KR101383006B1 - 고중성지방혈증 치료 방법 - Google Patents
고중성지방혈증 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101383006B1 KR101383006B1 KR1020117019164A KR20117019164A KR101383006B1 KR 101383006 B1 KR101383006 B1 KR 101383006B1 KR 1020117019164 A KR1020117019164 A KR 1020117019164A KR 20117019164 A KR20117019164 A KR 20117019164A KR 101383006 B1 KR101383006 B1 KR 101383006B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- subject
- baseline
- capsule
- pharmaceutical composition
- fasting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 54
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 claims description 48
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 38
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 36
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 27
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 27
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 27
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 claims description 23
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 19
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 14
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 12
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 claims description 5
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 abstract description 52
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 abstract description 48
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 abstract description 48
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 15
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 230000008859 change Effects 0.000 description 72
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 7
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 6
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 6
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 5
- FEDXWGXJVSAPGM-UHFFFAOYSA-N ethyl henicosa-2,4,6,8,10-pentaenoate Chemical compound CCCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC FEDXWGXJVSAPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GIODNRPAARSHAH-UHFFFAOYSA-N ethyl octadeca-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC GIODNRPAARSHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 4
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- SNXPWYFWAZVIAU-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethyl ester Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OCC SNXPWYFWAZVIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNXPWYFWAZVIAU-GKFVBPDJSA-N ethyl arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OCC SNXPWYFWAZVIAU-GKFVBPDJSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940066279 eicosapentaenoate Drugs 0.000 description 3
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 108010076840 remnant-like particle cholesterol Proteins 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N ethyl (4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate;ethyl (5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC.CCOC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC DTMGIJFHGGCSLO-FIAQIACWSA-N 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940115970 lovaza Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010060753 Type IV hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N UNPD207407 Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid methyl ester Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001227 hypertriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16Z—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G16Z99/00—Subject matter not provided for in other main groups of this subclass
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환치료 및/또는 예방 방법, 특히, 치료를 요하는 환자에게 에이코사펜타엔산 또는 그것의 유도체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다.
Description
우선권
본 출원은 2009년 2월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/151,291 및 2009년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제61/173,755호를 우선권으로 주장하며, 각각은 본원의 참고문헌으로 전체로서 삽입되었다.
심혈관 질환은 미국 및 대부분 유럽 국가에서 사망의 주된 원인 중 하나이다. 미국 단독에서만 7천만 명 이상의 사람들이 고혈압, 관상동맥 질환, 이상지질혈증, 울혈성심부전 및 뇌졸중을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심혈관 질환 또는 장애로 고통받고 있다고 추정된다. 심혈관 질환 및 장애 치료를 위한 개선된 치료가 필요하다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환 치료 및/또는 예방 방법, 및 특히 치료를 요하는 환자에게 에이코사펜타엔산 또는 그것의 유도체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 10 중량% 이하의 도코사헥사엔산 또는 그것의 유도체를 함유하거나, 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 전혀 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 조성물에 존재하는 전체 지방산의 96 중량% 이상을 구성하고; 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산을 4 중량% 이하로 함유하고; 및/또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.6%의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 및 도코사헥사엔산(또는 그것의 유도체) 이외의 하나 이상의 지방산을 함유한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 제약 조성물은 95 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트(EPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트(ODTA-E), 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트(NDPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키돈에이트(AA-E), 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트(ETA-E), 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트(HPA-E)를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 본질적으로 이들로 구성된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 껍질에 존재한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 에틸-DHA(DHA-E)와 같은 도코사헥사엔산(DHA) 또는 그것의 유도체를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 기재한 조성물을 치료를 요하는 환자에게 하루에 한 번 내지 약 네 번 투여하는 것을 포함하는 중등 내지 중증 고중성지방혈증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 이런 및 다른 실시양태는 하기에서 더 자세하게 개시될 것이다.
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있는 반면, 몇몇 실시양태의 하기 설명은, 본 개시는 본 발명의 예시로서 간주해야 하며, 기재된 특정 실시양태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해하도록 쓰인 것이다. 제목은 단지 편의를 위하여 제공된 것이며 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 간주하는 것은 아니다. 어떤 제목 아래 기재된 실시양태는 다른 어떤 제목 아래 기재된 실시양태와 합해질 수 있다.
본 출원에서 명시된 다양한 정량 값에서 수치적인 값의 사용은, 명백하게 명시되지 않는 한, 나타낸 범위 내의 최소 및 최대값이 모두 "약"이란 단어가 앞에 있는 것과 같은 근사치로 나타낸 것이다. 또한, 범위의 개시는 기재된 최소 및 최대값 사이의 모든 값 및 그런 값으로 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속된 범위로서 의도된 것이다. 또한 본원에서 개시된 것은 개시된 수치적인 값을 다른 임의의 개시된 수치적인 값으로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비율(및 그러한 임의의 비율의 범위)이다. 따라서, 당업자는 그러한 많은 비율, 범위, 및 비율의 범위는 본원에 나타난 수치적인 값들로부터 분명하게 얻어질 수 있는 것이고 모든 측면에서 그런 비율, 범위, 및 비율의 범위는 본 발명의 다양한 실시양태를 나타내는 것으로 이해할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 심혈관-관련 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서의 용어 "심혈관-관련 질환"은 심장 또는 혈관(즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 그것의 임의의 증상을 지칭한다. 심혈관-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예로는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증, 관상동맥 질환, 혈관 질환, 뇌졸중, 동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근경색 및 다른 심혈관 사건을 들 수 있다.
용어 "치료"는 소정의 질환 또는 장애와 관련하여, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 발생을 지연하는 것; 질환 또는 장애를 완화하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 퇴행을 야기하는 것; 또는 질환 또는 장애로부터 기인한 또는 야기된 상태를 완화하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "예방"은 소정의 질환 또는 장애와 관련하여 아무 일도 일어나지 않은 경우에 질환 발생의 시작을 저해하는 것, 장애 또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 장애 또는 질환을 가지는 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 저해하는 것, 및/또는 만약 이미 존재한다면 추가 질환/장애 발생을 저해하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자 또는 환자군에게 본원에 기술된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 혈중 지질 요법의 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 환자 또는 환자군은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 이상지질혈증 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 가진다.
다른 실시양태에서, 치료받고 있는 환자 또는 환자군은, 식사가 주어졌거나 또는 공복이었거나, 약 300 mg/dl 이상, 약 400 mg/dl 이상, 약 500 mg/dl 이상, 약 600 mg/dl 이상, 약 700 mg/dl 이상, 약 800 mg/dl 이상, 약 900 mg/dl 이상, 약 1000 mg/dl 이상, 약 1100 mg/dl 이상, 약 1200 mg/dl 이상, 약 1300 mg/dl 이상, 약 1400 mg/dl 이상, 또는 약 1500 mg/dl 이상, 예를 들어 약 400 mg/dl 내지 약 2500 mg/dl, 약 450 mg/dl 내지 약 2000 mg/dl 또는 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 기준치 트리글리세리드 수준(또는 환자군의 사례에서는 평균 기준치 트리글리세리드 수준)을 가진다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 이전에 로바자(Lovaza)®로 치료받고 있었으며, LDL-C 수준 및/또는 비-HDL-C 수준이 증가 또는 감소가 없는 것을 경험해 왔다. 그런 한 실시양태에서, 로바자® 요법을 중단하였으며 본 발명의 방법으로 대체하였다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하, 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준치 절대 혈장 수준(또는 환자군의 사례에서는 그것의 평균치)을 보인다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 전체 유리 지방산의 백분율로 표현하면 약 3% 이하, 약 2.5% 이하, 약 2% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1% 이하, 약 0.75% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.25% 이하, 약 0.2% 이하 또는 약 0.15% 이하의 유리 EPA의 기준치 공복 혈장 수준(또는 그것의 평균치)을 보인다. 그런 한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 전체 지방산 수준은 요법을 시작하기 이전에 측정한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하, 또는 약 50 nmol/ml 이하의 전체 지방산의 공복 기준치 절대 혈장 농도(또는 그것의 평균치)를 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료받고 있는 환자 또는 환자군은 약 70 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하, 또는 약 25 μg/ml 이하의 공복 기준치 혈장, 혈청 또는 적혈구 막 EPA 수준을 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 시작 전에 환자의(또는 환자군의 평균) 기준치 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다음 중 하나 이상을 가지는 환자 또는 환자군인지를 확인하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 210 mg/dl 이상, 약 220 mg/dl 이상, 약 230 mg/dl 이상, 약 240 mg/dl 이상, 약 250 mg/dl 이상, 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상, 약 290 mg/dl 이상, 또는 약 300 mg/dl 이상의 기준치 비-HDL-C 값; 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상 또는 약 290 mg/dl 이상의 기준치 전체 콜레스테롤 값; 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 약 150 mg/dl 이상, 약 160 mg/dl 이상, 약 170 mg/dl 이상, 약 180 mg/dl 이상 또는 약 190 mg/dl 이상의 기준치 vLDL-C 값; 약 10 내지 약 60 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준치 HDL-C 값 및/또는 약 50 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 100 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상, 약 80 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상 또는 약 50 mg/dl 이상의 기준치 LDL-C 값.
