CN100411631C - 一种口服复方降脂药 - Google Patents
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Abstract
一种口服复方降脂药,由复方降脂药的主剂和药学上可接受的辅料(载体)组成的,所说的复方降脂药的主剂由下列重量份的原料药组成:黄连素或其衍生物10~100份,谷维素10~100份,活性炭100~300份。可制成为口服片剂、胶囊或颗粒等制剂。本发明的优点在于:配伍合理,通过各主剂的协同作用增强治疗效果,大大降低了常规单药的用药剂量,减少了副作用,同时原料来源充裕,价格低廉。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服复方降脂药
背景技术
高脂血症是心脑血管疾病的基本原因,也是高血压、冠心病、动脉粥样硬化等病症明确的易患因素,严重威胁人类健康。降脂药物的研发一直是医药行业的重要课题。
高脂血症主要与胆固醇、动物脂肪摄入过多和脂代谢紊乱有关,目前临床上的调脂药物主要有:①他汀类;该类药物能抑制细胞内胆固醇合成早期的限速酶即HMG-CoA还原酶,造成细胞内游离胆固醇减少,并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达,使细胞LDL受体数目增多及活性增强,加速循环血液中LDL的清除。②贝特类;增强脂蛋白脂酶的活性,加速VLDL分解代谢,并抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。③烟酸类;机理不明,可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)合成、分泌和促进脂蛋白脂酶的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解有关。④胆酸螯合剂。主要为碱性阴离子交换树脂,在肠道内能与胆酸呈不可逆结合,阻碍胆酸的肠肝循环和阻断胆固醇的重吸收,促进胆酸排出。这些药物对于高胆固醇和甘油三脂、高脂蛋白都有明显疗效,尤其是他汀类药和贝特类药,目前分别是降低血清总胆固醇和血清甘油三酯的首选药物。但长期或者大剂量服用该药往往产生明显的毒副作用,使患者难以忍受。如长期服用他汀类可有腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、皮疹、血栓性血小板减少性紫癜,还可出现精神抑郁、感觉异常,并可引起脱皮、血清转氨酶升高,最严重的不良反应为横纹肌溶解。长期服用贝特类药可能会出现的副作用有消化道反应、胆结石发生增加、粒细胞增多、皮疹、肌炎、室性心律失常、体重增加、血清转氨酶升高和血糖升高等。大量服用烟酸类药可引起消化道反应,同时该类药物有扩张小血管的作用,因此,病人容易出现颜面潮红、皮肤瘙痒等症状,部分病人还可出现胃炎、胃溃疡及房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反应。胆酸螯合剂类药由于其胃肠道反应较重,目前国内在临床上已少有应用。
不仅如此,他汀类药和贝特类药物价格昂贵,对于需要长期服药的患者而言是一种严重的经济负担。因此开发一种有效、毒副作用小且经济便宜的调脂药物具有明显的社会意义和广阔市场前景。
在对“老药”的研究中发现,一些安全、疗效确切的“老药”包括黄连素、谷维素在治疗高脂血症方面有新的用途。有报道每日单服黄连素1克,三个月可使高血脂病人胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降。饭后单服谷维素300毫克,一日3次,2个月后降血脂效果明显,并能使高密度脂蛋白上升。但是无论是黄连素还是谷维素,如此大剂量长期使用都会产生明显的副作用,如黄连素有可能出现如便秘,恶心、呕吐、皮疹、发热等;长期大剂量服用黄连素还可导致B族维生素吸收障碍,从而出现周围神经炎,另外它还能致肠道PH值(酸碱度)的改变,影响肠道消化酶的活性、对肠道正常菌群的活性有抑制作用,使消化系统功能紊乱。大剂量谷维素可引起胃不适、恶心、口干、皮肤瘙痒及皮疹等。用作降血脂,谷维素用量为平常用量的30倍多,副作用将更为明显。正因为其大剂量造成的副作用,患者不易接受。
发明内容
本发明的目的是针对现有的大剂量单方降脂药所存在的问题而研制一种口服复方降脂药,以减少单药成分的用药量,降低副作用,提高治疗效果。
本发明所提出的口服复方降脂药是由复方降脂药的主剂和药学上可接受的辅料(载体)组成的,所说的复方降脂药的主剂由下列重量份的原料药组成:黄连素或其衍生物10~100份,谷维素10~100份,活性炭100~300份。
所述的复方降脂药的主剂的优选组分配比(重量份)为:黄连素或其衍生物10~50份,谷维素10~50份,活性炭150~300份。
所述的药学上可接受的辅料包括:淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉。
所述的辅料可采用以下的的重量份配比:淀粉1~40份,硬脂酸镁1~5份,聚乙烯吡咯烷酮1~20份,滑石粉1~5份。
