KR20210066831A - 공기 오염에 대한 노출에 의해 생긴 질환 및/또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
다양한 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 노출 및/또는 미립자 물질의 흡입에 의해 생긴 질환 및 장애, 예컨대 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
우선권 주장
본 출원은 2018년 9월 26일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제62/736,897호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
심혈관 질환은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서 사망의 주된 원인 중 하나이다. 미국에서만 7,000만명이 넘는 사람들이 비제한적으로 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 이상지질혈증, 울혈성 심부전 및 뇌졸중을 포함한 심혈관 질환 또는 장애를 앓고 있는 것으로 추정된다.
공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출은 심혈관 질환 및 장애의 발병에 기여한다. 공기 오염이 세계적으로 매년 7백만건의 사망을 야기하고, 사망의 절반 초과가 심혈관 질환 또는 장애의 진행 또는 발생에 기인한다고 계산된다.
다양한 실시형태에서, 대상체에서 미립자 물질의 흡입에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 에이코사펜타엔산 또는 이의 유도체, 예를 들어 이코사펜트 에틸("E-EPA")을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 대상체에서 공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 상기 방법은 에이코사펜타엔산 또는 이의 유도체, 예컨대 E-EPA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 미립자 물질의 흡입에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하고/하거나 예방하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 상기 방법은 에이코사펜타엔산 또는 이의 유도체, 예컨대 E-EPA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물의 투여는 대상체에서 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 이들 실시형태 및 다른 실시형태는 하기 본원에 더 자세히 개시될 것이다.
본 발명이 다양한 형태로 구현될 수 있긴 하지만, 여러 실시형태의 하기 설명은 본 개시내용이 본 발명의 예시로서 여겨져야 하고, 본 발명을 예시된 구체적인 실시형태로 제한하려고 의도되지 않는다고 이해되어야 한다. 제목은 편의상 제공될 뿐이고, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시형태와 조합될 수 있다.
본 출원에서 명시된 다양한 정량적 값에서 수치의 사용은 명백히 다르게 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 최소값과 최대값 둘 모두 앞에 단어 "약"이 존재하는 것처럼 근사치로서 언급된다. 또한, 범위의 개시내용은 언급된 최소값과 최대값 사이의 모든 값뿐만 아니라 이러한 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속적인 범위로서 의도된다. 또한, 개시된 수치를 임의의 다른 개시된 수치로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 비율 및 모든 비율(및 임의의 이러한 비율의 범위)가 본원에 개시된다. 그러므로, 당업자는 많은 이러한 비율, 범위 및 비율의 범위가 본원에 제시된 수치로부터 명료하게 유래될 수 있음을 이해할 것이고, 모든 경우에, 이러한 비율, 범위, 및 비율의 범위는 본 개시내용의 다양한 실시형태를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 심혈관 관련 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본원에서 용어 "심혈관 관련 질환"은 심장 또는 혈관(즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 이들의 임의의 증상을 지칭한다. 