관련된 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주의 기간에 걸쳐서 본 발명에 따른 상기 치료를 할 때, 환자 또는 환자군은 하나 이상의 하기 치료 결과를 보인다:
(a) 기준치에 비해 감소한 트리글리세리드 수준;
(b) 기준치에 비해 감소한 Apo B 수준;
(c) 기준치에 비해 증가한 HDL-C 수준;
(d) 기준치에 비해 증가하지 않은 LDL-C 수준;
(e) 기준치에 비해 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준치에 비해 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준치에 비해 apo A-I 수준의 증가;
(i) 기준치에 비해 apo A-I/apo B 비율의 증가;
(j) 기준치에 비해 지단백질 A 수준의 감소;
(k) 기준치에 비해 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준치에 비해 LDL 크기의 증가;
(m) 기준치에 비해 렘넌트-유사(remnant-like) 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준치에 비해 산화된 LDL의 감소;
(o) 기준치에 비해 공복 혈장 포도당(FPG)에 변화가 없거나 감소;
(p) 기준치에 비해 헤모글로빈 A1C(HbA1C)의 감소;
(q) 기준치에 비해 항상성 모델 인슐린 저항성의 감소;
(r) 기준치에 비해 지단백질 관련 포스포리파아제 A2의 감소;
(s) 기준치에 비해 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준치에 비해 인터루킨-6의 감소;
(u) 기준치에 비해 플라스미노겐 활성자 억제제-1의 감소;
(v) 기준치에 비해 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 감소;
(w) 기준치에 비해 혈청 또는 혈장 EPA의 증가;
(x) 기준치에 비해 적혈구(RBC) 막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 아라키돈산(AA), 팔미트산(PA), 스타에리돈산(SA) 또는 올레산(OA)의 적혈구 함유량의 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여할 때, 환자는 트리글리세리드 수준의 감소, 적혈구 내 EPA 및 DPA(n-3)의 농도의 증가, 및 적혈구 내 EPA:아라키돈산의 비율의 증가를 보인다. 관련된 실시양태에서 환자는 실질적으로 또는 전혀 증가하지 않은 RBC DHA를 보인다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자 또는 환자군에 투여하기 이전에 상기 (a) - (y)에 기술한 하나 이상의 마커(marker)의 기준치 수준을 측정하는 것 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 상기 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커의 기준치 수준을 측정한 이후에 본원에서 개시한 조성물을 환자에게 투여하고, 이어서 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주에 걸쳐서 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 바로 위에서 기술한 치료 결과들 (a) - (y)의 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상 또는 25가지 모두를 보인다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 하나 이상의 하기 치료 결과를 보인다;
(a) 기준치에 비해 트리글리세리드 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(b) 기준치에 비해 비-HDL-C 수준이 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가하지 않거나, 또는 비-HDL-C 수준이 약 1% 이상, 약 3% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(c) 기준치에 비해 HDL-C 수준이 실질적으로 변화가 없거나, 전혀 변화가 없거나, 또는 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(d) 기준치에 비해 LDL-C 수준이 약 60% 미만 증가, 약 50% 미만 증가, 약 40% 미만 증가, 약 30% 미만 증가, 약 20% 미만 증가, 약 10% 미만 증가, 약 5% 미만 증가 또는 증가하지 않거나, 또는 LDL-C 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(e) 기준치에 비해 Apo B 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(f) 기준치에 비해 vLDL 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(g) 기준치에 비해 apo A-I 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(h) 기준치에 비해 apo A-I/apo B 비율이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(i) 기준치에 비해 지단백질 (a) 수준이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(j) 기준치에 비해 평균 LDL 입자 수가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(k) 기준치에 비해 평균 LDL 입자 크기가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(l) 기준치에 비해 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(m) 기준치에 비해 산화된 LDL이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(n) 기준치에 비해 공복 혈장 포도당(FPG)이 실질적으로 변화가 없거나, 유의한 변화가 없거나, 또는 (예를 들어 당뇨병 환자의 사례에서) 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(o) 기준치에 비해 헤모글로빈 A1C(HbA1C)이 실질적으로 변화가 없거나, 유의한 변화가 없거나, 또는 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상 또는 약 50% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(p) 기준치에 비해 항상성 모델 지수 인슐린 저항성이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(q) 기준치에 비해 지단백 관련 포스포리파아제 A2가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(r) 기준치에 비해 세포내 부착 분자-1이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(s) 기준치에 비해 인터루킨-6이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(t) 기준치에 비해 플라스미노겐 활성자 억제제-1이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(u) 기준치에 비해 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소;
(v) 기준치에 비해 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상 또는 약 400% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(w) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 적혈구 막 EPA가 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상 또는 약 400% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 증가;
(x) 기준치에 비해 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA의 하나 이상이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소 또는 증가;
(y) 기준치에 비해 전체 콜레스테롤이 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 75% 이상(실제 %변화 또는 중앙값 %변화) 감소.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자 또는 환자군에 투여하기 이전에 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커 기준치 수준을 측정하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 (a) - (y)에 기재한 하나 이상의 마커의 기준치 수준을 측정한 이후에 본원에서 개시한 조성물을 환자에게 투여하고, 이어서 이에 대한 비교를 위해서 기준치에서 측정된 하나 이상의 마커의 두 번째 측정을 하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 예를 들어 약 1 내지 약 200 주, 약 1 내지 약 100 주, 약 1 내지 약 80 주, 약 1 내지 약 50 주, 약 1 내지 약 40 주, 약 1 내지 약 20 주, 약 1 내지 약 15 주, 약 1 내지 약 12 주, 약 1 내지 약 10 주, 약 1 내지 약 5 주, 약 1 내지 약 2 주 또는 약 1 주의 기간에 걸쳐서 본 발명의 조성물로 치료할 때, 환자 또는 환자군은 바로 위에서 기술한 치료 결과들 (a) - (y)의 임의의 2가지 이상, 임의의 3가지 이상, 임의의 4가지 이상, 임의의 5가지 이상, 임의의 6가지 이상, 임의의 7가지 이상, 임의의 8가지 이상, 임의의 9가지 이상, 임의의 10가지 이상, 임의의 11가지 이상, 임의의 12가지 이상, 임의의 13가지 이상, 임의의 14가지 이상, 임의의 15가지 이상, 임의의 16가지 이상, 임의의 17가지 이상, 임의의 18가지 이상, 임의의 19가지 이상, 임의의 20가지 이상, 임의의 21가지 이상, 임의의 22가지 이상, 임의의 23가지 이상, 임의의 24가지 이상, 또는 25가지 모두를 보인다.
파라미터 (a) - (y)는 임의의 임상적으로 허용 가능한 방법론에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터의 샘플일 수 있고 표준 광도측정법 기술을 이용하여 분석될 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 정제용 초원심분리기로의 혈청 지단백질 분별화 및 뒤이은 굴절률 측정 또는 분석적 초원심분리기의 방법론으로의 정량 분석을 이용하여 계산 또는 측정될 수 있다. Apo A1, Apo B 및 hsCRP는 표준 혼탁법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 지단백질 (a)는 표준 혼탁 면역법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵자기공명(NMR)을 이용하여 측정될 수 있다. 렘넌트 지단백질 및 LDL-포스포리파아제 A2는 효소적 면역분리법 기술을 이용하여 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터 측정될 수 있다. 산화된 LDL, 세포내 부착 분자-1 및 인터루킨-6 수준은 표준 효소 면역분석법 기술을 이용하여 혈청으로부터 측정될 수 있다. 이 기술들은 표준 교과서, 예를 들어 티에츠 임상 화학의 기초(Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company)에 자세하게 설명되어 있다.