本发明的复方降脂药可制成为口服片剂、胶囊或颗粒等制剂。
本发明的复方降脂药的制备方法如下:
称取本发明所述处方中各主剂和辅料用量,过100目筛混合,加30%乙醇溶液适量制成备用软材,以握之成团,轻压即散为度,过18目筛制粒,45℃条件下干燥2小时,用18目筛整粒,加入润滑剂混合均匀,置于给药漏斗中,直接压片或制成颗粒或置于胶囊机上制备胶囊,并包装。
本发明所提出的口服复方降脂药物的作用机理如下:
黄连素与目前临床上使用的调脂类药物作用机理明显不同,它在基因转录后水平上,通过作用于3′UTR区域,稳定低密度脂蛋白受体的mRNA,增加低密度脂蛋白受体的mRNA和受体蛋白来降低血脂的。
谷维素的降脂原理是它在体内抑制过氧化脂的产生、改变胆固醇酯酶和酰基辅酶的活力,降低胆固醇的合成,增加胆固醇和胆酸的排除,从而降低血脂浓度。
活性炭是理想的吸附剂,它在胃肠道内与脂结合,由于活性炭不能从胃肠道吸收,故使脂吸收减少,从粪便中排出增加,同时,这又促使肝细胞增加胆酸的合成,肝细胞内胆固醇消耗增加,使细胞的LDL受体内数目及活性增加,加速血浆中LDL的分解代谢。
通过上述机理的分析,口服复方降脂药有以下优点:①通过三种不同途径,既阻止脂的吸收,又调控体内脂代谢,并加速体内脂的排除。三种复方成分协同降脂。②黄连素、谷维素和活性炭在临床上已长期使用,安全性已得到证实。③这几种原料药来源广,价格低,制剂加工简单,患者服用方便,实验证明小剂量复方的降脂效果即能达到大剂量单药和他汀类药物的降脂效果。
以下是本发明的药效动物试验过程和结果:
脂肪乳剂的配制:取猪油100g置于800ml烧杯中,加热融化,加入50g胆固醇,融化后再加入10g胆酸钠和0.5g甲硫咪唑,充分搅匀然后放入100ml吐温80、100ml丙二醇及30ml蒸馏水,不断搅拌待甲硫咪唑溶解后,冷却至室温再加蒸馏水至500ml,并充分混匀,使成含20%猪油、10%胆固醇、2%胆酸钠、0.1%甲硫咪唑、20%(体积比)吐温80、20%(体积比)丙二醇的混合脂肪乳剂冰箱保存,使用时先于40℃水浴中融化
取雄性大鼠,体重180~220g,按体重分层后随机分为正常对照组、高脂模型组、黄连素单药I、II、III组(剂量分别为0.01、0.03、0.1g/kg),谷维素单药I、II、III组(剂量分别为0.01、0.03、0.1g/kg)、活性炭单药组(0.1、0.3、1.0g/kg)、复方I组(黄0.01+谷0.01+炭0.1),复方II组(黄0.003+谷0.02+炭0.1)、复方III组(黄0.02+谷0.003+炭0.1),每组10只。实验条件下适应性饲养一周后,剪尾取血,测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)正常值,然后正常对照组,每日1次假性脂肪乳剂灌胃,模型组和其他治疗组每日1次脂肪乳剂灌胃,连续21天,剪尾取血,测血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C),观察造模情况。
在不间断给予脂肪乳的同时,根据实验设计方案对单用黄连素、单用谷维素、和单用活性炭的降脂效果进行评价,筛选出剂量低而疗效好的单药组与复方I组,复方II组、复方III组进行比较,以评价复方降脂药的降脂效果。
药效学实验结果:
1.模型复制
正常对照组与高脂模型组比较,在造模前其血清胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白四项指标上均无明显差异,通过不同喂养,从3周后,高脂模型组除高密度脂蛋白降低外,血清胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白都明显升高,而正常对照组此四项指标变化不大,说明动物模型复制是成功的,继续喂养至5周,这种变化更加明显(结果见表1)。
表1脂肪乳剂灌胃后大鼠血脂变化
2.降制脂效果观察:
(1)单用药物降脂效果的观察
当高脂动物模型复制成功后,观察单用药物疗效,结果显示:治疗前各单药组与模型组相应时相各指标间均无明显差异。由于模型组继续使用高脂灌养而未给予药物治疗,所以出现胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白进一步升高,高密度脂蛋白进一步降低。用药组则不同,虽然黄连素I、谷维素I、活性炭I用药前后各指标多没有明显变化,但也没有如同模型组一样进一步恶化,提示此剂量的单药有一定的疗效。单药II、III组,用药前与用药后比较,各指标均有明显改善,但II、III组之间比较,疗效并未显示显著差异。因此,综合分析,黄连素II、谷维素II和活性炭II组的剂量最为合适,既有明显疗效,同时剂量不是太高(见表2)。
表2单用药物对高脂大鼠血脂(mmol/L)的影响(x±s)
注:相同时间模型组与单用药组比较#P<0.05,各单药组治疗前后比较*P<0.05
(2)复方降脂药降脂效果比较
由于单药黄连素II、谷维素II和活性炭II组剂量低、疗效好,所以,不同组方的复方降脂药物疗效与之相比较。结果显示,三种复方降脂药均有疗效,且效果相近。(见表3)。根据动物实验,复方降脂药组分的重量比例为黄连素3-10,谷维素3-10,活性炭100均有理想的效果
