CN104922160A - 他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物及其应用。本发明是关于一个有效成分的组合剂型，有效成分包括含他汀的物质，辅酶Q10和Omega-3脂肪酸，及其他辅助成分。这三个有效成分的组合可以制备成一个单一的针对特殊疾病的防治或作为增强健康的剂型。可防治的疾病包括心血管系统疾病，神经系统疾病，癌症，糖尿病，自身免疫系统疾病，和其他可用此剂型治疗的疾病。

Description

他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物及其应用

技术领域

本发明提供一个三种主要有效成分组合的保健品和药品的配方和生产方法，及在保健和治疗方面的应用。所述配方的有效成分包括含他汀的物质，辅酶Q10和Omega-3脂肪酸。所述含他汀的物质包括含他汀的化学药物和天然产物如红曲米。本发明还提供剂型的单位剂量组成和形式。本发明还提供通过把剂型包装成保健品及药物的应用方法，以提高人类健康，及治疗不同类型的常见多发病，如心血管系统疾病，炎症，自身免疫，癌症，中枢神经系统疾病等。

背景技术

他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类药物可以减少细胞内游离的胆固醇，减少血液内低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的数量，从而显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平，达到降血脂的效果。

他汀类的主要作用是降低LDL-胆固醇的水平。己证明他汀类可将心血管系统疾病的危险降低大约二分之一。然而，他汀类对降低甘油三脂的效果并不显著。同时，他汀类在抑制HMG-CoA还原酶从而降低胆固醇生物合成的同时，也阻碍了所有通过该途径合成的下游物质，包括辅酶Q10。辅酶Q10的减少会引起血清肌酸激酶和乳酸盐水平的显著升高，使肌细胞能量生成受阻，引起骨骼肌脂肪堆积。这些原因导致了包括肌肉无力、肌肉酸痛和肌肉痿缩等在内的“肌病”的发生。因此，“肌病”成为他汀类药物主要的副作用，这一问题在老年病人身上更容易发生，特别是已有心衰的病人发生“他汀类”诱发的辅酶Q10不足，会使心肌功能进一步恶化。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一个新型的复合剂型配方，其主要有效成分包括含他汀的物质，Omega-3脂肪酸和辅酶Q10。此组合物构成了新的剂型，解决了他汀类药物在治疗血脂异常等疾病时对降低甘油三脂效果的不足，及所产生的“肌病”等副作用。本发明的新型配方可以应用于功能性保健食品，用于普遍的促进健康或作为药物组合物成分在治疗相关疾病中的应用。

本发明提供一种他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物，有效成分为含他汀的物质，辅酶Q10和Omega-3脂肪酸。

上述的组合物，所述的含他汀的物质是含他汀的化学药物或含他汀的天然产物如红曲米。

上述的组合物，所述的辅酶Q10是天然提取或人工合成的辅酶Q10。

上述的组合物，所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA。

上述的组合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/或DHA。

上述的组合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/或DHA，应用时以油脂的形式制备成软胶囊等。

上述的组合物，所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂或自由酸形式的EPA和/或DHA，应用时用喷雾干燥等方法制备成干粉，可作为功能性食品添加剂及制备成硬胶囊和压片等口服制剂。

上述的组合物，所述的Omega-3脂肪酸是EPA和/或DHA盐，所述的盐是钠盐、钾盐、钙盐或任何形式的可食用的盐类，所述盐类可制备成干粉形式应用。

上述的组合物，含有抗氧化剂。抗氧化剂包含维生素E等在食品，保健品和药品中常用的抗氧化剂。

一种他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物制剂，是将上述的组合物制备成口服剂型。

上述的组合物制剂，所述的口服剂型是将包括0.2克到2克的上述的组合物制备到一个胶囊壳中的口服剂型或压片形式的口服剂型。

上述的组合物制剂，所述的口服剂型是将包括0.2克到2克的上述的组合物的不同成分制备到不同的胶囊壳中，同时或不同时服用的口服剂型。

上述的组合物在制备预防和/或治疗心血管疾病、糖尿病、炎症、癌症、中心神经系统疾病及自身免疫病的药物中的应用。

含他汀的物质包括用纯化的单一他汀所制备的他汀类化学药物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)等。此类药物是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

