KR20110110321A - 고중성지방혈증 치료 방법 - Google Patents

고중성지방혈증 치료 방법 Download PDF

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Abstract

다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환치료 및/또는 예방 방법, 특히, 치료를 요하는 환자에게 에이코사펜타엔산 또는 그것의 유도체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다.

Description

고중성지방혈증 치료를 위한 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르의 용도{USE OF EICOSAPENTAENOIC ACID ETHYL ESTER FOR TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA}
우선권
본 출원은 2009년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/151,291 및 2009년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제61/173,755호를 우선권으로 주장하며, 각각은 본원의 참고문헌으로 전체로서 삽입되었다.
심혈관 질환은 미국 및 대부분 유럽 국가에서 사망의 주된 원인 중 하나이다. 미국 단독에서만 7천만 명 이상의 사람들이 고혈압, 관상동맥 질환, 이상지질혈증, 울혈성심부전 및 뇌졸중을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환 또는 장애로 고통받고 있다고 추정된다. 심혈관 질환 및 장애 치료를 위한 개선된 치료가 필요하다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환 치료 및/또는 예방 방법, 및 특히 치료를 요하는 환자에게 에이코사펜타엔산 또는 그것의 유도체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 10 중량% 이하의 도코사헥사엔산 또는 그것의 유도체를 함유하거나, 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 전혀 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 조성물에 존재하는 전체 지방산의 96 중량% 이상을 구성하고; 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산을 4 중량% 이하로 함유하고; 및/또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.6%의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 및 도코사헥사엔산(또는 그것의 유도체) 이외의 하나 이상의 지방산을 함유한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 제약 조성물은 95 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트(EPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트(ODTA-E), 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트(NDPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키돈에이트(AA-E), 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트(ETA-E), 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트(HPA-E)를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 본질적으로 이들로 구성된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 껍질에 존재한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 에틸-DHA(DHA-E)와 같은 도코사헥사엔산(DHA) 또는 그것의 유도체를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 기재한 조성물을 치료를 요하는 환자에게 하루에 한 번 내지 약 네 번 투여하는 것을 포함하는 중등 내지 중증 고중성지방혈증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이런 및 다른 실시양태는 하기에서 더 자세하게 개시될 것이다.
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있는 반면, 몇몇 실시양태의 하기 설명은, 본 개시는 본 발명의 예시로서 간주해야 하며, 기재된 특정 실시양태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해하도록 쓰인 것이다. 제목은 단지 편의를 위하여 제공된 것이며 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 간주하는 것은 아니다. 어떤 제목 아래 기재된 실시양태는 다른 어떤 제목 아래 기재된 실시양태와 합해질 수 있다.
본 출원에서 명시된 다양한 정량 값에서 수치적인 값의 사용은, 명백하게 명시되지 않는 한, 나타낸 범위 내의 최소 및 최대값이 모두 "약"이란 단어가 앞에 있는 것과 같은 근사치로 나타낸 것이다. 또한, 범위의 개시는 기재된 최소 및 최대값 사이의 모든 값 및 그런 값으로 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속된 범위로서 의도된 것이다. 또한 본원에서 개시된 것은 개시된 수치적인 값을 다른 임의의 개시된 수치적인 값으로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비율(및 그러한 임의의 비율의 범위)이다. 따라서, 당업자는 그러한 많은 비율, 범위, 및 비율의 범위는 본원에 나타난 수치적인 값들로부터 분명하게 얻어질 수 있는 것이고 모든 측면에서 그런 비율, 범위, 및 비율의 범위는 본 발명의 다양한 실시양태를 나타내는 것으로 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서의 용어 "심혈관-관련 질환"은 심장 또는 혈관(즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 그것의 임의의 증상을 지칭한다. 심혈관-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예로는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥 질환, 혈관 질환, 뇌졸중, 동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색 및 다른 심혈관 사건을 들 수 있다.
용어 "치료"는 소정의 질환 또는 장애와 관련하여, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 발생을 지연하는 것; 질환 또는 장애를 완화하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 퇴행을 야기하는 것; 또는 질환 또는 장애로부터 기인한 또는 야기된 상태를 완화하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "예방"은 소정의 질환 또는 장애와 관련하여 아무 일도 일어나지 않은 경우에 질환 발생의 시작을 저해하는 것, 장애 또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 장애 또는 질환을 가지는 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 저해하는 것, 및/또는 만약 이미 존재한다면 추가 질환/장애 발생을 저해하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자 또는 환자군에게 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 환자 또는 환자군은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 가진다.