심혈관 관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 고중성지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근 경색 및 기타 심혈관 사건을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 노출 및/또는 미립자 물질의 흡입에 의해 생긴 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다. 본원에서 용어 "산화 스트레스"는 이환된 사람에서의 반응성 산소화된 종(ROS: reactive oxygenated species)의 형성의 증가 및/또는 항산화 가능성(즉, ROS의 생성을 감소시키거나 악화시키는 능력)의 감소를 지칭한다. 본원에서 용어 "내피 기능이상"은 비제한적인 예로서 고혈압, 고혈당 수준, 및/또는 혈액 지질 수준의 증가를 포함하는 많은 인자에 의해 생긴 내피 내벽의 손상 또는 분해를 지칭한다. 내피 기능이상은 이후 내피 의존적 혈관확장, 응고촉진 및 전염증성 반응에서 기능을 감소시킬 수 있다. 본원에서 용어 동맥의 "좁아짐"은, 예를 들어 동맥 벽 내의 플라크의 형성으로부터 및/또는 동맥 벽의 팽윤을 야기하는 염증의 결과로서 생기는, 이환된 사람의 표적 조직 및 장기에 대한 혈류 및 산소 수송의 감소 또는 완전한 감소를 특징으로 하는 병태를 지칭한다. 동맥의 폐색(즉, 봉쇄)은 충분한 혈류 수송을 방지하고 이로써 표적 조직 및 장기로의 산소 수송을 방지하여, 비제한적인 예로서 저산소증, 심근경색, 뇌졸중, 및/또는 폐 색전증과 같은 넓은 범위의 병으로 이어질 수 있다. 본원에서 용어 동맥의 "비후화"는 동맥 벽의 실제 비후화(즉, 동맥의 벽 두께-대-반경의 비율의 증가) 및/또는 동맥 벽의 실제 확대(즉, 확장)를 지칭한다. 이 동맥 벽의 비후화는 동맥 벽을 약화시키고 좁아지게 할 수 있고, 이는 시간이 지나면서 혈류 및 산소 수송이 불규칙하게 할 수 있다. 일부 경우에, 동맥 벽의 비후화는 실제로 벽을 파열시킬 수 있어서 혈류 및 산소 수송을 막는다. 표적 조직에 대한 혈류 및 산소 운반에서의 부분 차단 및 완전 차단 둘 다는 후속하는 장기 및 조직 손상 및/또는 사망을 일으킬 수 있다. 동맥 벽의 좁아짐 및 비후화는 서로 독립적으로 또는 의존적으로 발생할 수 있다. 본원에서 용어 "염증"은 폐 및/또는 전신 염증을 지칭한다. 폐 염증은 이환된 사람의 공기 통로의 좁아짐으로 인해 산소 흐름을 제한하는 폐 시스템의 염증을 특징으로 한다. 본원에서 용어 "폐 시스템"은 신체로 산소를 취하고/취하거나 신체로부터 이산화탄소를 빼는 것을 담당하는 장기 및/또는 구조물을 지칭한다. 장기 및/또는 구조물은 비강, 인두 및 후두 통로, 기관, 기관지 및/또는 폐포와 연관된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, 폐에서의 폐포는 염증화되고, 이는 폐포를 통한 혈류로의 산소의 흐름을 감소시킬 수 있다. 이 공기 통로의 좁아짐은 일시적 호흡곤란, 기침, 및/또는 천명을 야기하고, 이들 모두는 천식과 연관되고, 중증의 경우에 사망을 야기한다. 전신 염증은 이환된 사람의 신체에 걸쳐 널리 퍼진 염증을 특징으로 한다. 전신 염증은 근육, 심장 및 간과 같은 필수 장기의 구조 및 기능물 둘 다의 퇴화로 이어지고, 면역계를 손상시키고, 또한 다중 장기 부전 및 사망을 야기한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 장기간 노출 또는 단기간 노출에 의해 유도된 대상체에서의 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다. 본 맥락에서 용어 "장기간"은 1년 이상의 기간 동안 공기 오염에 대한 노출을 지칭한다. 여기서 본원에서 용어 "단기간"은 1년 미만의 시간의 기간 동안 공기 오염에 대한 노출을 지칭한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 용어 "죽상동맥경화성 심혈관 질환"은 본원에서 혈관벽에서의 플라크 축적 및 혈관 염증을 특징으로 하는 임의의 병태를 지칭한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 미립자 물질의 흡입에 의해 생긴 염증성 반응의 억제의 방법을 제공한다. 