含他汀的物质亦包括天然产物如红曲米。红曲米(简称红曲)含天然他汀类化合物作为其主要有效成分。红曲最早发现于中国，已有一千多年的生产、应用历史，是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品。红曲古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的。作为传统中药，具有活血化瘀、健脾消食等功效。

现代生物学家从众多红曲菌种中筛选出红曲菌，在其代谢产物中发现了能降低血清胆固醇的天然他汀类物质。经过了大量的工作将野生菌种变异为生产菌种，使之能产生高含量、稳定的、适合制药的人体合成胆固醇关键酶CoA(HMG-CoA)还原酶特异性抑制剂-天然他汀类物质，同时还能产生许多对人体有益的成分，如必需氨基酸、不饱合脂肪酸等等。这类特制红曲现在已经用于制药。大量研究发现它具有非常强大的降低总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低动脉粥样硬化指数、升高高密度脂蛋白胆固醇的显著综合疗效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治疗冠心病、脑中风等心脑血管疾病及与高血脂相关的疾病，如糖尿病、肾病综合症及脂肪肝。被认为是当前极有前途的降脂物质。但红曲因其有效成分为他汀，同样会产生他汀类药物的副作用。

经研究表明，补充辅酶Q10后，因他汀副作用所产生的相关肌病的症状明显改善，可以显著降低肌肉疼痛的患者比例，改善疼痛对日常活动的干扰。在与阿托伐他汀、辛伐他汀的联用研究中还显示，联合应用辅酶Q10不会降低甚至可能增强他汀类药物的降脂作用，并可逆转他汀类药物单用引起的肌痛和心肌损伤。

辅酶Q10又名泛酿，也称为葵烯酿、泛酿醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为Coenzyme Q10，Ubiquinone。该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q10是人体中不可缺少的重要生理物质，是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。在很多患者中，辅酶Q10生理水平下降明显，如心衰病人中，病人心肌及血液中辅酶Q10含量明显降低。但从外源补充辅酶Q10后，可明显改善病人症状。因此辅酶Q10是现今应用广泛的保健品，其有效性和安全性已经通过大量人群的应用得到证实。

从生物化学层面，辅酶Q10是细胞能量来源ATP合成酶的辅酶，是细胞能量再生必不可少的成分。辅酶Q10主要存在于细胞线粒体中，是细胞线粒体产生能量的基本要素。辅酶Q10存在于身体内的每个细胞内，在促进细胞能量供给的功能上是不可或缺的物质。作为保健品应用时其生物作用包括增强肌肉功能，改进心肌代谢，治疗由冠状动脉窄化所造成的胸腔疼，减少心绞痛的发生，加强心脏的跳动功能，及治疗充血性心脏衰竭等。辅酶Q10亦是强力的抗氧化剂，有增强免疫功能，延缓老化等作用；在防治像癌症、高血压、心脏病等过程中扮演重要角色，有比维他命E更强的作用。辅酶Q10的分子式如下：

Omega-3脂肪酸对人类健康的主要有效成分是eicosapentaenoic acid(EPA，化学结构如下)和docosahexaenoic acid(DHA，化学结构如下)。EPA和DHA是人类正常健康生存所必需，但自身不能合成，所以被称为人体必需脂肪酸。EPA和DHA的分子式如下：

EPA(all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid)

DHA(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid)

自然界的Omega-3脂肪酸(包括EPA和DHA)的食品来源为深海冷水高脂肪鱼类，包括三文鱼，金枪鱼，和鲭鱼。Omega-3脂肪酸也存在于某些植物油中，比如亚麻子油和海藻油。从这些天然食品中也可以提纯出高度纯化的Omega-3脂肪酸。高度纯化的Omega-3(EPA和DHA)可以制备成不同形式的保健品。高度纯化的Omega-3脂肪酸亦可以制备成乙酯的化学形式，如EPA-乙酯和DHA-乙酯。纯化的EPA-乙酯和DHA-乙酯已经被制备成治疗剂型，并被美国FDA批准用于治疗高血脂病(如商品名Lovaza的葛兰素史克生产的处方药)。

大规模的人群研究证实Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)能降低甘油三酯(血脂)，减低心跳过速，降低高血压，和减缓动脉硬化。

Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)可作为配体直接与G-蛋白受体作用，促进抗炎症和胰岛素敏化，所以可以用来治疗炎症导致的疾病和糖尿病。临床实验表明Omega-3脂肪酸可以缓解风湿性关节炎患者的痛苦。

Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)亦可用于缓解神经类疾病如抑郁症和阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，即老年痴呆症)。

Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)亦可用于延缓或防止某些心理疾病如精神分裂症等。

Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)亦可用于降低如缺血性/血栓性中风等血栓类疾病的风险。

Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)亦有抗癌作用，特别是乳腺癌，结肠癌，和前列腺癌。有证据证明口服Omega-3保健品可以对癌症患者有利，包括改进食欲，增加体重，及提高生活质量。

Omega-3脂肪酸虽然有如上所述的防治疾病作用，但现今市场的产品亦各有缺欠。如以纯化的EPA/DHA在美国上市的降甘油三脂药Lovaza有增高“坏胆固醇”低密度脂蛋白(LDL-C)的作用，长期应用可能对心血管健康产生不利的影响。美国FDA最新批准的由纯EPA所制备的剂型Vascepa虽然在具有和Lovaza相同降血脂功能的同时克服了增高LDL-C的弱点，但亦失去了DHA对人体的广泛的防治疾病的作用。

本发明的剂型是Lovaza类Omega-3脂肪酸，含他汀类物质包括红曲，和辅酶Q10的组合。Omega-3和他汀类药的组合既保留和增强了Lovaza的降低血脂的功能和克服了Lovaza增高LDL-C的副作用，亦同时保留和增强了Omega-3中DHA的长期应用对防治癌症和神经系统疾病包括阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，即老年痴呆症)的防治作用。克服副作用的原理包括几个层面。第一是他汀类药(包括红曲)可克服Omega-3EPA/DHA的增加LDL-C的副作用，并放大其降血脂的疗效。第二是当应用复合剂型时，达到同样临床效果所需的单剂剂量减少。降低单一剂型剂量的结果是可以极大的降低甚或消除副作用。第三，所用复合剂型可达到与Amarin公司的纯EPA药Vascepa同样的疗效(降低TG但不增加LDL-C)，但其优势是保持了Lovaza中DHA的所有医疗保健作用，包括对免疫调节和神经类疾病的预防治疗。Omega-3中的DHA对神经系统的医疗作用已经有很多临床实验证明，对婴幼儿神经系统的生长所起的关键作用亦已达成共识。所以现在的孕妇保健产品，婴儿奶粉,及幼儿复合维生素大都含有足够量的DHA(每粒含100-300毫克)。第四，他汀类药对约1/5的高血脂患者无效或效果微弱，而本发明的复合剂型对这类患者提供一个新的治疗选择，并可治疗其中很大一部分的患者。

如上所述，对本领域人所共知的事实是当应用他汀类药物时，其主要副作用是降低辅酶Q10的浓度，从而对人体代谢，特别是肌肉代谢功能产生不良影响。本发明的剂型中提供辅酶Q10，以补充因他汀药应用而引起的辅酶Q10的下降，同时使应用者在得到辅酶Q10的治疗保健作用时，能够缓解甚或消除他汀药所引起的肌痛，疲劳，及肝脏损伤等副作用。

本发明还提供对所发明的新的复合剂型的制备方法。这些制备方法均在本领域技术人员所熟知的范围之内。

本发明结合了Omega-3脂肪酸，他汀类药物包括红曲和辅酶Q10的对人体有益的作用，降低或消除了单一剂型的不足或副作用，把这些有效成分制备成复合剂型，以促进人体健康。或者制备成符合医药剂型以治疗不同的疾病，包括但不限于炎症，神经系统疾病，癌症，特别是心脏血管系统及相关的疾病。

在一个实施例中，本发明提供功能性保健食品或药品合成物以增加服用单一剂型对心血管系统的保健治疗作用。Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，和辅酶Q10的复合剂型可以协同增强各自对心血管系统及相关疾病的保健治疗作用。

进一步在另一个实施例中，本发明提供功能性保健食品或药品合成物包含不同比例的Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，和辅酶Q10，及其他增强心血管系统健康的有效成分如抗氧化剂维生素-E。这些组合成分可以协同增强各自对健康的促进和对疾病的治疗。

在一个相关的实施例中，Omega-3脂肪酸包含约5-95％重量的EPA脂肪酸或其衍生物，例如EPA-乙酯。在另一个相关的实施例中，Omega-3脂肪酸包含约5-95％重量的DHA脂肪酸或其衍生物，例如DHA-乙酯。进一步在另一个相关的实施例中，Omega-3脂肪酸包含约5-95％重量的EPA脂肪酸和DHA脂肪酸的混合体或其衍生物，例如EPA-乙酯和DHA-乙酯。