다른 실시양태에서, 치료받고 있는 환자 또는 환자군은, 식사가 주어졌거나 또는 공복이었거나, 약 300 mg/dl 이상, 약 400 mg/dl 이상, 약 500 mg/dl 이상, 약 600 mg/dl 이상, 약 700 mg/dl 이상, 약 800 mg/dl 이상, 약 900 mg/dl 이상, 약 1000 mg/dl 이상, 약 1100 mg/dl 이상, 약 1200 mg/dl 이상, 약 1300 mg/dl 이상, 약 1400 mg/dl 이상, 또는 약 1500 mg/dl 이상, 예를 들어 약 400 mg/dl 내지 약 2500 mg/dl, 약 450 mg/dl 내지 약 2000 mg/dl 또는 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 기준치 트리글리세리드 수준(또는 환자군의 사례에서는 평균 기준치 트리글리세리드 수준)을 가진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 이전에 로바자(Lovaza)®로 치료받고 있었으며, LDL-C 수준 및/또는 비-HDL-C 수준이 증가 또는 감소가 없는 것을 경험해 왔다. 그런 한 실시양태에서, 로바자® 요법을 중단하였으며 본 발명의 방법으로 대체하였다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하, 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준치 절대 혈장 수준(또는 환자군의 사례에서는 그것의 평균치)을 보인다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 전체 유리 지방산의 백분율로 표현하면 약 3% 이하, 약 2.5% 이하, 약 2% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1% 이하, 약 0.75% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.25% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.15% 이하의 유리 EPA의 기준치 공복 혈장 수준(또는 그것의 평균치)을 보인다. 그런 한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 전체 지방산 수준은 요법을 시작하기 이전에 측정한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하, 또는 약 50 nmol/ml 이하의 전체 지방산의 공복 기준치 절대 혈장 농도(또는 그것의 평균치)를 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 70 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하, 또는 약 25 μg/ml 이하의 공복 기준치 혈장, 혈청 또는 적혈구 막 EPA 수준을 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 시작 전에 환자의(또는 환자군의 평균) 기준치 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다음 중 하나 이상을 가지는 환자 또는 환자군인지를 확인하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 210 mg/dl 이상, 약 220 mg/dl 이상, 약 230 mg/dl 이상, 약 240 mg/dl 이상, 약 250 mg/dl 이상, 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상, 약 290 mg/dl 이상, 또는 약 300 mg/dl 이상의 기준치 비-HDL-C 값; 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상 또는 약 290 mg/dl 이상의 기준치 전체 콜레스테롤 값; 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 약 150 mg/dl 이상, 약 160 mg/dl 이상, 약 170 mg/dl 이상, 약 180 mg/dl 이상 또는 약 190 mg/dl 이상의 기준치 vLDL-C 값; 약 10 내지 약 60 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준치 HDL-C 값 및/또는 약 50 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 100 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상, 약 80 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상 또는 약 50 mg/dl 이상의 기준치 LDL-C 값.
관련된 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주의 기간에 걸쳐서 본 발명에 따른 상기 치료를 할 때, 환자 또는 환자군은 하나 이상의 하기 치료 결과를 보인다:
(a) 기준치에 비해 감소한 트리글리세리드 수준;
(b) 기준치에 비해 감소한 Apo B 수준;
(c) 기준치에 비해 증가한 HDL-C 수준;
(d) 기준치에 비해 증가하지 않은 LDL-C 수준;
(e) 기준치에 비해 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준치에 비해 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준치에 비해 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준치에 비해 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(j) 기준치에 비해 지단백질 A 수준의 감소;
(k) 기준치에 비해 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준치에 비해 LDL 크기의 증가;
(m) 기준치에 비해 렘넌트-유사(remnant-like) 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준치에 비해 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준치에 비해 공복 혈장 포도당(FPG)에 변화가 없거나 감소;
(p) 기준치에 비해 헤모글로빈 A1C(HbA1C)의 감소;
(q) 기준치에 비해 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소;
(r) 기준치에 비해 지단백질 관련 포스포리파아제 A2의 감소;
(s) 기준치에 비해 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준치에 비해 인터루킨-6의 감소;
(u) 기준치에 비해 플라스미노겐 활성자 억제제-1의 감소;
(v) 기준치에 비해 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 감소;
(w) 기준치에 비해 혈청 또는 혈장 EPA의 증가;
(x) 기준치에 비해 적혈구(RBC) 막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 아라키돈산(AA), 팔미트산(PA), 스타에리돈산(SA) 또는 올레산(OA)의 적혈구 함유량의 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여할 때, 환자는 트리글리세리드 수준의 감소, 적혈구 내 EPA 및 DPA(n-3)의 농도의 증가, 및 적혈구 내 EPA:아라키돈산의 비율의 증가를 보인다. 관련된 실시양태에서 환자는 실질적으로 또는 전혀 증가하지 않은 RBC DHA를 보인다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자 또는 환자군에 투여하기 이전에 상기 (a) - (y)에 기술한 하나 이상의 마커(marker)의 기준치 수준을 측정하는 것 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 상기 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커의 기준치 수준을 측정한 이후에 본원에서 개시한 조성물을 환자에게 투여하고, 이어서 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주에 걸쳐서 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 바로 위에서 기술한 치료 결과들 (a) - (y)의 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상 또는 25가지 모두를 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 하나 이상의 하기 치료 결과를 보인다;
(a) 기준치에 비해 트리글리세리드 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(b) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준이 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가하지 않거나, 또는 비-HDL-C 수준이 약 1% 이상, 약 3% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(c) 기준치에 비해 HDL-C 수준이 실질적으로 변화가 없거나, 전혀 변화가 없거나, 또는 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(d) 기준치에 비해 LDL-C 수준이 약 60% 미만 증가, 약 50% 미만 증가, 약 40% 미만 증가, 약 30% 미만 증가, 약 20% 미만 증가, 약 10% 미만 증가, 약 5% 미만 증가 또는 증가하지 않거나, 또는 LDL-C 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(e) 기준치에 비해 Apo B 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(f) 기준치에 비해 vLDL 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(g) 기준치에 비해 apo A-I 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(h) 기준치에 비해 apo A-I/apo B 비율이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(i) 기준치에 비해 지단백질 (a) 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(j) 기준치에 비해 평균 LDL 입자 수가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(k) 기준치에 비해 평균 LDL 입자 크기가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(l) 기준치에 비해 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(m) 기준치에 비해 산화된 LDL이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(n) 기준치에 비해 공복 혈장 포도당(FPG)이 실질적으로 변화가 없거나, 유의한 변화가 없거나, 또는 (예를 들어 당뇨병 환자의 사례에서) 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(o) 기준치에 비해 헤모글로빈 A1C(HbA1C)이 실질적으로 변화가 없거나, 유의한 변화가 없거나, 또는 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상 또는 약 50% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(p) 기준치에 비해 항상성 모델 지수 인슐린 저항성이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(q) 기준치에 비해 지단백 관련 포스포리파아제 A2가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(r) 기준치에 비해 세포내 부착 분자-1이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(s) 기준치에 비해 인터루킨-6이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(t) 기준치에 비해 플라스미노겐 활성자 억제제-1이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(u) 기준치에 비해 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(v) 기준치에 비해 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상 또는 약 400% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(w) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상 또는 약 400% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(x) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA의 하나 이상이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소 또는 증가;
(y) 기준치에 비해 전체 콜레스테롤이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자 또는 환자군에 투여하기 이전에 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커 기준치 수준을 측정하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커의 기준치 수준을 측정한 이후에 본원에서 개시한 조성물을 환자에게 투여하고, 이어서 이에 대한 비교를 위해서 기준치에서 측정된 하나 이상의 마커의 두 번째 측정을 하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주의 기간에 걸쳐서 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 바로 위에서 기술한 치료 결과들 (a) - (y)의 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상, 또는 25가지 모두를 보인다.