염증성 반응은 폐뿐만 아니라 비제한적인 예로서 뇌, 간, 신장 및 비장을 포함하는 다른 장기에서 관찰된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 미립자 물질의 흡입에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증의 치료 및/또는 예방의 방법을 제공한다. 본원에서 용어 "미립자 물질"은 많은 방출 소스로부터 생성된 종의 혼합물을 지칭한다. 미립자 물질은 그을음, 스모크, 및/또는 먼지의 형태의 공기로 직접 방출될 수 있다. 미립자 물질은 비제한적으로 질소 산화물(NOx), 황 산화물(SOx), 반응성 유기 기체(ROG), 및/또는 암모니아를 포함하는 기체의 반응으로부터 대기에서 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 오염된 공기는 미립자 물질을 함유한다. 일 실시형태에서, 미립자 물질은 다양한 크기의 미립자의 혼합물이다. 미립자 물질의 다양한 크기는 거친, 미세 및 초미세로 분류된다. 일부 실시형태에서, 거친 미립자 물질은 부피 기준으로 약 10 μm 미만 그러나 약 2.5 μm 초과의 직경(PM2.5-10)의 평균 또는 중앙치 직경을 갖는 미립자 또는 이것 미만인 직경을 갖는 미립자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 거친 미립자 물질은 부피 기준으로 약 9 μm 미만, 약 8 μm 미만, 약 7 μm 미만, 약 6 μm 미만, 약 5 μm 미만, 약 4 μm 미만, 및/또는 약 3 μm 미만의 평균 또는 중앙치 직경을 갖는 미립자 또는 이것 미만인 직경을 갖는 미립자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 미세 미립자 물질은 부피 기준으로 약 2.5 μm의 직경(PM2.5)의 평균 또는 중앙치 직경을 갖는 미립자 또는 대략 이 직경의 미립자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 초미세 미립자 물질은 부피 기준으로 약 0.1 μm 미만의 직경(PM0.1)의 평균 또는 중앙치 직경을 갖는 미립자 또는 이것 미만인 미립자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 초미세 미립자 물질은 부피 기준으로 약 0.05 μm 미만, 약 0.02 μm 미만, 및/또는 약 0.01 μm 미만의 평균 또는 중앙치 직경을 갖는 미립자 또는 이것 미만인 미립자를 지칭한다.
주어진 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "치료"는 질환 또는 장애를 저해하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 발생을 억제시키는 것; 질환 또는 장애를 완화하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 퇴행을 야기하는 것; 또는 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 생긴 병태를 완화하는 것, 예를 들어 질환 또는 장애의 증상을 완화하거나 예방하거나 치료하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 주어진 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "예방"은 질환 발생의 발병이 어느 것도 발생하지 않았다면 이들을 예방하는 것, 장애 또는 질환의 성향이 있을 수 있으나 장애 또는 질환을 갖는 것으로 아직 진단받지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 예방하는 것, 및/또는 이미 존재한다면 추가의 질환/장애 발생을 예방하는 것을 의미한다.
본 개시내용의 다른 실시형태에서, 용어 "치료하는 것"은 공기 오염에 대한 노출 후에 치료를 개시하는 방법을 지칭한다. 본 개시내용의 다른 양태에서, 용어 "예방하는 것"은 공기 오염에 대한 노출 전에 치료를 개시하는 방법을 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 대상체군에게 투여하는 단계를 포함하는 혈액 지질 치료의 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체군은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, 및/또는 초고 트리글리세라이드를 갖는다.