进一步在另一个实施例中，本发明提供一个用功能性保健食品增强健康的一个方法。此方法包括给与需求对象一个本发明提供的组合物或合成剂型。

进一步在另一个实施例中，本发明提供一个治疗心血管系统及相关疾病的方法。此方法包括给与需求对象一个本发明提供的组合物或合成剂型。在一个实施例中，此心血管系统疾病是动脉硬化。

进一步在另一个实施例中，本发明提供一个治疗炎症，自身免疫，癌症，和中枢神经系统相关疾病的方法。此方法包括给与需求患者一个本发明提供的组合物或合成剂型。

需要指出的是，本文中所用术语“或者”及“和”的意思是“和/或者”。所用术语“包括”，“具有”，“包含”，及“含有”应解释为开放式的术语(即是“包括，但不限于”)。

在本文的描述中，当用“大约”或“约”描述一个范围，此术语同时应用于值域的低限和高限。例如，“约X到Y”的意思是“从约X到约Y”。引用的“大约”或“约”一个值或所指参数包括(所描述的)实施方案中的值或参数。例如，在描述中所指“大约X”或“约X”包括对“X”的描述。

在本文的描述中，“EPA”是all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid，“DHA”是all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoic acid。术语EPA和DHA用于同时表明自由酸，及甘油三酯和酯化形式的此种脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中标明。特别需要说明的是酯化的形式包括EPA-乙酯(ethyl-EPA)和DHA-乙酯(ethyl-DHA)。EPA和DHA亦包括药品中可接受的脂肪酸盐。

在本文的描述中，Omega-3脂肪酸包括所有物理形态的Omega-3脂肪酸，例如油脂形态，干粉形态，和介于其中的任何包含EPA和DHA的形态。

在本文的描述中，Omega-3脂肪酸包括所有形式的“活性”Omega-3脂肪酸，例如EPA和DHA或其衍生物，例如EPA-乙酯和DHA-乙酯。Omega-3脂肪酸亦包括未纯化的或自然的形式，例如自然存在于深海鱼油和其他油类中的，及纯化的形式，例如纯化的EPA和DHA及其混合物。

在本文的描述中，一个“剂型”或一个“剂量”是指给与患者一个单位剂量的活性药剂。活性药剂包括不同组合的Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，辅酶Q10等活性成分。剂型的例证包括药片，硬胶囊，软胶囊包括凝胶和液体胶囊，悬浮液，液体，糖果和咀嚼片剂型，乳状，冰激凌状，软膏状，及栓剂等。“凝胶胶囊”是任何形式的充液软胶囊。所充液体包括液态，悬浮液，溶液，凝胶，和乳胶等。

在本文的描述中，所发明的组合物是指所述剂型中包括的主要活性成分是Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，及辅酶Q10。

在本文的描述中，剂型中的Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，辅酶Q10和维生素-E等皆可单独的或复合的被称为活性成分。

在本文的描述中，一个“患者”或“个体”或“病人”是一个哺乳动物，最可能是一个人。哺乳动物包括，但不限于，侍养的动物，体育动物，宠物(如猫，狗，马等)，灵长动物，小鼠和大鼠等。

在本文的描述中，术语“心血管系统相关的疾病”在这里指的是任何心脏和血管(例如动脉和静脉血管)系统的任何疾病和失调或任何症状。非限制性的心血管系统相关疾病包括高甘油三酯血症，高胆固醇血症，混合性血脂异常，冠心病，血管病，中风，动脉硬化，心律不齐，高血压，心肌梗塞，和任何其他心血管系统症状。

在本文的描述中，术语关于对某种疾病或失调的“预防”是：如果疾病还没有出现防止其发生，对易罹患某种疾病或失调但还没有诊断的患者防止疾病或失调发生，或者对已经发病的患者防止其恶化。术语“治疗”定义为针对某种疾病或失调的处理措施，包括但不限于抑制此种疾病或失调，例如阻止此种疾病或失调的发展；使此种疾病或失调愈合，例如使患者复原或恢复；或者从此种疾病或失调所造成的病态状况中恢复，如阻止，防止或治疗此种疾病或失调的症状。