파라미터 (a) - (y)는 임의의 임상적으로 허용 가능한 방법론에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터의 샘플일 수 있고 표준 광도측정법 기술을 이용하여 분석될 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 정제용 초원심분리기로의 혈청 지단백질 분별화 및 뒤이은 굴절률 측정 또는 분석적 초원심분리기의 방법론으로의 정량 분석을 이용하여 계산 또는 측정될 수 있다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 표준 혼탁법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 지단백질 (a)는 표준 혼탁 면역법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵자기공명(NMR)을 이용하여 측정될 수 있다. 렘넌트 지단백질 및 LDL-포스포리파아제 A2는 효소적 면역분리법 기술을 이용하여 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터 측정될 수 있다. 산화된 LDL, 세포내 부착 분자-1 및 인터루킨-6 수준은 표준 효소 면역분석법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 이 기술들은 표준 교과서, 예를 들어 티에츠 임상 화학의 기초(Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company)에 자세하게 설명되어 있다.
한 실시양태에서, 환자는 혈액 샘플 수집 이전에 12시간 이하, 예를 들어 약 10시간 동안 공복한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 일차적으로 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합 이상지질혈증(프레드릭슨 유형 Ⅱa 및 Ⅱb)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 니아신 지속정 단일요법으로의 치료가 부적절하다고 간주되는 경우(프레드릭슨 유형 Ⅳ 고지질혈증) 환자 또는 환자군에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 심근경색의 병력이 있는 환자에서 비치명적 심근경색 재발 위험을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 동맥경화성 질환의 진행을 늦추는 또는 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준(예를 들어 유형 Ⅳ 및 Ⅴ 고지질혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준(예를 들어 1000 mg/dl보다 크거나, 또는 2000 mg/dl보다 큰)을 가지며, 그것이 췌장염으로 발전할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 에이코사펜타엔산의 1일 용량을 공급하기에 충분한 양인 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 25 mg 내지 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg으로 환자에게 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 임의의 방법은 전통적인 서양 식단을 먹는 환자 또는 환자군의 치료 또는 예방에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자가 서양 식단을 먹는 환자인지 또는 현명한 식단을 먹는 환자인지를 확인하고, 그 다음 환자가 서양 식단을 먹는 환자로 간주되는 경우에 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서의 용어 "서양 식단"은 전체 열량의 백분율로, 약 45% 내지 약 50%의 탄수화물, 약 35% 내지 약 40%의 지방, 및 약 10% 내지 약 15%의 단백질로 구성되는 전형적인 식단을 일반적으로 지칭한다. 서양 식단은 달리 또는 추가적으로 붉고 가공된 육류, 단것, 정제된 곡류, 및 후식의 비교적 높은 섭취로 특성화될 수 있으며, 예를 들어 전체 열량의 50% 이상, 60% 이상 또는 그 이상 또는 70%가 이 공급원에서 비롯된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용하는 조성물은 에이코사펜타엔산, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 앞서 말한 임의의 혼합물(본원에서 통틀어서 "EPA"라고 지칭한다)을 포함한다. 본 문맥에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은 해당 물질이 환자에게 허용 불가능한 독성 또는 조성물의 다른 성분과 상호작용을 일으키지 않는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르, 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 EPA 또는 EPA의 다른 어떤 에스테르 또는 염의 형태, 또는 EPA의 유리산 형태로 있다. EPA는 또한 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태로 있을 수 있으며 이는 그것의 산화 속도를 늦추지만 그것의 생물학적 작용을 상당한 정도로 달리 변화시키지는 않는다.
다른 실시양태에서, EPA는 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 본 발명의 방법에 따라서 유용한 조성물에 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은, 만약 있다면, 약 10 중량% 이하, 약 9 중량% 이하, 약 8 중량% 이하, 약 7 중량% 이하, 약 6 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 도코사헥사엔산(DHA)을 함유한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 유용한 조성물은 도코사헥사엔산 및/또는 그것의 유도체를 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 방법에서 유용한 조성물에 존재하는 전체 지방산의 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 99 중량% 이상 또는 100 중량%를 구성한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 초-순수 EPA를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "초-순수"는 EPA와 관련하여 EPA(용어 "EPA"는 본원에서 정의되고 예시된 것과 같다)의 95 중량% 이상을 포함하는 조성물을 지칭한다. 초-순수 EPA는 96 중량% 이상의 EPA, 97 중량% 이상의 EPA, 또는 98 중량% 이상의 EPA를 포함하며, 상기 EPA는 본원에서 설명한 임의의 형태의 EPA이다.