다른 실시형태에서, 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 식후 또는 공복 기준선 트리글리세라이드 수준(또는 평균 또는 중앙치 기준선 트리글리세라이드 수준)을 가진다. 다른 실시형태에서, 대상체 또는 대상체군은 안정한 스타틴 치료에도 불구하고 약 40 mg/dL 내지 약 115 또는 약 40 내지 약 100 mg/dL의 기준선 LDL-C 수준(또는 평균 또는 중앙치 기준선 LDL-C 수준)을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 동반 스타틴 치료, 예를 들어 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴 치료(에제티미브와 함께 또는 이것 없이)를 받는다. 다른 실시형태에서, 대상체는 초순수 EPA 치료의 개시의 시기에 동반 안정한 스타틴 치료를 받는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 45 kg/m2 이하의 체질량지수(BMI 또는 평균 BMI)를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 EPA(예를 들어 초순수 EPA)를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체에 대한 조성물의 투여 시 대상체는 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는 안정한 스타틴 치료(및 선택적으로 초순수 EPA와 대응하는 위약)에서 유지된 대조군 대상체보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 공복 트리글리세라이드를 나타내고, 대조군 대상체는 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다. 본원에서 용어 "안정한 스타틴 치료"는 해당 대상체, 대상체군, 대조군 대상체 또는 대조군 대상체군이 기준선 공복 트리글리세라이드 측정("적격화 기간") 전에 적어도 4주 동안 스타틴(예를 들어 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴)의 안정한 매일 용량을 취하였다는 것을 의미한다. 예를 들어, 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체 또는 대조군 대상체는 기준선 공복 트리글리세라이드 측정 바로 전에 적어도 4주 동안 매일 일정한(즉, 매일 동일한 용량) 스타틴 용량을 받을 것이다. 일 실시형태에서, 대상체 및 대조군 대상체의 LDL-C는 적격화 기간 동안 약 40 mg/dL 내지 약 115 mg/dL 또는 약 40 mg/dL 내지 약 100 mg/dL에서 유지된다. 대상체 및 대조군 대상체는 이후 기준선 후 12주 기간 동안 이의 안정한 스타틴 용량에서 지속된다.
일 실시형태에서, 스타틴은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 또는 약 10 mg; 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg의 양으로 대상체 및 대조군 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체(및 선택적으로 대조군 대상체)는, 안정한 스타틴 치료에도 불구하고, 약 40 mg/dL 내지 약 115 mg/dL 또는 약 40 mg/dL 내지 약 100 mg/dL의 기준선 LDL-C 수준을 갖는다. 다른 실시형태에서, 대상체 및/또는 대조군 대상체는 약 45 kg/m2 이하의 체질량지수(BMI 또는 평균 BMI)를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체군에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 매일 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체군의 구성원에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체군의 구성원에 대한 조성물의 투여 시 대상체군은 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는(선택적으로 대응하는 위약과 함께) 안정한 스타틴 치료에서 유지된 대조군 대상체군보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 평균 공복 트리글리세라이드를 나타내고, 대조군 대상체군은 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다. 관련된 실시형태에서, 안정한 스타틴 치료는 대상체군이 기준선 공복 트리글리세라이드 측정 바로 전에 4주 동안 적어도 약 40 mg/dL 및 약 100 mg/dL 이하 또는 약 40 mg/dL 내지 약 100 mg/dL의 평균 LDL-C 수준을 갖도록 충분할 것이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드 수준을 갖고 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체군에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체군의 구성원에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체군의 구성원에 대한 조성물의 투여 시 대상체군은 (a) 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는(선택적으로 대응하는 위약과 함께) 안정한 스타틴 치료에서 유지된 대조군 대상체군과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 평균 공복 트리글리세라이드, 및 (b) 혈청 LDL-C 증가 없음, 통계적으로 유의미한 혈청 LDL-C 증가 없음, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 대상체는 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조군 대상체(스타틴과 선택적인 위약)보다 통계적으로 비열악하고 기준선과 비교하여 평균 혈청 LDL-C 수준의 증가가 없고, 여기서 대조군 대상체는 