在本文的描述中，含他汀的物质包括所有用纯化的单一他汀所制备的含他汀类药物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)等，及他汀的组合药物；红曲包括所有形式的红曲米，包括干粉状的，药片及胶囊形式的等。红曲可以用中国传统方式制备，亦可以用现代分离出的红曲菌种制备。

在本文的描述中，辅酶Q10包括所有形式的辅酶Q10，包括水溶的和脂溶的形式等。

本发明亦提供所发明的新的复合剂型的剂量，含有不同组合的约50-1000毫克的DHA和50-1000毫克的EPA，约10-1000毫克的红曲，及约5-400毫克的辅酶Q10。这些组合皆可制备成单位剂量形式。

本发明亦提供对所发明的产品的包装及包装说明书。说明书将描述对心血管系统疾病，癌症，中枢神经系统疾病，自身免疫疾病，及炎症等治疗或防止的剂量和用法。

本发明虽然在不同的实施例中描述，这些不同实施例的描述需要理解为只是本发明的例证，而不是将发明限制于所描述的实施例中。

在一个实施例中，本发明提供包含Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，及辅酶Q10的膳食保健品或药物剂型。这些剂型中的活性成分可以由任何比例混合。

在不同的实施例中，单位剂量的口服剂型包括一定量的Omega-3脂肪酸，含他汀的物质包括红曲，和辅酶Q10，和其他辅助成分。单位剂量所包含的每一种活性成分及其剂量皆可以按需求调节。

在不同的实施例中，剂型中所包含的活性成分之一为Omega-3脂肪酸。在另一个实施例中，Omega-3脂肪酸包含EPA或DHA或可在药物中应用的酯，衍生物，共轭物和盐等，或以上成分的任何混合物。

在不同的实施例中，口服单位剂量中Omega-3脂肪酸的含量一般是可变的，调节范围可以是从约50毫克到约2000毫克，从约75毫克到约1500毫克，从约100毫克到约1200毫克，从约200毫克到约1000毫克，从约300毫克到约800毫克，从约300毫克到约500毫克，约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克，约600毫克，约700毫克，约800毫克。

在不同的实施例中，活性成分之一包含含他汀的物质。

在不同的实施例中，口服单位剂量中他汀的含量一般是可变的，调节范围可以是从约1毫克到约100毫克，从约5毫克到约75毫克，从约10毫克到约50毫克，从约15毫克到约40毫克，约5毫克，约10毫克，约15毫克，约20毫克，约25毫克，约30毫克，约35毫克，约40毫克。

在不同的实施例中，活性成分之一包含红曲米。

在不同的实施例中，口服单位剂量中红曲米的含量一般是可变的，调节范围可以是从约50毫克到约1000毫克，从约75毫克到约750毫克，从约125毫克到约500毫克，从约200毫克到约400毫克，约100毫克，约200毫克，约300毫克，约400毫克，约500毫克，约600毫克，约700毫克，约800毫克。

在不同的实施例中，活性成分之一包含辅酶Q10。

在不同的实施例中，口服单位剂量中辅酶Q10的含量一般是可变的，调节范围可以是从约5毫克到约400毫克，从约10毫克到约350毫克，从约30毫克到约300毫克，从约60毫克到约250毫克，约10毫克，约20毫克，约30毫克，约40毫克，约50毫克，约60毫克，约70毫克，约80毫克,约100毫克，约140毫克，约200毫克，约250毫克。

本专利提供的组合物可以以任何药品可接受的口服剂量形式提供给患者。优选的，组合物是制备成药丸，药片，或胶囊等形式的口服剂型。组合物亦可制备成饮料、糖果等方便的口服形式。但是只要活性成分能被充分的吸收和利用，任何其他给药形式都可以应用，比如静脉和皮下注射。本专利亦提供药物组合物，包括单位剂量形式的药物剂型。在此种剂量形式中，剂型可以下分为适当大小的单位剂量。此剂量含有足够达到治疗目标的适当量的组合物活性成分。

本发明据此提供胶囊(软胶囊和硬胶囊等)，药片，液态，糖浆态，悬浮液态，舌下片，糖果型，及咀嚼片形式的组合物剂型。

本发明亦包括所发明组合物剂型的药物组合物的制备方法。

药物剂形可以包括药物赋形剂。赋形剂必须是适合患者应用的，常用的无毒，低毒和高纯度的。

药物赋形剂根据应用形式选择，例如口服片剂，胶囊，粉末型，糖浆型，悬浮型等。药物赋形剂应与传统的药物制备方法相符，并是本行业的技术领域所熟知。例如所发明组合物剂型的口服胶囊可以包括防腐剂，调味剂，和着色剂等。

