发明组合物经研究证实，能够显著降低乙肝病毒的分泌量及核酸水平，其效果比各组分单用效果更好，具有协同作用，能有效用于肝炎、肝癌、肝硬化等疾病的治疗。

Description

一种含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种包含他汀类以及多不饱和脂肪酸类物质的用于治疗乙型肝炎病毒感染的组合物，及其在制备治疗乙型肝炎病毒感染所致的肝炎、肝癌、肝硬化等疾病的药物中的应用，属于医药领域。

背景技术

目前，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒，也称丹氏颗粒(Dane，属嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。我国的乙肝病毒感染率约60%~70%；乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18%，以此计算，全国约有9300万人携带乙肝病毒，其中乙肝患者大约有3000万。HBV是致肝癌的重要因子，约80%~90%的肝癌都有HBV背景。研究发现，有20年HBV感染史者，约有5%~10%的发生癌变，癌变的原因是HBV的x基因整合到肝细胞基因上，发生了突变，导致肝癌。肝癌/肝细胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是目前世界上最普遍的癌症之一，每年的发病率超过50万，而且在许多国家这一发病率还正处于上升的趋势。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有52万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌，据统计，全球53%的HCC病例都与HBV相关，乙肝表面抗原（HBsAg）携带者患肝癌的风险比非感染者高200倍。尽管HBV在宿主细胞内复制与装配过程逐步被阐明，但是对HBV与宿主细胞蛋白质的相互作用机制、HBV侵染宿主细胞的受体、HBV出芽机制等问题的认识仍然非常有限，现行HBV抗病毒治疗效果不尽理想，迫切需要寻找抗HBV的新药靶点。

病毒通过不同的方式进入宿主细胞，包括注射式侵入、细胞内吞、膜融合等。研究发现HBV是经细胞内吞的形式进入细胞，这种方式既可避免免疫监测，同时也是一种节省能量的方式。HBV经内吞方式进入细胞属于依赖胆固醇的病毒入胞途径又叫依赖脂筏的入胞途径；同时，研究发现HBV病毒是在脂筏中组装并完成出芽。因此，肝细胞膜中脂质水平在HBV生命周期及感染所致疾病的发生发展等多个阶段发挥关键作用。

他汀类药物竞争性地抑制肝细胞内三羟三甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶的活性，降低内源性胆固醇的生物合成，使正常和升高的低密度脂蛋白（LDL-C）水平降低。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通过与LDL受体结合代谢。他汀类降低LDL作用机制在于降低VLDL和VLDL残基胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加，是体循环中的LDL、VLDL和VLDL残基的清除增加，因此能显著降低血清胆固醇，中度降低甘油三酯，并且升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。现已广泛应用于治疗高胆固醇血症。

多不饱和脂肪酸（PUFA）包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）、花生四烯酸（AA）、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸。目前研究其作用主要包括：①对细胞膜的影响：脂肪酸是磷脂的组成成分，细胞内脂肪酸库可以影响细胞膜磷脂中脂肪酸的饱和度和细胞膜的流动性；②抑制DNA合成：多不饱和脂肪酸可以通过抑制DNA合成而直接发挥抗肿瘤作用；③脂质的过氧化：不饱和脂肪酸能抑制细胞脂质过氧化的水平；④调节机体免疫功能，多不饱和脂肪酸能增强NK细胞活性和T细胞功能及巨噬细胞的吞噬功能。PUFA具有降血脂、调节血压、抑制血小板聚集、抗凝、调节前列腺素代谢、降低白三烯抗炎等作用,在防治冠心病、延缓动脉粥状硬化方面,有特殊的临床意义和实用价值。

本发明人通过长期的研究，意外地发现，当他汀类药物，当与多不饱和脂肪酸类物质联合使用时，通过调节细胞膜中脂质含量而发挥抗HBV病毒作用，其相对于仅仅包括他汀类药物的组合物相比，该组合物的抗病毒效力协同地增大，以防止和治疗乙型肝炎病毒的感染，并对于进一步治疗HBV感染所致的肝炎、肝硬化、肝癌等相关疾病具有显著作用和重要意义。

本发明人已经惊人地发现，通过任何给药途径，以规定剂量给予患者与多不饱和脂肪酸类药物联合的他汀类药物或其药用盐，将赋予对乙型肝炎病毒的攻击作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包含他汀类药物和多不饱和脂肪酸的组合物，用于乙型肝炎病毒感染所致的原发性肝癌、急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝硬化疾病的治疗。