다른 실시양태에서, 본원의 방법에 따라 유용한 조성물은 전체 조성물 또는 전체 지방산 함유량의 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 중량% 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만 또는 0.25 중량% 미만으로 EPA 이외의 임의의 지방산을 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 기재된 예시는 리놀렌산(LA), 아라키돈산(AA), 도코사헥사엔산(DHA), 알파-리놀렌산(ALA), 스테아라돈산(STA), 에이코사트리엔산(ETA) 및/또는 도코사펜타엔산(DPA)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 EPA 및/또는 DHA 이외의 전체 지방산을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 가진다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가 조성물에 존재하는 전체 지방산의 약 96 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 또는 약 98 중량% 이상을 나타낸다; (b) 조성물은 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 또는 약 2 중량% 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산을 함유한다; (c) 조성물은 약 0.6 % 이하, 약 0.5 % 이하, 또는 약 0.4 % 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개개의 지방산을 함유한다; (d) 조성물은 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률(20℃)을 가진다; (e) 조성물은 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중(20℃)을 가진다; (e) 조성물은 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하의 중금속을 함유한다; (f) 조성물은 약 5 ppm 이하, 약 4 ppm 이하, 약 3 ppm 이하, 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나 (g) 조성물은 약 5 meq/kg 이하, 약 4 meq/kg 이하, 약 3 meq/kg 이하, 또는 약 2 meq/kg 이하의 과산화물 값을 가진다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량% 이상의 에이코사펜타에노에이트(EPA-E), 약 0.2 중량% 내지 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트(ODTA-E), 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트(NDPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트(AA-E), 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트(ETA-E), 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트(HPA-E)를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 껍질에 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량%, 96 중량% 또는 97 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물의 약 500 mg 내지 약 1 g이 캡슐 껍질에 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 포함, 96 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량% 내지 약 0.20 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.40 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.075% 내지 약 0.25%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량% 또는 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그것의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 껍질에 상기 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 겔 또는 액상 캡슐이며 시트 하나당 약 1 내지 약 20개의 캡슐의 발포팩으로 포장된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 96 중량%, 97 중량% 또는 98 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량% 내지 약 0.15 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.35 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.08% 내지 약 0.20%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그것의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 껍질에 상기 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 포함하는 투여 형태를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 캡슐이 환자에게 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개 또는 2 개의 캡슐이 환자에게 아침에, 예를 들어 약 오전 5시에서 약 오전 11시 사이에 투여되고, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개 또는 2 개의 캡슐이 환자에게 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시에서 약 오후 11시 사이에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 지질-전환 요법, 예를 들어 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 에제티미브 요법 중이 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 경구 전달 가능하다. 본원의 용어 "경구 전달 가능" 또는 "경구 투여"는 치료제 또는 그들의 조성물의 환자로의 임의의 전달 형태를 포함하며 상기 제제 또는 조성물은 삼켜지든 삼켜지지 않든 환자의 입에 놓인다. 따라서 "경구 투여"는 협측(buccal) 및 설하 및 식도 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐에 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여량 단위로 제제화될 수 있다. 본원의 용어 "용량 단위(dose unit)" 및 "투여량 단위(dosage unit)"는 단일 투여로 치료 효과를 제공하는데 적합한 치료제를 일정량 함유하는 제약 조성물의 분량을 지칭한다. 그러한 투여량 단위는 하루에 한 번 또는 복수 번(즉, 1 번 내지 약 10 번, 1 번 내지 8 번, 1 번 내지 6 번, 1 번 내지 4 번, 또는 1 번 내지 2 번), 또는 치료 반응을 이끌어내는데 필요한 만큼 많이 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준을 가지는 환자를 준비하고 환자에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중등 내지 중증 고중성지방혈증 치료를 요하는 환자를 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하며, 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월의 기간 동안 실온, 냉장 온도(예를 들어 약 5 내지 약 5 -10℃), 또는 냉동으로 유지된 폐쇄된 컨테이너에 저장시, 본래 그 안에 존재하는 유효 성분(들)의 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97.5% 이상, 또는 약 99% 이상을 보인다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 조성물의 임의의 심혈관-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 환자는 당뇨병이다.
한 실시양태에서, 본원에서 설명된 조성물은 심혈관 장애를 치료하는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포장된다.
[실시예]
다-기관, 무작위 위약-대조군, 이중-맹검, 12주간의 개방-표지 연장 연구를 수행하여 공복 트리글리세리드 수준이 >500 mg/dL인 환자에서 AMR 101의 효용성 및 안전성을 평가하였다. 본 연구의 일차적인 목적은 위약과 비교해서 공복 TG 수준이 ≥500 mg/dL 및 ≤1500 mg/dL(≥5.65 mmol/L 및 ≤16.94 mmol/L)인 환자에서 1일 2 g 및 1일 4 g의 AMR101이 공복 TG 수준을 낮추는 것에 대한 효용성을 측정하는 것이다.
본 연구의 부차적인 목적은 하기와 같다:
1. 1일 2 g 또는 1일 4 g의 AMR101의 안전성 및 관용성을 측정하기 위함;
2. 지질 및 아포지단백질 프로파일에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
3. 저-밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
4. 산화된 LDL에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
5. 공복 혈장 포도당(FPG) 및 헤모글로빈 A1C(HbA1C)에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
6. 인슐린 저항성에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
7. 고-감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
8. 지방산의 적혈구 막 및 혈장 인지질 내로의 혼입에 미치는 1일 2 g 및 1일 4 g의 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
9. 기준치 공복 TG 수준과 공복 TG 수준의 감소와의 관계를 조사하기 위함; 및
10. 적혈구 막 에이코사펜타엔산(EPA) 농도의 증가와 공복 TG 수준의 감소와의 관계를 조사하기 위함.