本发明包括如药片和胶囊的固体剂型。胶囊的制备方法是将如上所述的组合物在生产时植入胶囊壳内。在某些实施例中，本发明组合物是填充在硬胶囊或软胶囊中。胶囊壳可以用methylcellulose,hydroxypropylmethyl cellulose,polyvinyl alcohols,或denaturedgelatins明胶或淀粉或其他材料制备。硬壳胶囊一般是用高胶强度的骨头和猪皮明胶的混合物制备。在某些实施例中单位剂量形式是一个凝胶胶囊。在某些实施例中胶囊壳是一个甘油胶囊壳。在另一些实施例中胶囊壳是一个牛明胶壳。其他适合做胶囊壳的原料包括polyethylene,polypropylene,poly(methylmethacrylate),polyvinylchloride,polystyrene,polyurethanes,polytetrafluoroethylene,nylons,polyformaldehydes,polyesters,ellulose acetate,和nitrocellulose。胶囊壳本身可以含有小量的颜料，不透明剂，增塑剂，和防腐剂。制备其他固体剂量形式的传统方法如制备栓剂等也众所周知。明胶胶囊壳亦可以用树薯粉，草，蔬菜源及鱼类源明胶制备。

在其他的实施例中，胶囊壳包含限速膜材料，包括涂料，里面充填本发明组合物活性成分。胶囊壳可以用多孔的或pH-敏感化的聚合体，以热成形工艺的方法制备。在某些实施例中胶囊壳是一个非对称膜，即是一个表面有薄皮的膜，但大部分膜的厚度是由高度可渗透的材料构成。在某些实施例中所述组合物的活性成分是填充在肠溶涂料制备的软胶囊中。肠溶胶囊可以用本领域技术人员皆熟知的标准方法制备。

在某些实施例中，本发明组合物的活性成分是填充于缓慢释放或/和长期释放的胶囊中，以保证适时的和稳定的活性成分的释放。在本领域的技术人员中，各种不同的缓释或/和长期释放剂型的制备技术是众所周知的。

作为肠溶胶囊一个有用的例证，一种“膨胀塞装置”可以被应用。所述组合物的活性成分可以充填于不可溶一半的胶囊中，然后胶囊的另一半用水凝胶塞封住。此水凝胶塞在水溶液环境内膨胀，然后在膨胀到一个事先设计的时间后，从胶囊中脱出。结果是含有活性成分的一半的胶囊被打开，活性成分既可扩散到水溶液的环境中。优选的水凝胶塞胶囊是那种在离开胃前基本没有活性物质释放，进入肠道后15分钟或更长些才释放。优选30分钟或更长，这样可以确保最小限度的组合物活性物质在胃里释放。

常规的片剂制备方法是本领域众所周知的。此方法包括喷雾干燥法，直接压缩和压缩颗粒，或湿法或其他特殊的方法。

液体剂型包括制备成溶液，悬浮液和乳液。液体药物剂型的例证包括丙烯乙二醇溶液和制备成含有甜味剂的口服液，悬浮液和乳液。

所述组合物可以包含一种增塑剂，特别是在胶囊壳中。合适的增塑剂包括如聚乙烯二醇(PEG)类如PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，和PEG 800，硬脂酸，聚乙烯二醇，油酸，三乙基纤维素，和三醋精。

所述组合物剂型可以涂层。所述涂层可以用肠溶涂料，即所用涂料主要在肠内溶解，但在胃液中却基本不可溶。肠溶涂料的例证包括polyvinyl acetate phthalate(PVAP)。另外，下列所述肠溶聚合体都可以应用：Colorcon.RTM.,hydroxypropylmethylcelluloseacetate succinate(HPMCAS),cellulose acetate phthalate(CAP),methacrylic acidcopolymer,hydroxypropylmethylcellulose succinate,cellulose acetate succinate,cellulose acetate hexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulose phthalate(HPMCP),cellulosepropionate phthalate,cellulose acetate maleate,cellulose acetate trimellitate,cellulose acetate butyrate,cellulose acetate propionate,methacrylicacid/methacrylate polymer,methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer,ethylmethacrylate-methylmethacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl methacrylatecopolymer，和相似的，和如上所述一种或多种肠溶聚合体的结合。其他例证包括自然树脂，如shellac,SANDARAC,copal collophorium,和如上一种或多种所述聚合体的结合。进一步其他肠溶聚合体的例证包括羟基合成树脂。