한 실시양태에서, 환자는 혈액 샘플 수집 이전에 12시간 이하, 예를 들어 약 10시간 동안 공복한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 일차적으로 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합 이상지질혈증(프레드릭슨 유형 Ⅱa 및 Ⅱb)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 스타틴 또는 니아신 지속정 단일요법으로의 치료가 부적절하다고 간주되는 경우(프레드릭슨 유형 Ⅳ 고지질혈증) 환자 또는 환자군에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 심근경색의 병력이 있는 환자에서 비치명적 심근경색 재발 위험을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 동맥경화성 질환의 진행을 늦추는 또는 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준(예를 들어 유형 Ⅳ 및 Ⅴ 고지질혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준(예를 들어 1000 mg/dl보다 크거나, 또는 2000 mg/dl보다 큰)을 가지며, 그것이 췌장염으로 발전할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 에이코사펜타엔산의 1일 용량을 공급하기에 충분한 양인 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 25 mg 내지 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg으로 환자에게 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에서 개시된 임의의 방법은 전통적인 서양 식단을 먹는 환자 또는 환자군의 치료 또는 예방에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자가 서양 식단을 먹는 환자인지 또는 현명한 식단을 먹는 환자인지를 확인하고, 그 다음 환자가 서양 식단을 먹는 환자로 간주되는 경우에 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서의 용어 "서양 식단"은 전체 열량의 백분율로, 약 45% 내지 약 50%의 탄수화물, 약 35% 내지 약 40%의 지방, 및 약 10% 내지 약 15%의 단백질로 구성되는 전형적인 식단을 일반적으로 지칭한다. 서양 식단은 달리 또는 추가적으로 붉고 가공된 육류, 단것, 정제된 곡류, 및 후식의 비교적 높은 섭취로 특성화될 수 있으며, 예를 들어 전체 열량의 50% 이상, 60% 이상 또는 그 이상 또는 70%가 이 공급원에서 비롯된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용하는 조성물은 에이코사펜타엔산, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 앞서 말한 임의의 혼합물(본원에서 통틀어서 "EPA"라고 지칭한다)을 포함한다. 본 문맥에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은 해당 물질이 환자에게 허용 불가능한 독성 또는 조성물의 다른 성분과 상호작용을 일으키지 않는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르, 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 다른 실시양태에서, EPA는 한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세리드 EPA 또는 EPA의 다른 어떤 에스테르 또는 염의 형태, 또는 EPA의 유리산 형태로 있다. EPA는 또한 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태로 있을 수 있으며 이는 그것의 산화 속도를 늦추지만 그것의 생물학적 작용을 상당한 정도로 달리 변화시키지는 않는다.
다른 실시양태에서, EPA는 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 본 발명의 방법에 따라서 유용한 조성물에 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은, 만약 있다면, 약 10 중량% 이하, 약 9 중량% 이하, 약 8 중량% 이하, 약 7 중량% 이하, 약 6 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 또는 약 0.5 중량% 이하의 도코사헥사엔산(DHA)을 함유한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 유용한 조성물은 도코사헥사엔산 및/또는 그것의 유도체를 함유하지 않는다.
다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 방법에서 유용한 조성물에 존재하는 전체 지방산의 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 99 중량% 이상 또는 100 중량%를 구성한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 초-순수 EPA를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "초-순수"는 EPA와 관련하여 EPA(용어 "EPA"는 본원에서 정의되고 예시된 것과 같다)의 95 중량% 이상을 포함하는 조성물을 지칭한다. 초-순수 EPA는 96 중량% 이상의 EPA, 97 중량% 이상의 EPA, 또는 98 중량% 이상의 EPA를 포함하며, 상기 EPA는 본원에서 설명한 임의의 형태의 EPA이다.
다른 실시양태에서, 본원의 방법에 따라 유용한 조성물은 전체 조성물 또는 전체 지방산 함유량의 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 중량% 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만 또는 0.25 중량% 미만으로 EPA 이외의 임의의 지방산을 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 기재된 예시는 리놀렌산(LA), 아라키돈산(AA), 도코사헥사엔산(DHA), 알파-리놀렌산(ALA), 스테아라돈산(STA), 에이코사트리엔산(ETA) 및/또는 도코사펜타엔산(DPA)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 4 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%로 EPA 및/또는 DHA 이외의 전체 지방산을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 가진다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가 조성물에 존재하는 전체 지방산의 약 96 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 또는 약 98 중량% 이상을 나타낸다; (b) 조성물은 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 또는 약 2 중량% 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산을 함유한다; (c) 조성물은 약 0.6 % 이하, 약 0.5 % 이하, 또는 약 0.4 % 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개개의 지방산을 함유한다; (d) 조성물은 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률(20℃)을 가진다; (e) 조성물은 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중(20℃)을 가진다; (e) 조성물은 약 20 ppm 이하, 약 15 ppm 이하 또는 약 10 ppm 이하의 중금속을 함유한다; (f) 조성물은 약 5 ppm 이하, 약 4 ppm 이하, 약 3 ppm 이하, 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/거나 (g) 조성물은 약 5 meq/kg 이하, 약 4 meq/kg 이하, 약 3 meq/kg 이하, 또는 약 2 meq/kg 이하의 과산화물 값을 가진다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량% 이상의 에이코사펜타에노에이트(EPA-E), 약 0.2 중량% 내지 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트(ODTA-E), 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트(NDPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트(AA-E), 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트(ETA-E), 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트(HPA-E)를 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 껍질에 존재한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량%, 96 중량% 또는 97 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물의 약 500 mg 내지 약 1 g이 캡슐 껍질에 제공된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 포함, 96 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량% 내지 약 0.20 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.40 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.075% 내지 약 0.25%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량% 또는 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그것의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 껍질에 상기 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 겔 또는 액상 캡슐이며 시트 하나당 약 1 내지 약 20개의 캡슐의 발포팩으로 포장된다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 96 중량%, 97 중량% 또는 98 중량% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량% 내지 약 0.15 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.35 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.08% 내지 약 0.20%의 에틸 헨에이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 임의적으로, 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.04 중량% 이하의 DHA 또는 그것의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그들의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 실질적으로 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는다. 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어 토코페롤) 또는 다른 불순물을 추가로 임의적으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 껍질에 상기 조성물 약 500 mg 내지 약 1 g을 포함하는 투여 형태를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 하루에 한 번 또는 두 번 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 캡슐이 환자에게 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개 또는 2 개의 캡슐이 환자에게 아침에, 예를 들어 약 오전 5시에서 약 오전 11시 사이에 투여되고, 본원에 기재된 조성물 약 1 g을 각각 함유하는 1 개 또는 2 개의 캡슐이 환자에게 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시에서 약 오후 11시 사이에 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 환자는 지질-전환 요법, 예를 들어 스타틴, 피브레이트, 니아신 및/또는 에제티미브 요법 중이 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 경구 전달 가능하다. 본원의 용어 "경구 전달 가능" 또는 "경구 투여"는 치료제 또는 그들의 조성물의 환자로의 임의의 전달 형태를 포함하며 상기 제제 또는 조성물은 삼켜지든 삼켜지지 않든 환자의 입에 놓인다. 따라서 "경구 투여"는 협측(buccal) 및 설하 및 식도 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐에 존재한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여량 단위로 제제화될 수 있다. 본원의 용어 "용량 단위(dose unit)" 및 "투여량 단위(dosage unit)"는 단일 투여로 치료 효과를 제공하는데 적합한 치료제를 일정량 함유하는 제약 조성물의 분량을 지칭한다. 그러한 투여량 단위는 하루에 한 번 또는 복수 번(즉, 1 번 내지 약 10 번, 1 번 내지 8 번, 1 번 내지 6 번, 1 번 내지 4 번, 또는 1 번 내지 2 번), 또는 치료 반응을 이끌어내는데 필요한 만큼 많이 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준을 가지는 환자를 준비하고 환자에게 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중등 내지 중증 고중성지방혈증 치료를 요하는 환자를 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 약 1 g 내지 약 4 g을 포함하며, 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월의 기간 동안 실온, 냉장 온도(예를 들어 약 5 내지 약 5 -10℃), 또는 냉동으로 유지된 폐쇄된 컨테이너에 저장시, 본래 그 안에 존재하는 유효 성분(들)의 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97.5% 이상, 또는 약 99% 이상을 보인다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 조성물의 임의의 심혈관-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 환자는 당뇨병이다.
한 실시양태에서, 본원에서 설명된 조성물은 심혈관 장애를 치료하는 조성물을 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포장된다.
[실시예]
다-기관, 무작위 위약-대조군, 이중-맹검, 12주간의 개방-표지 연장 연구를 수행하여 공복 트리글리세리드 수준이 >500 mg/dL인 환자에서 AMR 101의 효용성 및 안전성을 평가하였다. 본 연구의 일차적인 목적은 위약과 비교해서 공복 TG 수준이 ≥500 mg/dL 및 ≤1500 mg/dL(≥5.65 mmol/L 및 ≤16.94 mmol/L)인 환자에서 1일 2 g 및 1일 4 g의 AMR101이 공복 TG 수준을 낮추는 것에 대한 효용성을 측정하는 것이다.
