CN101259126A - 一种治疗高脂血症的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法，涉及医药技术领域，其特征是含有有效量的茴三硫和他汀类药物，重量比为：0.5－20∶1优选重量比为1－5∶1，可制备成药剂学上所有可以接受的剂型。茴三硫和他汀类药物合用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性作用。

Description

一种治疗高脂血症的组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，包含一种治疗高脂血症的复方制剂及其制备方法。

技术背景：

随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，高脂血症的发病率也在逐年增加。高脂血症与糖尿病、脂肪肝等被认为是“都市现代病”，是由工作脑力化、办公自动化、交通现代化、营养失衡等多种因素引起的。它能引起动脉粥样硬化，乃至冠心病、脑血栓、脑出血等病症，危及生命。高脂血症早期一般无临床表现，如果不进行有效干预，高脂血症及其相关疾病将会成为影响人们身体健康的一个重要危险因素，而且随着我国人口的不断老龄化，高脂血症的发病率将会有增无减。

随着关于他汀类药治疗高脂血症、冠心病等4个举世瞩目的研究结果的公布，调脂治疗取得了突破性的进展。使大部分高脂血症病人血脂水平得以较好的控制，但是，即使是这类举世公认的一线调脂药，也并不是对所有原发性高脂血症均有效，仍有10-20％无效。他汀类药物是目前最广泛使用的降血脂药，但这些药物的副作用比较大，除了引起转氨酶升高外，还引起肌炎，肌肉溶解，肝肾损伤等副作用，因此在临床上较难长时间使用。尽管他汀类药物短期服用较为安全，但仍免不了常见的胃肠道反应及肝功能影响甚至肌溶现象，且高脂血症患者大多需要长期服药，这些副作用是在正常治疗中难以处理的问题，因此，若此类药物对病人无效时，增加剂量，理论上将易进一步增加上述毒副作用的危害性。显然，对这类难治性高脂血症的治疗，最好的方法是采取联合用药以增强疗效和减轻副作用，但亦有因某些联合出现严重毒性反应的报道。因此，探索如何联合用药才能更好地治疗难治性高脂血症，是人们急需解决的重要课题。

茴三硫作为利胆药应用于临床已有50年，近年来，国内外对茴三硫的研究非常活跃。其药理作用广泛，除保肝利胆外，尚有良好的降血脂、抑制脂质过氧化、解毒和免疫调节作用。在150例原发性高血脂病人的临床中发现，茴三硫具有良好的降血脂作用。将150例病人随机分成两组：实验组100例，口服茴三硫片(25mg/片)，每次3片(分3次)，对照组50例，口服辛伐他汀片(商品名：舒降之)10mg，每晚1次。结果显示：茴三硫组服用4周后总胆因醇下降35％，甘油三酯下降27.21％，低密度脂蛋白下降30.13％，高密度脂蛋白上升12.15％；对照组服用辛伐他汀4周后总胆固醇下降28.2％，甘油三酯下降23.06％，低密度脂蛋白下降26.11％，高密度脂蛋白上升13.2％。从中可见，茴三硫与降血脂药辛伐他汀效果相当。茴三硫不仅具有非常良好的调脂作用，而且速效、副作用甚微，并同时护肝、改善胃肠道症状，这些特点是其他调脂药无法比拟的。见“胆维他临床研究新进展“，上海医药，2002年，第23卷，第8期。国内曾经有人做过胆维他与普伐他汀联合治疗难治性原发性高脂血症的研究，效果良好，见“胆维他与普伐他汀联合治疗难治性原发性高脂血症临床观察“，广西医科大学学报，2001Aug，18(4)。但是至今仍然没有关于胆维他与他汀类药物的复方制剂，尤其是与阿伐他汀的复方制剂的研究报道出现。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种新的治疗高脂血症的药物组合物，其优点是作用全面，毒副作用低和使用方便。本组合物含有他汀类药物和茴三硫，由于两类药物的作用机制不同，组成组合物后降脂作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其降脂作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中他汀类药物的用量，使组合物在有效降低血脂水平的同时又无明显的毒副作用，综合效果好，使用方便。

本发明中他汀类药物可以为任何一种可以药用的盐，即合适的他汀类药物生理可接受的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，为钠盐，钙盐，钾盐，镁盐，锌盐，铁盐；也可以为任何一种他汀类药物可以药用的酯，即合适的他汀类药物生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇，芳香醇，杂环醇所形成的酯，为钾酯，乙酯，烯丙酯，苯酯。本发明优选阿伐他汀类药物与茴三硫组成组合物。