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드 수준을 갖고 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체에 대한 조성물의 투여 시 대상체는 (a) 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는 안정한 스타틴 치료에서 유지된 대조군 대상체와 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 공복 트리글리세라이드 및 (b) 기준선과 비교하여 혈청 LDL-C 수준의 증가 없음을 나타내고, 대조군 대상체는 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드 수준을 갖고 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체군에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체군의 구성원에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체군의 구성원에 대한 조성물의 투여 시 대상체군은 (a) 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는(선택적으로 대응하는 위약과 함께) 안정한 스타틴 치료에서 유지된 대조군 대상체군과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 평균 공복 트리글리세라이드 및 (b) 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 또는 적어도 50% 더 낮은 평균 혈청 LDL-C 수준, 혈청 LDL-C 증가 없음, 통계적으로 유의미한 혈청 LDL-C 증가 없음, 통계적으로 유의미한 혈청 LDL-C 증가 없음, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 대상체군은 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조군 대상체군(스타틴과 선택적인 위약)보다 통계적으로 비열악하고, 대조군 대상체는 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드 수준을 갖고 안정한 스타틴 치료를 받는 대상체군에서의 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체군의 구성원에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 12주의 기간 동안 매일 대상체군의 구성원에 대한 조성물의 투여 시 대상체군은 (a) 약 12주의 기간 동안 동반 초순수 EPA가 없는(선택적으로 대응하는 위약과 함께) 안정한 스타틴 치료에서 유지된 대조군 대상체군과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 75% 더 낮은 평균 공복 트리글리세라이드 및 (b) 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 또는 적어도 50% 더 낮은 평균 혈청 LDL-C 수준, 혈청 LDL-C 증가 없음, 통계적으로 유의미한 혈청 LDL-C 증가 없음, 통계적으로 유의미한 혈청 LDL-C 증가 없음, 혈청 LDL-C 감소를 나타내거나, 대상체군은 혈청 LDL-C 상승과 관련하여 대조군 대상체군(스타틴과 선택적인 위약)보다 통계적으로 비열악하고, 대조군 대상체는 또한 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 평균 기준선 공복 트리글리세라이드를 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출에 의해 생기고/생기거나 흡입된 미립자 물질에 의해 유도된 대상체에서 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 약 1 g 내지 약 4 g의 초순수 EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 트리글리세라이드의 감소를 추가로 나타낸다. 하나의 이러한 실시형태에서, 트리글리세라이드의 감소와 공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출에 의해 생기고/생기거나 흡입된 미립자 물질에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증의 예방 및/또는 치료 사이의 상관관계 또는 인과관계가 없다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 300 nmol/ml 이하, 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하, 또는 약 50 nmol/ml 이하의 유리 총 지방산의 공복 기준선 절대 혈장 수준(또는 이의 평균)을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하, 또는 약 0.40 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준(또는 대상체군의 경우에 이의 평균)을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 3% 이하, 약 2.5% 이하, 약 2%, 이하, 약 1.5% 이하, 약 1% 이하, 약 0.75% 이하, 약 0.5% 이하, 약 0.25% 이하, 약 0.2% 이하, 또는 약 0.15% 이하의 총 유리 지방산의 백분율로서 표현된 유리 EPA의 기준선 공복 혈장 수준(또는 이의 평균)을 나타낸다. 