本发明所述的他汀类降血脂药是指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，包括阿伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀，或其药学上可接受的盐。

本发明所述的他汀类的药学上可接受的盐，优选钙盐、钠盐等。

本发明所述的多不饱和脂肪酸是指含有两个或两个以上双键且碳链长度为18~22个碳原子的直链脂肪酸，及其酯类衍生物。

本发明所述的多不饱和脂肪酸是指二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）、花生四烯酸（AA）中的一种或几种。

本发明所述的多不饱和脂肪酸是指富含多不饱和脂肪酸的深海鱼油、海藻油、亚麻籽油、橄榄油、芥花籽油、玉米油、花生油中的一种或几种。

作为优选的实施方案之一，本发明提供了一种治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物，主要包含治疗有效量的他汀类药物和治疗有效量的多不饱和脂肪酸类药物。

作为优选的实施方案之一，本发明提供了一种治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物，基于组合物重量计，包含1~200重量份的他汀类药物和10~1000重量份的多不饱和脂肪酸类药物；优选包含1~80重量份的他汀类药物和20~500重量份的多不饱和脂肪酸类药物。

他汀类药物以及多不饱和脂肪酸类药物优选以“治疗有效量”给药至个体，这个量足以对个体表现出抗病毒效果。

实际的给药量、给药速度和时程(time-course)将取决于待治疗的特性和严重性。治疗的处方例如剂量的决定等，最终属于一般医生和其它医生的职责和判断范围内，通常要考虑到待治疗的病状、个体患者的情况、输送的部位、给药方法以及医生已知的其他因素。

给药途径可以包括：非肠道地给药(包括皮下、肌内、静脉，例如通过点滴)；一些其它适合的给药途径包括(但不限于)口服、肠道、鼻内、局部或者通过植入的方式给药。

用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂等固体制剂形式或液体制剂形式。片剂可以包括固体载体如凝胶或辅药。液体药物组合物通常包括液体载体如水、动物油或植物油、矿物油或合成油等。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。

他汀类药物/多不饱和脂肪酸类药物的组合物也可通过微球体、脂质体、其他微粒输送系统或置于某些组织(包括血液)中的持续释放制剂给药。

作为优选的实施方案之一，本发明组合物的剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂等，可以适当使用药学上可接受的添加剂或载体，根据中国药典等记载的常规方法进行制备。

例如，片剂的场合，可以使用微晶纤维素、乳糖等作为赋形剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂，使用硬脂酸镁、滑石粉等作为润滑剂。

颗粒剂和胶囊剂的场合，可以使用精制蔗糖、乳糖等作为赋形剂，使用玉米淀粉、微分硅胶、硅酸钙等作为吸附剂，使用淀粉浆、羟丙基纤维素等作为粘合剂。

液体制剂的场合，可以使用dl-苹果酸等作为矫味剂，使用蜂蜜、D-山梨醇等作为甜味剂，使用乙醇等作为潜溶剂，使用乙二胺四乙酸钠等作为稳定剂，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚山梨醇酯80等作为增溶剂。

上述各种剂型中，根据需要，也可以添加，α-生育酚、叶黄素、β-胡萝卜素，玉米黄质、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚等作为抗氧化剂，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等作为崩解剂，焦糖、三氧化二铁等作为着色剂，柠檬酸、枸橼酸等作为pH调节剂，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠等作为防腐剂。

本发明的药物组合物通过调节细胞膜中脂质含量而发挥抗HBV病毒作用，其中相对于仅仅包括他汀类药物的组合物相比，该组合物的抗病毒效力协同地增大，以防止和治疗乙型肝炎病毒的感染，并对于进一步治疗HBV感染所致的肝炎、肝癌等疾病具有显著作用和重要意义。

本发明的另一个目的之一，提供一种制备治疗乙型肝炎病毒感染所致的相关疾病的药物中的应用。

本发明所述的所述相关疾病包括乙型肝炎、肝癌、肝硬化等。乙型肝炎病毒（HBV）是引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒。慢性乙型肝炎发展的整个过程，可以描述为以下几个阶段：第一阶段：无症状表面抗原阳性携带状态；第二阶段：慢性轻度肝炎；第三阶段：慢性中度和重度肝炎；第四阶段：慢性重型肝炎；第五阶段：肝硬化；第六阶段：肝癌。乙肝表面抗原（HBsAg）携带者患肝癌的风险比非感染者高200倍。

除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员所通常理解的含义。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1 他汀类对HBV感染的肝癌细胞增殖的抑制作用.