为了实现本发明的目的，采用如下技术方案：一种阿伐他汀复方制剂，其活性成分的组成特征为：茴三硫：阿伐他汀的重量比是：0.5-20∶1；优选重量比是：1-5∶1。

例：阿伐他汀：5-100mg

    茴三硫：5-500mg。

在有效剂量的上述活性成份中，加入药剂学可接受的辅料，可以制成任何药剂学可接受的剂型。

所述辅料选自淀粉，微晶纤维素，蔗糖，糊精，糖粉，葡萄糖，氯化钠，低取代羟丙基纤维素，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，柠檬酸，亚硫酸钠，右旋糖酐，吐温80，甘露醇和山梨醇中的任意一种或几种。

所述的医疗用制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊、微囊剂、颗粒剂、粉剂、凝胶剂、乳膏剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、丸剂(包括微丸、滴丸等)、注射剂(包括粉针，水针或输液剂等)及药剂学上所有可以接受的剂型。

利用阿伐他汀和茴三硫制备所需药物的各种剂型时，亦可以按照药剂学领域的常规生产方法制备，如将该组合物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。

本发明的作用机理如下：

茴三硫(Anethol Trithione)，又名胆维他、茴香脑三硫酮，在利胆、保肝、催诞、解毒、促消化等方面疗效确切，能明显增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-S-Tx)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，从而显著增强肝细胞活力，使胆汁、胆酸、胆色素分泌增多，属于分泌性利胆药，增强肝脏解毒功能。区别于排泄性利胆药，茴三硫不增加肝脏负荷，相反能明显降低肝门脉压，消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进肝细胞活化，有利于肝功能迅速恢复。

茴三硫还具有分解胆固醇的作用，能促进体内醇类物质的代谢、消除，降低血中胆固醇含量并防止醇类物质沉着或附积于血管内壁。据报道，茴三硫对降低胆固醇及血清低密度脂蛋白(LDL-C)作用明显，连续使用10天对高胆固醇能降低30-50％，程吉平等人经对脂肪肝的治疗显示，茴三硫可使脂肪病人血中胆固醇及甘油三酯水平明显降低。

阿伐他汀为血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂.本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内通过竞争性地抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。该药也能减少LDL的生成及其颗粒数，还能降低某些纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。

阿伐他汀口服吸收良好，因经肝内广泛首过代谢，绝对生物利用度较低，大约为12％，在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时，本品蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。虽然他汀类药物的降血脂幅度大，作用速度快，耐受性良好，但是它对肝和胆的负荷很重，有肝、肾疾病的患者必须慎用，近期国外纷纷报道，他汀类药物在降脂的同时，也带来了肝功能下降，肌肉疼痛等毒副作用。因此，将茴三硫与阿伐他汀联合应用治疗原发性高脂血症，具有很强的协同作用，是治疗原发性高脂血症较理想的组合。

药理试验：

大鼠高脂血症模型制备：采用高脂饲料致高脂血症法。

除空白对照组用基础饲料喂养外，其余各组均采用高脂饲料(0.3％胆酸盐，15％猪油，10％蛋黄粉，74.7％基础饲料)饲养28天。

SD大鼠104只，雌雄各半，初始体重180～200g。适应性喂养3天后，按体重随机分为13组：

1)阿伐他汀10mg；

2)阿伐他汀20mg；

3)阿伐他汀40mg；

4)洛伐他汀20mg；

5)茴三硫25mg；

6)茴三硫50mg；

7)阿伐他汀10mg+茴三硫25mg；

8)阿伐他汀20mg+茴三硫25mg；

9)阿伐他汀40mg+茴三硫25mg；

10)洛伐他汀20mg+茴三硫25mg；

11)空白对照组；

12)模型对照组；

13)辛伐他汀20mg组。

每组8只动物，雌雄各半。

给药：

造模期间，大鼠按10ml/kg灌胃给药，每天1次，连续28天。正常对照组和模型对照组分别给等体积溶媒。于给药第29天，摘眼球取血2ml，离心，制备血清，用自动生化仪进行测定。

指标测定：

血清TG(甘油三酯)、T-CHO(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、HDL(高密度脂蛋白)和ALT(丙氨酸氨基转氨酶)水平。