본 연구를 위한 집단은 지질-전환 요법을 하고 있지 않거나 또는 현재 지질-전환 요법을 하고 있는 신체 질량 지수가 ≤45 kg/m2인 >18세의 남성과 여성(임신의가능성이 있는 여성은 피임 중이거나 또는 금욕을 실행해야 할 것이다)이다. 현재 스타틴 요법 중인 환자(에제티미브와 같이 또는 없이)는 시험자에 의해 이 요법이 검사시 안전하게 중단될 수 있는지, 또는 만약 계속 되어야 하는지가 평가될 것이다. 만약 스타틴 요법(에제티미브와 같이 또는 없이)이 계속되어야 한다면, 용량(들)은 무작위화 이전에 ≥4주 동안 안정적이어야 한다. 비-스타틴, 지질-전환 약제(니아신 >200 mg/일, 피브레이트, 생선유, 오메가-3 지방산을 함유하는 다른 제품, 또는 지질-전환 효과의 잠재성이 있는 다른 약초 제품 또는 식이보조제)를 복용하는 환자는, 비-스타틴, 지질-전환 약제를 검사시 안전하게 중단 가능해야 한다.
대략 240 명의 환자는 북미, 남미, 중미, 유럽, 인도, 및 남아프리카에 있는 대략 50개의 기관에서 무작위로 추출될 것이다. 이 연구는 58- 내지 60-주, 3상, 3개의 연구 기간으로 구성되는 다-기관 연구가 될 것이다: (1) 식단 및 생활방식 안정화를 포함하는 6- 내지 8-주 검사 기간 및 워시아웃(washout) 기간 및 TG 자격 기간; (2) 12-주, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조군 치료 기간; 및 (3) 40-주, 개방-표지, 연장 기간.
검사 기간 및 이중-맹검 치료 기간동안, 모든 방문은 예정된 시간의 ±3일에만 가능하다. 개방-표지 연장 기간 동안, 모든 방문은 예정된 시간의 ±7일에만 가능하다. 검사 기간은 4- 또는 6-주 식단 및 생활방식 안정화 기간을 포함하고, 워시아웃 기간 이후 2-주 TG 자격 기간(들)은 무작위로 추출되기 이전 ≥4주 동안 안정되어야 한다.
검사 방문(방문 1)은 하기와 같이 무작위로 추출되기 전에 모든 환자에게 6주(검사시 지질-전환 요법을 하지 않은 환자 또는 그들의 현재 지질-전환 요법을 중단할 필요가 없는 환자에서) 또는 8주(검사시 그들의 현재 지질-전환 요법의 워시아웃이 요구되는 환자에서)중 하나에서 일어날 것이다:
워시아웃이 필요하지 않은 환자: 검사 방문은 방문 1(주-6)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 4-주 식단 및 생활방식 안정화 기간에 들어간다. 검사 방문에서, 모든 환자는 국가 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 치료적 생활방식 변화(TLC) 식단의 중요성과 관련된 상담을 받게 될 것이며, 어떻게 그 식단을 따르는지에 대한 지침을 받게 될 것이다. 워시아웃이 필요한 환자: 검사 방문은 방문 1(주-8)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 검사 방문에서 6-주 워시아웃 기간을 시작할 것이다. 환자는 NCEP TLC 식단과 관련된 상담을 받게될 것이며, 어떻게 그 식단을 따르는지에 대한 지침을 받게 될 것이다. 현장 직원이 실험실 실험 결과에 기준하여 참가할 자격이 없는 환자에게 연락하여 그들의 이전 지질-전환 약을 재개하도록 지시할 것이다.
4-주 식단 및 생활방식 안정화 기간 또는 6-주 식단 및 생활방식 안정화 기간 및 워시아웃 기간의 끝에서, 부합하는 환자는 2-주 TG 자격 기간에 들어가고 방문 2(주-2) 및 방문 3(주-1)에서 측정된 그들의 공복 TG 수준을 가지게 된다. 부합하는 환자는 12-주 이중-맹검 치료 기간에 들어가기 위해서는 평균 공복 TG 수준 ≥500 mg/dL 및 ≤1500 mg/dL(≥5.65 mmol/L 및 ≤16.94 mmol/L)를 반드시 가져야 한다. 자격 TG 수준은 방문 2(주-2) 및 방문 3(주-1)값의 평균을 기준으로 할 것이다. 만약 방문 2 및 방문 3으로부터의 환자의 평균 TG 수준이 연구에 참가하기 위해 요구되는 범위 밖에 있으면, 공복 TG 측정에 대한 추가 샘플을 방문 3.1에서 1 주 후에 수집할 수 있다. 만약 세번째 샘플이 방문 3.1에서 수집된다면, 연구에의 참가는 방문 3 및 방문 3.1로부터의 값의 평균을 기준으로 할 것이다.
공복 TG 값의 자격 확인 후, 부합하는 환자는 12-주, 무작위, 이중-맹검 치료 기간에 들어간다. 방문 4(주 0)에서, 환자는 하기 치료군 중 하나에 무작위로 배정된다.
·1일 2 g의 AMR101,
·1일 4 g의 AMR101, 또는
·위약
이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 방문 5(주 4), 방문 6(주 11), 및 방문 7(주 12)에서 효능 및 안전성 평가를 위해 현장으로 돌아갈 것이다.
12-주 이중-맹검 치료 기간을 완료한 환자는 방문 7(주 12)에서 40-주, 개방-표지, 연장 기간으로 들어가기에 적합할 것이다. 모든 환자는 1일 4 g의 개방-표지된 AMR101을 복용할 것이다. 방문 8(주 16)부터 연구의 끝까지, 표준 실험 및 처방한 정보의 안내에 따라, 지질-전환 투약법으로의 변화(예를 들어, 스타틴의 투여를 시작 또는 높이는 것 또는 비-스타틴, 지질-전환 약을 투약법에 추가하는 것)는 허용된다. 방문 8(주 16) 후에, 방문 11(주 52)에서의 마지막 방문까지 매 12주마다 환자는 현장으로 돌아갈 것이다.