图2 多不饱和脂肪酸类对HBV感染的肝癌细胞增殖的抑制作用.

图3 他汀类与多不饱和脂肪酸类联用对HBV感染的肝癌细胞增殖的抑制作用比较（^*与对照组比较，^##与单独用药组比较）.

图4 药物对HBV表面抗原表达的影响；

图5 药物对HBV病毒分泌的抑制作用（^**与对照组比较，^##与单独用药组比较）.

图6 药物对HBV感染所致急性肝炎模型小鼠HBV病毒分泌的抑制作用.

图7 光镜下各组肝脏病理变化(HE×400).

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1 软胶囊剂

（1）药液组成（1000粒）：

阿伐他汀钙10g；海藻油400 g；亚麻籽油200g；蜂蜡 12g；α-生育酚 1g

（2）囊材组成（1000粒）

明胶 300g；甘油 160g；纯净水360g；二氧化钛 2g；色素 1.5g；尼泊金甲酯 1.5g

（3）制法：将蜂蜡加入亚麻籽油中，加热至溶解，再将阿伐他汀钙、海藻油、α-生育酚加入，用胶体磨均质，即得药液；另将明胶、甘油、纯净水混匀，再加入二氧化钛、色素和尼泊金乙酯，加热溶解并混合均匀，即得胶皮溶液。采用滴制法将药液和胶皮溶液在软胶囊生产线上制成软胶囊。

实施例2 颗粒剂

（1）成分（1000包）

辛伐他汀10g；二十二碳六烯酸120g；微晶纤维素 20g；交联羧甲基纤维素钠 5g；精制蔗糖 500g；微粉硅胶 280g；聚维酮 1.5g

（2）制法

将二十二碳六烯酸与经干燥后的微粉硅胶拌合均匀，置混合器内与辛伐他汀、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、精制蔗糖混合均匀。混合物用聚维酮乙醇溶液制粒，40~50℃干燥。过14目筛整粒，然后过40目筛除去粉末。制成的颗粒装于不透水的袋中，每袋含辛伐他汀10mg，二十二碳六烯酸120mg。

实施例3 胶囊剂

（1）成分（1000粒）

洛伐他汀 20g；α-亚麻酸 100g；淀粉 100g；微粉硅胶 200g；10%淀粉浆适量

（2）制法

将α-亚麻酸与经干燥的微粉硅胶拌合均匀，置混合器内与洛伐他汀、淀粉混合均匀，加10%淀粉浆适量制成软材，过14目筛制粒，将湿粒于40~50℃干燥至水分在3%以下。将制成的颗粒装入硬质明胶胶囊中即得。

实施例4 口服乳剂

（1）成分

氟伐他汀钠 2g；深海鱼油100ml；豆磷脂 12 g；F68 6g；α-生育酚 0.5g；苯甲酸钠 0.2g；蒸馏水适量

（2）制法

将氟伐他汀钠、豆磷脂、F68、苯甲酸钠和蒸馏水加入高速组织捣碎机内，搅拌使其分散均匀。缓慢加入α-生育酚与深海鱼油的混合物，以10000转/分钟的速度搅拌3分钟，使其成为初乳液。向初乳液中加水至1000ml，再转入到高压乳匀机内，匀化3次，灌封，灭菌，包装，即得。

实施例5 药物对HBV感染的肝癌细胞增殖的抑制作用(MTT法)

细胞系及培养条件：转染乙型肝炎病毒全基因组DNA的人肝癌细胞株HepG2.2.15，10%FBS的用高糖DMEM完全培养基，在37℃，5% CO2，饱和湿度的细胞培养箱中培养。取对数生长期状态良好的细胞，用0.25%的胰蛋白酶消化，制成细胞悬液，计数约为5×104个/ml，按每孔5000个细胞取细胞悬液接种于96孔板，100 μl/孔，置于孵箱内培养，用于实验。