본 연구의 부차적인 목적은 하기와 같다:
1. 1일 2 g 또는 1일 4 g의 AMR101의 안전성 및 관용성을 측정하기 위함;
2. 지질 및 아포지단백질 프로파일에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
3. 저-밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
4. 산화된 LDL에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
5. 공복 혈장 포도당(FPG) 및 헤모글로빈 A1C(HbA1C)에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
6. 인슐린 저항성에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
7. 고-감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 미치는 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
8. 지방산의 적혈구 막 및 혈장 인지질 내로의 혼입에 미치는 1일 2 g 및 1일 4 g의 AMR101의 효과를 측정하기 위함;
9. 기준치 공복 TG 수준과 공복 TG 수준의 감소와의 관계를 조사하기 위함; 및
10. 적혈구 막 에이코사펜타엔산(EPA) 농도의 증가와 공복 TG 수준의 감소와의 관계를 조사하기 위함.
본 연구를 위한 집단은 지질-전환 요법을 하고 있지 않거나 또는 현재 지질-전환 요법을 하고 있는 신체 질량 지수가 ≤45 kg/m2인 >18세의 남성과 여성(임신의가능성이 있는 여성은 피임 중이거나 또는 금욕을 실행해야 할 것이다)이다. 현재 스타틴 요법 중인 환자(에제티미브와 같이 또는 없이)는 시험자에 의해 이 요법이 검사시 안전하게 중단될 수 있는지, 또는 만약 계속 되어야 하는지가 평가될 것이다. 만약 스타틴 요법(에제티미브와 같이 또는 없이)이 계속되어야 한다면, 용량(들)은 무작위화 이전에 ≥4주 동안 안정적이어야 한다. 비-스타틴, 지질-전환 약제(니아신 >200 mg/일, 피브레이트, 생선유, 오메가-3 지방산을 함유하는 다른 제품, 또는 지질-전환 효과의 잠재성이 있는 다른 약초 제품 또는 식이보조제)를 복용하는 환자는, 비-스타틴, 지질-전환 약제를 검사시 안전하게 중단 가능해야 한다.
대략 240 명의 환자는 북미, 남미, 중미, 유럽, 인도, 및 남아프리카에 있는 대략 50개의 기관에서 무작위로 추출될 것이다. 이 연구는 58- 내지 60-주, 3상, 3개의 연구 기간으로 구성되는 다-기관 연구가 될 것이다: (1) 식단 및 생활방식 안정화를 포함하는 6- 내지 8-주 검사 기간 및 워시아웃(washout) 기간 및 TG 자격 기간; (2) 12-주, 이중-맹검, 무작위, 위약-대조군 치료 기간; 및 (3) 40-주, 개방-표지, 연장 기간.
검사 기간 및 이중-맹검 치료 기간동안, 모든 방문은 예정된 시간의 ±3일에만 가능하다. 개방-표지 연장 기간 동안, 모든 방문은 예정된 시간의 ±7일에만 가능하다. 검사 기간은 4- 또는 6-주 식단 및 생활방식 안정화 기간을 포함하고, 워시아웃 기간 이후 2-주 TG 자격 기간(들)은 무작위로 추출되기 이전 ≥4주 동안 안정되어야 한다.
검사 방문(방문 1)은 하기와 같이 무작위로 추출되기 전에 모든 환자에게 6주(검사시 지질-전환 요법을 하지 않은 환자 또는 그들의 현재 지질-전환 요법을 중단할 필요가 없는 환자에서) 또는 8주(검사시 그들의 현재 지질-전환 요법의 워시아웃이 요구되는 환자에서)중 하나에서 일어날 것이다:
워시아웃이 필요하지 않은 환자: 검사 방문은 방문 1(주-6)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 4-주 식단 및 생활방식 안정화 기간에 들어간다. 검사 방문에서, 모든 환자는 국가 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 치료적 생활방식 변화(TLC) 식단의 중요성과 관련된 상담을 받게 될 것이며, 어떻게 그 식단을 따르는지에 대한 지침을 받게 될 것이다. 워시아웃이 필요한 환자: 검사 방문은 방문 1(주-8)에서 일어날 것이다. 부합하는 환자는 검사 방문에서 6-주 워시아웃 기간을 시작할 것이다. 환자는 NCEP TLC 식단과 관련된 상담을 받게될 것이며, 어떻게 그 식단을 따르는지에 대한 지침을 받게 될 것이다. 현장 직원이 실험실 실험 결과에 기준하여 참가할 자격이 없는 환자에게 연락하여 그들의 이전 지질-전환 약을 재개하도록 지시할 것이다.
4-주 식단 및 생활방식 안정화 기간 또는 6-주 식단 및 생활방식 안정화 기간 및 워시아웃 기간의 끝에서, 부합하는 환자는 2-주 TG 자격 기간에 들어가고 방문 2(주-2) 및 방문 3(주-1)에서 측정된 그들의 공복 TG 수준을 가지게 된다. 부합하는 환자는 12-주 이중-맹검 치료 기간에 들어가기 위해서는 평균 공복 TG 수준 ≥500 mg/dL 및 ≤1500 mg/dL(≥5.65 mmol/L 및 ≤16.94 mmol/L)를 반드시 가져야 한다. 자격 TG 수준은 방문 2(주-2) 및 방문 3(주-1)값의 평균을 기준으로 할 것이다. 만약 방문 2 및 방문 3으로부터의 환자의 평균 TG 수준이 연구에 참가하기 위해 요구되는 범위 밖에 있으면, 공복 TG 측정에 대한 추가 샘플을 방문 3.1에서 1 주 후에 수집할 수 있다. 만약 세번째 샘플이 방문 3.1에서 수집된다면, 연구에의 참가는 방문 3 및 방문 3.1로부터의 값의 평균을 기준으로 할 것이다.
공복 TG 값의 자격 확인 후, 부합하는 환자는 12-주, 무작위, 이중-맹검 치료 기간에 들어간다. 방문 4(주 0)에서, 환자는 하기 치료군 중 하나에 무작위로 배정된다.
·1일 2 g의 AMR101,
·1일 4 g의 AMR101, 또는
·위약
이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 방문 5(주 4), 방문 6(주 11), 및 방문 7(주 12)에서 효능 및 안전성 평가를 위해 현장으로 돌아갈 것이다.
12-주 이중-맹검 치료 기간을 완료한 환자는 방문 7(주 12)에서 40-주, 개방-표지, 연장 기간으로 들어가기에 적합할 것이다. 모든 환자는 1일 4 g의 개방-표지된 AMR101을 복용할 것이다. 방문 8(주 16)부터 연구의 끝까지, 표준 실험 및 처방한 정보의 안내에 따라, 지질-전환 투약법으로의 변화(예를 들어, 스타틴의 투여를 시작 또는 높이는 것 또는 비-스타틴, 지질-전환 약을 투약법에 추가하는 것)는 허용된다. 방문 8(주 16) 후에, 방문 11(주 52)에서의 마지막 방문까지 매 12주마다 환자는 현장으로 돌아갈 것이다.
적합한 환자는 방문 4(주 0)에서 무작위적으로 배정되어 12-주 이중-맹검 치료 기간 동안 1일 2 g의 AMR101, 1일 4 g의 AMR101, 또는 위약을 경구로 복용할 것이다. AMR101은 1 g액체-충전의, 길쭉한, 젤라틴 캡슐로 제공된다. 대응하는 위약 캡슐은 가벼운 액상 파라핀으로 충전되고 0g의 AMR101을 함유한다. 이중-맹검 치료 기간 동안, 환자는 2개의 캡슐(AMR101 또는 대응하는 위약)을 아침에, 2개를 저녁에, 하루에 총 4개의 캡슐을 복용할 것이다. 1일 2 g의 AMR101 치료군의 환자는 한개의 AMR101 1 g 캡슐 및 한개의 대응하는 위약 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다. 1일 4 g의 AMR101 치료군의 환자는 2개의 AMR101 1 g 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다.
위약군의 환자는 2개의 대응되는 위약 캡슐을 아침 및 저녁에 복용할 것이다. 연장 기간 동안, 환자는 1일 4 g의 개방-표지된 AMR101을 복용할 것이다. 환자는 2개의 AMR101 1 g 캡슐을 아침에 그리고 2개를 저녁에 복용할 것이다.