结果：

序号	TC	TG	LDL	HDL	ALT
						1	8.95±3.46	1.68±0.49	2.19±0.41	1.90±0.48	130.3±15
2	8.65±2.59	1.68±0.29	2.11±0.37	1.89±0.31	131.9±26
						3	8.16±2.50	1.56±0.43	2.06±0.38	2.01±0.61	149.1±16
4	8.70±2.46	1.70±0.31	2.13±0.39	1.90±0.34	131.6±19
						5	9.26±3.43	1.73±0.51	2.32±0.29	1.83±0.46	135.6±11
6	8.49±2.26	1.65±0.34	2.13±0.42	2.01±0.45	125.6±35
						7	8.6±2.03	1.65±0.41	2.06±0.42	2.13±0.56	90.1±19
8	8.18±2.72	1.58±0.35	2.16±0.65	2.01±0.32	72.5±12
						9	7.6±2.53	1.59±0.34	2.06±0.59	2.15±0.69	77.9±15
10	8.21±2.81	1.57±0.39	2.18±0.61	2.06±0.29	75.1±16
						11	7.82±2.62	1.65±0.23	2.13±0.46	2.03±0.45	65.2±12
12	9.24±3.59	1.69±0.45	2.38±0.86	1.86±0.25	153±52
						13	8.99±3.05	1.73±0.51	2.11±0.34	1.89±0.41	129.6±12

在本试验条件下，复方调血脂药对血脂的影响比单方药效果好；用阿伐他汀与茴三硫复方比洛伐他汀与茴三硫复方效果好；与单方药相比，复方调血脂药对肝脏毒性没有明显增加。

具体实施方案：

实例一  片剂处方：

阿伐他汀	10mg	20mg	10mg	20mg
							洛伐他汀					10mg	20mg
茴三硫	25mg	50mg	25mg	50mg	25mg	50mg
							淀粉	220mg			210mg	220mg
微晶纤维素		230mg	210mg			200mg
							羧甲基淀粉钠	50mg	60mg	50mg	60mg	50mg	60mg
硬脂酸镁	2.5mg	3mg	2.5mg	3mg	3mg	3mg

根据上述组分配比，按照本领域技术人员已知的方法制备片剂。

实例二胶囊剂处方：

阿伐他汀	10mg	20mg	10mg	20mg
							洛伐他汀					10mg	20mg
茴三硫	20mg	40mg	30mg	60mg	25mg	50mg
							淀粉	220mg			210mg	220mg
微晶纤维素		230mg	210mg			200mg
							聚山梨醇酯80	50mg	60mg	50mg	60mg	50mg	60mg
硬脂酸镁	2.5mg	3mg	2.5mg	3mg	3mg	3mg

本发明不限于以上实施例。

Claims (9)

1. 一种治疗高脂血症的组合物，其特征在于所述的组合物包括：

1)第一个活性成分，它是茴三硫；

2)第二个活性成分，它选自他汀类药物，包括其可药用的盐，酯或溶剂化物。

3)一种或多种其他可药用的活性成分或者非活性成分。

2. 按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的他汀类药物可以药用的盐为合适的他汀类药物生理可接受的盐，包括衍生自无机的和有机的碱所形成的盐，为钠盐，钙盐，钾盐，镁盐，锌盐，铁盐。

3. 按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的他汀类药物可以药用的酯为合适的他汀类药物生理可接受的酯，包括衍生自脂肪醇，芳香醇，杂环醇所形成的酯，为钾酯，乙酯，烯丙酯，苯酯。

4. 按照权利要求1-3所述的组合物，其特征是第二个活性成分优选阿伐他汀类药物，包括其可药用的盐，酯或溶剂化物。

5. 按照权利要求1和4所述的组合物，其特征是茴三硫和他汀类药物的重量比是0.5-20∶1。

6. 按照权利要求1和4所述的组合物，其特征是优选茴三硫和他汀类药物的重量比是：

1-5∶1。

7. 按照权利要求1-6所述的组合物制成的医疗用制剂。

8. 按照权利要求7所述的医疗用制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊、微囊剂、颗粒剂、粉剂、凝胶剂、乳膏剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、丸剂(包括微丸、滴丸等)、注射剂(包括粉针，水针或输液剂等)及药剂学上所有可以接受的剂型。

9. 按照权利要求8所述的医疗用制剂也包括将该组合物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。