적합한 환자는 방문 4(주 0)에서 무작위적으로 배정되어 12-주 이중-맹검 치료 기간 동안 1일 2 g의 AMR101, 1일 4 g의 AMR101, 또는 위약을 경구로 복용할 것이다. AMR101은 1 g액체-충전의, 길쭉한, 젤라틴 캡슐로 제공된다. 대응하는 위약 캡슐은 가벼운 액상 파라핀으로 충전되고 0g의 AMR101을 함유한다. 이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 2개의 캡슐(AMR101 또는 대응하는 위약)을 아침에, 2개를 저녁에, 하루에 총 4개의 캡슐을 복용할 것이다. 1일 2 g의 AMR101 치료군의 환자는 한개의 AMR101 1 g 캡슐 및 한개의 대응하는 위약 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다. 1일 4 g의 AMR101 치료군의 환자는 2개의 AMR101 1 g 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다.
위약군의 환자는 2개의 대응되는 위약 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다. 연장 기간 동안, 환자는 1일 4 g의 개방-표지된 AMR101을 복용할 것이다. 환자는 2개의 AMR101 1 g 캡슐을 아침에 그리고 2개를 저녁에 복용할 것이다.
이중-맹검 치료 기간 동안 일차적인 효능 변수는 기준치에서 주 12 종료시점까지 TG에서의 백분율 변화이다. 이중-맹검 치료 기간 동안 부차적인 효능 변수는 하기를 포함한다:
·기준치에서 주 12 종료시점까지 전체 콜레스테롤(TC), 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 계산치, 비-고-밀도 지단백질 콜레스테롤(비-HDL-C)의 계산치, 및 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 초-저밀도 지단백질 TG의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 아포지단백질 A-I(아포 A-I), 아포지단백질 B(아포 B), 및 아포 A-I/아포 B 비율의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 지단백질(a)의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 핵자기 공명으로 측청된 LDL 입자 수 및 크기의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 산화된 LDL의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 FPG 및 HbA1C의 변화;
·기준치에서 주 12까지 항상성 모델 지수 인슐린 저항성으로 평가된 인슐린 저항성의 변화;
·기준치에서 주 12까지 지단백질 관련 포스포리파아제 A2의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 세포내 부착 분자-1의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 인터루킨-6의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 플라스미노겐 활성자 억제제-1의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 hsCRP의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 혈청 인지질 EPA 함유량의 변화;
·기준치에서 주 12까지 적혈구 막 EPA 함유량의 변화; 및
·기준치에서 주 12까지 하기 지방산의 혈청 인지질 및 적혈구 막 함유량의 변화; 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 아라키돈산, 팔미트산, 스테아르산, 및 올레산.
개방-표지 연장 기간 동안 가변하는 효용은 연장 기준치에서 치료의 종료까지 공복 TG의 백분율 변화이다. 안전성 측정은 유해 사건, 임상실험실 측정(화학, 혈액학, 및 소변검사), 12-리드(lead) 심전도(ECGs), 생명 징후, 및 신체검사를 포함할 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C 계산치, 비-HDL-C 계산치, 및 VLDL-C에 대하여, 기준치는 방문 4(주 0) 및 앞선 지질 자격 방문(방문 3[주-1] 또는 일어난다면 방문 3.1 중 하나)측정의 평균으로 정의될 것이다. 모든 다른 효능 파라미터에 대한 기준치는 방문 4(주 0) 측정일 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C 계산치, 비-HDL-C 계산치, 및 VLDL-C에 대하여, 주 12 종료시점은 방문 6(주 11) 및 방문 7(주 12) 측정의 평균으로 정의될 것이다. 모든 다른 효능 파라미터에 대한 주 12 종료시점은 방문 7(주 12) 측정일 것이다.
일차적인 효능 분석은 인수로서 치료 및 공변인으로서 기준치 TG 값으로 공분산의 2-방식 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 각 치료군 및 각 비교에 대한 최소-자승 평균, 표준 오차 및 2-꼬리(tailed) 95% 신뢰 구간이 측정될 것이다. 부차적 효능 변수를 분석하는데 같은 2-방식 ANCOVA 모델이 사용될 것이다.
일차적인 분석은 치료 목적(intent-to-treat) 집단에 대한 치료 결과의 건강함을 확인하기 위해 각-프로토콜(per-protocol) 집단에 대해 반복될 것이다.
일차적인 효능 변수는 기준치부터 주 12까지 공복 TG 수준에서의 백분율 변화일 것이다. TG 측정에서 45%의 표준편차 및 p<0.01의 중요성 수준으로 수행하여, 치료군 당 69명의 완료한 환자의 샘플 크기는 공복 TG 수준에서의 기준치로부터 AMR101과 위약간에 30%의 차이를 검출하는 ≥90% 힘을 제공할 것이다. 무작위화부터 이중-맹검 치료 구간의 완료까지의 15% 중퇴율을 수용하기 위해, 총 240명의 무작위로 추출된 환자가 계획된다(치료군 당 80명의 환자).