이중-맹검 치료 기간 동안 일차적인 효능 변수는 기준치에서 주 12 종료시점까지 TG에서의 백분율 변화이다. 이중-맹검 치료 기간 동안 부차적인 효능 변수는 하기를 포함한다:
·기준치에서 주 12 종료시점까지 전체 콜레스테롤(TC), 고-밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), 저-밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 계산치, 비-고-밀도 지단백질 콜레스테롤(비-HDL-C)의 계산치, 및 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 초-저밀도 지단백질 TG의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 아포지단백질 A-I(아포 A-I), 아포지단백질 B(아포 B), 및 아포 A-I/아포 B 비율의 백분율 변화;
·기준치에서 주 12까지 지단백질(a)의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 핵자기 공명으로 측청된 LDL 입자 수 및 크기의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 렘넌트-유사 입자 콜레스테롤의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 산화된 LDL의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 FPG 및 HbA1C의 변화;
·기준치에서 주 12까지 항상성 모델 지수 인슐린 저항성으로 평가된 인슐린 저항성의 변화;
·기준치에서 주 12까지 지단백질 관련 포스포리파아제 A2의 백분율 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 세포내 부착 분자-1의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 인터루킨-6의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 플라스미노겐 활성자 억제제-1의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 hsCRP의 변화(선택된 기관만);
·기준치에서 주 12까지 혈청 인지질 EPA 함유량의 변화;
·기준치에서 주 12까지 적혈구 막 EPA 함유량의 변화; 및
·기준치에서 주 12까지 하기 지방산의 혈청 인지질 및 적혈구 막 함유량의 변화; 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 아라키돈산, 팔미트산, 스테아르산, 및 올레산.
개방-표지 연장 기간 동안 가변하는 효용은 연장 기준치에서 치료의 종료까지 공복 TG의 백분율 변화이다. 안전성 측정은 유해 사건, 임상실험실 측정(화학, 혈액학, 및 소변검사), 12-리드(lead) 심전도(ECGs), 생명 징후, 및 신체검사를 포함할 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C 계산치, 비-HDL-C 계산치, 및 VLDL-C에 대하여, 기준치는 방문 4(주 0) 및 앞선 지질 자격 방문(방문 3[주-1] 또는 일어난다면 방문 3.1 중 하나)측정의 평균으로 정의될 것이다. 모든 다른 효능 파라미터에 대한 기준치는 방문 4(주 0) 측정일 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C 계산치, 비-HDL-C 계산치, 및 VLDL-C에 대하여, 주 12 종료시점은 방문 6(주 11) 및 방문 7(주 12) 측정의 평균으로 정의될 것이다. 모든 다른 효능 파라미터에 대한 주 12 종료시점은 방문 7(주 12) 측정일 것이다.
일차적인 효능 분석은 인수로서 치료 및 공변인으로서 기준치 TG 값으로 공분산의 2-방식 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 각 치료군 및 각 비교에 대한 최소-자승 평균, 표준 오차 및 2-꼬리(tailed) 95% 신뢰 구간이 측정될 것이다. 부차적 효능 변수를 분석하는데 같은 2-방식 ANCOVA 모델이 사용될 것이다.
일차적인 분석은 치료 목적(intent-to-treat) 집단에 대한 치료 결과의 건강함을 확인하기 위해 각-프로토콜(per-protocol) 집단에 대해 반복될 것이다.
일차적인 효능 변수는 기준치부터 주 12까지 공복 TG 수준에서의 백분율 변화일 것이다. TG 측정에서 45%의 표준편차 및 p<0.01의 중요성 수준으로 수행하여, 치료군 당 69명의 완료한 환자의 샘플 크기는 공복 TG 수준에서의 기준치로부터 AMR101과 위약간에 30%의 차이를 검출하는 ≥90% 힘을 제공할 것이다. 무작위화부터 이중-맹검 치료 구간의 완료까지의 15% 중퇴율을 수용하기 위해, 총 240명의 무작위로 추출된 환자가 계획된다(치료군 당 80명의 환자).
Claims (59)
- 2 g 또는 4 g의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는, 대상자에 경구 투여시, 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준 및 고트리글리세리드혈증을 가지는 대상자의 트리글리세리드를 감소시키기에 유용한 제약 조성물.
- 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 80% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는, 12주간 매일 4 g을 대상자에 경구 투여시, 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준 및 고트리글리세리드혈증을 가지는 대상자의 트리글리세리드를 감소시키기에 유용한 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리글리세리드의 감소가 기준치와 비교되는 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드를 기준치에 비해 25% 이상 감소시키는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리글리세리드의 감소가 위약 대조군과 비교되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 트리글리세리드의 감소가 상기 제약 조성물로 투여되지 않고 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드를 갖는 제2 대상자와 비교되는 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드를 제2 대상자에 비해 20% 이상 감소시키는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자에 매일 4g 투여되고, 대상자에서 Apo B (apolipoprotein B) 수준을 감소시키는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, LDL-C 수준을 대상자에서 증가시키지 않는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, LDL-C 농도를 대상자에서 감소시키는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, LDL-C 농도를 5% 이하로 증가시키는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자가 50 mg/dl 내지 300 mg/dl의 공복 기준치 LDL-C를 가지는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 대상자가 200 mg/dl 내지 400 mg/dl의 공복 기준치 비-HDL-C 값; 250 mg/dl 내지 400 mg/dl의 공복 기준치 전체 콜레스테롤 값; 140 mg/dl 내지 200 mg/dl의 공복 기준치 VLDL-C 값; 및 10 mg/dl 내지 60 mg/dl의 공복 기준치 HDL-C 값 중 하나 이상을 가지는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, LDL-C를 5% 초과하여 증가시키지 않으면서 공복 트리글리세리드 수준을 대상자에서 10% 이상 감소시키는 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 공복 트리글리세리드 감소가 기준치와 비교되고, LDL-C의 증가가 있는 경우 그 증가가 기준치와 비교되는 것인 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 공복 트리글리세리드 감소가 기준치와 비교되고, LDL-C의 증가가 있는 경우 그 증가가 위약 대조군과 비교되는 것인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자의 VLDL-C 수준이 감소되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자의 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 수준이 감소되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자에 12주 이상의 기간 동안 매일 투여되는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 90% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 95% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 96% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 3% 미만의 도코사헥사엔산(DHA) 또는 그의 에스테르를 포함하는 제약 조성물.
- 제23항에 있어서, 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르가 없는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가의 지질 저하 약물이 대상자에 투여되는 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 추가의 지질 저하 약물이 스타틴인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상자가 당뇨병을 앓고 있는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, LDL-C를 증가시키지 않으면서 공복 트리글리세리드 수준을 대상자에서 20% 이상 감소시키는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상자가 서양식을 섭취하는 제약 조성물.
- 지방산 중 80% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 갖는 950 mg 내지 1000 mg의 지방산을 포함하고, 대상자에 매일 2개 또는 4개 캡슐 투여시, 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준 및 고트리글리세리드혈증을 가지는 대상자의 트리글리세리드를 감소시키기에 유용한 캡슐.
- 캡슐당 1 g의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는, 대상자에 12주간 매일 4개 캡슐을 경구 투여시, 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드 수준 및 고트리글리세리드혈증을 가지는 대상자의 트리글리세리드를 감소시키기에 유용한 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드 감소가 위약 대조군과 비교되는 것인 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드의 감소가 기준치와 비교되는 것인 캡슐.
- 제33항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드를 기준치에 비해 25% 이상 감소시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드의 감소가 상기 제약 조성물로 투여되지 않고 500 mg/dl 내지 1500 mg/dl의 공복 기준치 트리글리세리드를 갖는 제2 대상자와 비교되는 것인 캡슐.
- 제35항에 있어서, 대상자의 트리글리세리드를 제2 대상자에 비해 20% 이상 감소시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자에 매일 4개의 캡슐이 투여되고, 대상자에서 Apo B 수준을 감소시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, LDL-C 수준을 대상자에서 증가시키지 않는 캡슐.
- 제38항에 있어서, LDL-C 농도를 대상자에서 감소시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, LDL-C 농도를 5% 이하로 증가시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자가 50 mg/dl 내지 300 mg/dl의 공복 기준치 LDL-C를 가지는 캡슐.
- 제41항에 있어서, 상기 대상자가 200 mg/dl 내지 400 mg/dl의 공복 기준치 비-HDL-C 값; 250 mg/dl 내지 400 mg/dl의 공복 기준치 전체 콜레스테롤 값; 140 mg/dl 내지 200 mg/dl의 공복 기준치 VLDL-C 값; 및 10 mg/dl 내지 60 mg/dl의 공복 기준치 HDL-C 값 중 하나 이상을 가지는 캡슐.
- 제41항에 있어서, LDL-C를 5% 초과하여 증가시키지 않으면서 공복 트리글리세리드 수준을 대상자에서 10% 이상 감소시키는 캡슐.
- 제43항에 있어서, 공복 트리글리세리드 감소가 기준치와 비교되고, LDL-C의 증가가 있는 경우 그 증가가 기준치와 비교되는 것인 캡슐.