实验方法：

（1）取对数生长期的细胞，实验分为以下组别：对照组，辛伐他汀组，瑞舒伐他汀组，阿伐他汀组。铺板后24小时，按不同组别的处理要求，分别加入不同药物，药物终浓度分别为0、4、8、16、32、64 μM。培养48小时后，MTT方法检测490 nm波长测各孔光吸收值（OD值），计算各浓度复孔OD值平均数，按下式计算细胞抑制率：

细胞抑制率（%）=（对照组OD值－药物组OD值）/对照组OD值×100%

每次实验设3个复孔，实验重复3次，通过回归计算（SPSS16.0）求出抑制率为50%时药物浓度（IC50）。受试化合物对HBV感染的肝癌细胞生长抑制活性以IC50表示。

（2）取对数生长期的细胞，实验分为以下组别：对照组，a-亚麻酸（ALA），二十碳五烯酸（EPA）组，二十二碳六烯酸（DHA）组。铺板后24小时，按不同组别的处理要求，分别加入不同药物，药物终浓度分别为0、5、10、20、40、80 μg/ml。培养48小时后用MTT方法检测490 nm波长测各孔光吸收值（OD值），计算各浓度复孔OD值平均数，计算细胞抑制率。同上计算不饱和脂肪酸对体外肿瘤细胞生长抑制的IC50。

（3）根据以上实验结果，选择对细胞无抑制作用的辛伐他汀 (8 μM) 和DHA (5 μg/ml)浓度，进行下一步实验。取对数生长期的细胞,实验分为以下组别：对照组，辛伐他汀组单用，DHA单用组，辛伐他汀+DHA组联用组。铺板后24小时，按不同组别的处理要求，分别加入不同药物，培养48小时后，MTT方法检测490 nm波长测各孔光吸收值（OD值），计算各浓度复孔OD值平均数，计算细胞抑制率，作组间差异性比较。

实验结果：由附图1~3可见，他汀类药物及不饱和脂肪酸对乙型肝炎病毒感染的人肝癌细胞株HepG2.2.15细胞生长均具有浓度依赖性的抑制作用，其中辛伐他汀、瑞舒伐他汀及阿伐他汀的IC50分别为32 μM、28 μM及48μM，不饱和脂肪酸ALA、EPA 及DHA的IC50分别为40μg/ml、20μg/ml及25μg/ml。辛伐他汀(8μM)与DHA(5μg/ml)两者联用明显增强了对细胞的抑制作用，与两者单独使用相比，具有显著性差异，证明了两者协同作用。

实施例6 药物对体外HBV感染肝癌细胞的HBV表面抗原表达的影响

细胞系及培养条件：转染乙型肝炎病毒全基因组DNA的人肝癌细胞株HepG2.2.15， 10%FBS的用高糖DMEM完全培养基，在37℃的5% CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。取对数生长期细胞接种于培养板，用于实验。

实验分组及处理：实验分为空白对照组、他汀单用组（4μM瑞舒伐他汀他汀或阿伐他汀），EPA单用组（0.5 μg/ml），他汀及EPA联用组（瑞舒伐他汀或阿伐他汀+EPA）。铺板后24小时，按不同组别的处理要求，分别加入不同药物。每组设三个复孔，另设不加药物的细胞为对照孔。

实验方法：药物处理24小时后、换液，加入含换液前相同药物浓度的新鲜培养基，对照孔换不含药的新鲜培养基。分别于换液后1、2、4、8、12及24小时，收集培养细胞的上清液，用乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）检测。用酶标仪检测各孔在波长450 nm的OD值。

实验结果：由附图4结果可知，4 μM瑞舒伐他汀或阿伐他汀在作用25~48小时期间，对HBV的表面抗原表达均具有抑制作用。他汀类药物与多不饱和脂肪酸EPA（0.5 μg/ml）的联用能显著增强其抑制病毒抗原表达的作用，且具有统计学差异，证明了两者协同作用。

实施例7 药物对HBV感染细胞的病毒分泌的影响。

细胞系及培养条件：转染乙型肝炎病毒全基因组DNA的人肝癌细胞株HepG2.2.15， 10%FBS的用高糖DMEM完全培养基，在37℃，5% CO2，饱和湿度的细胞培养箱中培养。取对数生长期细胞接种于培养板，用于实验。

实验分组及处理：实验分为空白对照组、他汀单用组（4 μM辛伐他汀或阿伐他汀），DHA单用组（1 μg/ml），他汀及DHA联用组（辛伐他汀或阿伐他汀+ DHA）及。铺板后24小时，按不同组别的处理要求，分别加入不同药物。每组设三个复孔，另设不加药物的细胞为对照孔。