Claims (13)

  1. (a) 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준을 가지는 환자를 확인하는 단계, 및 (b) 상기 환자에게 약 96 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 제약 조성물 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하는 제약 조성물(이러한 조성물은 DHA 또는 그것의 유도체를 실질적으로 포함하지 않음)을 투여하는 단계를 포함하는 고중성지방혈증 치료를 요하는 환자의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물을 환자에게 1일 1번 내지 4번 투여하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐에 존재하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자는 지질-전환 요법을 동시에 받고 있지 않는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 제약 조성물을 투여하기 이전에 환자의 기준치 지질 프로파일을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 환자가 약 200 mg/dl 내지 약 300 mg/dl의 기준치 비-HDL-C 값; 약 250 mg/dl 내지 약 300 mg/dl의 기준치 전체 콜레스테롤 값; 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl의 기준치 vLDL-C 값; 및/또는 약 10 내지 약 80 mg/dl의 기준치 HDL-C 값 중 하나 이상을 가지는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 약 12 주 동안 매일 환자에게 상기 제약 조성물을 투여한 후, 환자가 (a) 기준치에 비해 감소한 트리글리세리드 수준; (b) 기준치에 비해 감소한 Apo B 수준; (c) 기준치에 비해 증가한 HDL-C 수준; (d) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준의 감소; 및/또는 (e) 기준치에 비해 vLDL 수준의 감소 중 하나 이상을 보이는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 환자가 (a) 기준치에 비해 약 5% 이상의 트리글리세리드 수준의 감소; (b) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준의 30% 미만 증가 또는 약 1% 이상의 비-HDL-C 수준의 감소; (c) 기준치에 비해 약 5% 이상의 HDL-C 수준의 증가; 및/또는 (d) 기준치에 비해 60% 미만의 LDL-C 수준 중 하나 이상을 보이는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 환자가 (a) 기준치에 비해 약 30% 이상의 트리글리세리드 수준의 감소; (b) 기준치에 비해 증가하지 않은 비-HDL-C 수준; (c) 기준치에 비해 감소하지 않은 HDL-C 수준; 및/또는 (d) 기준치에 비해 LDL-C 수준의 30% 미만 증가 중 하나 이상을 보이는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 치료시에, 환자가 (a) 기준치에 비해 감소한 트리글리세리드 수준; (b) 기준치에 비해 감소한 Apo B 수준; (c) 기준치에 비해 증가한 HDL-C 수준; (d) 기준치에 비해 증가하지 않은 LDL-C 수준; (e) 기준치에 비해 LDL-C 수준의 감소; (f) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준의 감소; (g) 기준치에 비해 vLDL 수준의 감소; (h) 기준치에 비해 apo A-I 수준의 증가; (i) 기준치에 비해 apo A-I/apo B 비율의 증가; (j) 기준치에 비해 지단백질 A 수준의 감소; (k) 기준치에 비해 LDL 입자 수의 감소; (l) 기준치에 비해 LDL 크기의 증가; (m) 기준치에 비해 렘넌트-유사(remnant-like) 입자 콜레스테롤의 감소; (n) 기준치에 비해 산화된 LDL의 감소; (o) 기준치에 비해 공복 혈장 포도당(FPG)의 5% 미만 변화; (p) 기준치에 비해 헤모글로빈 A1C(HbA1C)의 5% 미만 변화; (q) 기준치에 비해 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소; (r) 기준치에 비해 지단백질 관련 포스포리파아제 A2의 감소; (s) 기준치에 비해 세포내 부착 분자의 감소; (t) 기준치에 비해 인터루킨-6의 감소; (u) 기준치에 비해 플라스미노겐 활성자 억제제의 감소; (v) 기준치에 비해 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 감소; (w) 기준치에 비해 혈청 인지질 EPA의 증가; 및/또는 (x) 기준치에 비해 적혈구 막 EPA의 증가 중 하나 이상의 치료 결과를 보이는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 환자가 당뇨병을 앓고 있는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물이 심혈관 장애를 치료하는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포장된 것인 방법.
  13. 제3항에 있어서, 상기 제약 조성물이 시트 하나당 약 1 내지 약 20개의 캡슐의 발포팩으로 포장된 것인 방법.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
PT2376077T (pt) 2009-01-12 2017-06-23 Biokier Inc Composição e método para tratamento de diabetes
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
EP2424521A4 (en) 2009-04-29 2015-03-04 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
BR112012006437A2 (pt) 2009-09-23 2016-04-19 Biokier Inc composições e métodos para tratamento do diabetes e outros distúrbios
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
EP2542060B1 (en) * 2010-03-04 2019-10-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
NZ712068A (en) * 2010-11-29 2017-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
EP2775837A4 (en) * 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) * 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
PL2800563T3 (pl) 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc. Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu
WO2013103958A1 (en) * 2012-01-06 2013-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject
EP2846790A4 (en) * 2012-02-14 2016-03-23 Photonz Corp Ltd METHOD OF SUPERVISING THE CONSUMPTION OF AN ALICAMENT COMPRISING EICOSAPENTAENOIC ACID FOR THE PREVENTION AND / OR MANAGEMENT OF A DISEASE OR A CONDITION OF THE DISEASE
JP6173437B2 (ja) 2012-05-07 2017-08-02 オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スタチン及びω−３脂肪酸の組成物
KR102125034B1 (ko) * 2012-05-15 2020-06-19 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제
EP2861227A4 (en) 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20140005265A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
WO2014004993A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
SG11201408769QA (en) 2012-06-29 2015-01-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
US20140004183A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
WO2014050692A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 持田製薬株式会社 糖尿病新規発症低減用組成物
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140213648A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140221452A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014143275A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Matinas Biopharma Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
KR102039522B1 (ko) * 2013-06-03 2019-11-26 휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘.피. 근거리 무선 통신(ｎｆｃ)을 이용한 ｎｆｃ 태그의 기록방법 및 장치
US20140357717A1 (en) * 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
JP6804823B2 (ja) * 2013-10-14 2020-12-23 アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティーＡｒｉｚｏｎａ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｎ ｂｅｈａｌｆ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 白金錯体およびデバイス
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US10547995B2 (en) * 2015-04-30 2020-01-28 Lg Electronics Inc. Method and device for transmitting/receiving data using Bluetooth mesh network
US10183044B2 (en) 2015-05-15 2019-01-22 P Tech, Llc Systems and methods for thrombosis prevention
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
JP2021501210A (ja) 2017-10-30 2021-01-14 モントリオール ハート インスティテュート 血漿コレステロールの上昇を処置する方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR102296068B1 (ko) 2018-09-24 2021-09-02 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS6135356A (ja) * 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
IE63225B1 (en) 1988-09-13 1995-04-05 Efamol Holdings Use of fatty acids in the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) * 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
WO1997039759A2 (en) 1996-04-24 1997-10-30 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
NZ334852A (en) 1996-10-11 2001-05-25 Scotia Holdings Plc Use and preparation containing eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) for treating schizophrenia
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
WO1999022719A1 (fr) 1997-10-30 1999-05-14 Morishita Jintan Co., Ltd. Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
PT1072198E (pt) 1999-07-28 2008-06-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar
EP1211955A1 (en) 1999-08-30 2002-06-12 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
MXPA03001419A (es) 2000-08-15 2003-06-06 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica de un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterol y atorvastatina.