- 제43항에 있어서, 공복 트리글리세리드 감소가 기준치와 비교되고, LDL-C의 증가가 있는 경우 그 증가가 위약 대조군과 비교되는 것인 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자의 VLDL-C 수준이 감소되는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자의 고 감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 수준이 감소되는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자에 12주 이상의 기간 동안 매일 투여되는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 90% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 캡슐.
- 제49항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 95% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 캡슐.
- 제49항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 96% 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트를 포함하는 캡슐.
- 제31항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 20% 미만의 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르를 포함하는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 존재하는 모든 지방산 중량을 기준으로 3% 미만의 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르를 포함하는 캡슐.
- 제53항에 있어서, 도코사헥사엔산 또는 그의 에스테르가 없는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 추가의 지질 저하 약물이 대상자에 투여되는 캡슐.
- 제55항에 있어서, 추가의 지질 저하 약물이 스타틴인 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 대상자가 당뇨병을 앓고 있는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, LDL-C를 증가시키지 않으면서 공복 트리글리세리드 수준을 대상자에서 20% 이상 감소시키는 캡슐.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 대상자가 서양식을 섭취하는 캡슐.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15129109P | 2009-02-10 | 2009-02-10 | |
US61/151,291 | 2009-02-10 | ||
US17375509P | 2009-04-29 | 2009-04-29 | |
US61/173,755 | 2009-04-29 | ||
PCT/US2010/023638 WO2010093634A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-02-09 | Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137034936A Division KR20140007973A (ko) | 2009-02-10 | 2010-02-09 | 고중성지방혈증 치료 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110110321A KR20110110321A (ko) | 2011-10-06 |
KR101383006B1 true KR101383006B1 (ko) | 2014-04-08 |
Family
ID=42102041
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117019164A KR101383006B1 (ko) | 2009-02-10 | 2010-02-09 | 고중성지방혈증 치료 방법 |
KR1020137034936A KR20140007973A (ko) | 2009-02-10 | 2010-02-09 | 고중성지방혈증 치료 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137034936A KR20140007973A (ko) | 2009-02-10 | 2010-02-09 | 고중성지방혈증 치료 방법 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (29) | US8293727B2 (ko) |
EP (5) | EP2395991B1 (ko) |
KR (2) | KR101383006B1 (ko) |
AU (1) | AU2010213899B2 (ko) |
BR (1) | BRPI1007518A2 (ko) |
CA (3) | CA2751576C (ko) |
CY (2) | CY1122628T1 (ko) |
DK (3) | DK3037089T3 (ko) |
ES (3) | ES2769926T3 (ko) |
HK (2) | HK1165698A1 (ko) |
HR (3) | HRP20130811T1 (ko) |
HU (1) | HUE048299T2 (ko) |
LT (2) | LT3037089T (ko) |
MX (1) | MX2011008448A (ko) |
NZ (1) | NZ594395A (ko) |
PH (1) | PH12015500407B1 (ko) |
PL (3) | PL2395991T3 (ko) |
PT (3) | PT3037089T (ko) |
RU (2) | RU2505292C2 (ko) |
SG (3) | SG10201400685SA (ko) |
SI (3) | SI2395991T1 (ko) |
SM (1) | SMT201300095B (ko) |
WO (1) | WO2010093634A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201105612B (ko) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
PL2334295T3 (pl) | 2008-09-02 | 2017-12-29 | Amarin Pharmaceuticals Ltd | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania |
PT2376077T (pt) | 2009-01-12 | 2017-06-23 | Biokier Inc | Composição e método para tratamento de diabetes |
US9314444B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-04-19 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of NASH |
US9006288B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-04-14 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
MX2011008448A (es) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Amarin Pharma Inc | Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia. |
CN102458109B (zh) | 2009-04-29 | 2015-02-11 | 阿马里纳制药公司 | 稳定的药物组合物和使用其的方法 |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
KR102012111B1 (ko) | 2009-06-15 | 2019-08-19 | 아마린 파마, 인크. | 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ldl-c 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 |
BR112012006437A2 (pt) | 2009-09-23 | 2016-04-19 | Biokier Inc | composições e métodos para tratamento do diabetes e outros distúrbios |
SG10201405994UA (en) | 2009-09-23 | 2014-10-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same |
WO2011087981A2 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans |
EP2542060B1 (en) * | 2010-03-04 | 2019-10-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions for treating and/or preventing cardiovascular disease |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
NZ712068A (en) * | 2010-11-29 | 2017-03-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US8951514B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels |
US9119826B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-09-01 | Pivotal Therapeutics, Inc. | Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels |
US8952000B2 (en) | 2011-02-16 | 2015-02-10 | Pivotal Therapeutics Inc. | Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events |
US8715648B2 (en) | 2011-02-16 | 2014-05-06 | Pivotal Therapeutics Inc. | Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics |
EP2775837A4 (en) * | 2011-11-07 | 2015-10-28 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA |
US11291643B2 (en) * | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
PL2800563T3 (pl) | 2012-01-06 | 2018-12-31 | Omthera Pharmaceuticals Inc. | Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu |
WO2013103958A1 (en) * | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
EP2846790A4 (en) * | 2012-02-14 | 2016-03-23 | Photonz Corp Ltd | METHOD OF SUPERVISING THE CONSUMPTION OF AN ALICAMENT COMPRISING EICOSAPENTAENOIC ACID FOR THE PREVENTION AND / OR MANAGEMENT OF A DISEASE OR A CONDITION OF THE DISEASE |
JP6173437B2 (ja) | 2012-05-07 | 2017-08-02 | オムセラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スタチン及びω−3脂肪酸の組成物 |
KR102125034B1 (ko) * | 2012-05-15 | 2020-06-19 | 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 | 고혈중 고감도 c반응성 단백질 환자의 심혈관 질병 1차 예방제 |
EP2861227A4 (en) | 2012-06-17 | 2016-01-27 | Matinas Biopharma Inc | OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US20140005265A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods for treating hypertriglyceridemia |
WO2014004993A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing ldl-p |
SG11201408769QA (en) | 2012-06-29 | 2015-01-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
US20140004183A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects |
WO2014050692A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | 持田製薬株式会社 | 糖尿病新規発症低減用組成物 |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
US10123986B2 (en) | 2012-12-24 | 2018-11-13 | Qualitas Health, Ltd. | Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations |
US9629820B2 (en) | 2012-12-24 | 2017-04-25 | Qualitas Health, Ltd. | Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US20140213648A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of increasing epa blood levels |
US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
US20140221452A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof |
US20140221358A1 (en) * | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
WO2014143275A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Matinas Biopharma Inc. | Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use |
US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
KR102039522B1 (ko) * | 2013-06-03 | 2019-11-26 | 휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘.피. | 근거리 무선 통신(nfc)을 이용한 nfc 태그의 기록방법 및 장치 |
US20140357717A1 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
JP6804823B2 (ja) * | 2013-10-14 | 2020-12-23 | アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティーArizona Board of Regents on behalf of Arizona State University | 白金錯体およびデバイス |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US10547995B2 (en) * | 2015-04-30 | 2020-01-28 | Lg Electronics Inc. | Method and device for transmitting/receiving data using Bluetooth mesh network |
US10183044B2 (en) | 2015-05-15 | 2019-01-22 | P Tech, Llc | Systems and methods for thrombosis prevention |
US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
TW201900160A (zh) | 2017-05-19 | 2019-01-01 | 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 | 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法 |
JP2021501210A (ja) | 2017-10-30 | 2021-01-14 | モントリオール ハート インスティテュート | 血漿コレステロールの上昇を処置する方法 |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060109988A (ko) * | 2004-02-19 | 2006-10-23 | 코와 가부시키가이샤 | 피타바스타틴 및 에이코사펜타엔산 함유 고지혈증 치료제 |
Family Cites Families (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4377526A (en) | 1981-05-15 | 1983-03-22 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters |
CA1239587A (en) | 1983-10-24 | 1988-07-26 | David Rubin | Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels |
US4526902A (en) | 1983-10-24 | 1985-07-02 | Century Laboratories, Inc. | Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions |
JPS6135356A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-02-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 血液脂質脂肪酸の分析方法 |