所述组合物可以包括一种稳定剂。“稳定剂”包括在一定时间能保持所期望的剂型属性的化合物，此属性包括但不限于可以在实验室检验的对机械的，化学的，和温度的损害的抗性。此属性包括对浓度，所标记的效力，保持指定的纯度，及在稳定剂存在的情况下在胃肠道的分散性且无明显降解的均化的稳定化作用。在某些实施例中所述稳定剂是抗氧化剂，如维生素E。其他合适的抗氧化剂包括苯甲醇，丁酸盐，苯醌，及抗坏血酸(维生素C)。

所述组合物可以包括一种防腐剂。防腐剂是抑制微生物生长的化合物，并通常加入到药物剂型中防止微生物生长。典型的防腐剂的量可根据USP和EU方法试验并确定。防腐剂包括但不限于山梨酸甲，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，其他的对羟苯甲酸脂如对羟基苯甲酸丁酯，酒精类如乙醇和苯醇，苯酚类化合物如酚，或四级化合物如氯化苯甲烃铵。

着色剂提供组合物或剂型颜色。这类赋形剂可以包括食品级颜料和食品级颜料吸收到一种合适的吸附剂如粘土或氧化铝上。着色剂的用量可以调节，如从约0.1％到约5％重量的组合物或从约0.1％到约1％。

本发明提供包括应用所述组合物作为功能性保健食品和/及防治疾病的方法。

本发明提供所发明组合物给需要的患者，进行防治包括但不限于下列疾病：心血管系统相关的疾病，自身免疫疾病，炎症相关疾病，中枢神经系统疾病，和癌症等。非人类患者包括家畜，如牛，羊，及马和家庭宠物，如猫和狗。

此处所描述的用所述组合物剂型治疗的方法包括对所需患者用所发明组合物剂型预防疾病如防止心切开术后并发症，及治疗此类后遗症。此发明包括在第一次心肌梗死后提供给患者至少60天，180天，360天，或无限天的至少每天一次所描述的组合物剂型，以达到防止或降低二次心肌梗死的方法。

在一个实施例中，本发明提供一种对所需患者治疗或防止原发性高胆固醇血症和/或混合血脂异常的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。

在另一个实施例中，本发明提供一种对有疾病历史的患者治疗或防止非致命的心肌梗死复发危险的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。

在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者治疗或防止，及减低疾病进展速度或促进恢复动脉粥样硬化病的方法，此方法包括给与所需患者所公开的组合物。

在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者抑制脂蛋白氧化的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。

在另一个实施例中，本发明提供一种对所需患者清除自由基的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。

在另一个实施例中，本发明提供一种对需要的患者治疗或防止超高血清甘油三酯(即类型IV和V高血脂)的方法，此方法包括给与所需患者本文所公开的组合物。

需要理解的是一个患者所需的剂量水平是不同的。特殊剂量根据不同的情况而不同，包括所用化合物的活性，患者的年龄，体重，健康状况，性别，用药时间，用药途径，排除速度，合用药物，及所治疗疾病的严重程度等。

在一个实施例中，本文所描述的一个组合物可以每天一次或两次或三次给药。在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都含有本发明的特殊组合的组合物剂型的活性组分。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2或多个胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2或多个胶囊，如约晚5点到约晚11点，每一个胶囊都含有本发明所提供给的组合物剂型的活性组分。

在另一个实施例中，可以每天给与患者1，2，3，4，5，6，7，8个胶囊，每一个胶囊都分别含有本发明的特殊组合的组合物剂型中的单一活性组分。在另一个实施例中，所述单一活性成分胶囊可以同时或不同时服用。在另一个实施例中，可以每天早晨给与患者1或2或多个所述单一胶囊，如约早5点到约早11点，然后可以每天晚上再给与患者1或2或多个胶囊，如约晚5点到约晚11点，这些胶囊组合起来形成患者所需的所有活性成分。