实验方法：药物处理24小时后换液，对照孔换不含药的新鲜培养基。分别于换液后1 、2 、4 、8 、14 及24小时收集培养细胞的上清液。采用荧光定量PCR的方法检测细胞上清液中HBV-DNA含量。

实验结果：由附图5结果可知，他汀类药物（辛伐他汀、阿伐他汀）在作用1~24 小时期间，对HBV病毒的核酸水平具有抑制作用。4 μM他汀类药物与1 μg/ml多不饱和脂肪酸DHA联用能显著增强其抑制病毒抗原的作用，且具有统计学差异。

实施例8 药物对HBV感染所致急性肝炎模型小鼠的HBV病毒分泌的影响

实验动物：SPF级雄性BALB/C小鼠，6周龄，体重为18~20 g，禁食过夜后称体重、编号。

实验分组及处理：动物分为阴性对照组、DHA组（0.2 mg/kg）、辛伐他汀（7 mg/kg）、他汀及多不饱和脂肪酸联用组（7 mg/kg辛伐他汀+0.2 mg/kg DHA）。临用前将辛伐他汀用生理盐水配制成混悬液，DHA用0.3%吐温80配制成混悬液。于造模后1小时开始灌胃给药，每日一次，连续给药四天。

实验方法：

（1）按照以下方法建立HBV感染所致小鼠急性肝炎模型。计算每只小鼠注射溶液的总量（小鼠体重× 8％）。取pT-MCS-HBV 1.3质粒（10 μg），生理盐水定容至注射体积；经尾静脉快速高压注射将质粒导入BALB/c小鼠。造模后72 小时，眼球取血、常规分离血清，-20℃储存备用；颈椎脱臼处死小鼠、收集肝脏。常规石蜡包埋、切片，行HE染色，光镜下400倍观察肝组织病变情况，Image Pro-plus 5.0软件采图。

（2）采用荧光定量PCR的方法检测血清HBV-DNA核酸水平。

实验结果：

（1）由附图6结果可知，7 mg/kg辛伐他汀对HBV感染所致急性肝炎模型小鼠的HBV病毒分泌有非常明显抑制作用；辛伐他汀与多不饱和脂肪酸DHA的联用能显著增强二者对HBV病毒分泌的抑制作用，且具有统计学差异。

^**P与对照组比较，^##与单独用药组比较。

（2）小鼠急性肝炎模型组小鼠精神差，活动少，毛色黯淡，厌食，肝脏大体观明显淤血肿胀，颜色暗红。由附图7肝脏病理组织学检查结果可知，生理盐水对照组（A）小鼠肝小叶结构清晰，肝索排列整齐，中央静脉未见充血，汇管区无扩大；模型组(B)可见肝细胞索破坏，肝窦稍增宽，内有大量瘀血，肝细胞弥漫性肿胀，核固缩、溶解甚至消失，点、灶状及片状坏死多见。汇管区及中央静脉肝窦内可见中性粒细胞和淋巴细胞浸润。（C）辛伐他汀单独治疗组及（D）辛伐他汀与不饱和脂肪酸联用组都不同程度的改善了肝脏的病理变化，但联用组治疗效果明显优于辛伐他汀单独使用组。（E）为不饱和脂肪酸DHA单独使用组，病理改善效果不明显。

应该理解，以上列举实施例等，是为进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定，在不背离权利要求定义的本发明实质或范围的情况下可以有很多改进和变换方式。

Claims

1.一种用于治疗与乙型肝炎病毒感染相关疾病的药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的他汀类药物和多不饱和脂肪酸的组合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的他汀类药物是指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，及其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的多不饱和脂肪酸为含有两个或两个以上双键且碳链长度为18～22个碳原子的直链脂肪酸，及其酯类衍生物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、二十二碳五烯酸（DPA）、花生四烯酸（AA）中的一种或几种；或包括富含多不饱和脂肪酸的深海鱼油、海藻油、亚麻籽油、橄榄油、芥花籽油、玉米油、花生油中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其可加入药剂学可接受的赋形剂制成药学上可接受的各种药物制剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于包括固体制剂或液体制剂或缓控释制剂。

7.根据利要求1所述的组合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染所致的相关疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述相关疾病包括乙型肝炎、肝癌、肝硬化等。