US4920098A (en) | 1986-09-17 | 1990-04-24 | Baxter International Inc. | Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases |
US5252333A (en) | 1987-04-27 | 1993-10-12 | Scotia Holdings Plc | Lithium salt-containing pharmaceutical compositions |
US5198468A (en) | 1987-06-24 | 1993-03-30 | Efamol Holdings Plc | Essential fatty acid composition |
US4843095A (en) | 1987-08-07 | 1989-06-27 | Century Laboratories, Inc. | Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis |
GB8819110D0 (en) | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Norsk Hydro As | Antihypertensive drug & method for production |
IE63225B1 (en) | 1988-09-13 | 1995-04-05 | Efamol Holdings | Use of fatty acids in the treatment of myalgic encephalomyelitis |
GB2223943A (en) | 1988-10-21 | 1990-04-25 | Tillotts Pharma Ag | Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
US4935243A (en) | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
JP2839276B2 (ja) | 1989-01-23 | 1998-12-16 | 日本分光工業株式会社 | 超臨界流体抽出・分離方法及び装置 |
US5457130A (en) | 1989-03-20 | 1995-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia |
GB8906369D0 (en) | 1989-03-20 | 1989-05-04 | Tisdale Michael J | Eicosapentaenoic acid |
CA2043615C (en) | 1990-06-04 | 2001-08-14 | Kazuhiko Hata | Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof |
GB9012651D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Efamol Holdings | Essential fatty acid treatment |
JP3103588B2 (ja) | 1990-11-16 | 2000-10-30 | 持田製薬株式会社 | リポプロテイン(a)低下剤 |
SE9101642D0 (sv) | 1991-05-30 | 1991-05-30 | Kabi Pharmacia Ab | Phospholipids |
US5215630A (en) | 1991-06-04 | 1993-06-01 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation |
AU2384292A (en) * | 1991-07-30 | 1993-03-02 | North Carolina State University | Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy |
DE4133694C2 (de) | 1991-10-11 | 1993-10-07 | Fresenius Ag | Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen |
JP3400466B2 (ja) | 1991-10-28 | 2003-04-28 | 日本水産株式会社 | 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法 |
JPH0649479A (ja) | 1992-07-28 | 1994-02-22 | Maruha Corp | ω−3不飽和脂肪酸系化合物の安定化法 |
US5888541A (en) | 1992-08-21 | 1999-03-30 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
GB9217780D0 (en) | 1992-08-21 | 1992-10-07 | Efamol Holdings | Fatty acid treatment |
GB9300125D0 (en) | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Scotia Holdings Plc | Compositions containing esters of unsaturated fatty acids |
WO1994028891A1 (en) | 1993-06-04 | 1994-12-22 | Martek Biosciences Corporation | Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid |
GB9403857D0 (en) | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid derivatives |
US5760081A (en) | 1994-05-10 | 1998-06-02 | The General Hospital Corporation | Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation |
AU711482B2 (en) | 1994-06-28 | 1999-10-14 | Scotia Holdings Plc | Compositions for treatment of diabetic complications |
IT1274734B (it) | 1994-08-25 | 1997-07-24 | Prospa Bv | Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti |
MY118354A (en) | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
GB9519661D0 (en) | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
WO1997039759A2 (en) | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Brigham And Women's Hospital | Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder |
TW425285B (en) | 1996-06-10 | 2001-03-11 | Viva America Marketing Inc | Fish oil and garlic nutritive supplement |
US5861399A (en) | 1996-07-17 | 1999-01-19 | Heart Care Partners | Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function |
US20020055539A1 (en) | 1996-10-02 | 2002-05-09 | Bockow Barry I. | Compositions and methods for treating cardiovascular conditions |
NZ334852A (en) | 1996-10-11 | 2001-05-25 | Scotia Holdings Plc | Use and preparation containing eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) for treating schizophrenia |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
WO1999022719A1 (fr) | 1997-10-30 | 1999-05-14 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Preparation de capsule contenant un acide gras insature ou un derive de celui-ci, et procede de fabrication |
EP1039893B1 (en) | 1997-12-10 | 2011-02-02 | Cyclosporine Therapeutics Limited | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
US20020055529A1 (en) | 1998-12-02 | 2002-05-09 | Bisgaier Charles Larry | Method for treating alzheimer's disease |
GB9901809D0 (en) | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
US20030104048A1 (en) | 1999-02-26 | 2003-06-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials |
US6193999B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-02-27 | Banner Pharmacaps, Inc. | Gum acacia substituted soft gelatin capsules |
PT1072198E (pt) | 1999-07-28 | 2008-06-17 | Swiss Caps Rechte & Lizenzen | Preparado, especialmente para utilização como medicamento e/ou como suplemento alimentar |
EP1211955A1 (en) | 1999-08-30 | 2002-06-12 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels |
ATE305810T1 (de) | 2000-05-22 | 2005-10-15 | Pro Aparts Investimentos E Con | Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält |
GB0016045D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Laxdale Limited | Therapeutic combinations of fatty acids |
MXPA03001419A (es) | 2000-08-15 | 2003-06-06 | Pfizer Prod Inc | Combinacion terapeutica de un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterol y atorvastatina. |
ITMI20010129A1 (it) | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
GB0111282D0 (en) | 2001-05-09 | 2001-06-27 | Laxdale Ltd | Potentiation of therapeutic effects of fatty acids |
CN1268328C (zh) | 2001-05-30 | 2006-08-09 | 拉克斯戴尔有限公司 | 辅酶q与二十碳五烯酸(epa) |
ITMI20012384A1 (it) | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
ITMI20020269A1 (it) | 2002-02-12 | 2003-08-12 | Victorix Assets Ltd | Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca |
HUP0200686A2 (hu) | 2002-02-22 | 2003-09-29 | EURO- "H" Beruházásszervezż és Ingatlanhasznosító Kft. | Elektronikus berendezés és eljárás számsorozat eltalálására irányuló játékokban való részvételre kommunikációs berendezésen keresztül |
US20030166614A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-04 | Harrison Stanley F. | Method for reducing cholesterol and triglycerides |
CA2390820A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-17 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
US7314643B2 (en) | 2002-08-20 | 2008-01-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Soft capsule preparation |
KR101045035B1 (ko) | 2002-11-22 | 2011-06-30 | 니폰스이산가부시키가이샤 | 산화 안정성이 향상된 이중결합을 가진 유기물을 함유하는조성물 |
GB0228079D0 (en) | 2002-12-02 | 2003-01-08 | Laxdale Ltd | Huntington's Disease |
AU2004216856A1 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients |
EP1605781A1 (en) | 2003-03-18 | 2005-12-21 | Novartis AG | Compositions comprising fatty acids and amino acids |
ITMI20032247A1 (it) | 2003-11-19 | 2005-05-20 | Tiberio Bruzzese | Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici |
GB2409644B (en) | 2003-12-31 | 2005-12-21 | Igennus Ltd | Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof |
US20050272095A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-08 | Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc | Methods of identifying biomarkers |
JP2007284350A (ja) | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 糖尿病治療剤 |
ITRM20040395A1 (it) | 2004-08-03 | 2004-11-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3. |
US7642287B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-01-05 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
US20080070958A1 (en) | 2004-09-13 | 2008-03-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic Agent for Keratoconjunctival Disorder |
CN1759834B (zh) * | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
US20080113031A1 (en) | 2004-09-27 | 2008-05-15 | Joey Moodley | Minicapsule Formulations |
JP5491697B2 (ja) | 2004-10-15 | 2014-05-14 | フォトンズ コーポレイション リミテッド | 高レベルオメガ−3および低レベル飽和脂肪酸を含む組成物 |
FR2878747B1 (fr) | 2004-12-03 | 2007-03-30 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih |
US20070191467A1 (en) | 2004-12-06 | 2007-08-16 | Reliant Pharmaceutical, Inc. | Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy |
US20060211762A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-09-21 | Rongen Roelof M | Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy |
US20060135610A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bortz Jonathan D | Cardiovascular compositions |
GB2421909A (en) | 2004-12-23 | 2006-07-12 | Laxdale Ltd | Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use |
US20060189682A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-24 | Payne Joseph E | Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors |
MX2007011031A (es) | 2005-03-08 | 2008-04-21 | Reliant Pharmaceuticals Inc | Tratamiento con estatina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos. |
CA2570763C (en) | 2005-07-08 | 2011-08-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for preventing onset of cardiovascular events |