在另一个实施例中，据此方法可用的组合物是口服给药剂型。名词“口服给药”或“口服剂型”在此包括对任何形式的药物成分或组合物的一种给药形式，具体为将药物成分或组合物放入患者的口腔中后或者吞咽或者不吞咽。所以“口服给药”包括口腔的和舌下的及食道的给药形式。在一个实施例中，此组合物是在一个胶囊中，例如凝胶软胶囊。

可以将本发明的组合物按一种或多种单位剂量单位配方。此处的名词“单位剂量”或“单位剂型”指的是医药组合物的一部分，此组合物含有一定量的适用于一次给药的有疗效的所发明的剂型。此单位剂量可以以每日一次或多次(即1到约10，1到约8，1到约6，1到约4，1到约2)，或任何可引起医药反应及有疗效的次数给药。

具体实施方式

下列实施例提供例证但不限制本发明。

实施例1：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表1列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表1：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-1

实施例2：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表2列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表2：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-2

实施例3：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表3列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表3：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-3

实施例4：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表4列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表4：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-4

实施例5：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表5列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表5：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-5

实施例6：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表6列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表6：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-6

实施例7：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表7列出的剂型是一个Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表7：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-7

实施例8：组合物制剂

此实施例是一个包含Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10的组合剂型肠溶胶囊。表8列出的剂型是一个包含Omega-3脂肪酸,红曲和辅酶Q10的胶囊。基本制备方法是本领域技术人员所共知并已经描述。

表8：Omega-3脂肪酸，红曲和辅酶Q10组合剂型-8

实施例9：介入治疗

甲先生是一个57岁的男子，检查有高血脂(包括高甘油三酯)疾病。当用Omega-3脂肪酸和红曲治疗高血脂时，有乏力，肌肉酸痛等副作用。在同时服用辅酶Q10后，此副作用有所缓解，并在短时间(1个月)内消失。

实施例10：对照治疗

根据临床实验设计，入选300名血脂异常患者采用随机双盲的方法分成三组，每组100人，入选者均为依据ATPⅢ需要服用他汀类药物者。一组服用阿托伐他汀80mg/d；二组服用红曲80mg/d；三组服用本发明实施例1的组合物。结果：一组6例出现肌酸磷酸激酶增高大于正常上限10倍以上，2例患者出现肌痛无力症状。8例患者均随后停用阿托伐他汀。二组8例出现肌酸磷酸激酶增高大于正常上限10倍以上，4例患者出现肌痛无力症状。10例患者均随后停用阿托伐他汀。而三组无1例出现肌痛肌溶解副作用。可见采用本发明的组合物能够抵消与他汀类药物有关的肌痛肌溶解和肝脏损害。

综上所述，尽管为了清楚和易于理解的目的已通过实施例的方式对本发明进行了详细描述，但是，对本领域技术人员显而易见的是，该发明可以进行某些改变和修饰。因此，上述描述和实施例不应理解为对本发明范围的限制。本发明的范围由所附的权利要求书定义。

Claims (10)

1.一种他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物，其特征在于：有效成分为含他汀的物质，辅酶Q10和Omega-3脂肪酸。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的含他汀的物质是含他汀的化学药物或天然产物。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述的含他汀的天然产物是红曲米。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的辅酶Q10是天然提取或人工合成的辅酶Q10。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的Omega-3脂肪酸包含EPA和/或DHA。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述的Omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂、或自由酸形式的EPA和/或DHA；或所述的Omega-3脂肪酸包括油脂形式和干粉形式的EPA和/或DHA；或所述的Omega-3脂肪酸是EPA和/或DHA盐，所述的盐是钠盐、钾盐、钙盐或任何形式的可食用的盐类。

7.一种他汀与Omega-3脂肪酸和辅酶Q10复配的组合物制剂，其特征在于：是将权利要求1-6任一所述的组合物制备成口服剂型。

8.如权利要求7所述的组合物制剂，其特征在于：所述的口服剂型是将包括0.2克到2克的权利要求1-6任一所述的组合物制备到一个胶囊壳中的口服剂型或压片形式的口服剂型。

9.如权利要求8所述的组合物制剂，其特征在于：所述的口服剂型是将包括0.2克到2克的权利要求1-6任一所述的组合物的不同成分制备到不同的胶囊壳中，同时或不同时服用的口服剂型。

10.如权利要求1-6任一所述的组合物在制备功能性保健食品及预防和/或治疗心血管疾病、糖尿病、炎症、癌症、中心神经系统疾病及自身免疫病的药物中的应用。