表2单用药物对高脂大鼠血脂(mmol/L)的影响(x±s)
注:各单药组治疗前后比较*P<0.05
复方降脂药与单药II比较,虽然疗效无明显差异,但从药物用量上分析,复方降脂药中各单药用量比单药组剂量低。复方降脂I中,各组分药物仅为单药剂量的1/3;复方降脂II,将黄连素降至仅单药剂量的1/10,谷维素降为单药剂量2/3,活性炭为单药剂量1/3时具有同样疗效;同样,复方降脂III,将黄连素降至单药剂量2/3,谷维素降至仅单药剂量1/10,活性炭为单药剂量1/3,也具有降脂效果。三组复方制剂均有较好的疗效。
根据上述动物实验,可见本发明各组份的复方降脂药对降脂均有理想的效果,可大大降低了常规单药的用药剂量。
具体实施方式
实施例一
口服复方降脂药片剂,每片的组份与含量:
黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
口服复方降脂药片的制备工艺:
称取本发明所述处方中各主剂和辅料用量,过100目筛混合,加30%乙醇溶液适量制成备用软材,以握之成团,轻压即散为度,过18目筛制粒,45℃条件下干燥2小时,用18目筛整粒,加入润滑剂混合均匀,置于给药漏斗中,直接压片,并包装。
实施例二
口服复方降脂药胶囊,每粒的组份与含量:
黄连素 10毫克
谷维素 20毫克
活性炭 300毫克
淀粉 10毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
口服复方降脂药胶囊的制备工艺:
称取本发明所述处方中各主剂和辅料用量,过100目筛混合,加30%乙醇溶液适量制成备用软材,以握之成团,轻压即散为度,过18目筛制粒,45℃条件下干燥2小时,用18目筛整粒,加入润滑剂混合均匀,置于胶囊机上制备胶囊,并包装。
实施例三
口服复方降脂药片,每片的组份与含量:
黄连素 20毫克
谷维素 10毫克
活性炭 300毫克
淀粉 10毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药片的制备工艺同实施例一。
实施例四
口服复方降脂药片,每片的组份与含量:
黄连素 40毫克
谷维素 10毫克
活性炭 300毫克
淀粉 10毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药片的制备工艺同实施例一。
实施例五
口服复方降脂药片,每片的组份与含量:
黄连素 100毫克
谷维素 100毫克
活性炭 150毫克
淀粉 10毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药片的制备工艺同实施例一。
实施例六
口服复方降脂药胶囊,每粒的组份与含量:
盐酸黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药胶囊的制备工艺同实施例二。
实施例七
口服复方降脂药片,每片的组份与含量:
硫酸黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药片的制备工艺同实施例一。
实施例八
口服复方降脂药胶囊,每粒的组份与含量:
鞣酸黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药胶囊的制备工艺同实施例二。
实施例九
口服复方降脂药胶囊,每粒的组份与含量:
黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药胶囊的制备工艺同实施例二。
实施例十
口服复方降脂药胶囊,每粒的组份与含量:
黄连素 30毫克
谷维素 30毫克
活性炭 300毫克
淀粉 5毫克
硬脂酸镁 2毫克
聚乙烯吡咯烷酮 10毫克
滑石粉 2毫克
本口服复方降脂药胶囊的制备工艺同实施例二。
Claims (5)
1. 一种口服复方降脂药,其特征在于由复方降脂药的主剂和药学上可接受的载体组成,所说的复方降脂药的主剂由下列重量份的原料药组成:黄连素或其衍生物10~100份,谷维素10~100份,活性炭100~300份,其中,所述的黄连素衍生物为盐酸黄连素、硫酸黄连素或鞣酸黄连素。
2. 根据权利要求1所述的口服复方降脂药,其特征在于所说的复方降脂药的主剂由下列重量份的原料药组成:黄连素或其衍生物10~50份,谷维素10~50份,活性炭150~300份。
3. 根据权利要求1所述的口服复方降脂药,其特征在于所说的药学上可接受的载体包括:淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉。
4. 根据权利要求1或3所述的口服复方降脂药,其特征在于所说的载体的重量份配比为:淀粉1~40份,硬脂酸镁1~5份,聚乙烯吡咯烷酮1~20份,滑石粉1~5份。
5. 根据权利要求1所述的口服复方降脂药,其特征在于该复方降脂药的制剂为口服片剂、胶囊或颗粒。
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