RU2290185C1 (ru) * | 2005-07-26 | 2006-12-27 | Дмитрий Николаевич Мясников | Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения |
WO2007016256A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof |
ITMI20051560A1 (it) | 2005-08-10 | 2007-02-11 | Tiberio Bruzzese | Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6 |
US20090227602A1 (en) | 2005-10-28 | 2009-09-10 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase |
US20070104779A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Rongen Roelof M | Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof |
KR101292573B1 (ko) | 2005-11-11 | 2013-08-12 | 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 | 젤리 조성물 |
CA2634139C (en) | 2005-12-20 | 2015-06-23 | Cenestra, Llc. | Omega 3 fatty acid formulations |
ATE509624T1 (de) | 2005-12-23 | 2011-06-15 | Nutricia Nv | Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz |
US7498359B2 (en) * | 2006-02-07 | 2009-03-03 | Mochida Pharmaceutical., Ltd. | Composition and method for preventing recurrence of stroke |
WO2007128801A1 (en) | 2006-05-08 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
WO2007142118A1 (ja) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物 |
NZ573719A (en) | 2006-07-05 | 2011-08-26 | Photonz Corp Ltd | Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis |
US20090304784A1 (en) | 2006-07-28 | 2009-12-10 | V. Mane Fils | Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component |
EA018734B1 (ru) | 2006-10-10 | 2013-10-30 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B |
US20080125490A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-29 | My Svensson | Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids |
US20080306154A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-12-11 | My Svensson | Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids |
JP5345402B2 (ja) | 2007-01-17 | 2013-11-20 | 持田製薬株式会社 | 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物 |
US20100055175A1 (en) | 2007-03-06 | 2010-03-04 | James Nugent | Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same |
WO2009004999A1 (ja) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | シームレスカプセル |
US20090182049A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Joar Arild Opheim | Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans |
CA2724983A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for preventing cardiovascular event in high-risk patient |
PL2334295T3 (pl) | 2008-09-02 | 2017-12-29 | Amarin Pharmaceuticals Ltd | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas eikozapentaenowy i kwas nikotynowy oraz sposoby jej zastosowania |
MX2011008448A (es) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Amarin Pharma Inc | Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia. |
CN102458109B (zh) | 2009-04-29 | 2015-02-11 | 阿马里纳制药公司 | 稳定的药物组合物和使用其的方法 |
KR102012111B1 (ko) | 2009-06-15 | 2019-08-19 | 아마린 파마, 인크. | 병용 스타틴 요법을 받는 대상체에서 ldl-c 수준을 상승시키지 않으면서 트리글리세리드를 저하시키기 위한 조성물 및 방법 |
MY164729A (en) | 2010-11-04 | 2018-01-30 | Hoffmann La Roche | A composition comprising s-[2- ( [ [1- (2-ethylbutyl) - cyclohexyl] - carbonyl]amino)phenyl] 2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium |
US20140004183A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects |
-
2010
- 2010-02-09 MX MX2011008448A patent/MX2011008448A/es active IP Right Grant
- 2010-02-09 HU HUE16152447A patent/HUE048299T2/hu unknown
- 2010-02-09 CA CA2751576A patent/CA2751576C/en active Active
- 2010-02-09 LT LTEP16152447.5T patent/LT3037089T/lt unknown
- 2010-02-09 ES ES16152447T patent/ES2769926T3/es active Active
- 2010-02-09 ES ES13156122T patent/ES2768091T3/es active Active
- 2010-02-09 EP EP10704464.6A patent/EP2395991B1/en not_active Revoked
- 2010-02-09 EP EP21152120.8A patent/EP3865128A1/en active Pending
- 2010-02-09 EP EP16152447.5A patent/EP3037089B1/en not_active Revoked
- 2010-02-09 ES ES10704464T patent/ES2426132T3/es active Active
- 2010-02-09 SG SG10201400685SA patent/SG10201400685SA/en unknown
- 2010-02-09 BR BRPI1007518-6A patent/BRPI1007518A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-02-09 US US12/702,889 patent/US8293727B2/en active Active
- 2010-02-09 LT LTEP13156122.7T patent/LT2596786T/lt unknown
- 2010-02-09 KR KR1020117019164A patent/KR101383006B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-09 DK DK16152447.5T patent/DK3037089T3/da active
- 2010-02-09 PT PT161524475T patent/PT3037089T/pt unknown
- 2010-02-09 EP EP13156122.7A patent/EP2596786B1/en not_active Revoked
- 2010-02-09 KR KR1020137034936A patent/KR20140007973A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-02-09 WO PCT/US2010/023638 patent/WO2010093634A1/en active Application Filing
- 2010-02-09 DK DK10704464.6T patent/DK2395991T3/da active
- 2010-02-09 EP EP19193487.6A patent/EP3616694A1/en not_active Withdrawn
- 2010-02-09 PT PT107044646T patent/PT2395991E/pt unknown
- 2010-02-09 PL PL10704464T patent/PL2395991T3/pl unknown
- 2010-02-09 PT PT131561227T patent/PT2596786T/pt unknown
- 2010-02-09 RU RU2011137415/15A patent/RU2505292C2/ru active
- 2010-02-09 AU AU2010213899A patent/AU2010213899B2/en active Active
- 2010-02-09 DK DK13156122.7T patent/DK2596786T3/da active
- 2010-02-09 CA CA3008079A patent/CA3008079C/en active Active
- 2010-02-09 SG SG10201610916SA patent/SG10201610916SA/en unknown
- 2010-02-09 CA CA3089847A patent/CA3089847C/en active Active
- 2010-02-09 SI SI201030313T patent/SI2395991T1/sl unknown
- 2010-02-09 NZ NZ594395A patent/NZ594395A/en unknown
- 2010-02-09 SG SG2011057353A patent/SG173612A1/en unknown
- 2010-02-09 SI SI201031979T patent/SI2596786T1/sl unknown
- 2010-02-09 PL PL13156122T patent/PL2596786T3/pl unknown
- 2010-02-09 SI SI201031980T patent/SI3037089T1/sl unknown
- 2010-02-09 PL PL16152447T patent/PL3037089T3/pl unknown
-
2011
- 2011-07-29 ZA ZA2011/05612A patent/ZA201105612B/en unknown
- 2011-08-04 US US13/198,221 patent/US20110288171A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-26 US US13/282,145 patent/US8318715B2/en active Active
- 2011-10-28 US US13/284,408 patent/US8314086B2/en active Active
-
2012
- 2012-01-12 US US13/349,150 patent/US8324195B2/en active Active
- 2012-01-12 US US13/349,157 patent/US8415335B2/en active Active
- 2012-01-12 US US13/349,153 patent/US8293728B2/en active Active
- 2012-02-23 US US13/403,694 patent/US20120156285A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-24 US US13/404,666 patent/US20120157530A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-29 US US13/482,720 patent/US20120237594A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-21 HK HK12106100.0A patent/HK1165698A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-09-10 US US13/608,744 patent/US8426399B2/en active Active
- 2012-09-10 US US13/608,775 patent/US8357677B1/en active Active
- 2012-09-11 US US13/610,247 patent/US8367652B2/en active Active
- 2012-09-11 US US13/610,217 patent/US8399446B2/en active Active
- 2012-09-20 US US13/623,450 patent/US8377920B2/en active Active
- 2012-12-11 US US13/711,329 patent/US8431560B1/en active Active
- 2012-12-11 US US13/711,324 patent/US8440650B1/en active Active
-
2013
- 2013-02-25 US US13/776,249 patent/US8524698B2/en active Active
- 2013-02-25 US US13/776,261 patent/US8546372B2/en active Active
- 2013-02-25 US US13/776,242 patent/US8518929B2/en active Active
- 2013-05-28 US US13/903,742 patent/US20130331447A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-29 HR HRP20130811AT patent/HRP20130811T1/hr unknown
- 2013-09-05 SM SM201300095T patent/SMT201300095B/xx unknown
- 2013-12-10 RU RU2013154780A patent/RU2686315C2/ru active
-
2015
- 2015-02-25 PH PH12015500407A patent/PH12015500407B1/en unknown
-
2016
- 2016-12-23 HK HK16114664A patent/HK1226307A1/zh unknown
-
2017
- 2017-01-17 US US15/408,077 patent/US20170119722A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-28 US US15/907,707 patent/US20180185320A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-06 US US16/029,198 patent/US20190038590A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-16 HR HRP20200068TT patent/HRP20200068T1/hr unknown
- 2020-01-16 HR HRP20200065TT patent/HRP20200065T1/hr unknown
- 2020-02-04 CY CY20201100099T patent/CY1122628T1/el unknown
- 2020-02-04 CY CY20201100100T patent/CY1122629T1/el unknown
- 2020-04-21 US US16/854,757 patent/US20200246300A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-01 US US17/009,597 patent/US20210046036A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-23 US US17/101,700 patent/US20210069142A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-20 US US17/153,494 patent/US20210251941A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-02-24 US US18/174,091 patent/US20240024277A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060109988A (ko) * | 2004-02-19 | 2006-10-23 | 코와 가부시키가이샤 | 피타바스타틴 및 에이코사펜타엔산 함유 고지혈증 치료제 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101383006B1 (ko) | 고중성지방혈증 치료 방법 | |
AU2016231552B2 (en) | Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia | |
AU2014202448B2 (en) | Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170317 Year of fee payment: 4 |