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
CN1268328C (zh) 2001-05-30 2006-08-09 拉克斯戴尔有限公司 辅酶q与二十碳五烯酸(epa)
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
HUP0200686A2 (hu) 2002-02-22 2003-09-29 EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CA2390820A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US7314643B2 (en) 2002-08-20 2008-01-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. Soft capsule preparation
KR101045035B1 (ko) 2002-11-22 2011-06-30 니폰스이산가부시키가이샤 산화 안정성이 향상된 이중결합을 가진 유기물을 함유하는조성물
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
AU2004216856A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
EP1605781A1 (en) 2003-03-18 2005-12-21 Novartis AG Compositions comprising fatty acids and amino acids
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
GB2409644B (en) 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
US20050272095A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-08 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
US7642287B2 (en) 2004-08-06 2010-01-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20080070958A1 (en) 2004-09-13 2008-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder
CN1759834B (zh) * 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US20080113031A1 (en) 2004-09-27 2008-05-15 Joey Moodley Minicapsule Formulations
JP5491697B2 (ja) 2004-10-15 2014-05-14 フォトンズ コーポレイション リミテッド 高レベルオメガ−３および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060211762A1 (en) 2004-12-06 2006-09-21 Rongen Roelof M Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
US20060189682A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
MX2007011031A (es) 2005-03-08 2008-04-21 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
CA2570763C (en) 2005-07-08 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing onset of cardiovascular events
RU2290185C1 (ru) * 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
WO2007016256A2 (en) 2005-07-28 2007-02-08 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
US20090227602A1 (en) 2005-10-28 2009-09-10 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070104779A1 (en) 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
KR101292573B1 (ko) 2005-11-11 2013-08-12 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 젤리 조성물
CA2634139C (en) 2005-12-20 2015-06-23 Cenestra, Llc. Omega 3 fatty acid formulations
ATE509624T1 (de) 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US7498359B2 (en) * 2006-02-07 2009-03-03 Mochida Pharmaceutical., Ltd. Composition and method for preventing recurrence of stroke
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007142118A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物
NZ573719A (en) 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
US20090304784A1 (en) 2006-07-28 2009-12-10 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
EA018734B1 (ru) 2006-10-10 2013-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
JP5345402B2 (ja) 2007-01-17 2013-11-20 持田製薬株式会社 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
US20100055175A1 (en) 2007-03-06 2010-03-04 James Nugent Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2009004999A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited シームレスカプセル
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
CA2724983A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient
PL2334295T3 (pl) 2008-09-02 2017-12-29 Amarin Pharmaceuticals Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania
MX2011008448A (es) 2009-02-10 2012-02-28 Amarin Pharma Inc Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia.
CN102458109B (zh) 2009-04-29 2015-02-11 阿马里纳制药公司 稳定的药物组合物和使用其的方法
KR102012111B1 (ko) 2009-06-15 2019-08-19 아마린 파마, 인크. 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ｌｄｌ－ｃ 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법
MY164729A (en) 2010-11-04 2018-01-30 Hoffmann La Roche A composition comprising s-[2- ( [ [1- (2-ethylbutyl) - cyclohexyl] - carbonyl]amino)phenyl] 2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium
US20140004183A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects

Also Published As

Publication number Publication date
EP2395991B1 (en) 2013-05-29
US8431560B1 (en) 2013-04-30
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US8293728B2 (en) 2012-10-23
RU2011137415A (ru) 2013-03-20
US8518929B2 (en) 2013-08-27
US8546372B2 (en) 2013-10-01
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US20130102674A1 (en) 2013-04-25
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US8426399B2 (en) 2013-04-23
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HRP20200065T1 (hr) 2020-04-03
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LT2596786T (lt) 2020-01-10
US20210251941A1 (en) 2021-08-19
US20130004567A1 (en) 2013-01-03
US8357677B1 (en) 2013-01-22
US8367652B2 (en) 2013-02-05
NZ594395A (en) 2014-01-31
CA3008079C (en) 2020-09-22
US20200246300A1 (en) 2020-08-06
SI3037089T1 (sl) 2020-03-31
AU2010213899A1 (en) 2011-08-25
PL2395991T3 (pl) 2013-11-29
US20210046036A1 (en) 2021-02-18
EP2395991A1 (en) 2011-12-21
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US20130096197A1 (en) 2013-04-18
SG10201610916SA (en) 2017-02-27
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US20130164375A1 (en) 2013-06-27
US8318715B2 (en) 2012-11-27
PL3037089T3 (pl) 2020-06-01
CA2751576C (en) 2018-07-03
ES2426132T3 (es) 2013-10-21
CA3089847A1 (en) 2010-08-19
EP3037089B1 (en) 2019-11-27
US20120108659A1 (en) 2012-05-03
DK2596786T3 (da) 2020-02-24
HUE048299T2 (hu) 2020-07-28
US8293727B2 (en) 2012-10-23

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