하나의 이러한 실시형태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 총 지방산 수준은 치료 개시 전에 결정된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 1 nmol/ml 이하, 약 0.75 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.4 nmol/ml 이하, 약 0.35 nmol/ml 이하, 또는 약 0.30 nmol/ml 이하의 유리 EPA의 공복 기준선 절대 혈장 수준(또는 이의 평균)을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체군은 약 150 μg/ml 이하, 약 125 μg/ml 이하, 약 100 μg/ml 이하, 약 95 μg/ml 이하, 약 75 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하, 또는 약 25 μg/ml 이하의 공복 기준선 혈장, 혈청, 또는 적혈구(RBC) 막 EPA 수준을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 치료를 개시하기 전에 대상체(또는 대상체군의 평균)의 기준선 지질 프로필을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 하기 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체군을 식별하는 단계를 포함한다: 약 200 mg/dL 내지 약 400 mg/dL, 예를 들어 적어도 약 210 mg/dL, 적어도 약 220 mg/dL, 적어도 약 230 mg/dL, 적어도 약 240 mg/dL, 적어도 약 250 mg/dL, 적어도 약 260 mg/dL, 적어도 약 270 mg/dL, 적어도 약 280 mg/dL, 적어도 약 290 mg/dL, 또는 적어도 약 300 mg/dL의 기준선 비-HDL-C 값(또는 평균); 약 250 mg/dL 내지 약 400 mg/dL, 예를 들어 적어도 약 260 mg/dL, 적어도 약 270 mg/dL, 적어도 약 280 mg/dL 또는 적어도 약 290 mg/dL의 기준선 총 콜레스테롤 값(또는 평균); 약 140 mg/dL 내지 약 200 mg/dL, 예를 들어 적어도 약 150 mg/dL, 적어도 약 160 mg/dL, 적어도 약 170 mg/dL, 적어도 약 180 mg/dL, 또는 적어도 약 190 mg/dL의 기준선 VLDL-C 값(또는 평균); 약 10 내지 약 100 mg/dL, 예를 들어 약 90 mg/dl 이하, 약 80 mg/dL 이하, 약 70 mg/dL 이하, 약 60 mg/dL 이하, 약 60 mg/dL 이하, 약 50 mg/dL 이하, 약 40 mg/dL 이하, 약 35 mg/dL 이하, 약 30 mg/dL 이하, 약 25 mg/dL 이하, 약 20 mg/dL 이하, 또는 약 15 mg/dL 이하의 기준선 HDL-C 값(또는 평균); 및/또는 약 30 내지 약 300 mg/dL, 예를 들어 약 40 mg/dL 이상, 약 50 mg/dL 이상, 약 60 mg/dL 이상, 약 70 mg/dL 이상, 약 90 mg/dL 이상, 또는 약 90 mg/dL 이상의 기준선 LDL-C 값(또는 평균).
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출에 의해 생기고/생기거나 흡입된 미립자 물질에 의해 유도된 대상체에서 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하고/하거나 예방하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 하기 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체군을 식별하는 단계를 포함한다: 적어도 약 150 mg/dL 또는 약 150 mg/dL 미만의 기준선 공복 트리글리세라이드 값(또는 평균); 적어도 약 150 mg/dL 또는 약 150 mg/dL 미만의 기준선 비-공복 트리글리세라이드 값(또는 평균); 약 10 내지 약 100 mg/dL, 예를 들어 약 90 mg/dl 이하, 약 80 mg/dL 이하, 약 70 mg/dL 이하, 약 60 mg/dL 이하, 약 60 mg/dL 이하, 약 50 mg/dL 이하, 약 40 mg/dL 이하, 약 35 mg/dL 이하, 약 30 mg/dL 이하, 약 25 mg/dL 이하, 약 20 mg/dL 이하, 또는 약 15 mg/dL 이하의 기준선 HDL-C 값(또는 평균); 및/또는 약 30 내지 약 300 mg/dL, 예를 들어 약 40 mg/dL 이상, 약 50 mg/dL 이상, 약 60 mg/dL 이상, 약 70 mg/dL 이상, 약 90 mg/dL 이상, 또는 약 90 mg/dL 이상의 기준선 LDL-C 값(또는 평균). 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체들은 적어도 약 사십오(45)세이고, 당뇨병 및/또는 CV 질환, 예컨대 죽상동맥경화성 CV 질환을 갖고, 스타틴 치료, 예컨대 안정한 또는 동반 스타틴 치료를 받거나, 달리 스타틴으로 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상체 또는 대상체들은 치료의 개시 전에 공기 오염에 노출되지 않았다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 노출 및/또는 흡입된 미립자 물질에 의해 생긴 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 공복 기준선 트리글리세라이드, LDL-C 대조치 및 약 40 mg/dL 내지 100 mg/dL의 LDL-C 수준을 갖는 환자에서 심혈관 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 4 g/일 E-EPA를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 12주의 기간 동안 대상체에 대한 조성물의 투여 시, 대상체는 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준 상승 없는 트리글리세라이드의 감소 및 유의미하게 개선된 죽종형성 및 염증성 매개변수를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 죽종형성 및 염증성 매개변수는 비-고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C: non-high dense lipoprotein cholesterol), 총 콜레스테롤(TC: total cholesterol), 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C: very low dense lipoprotein cholesterol), 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2), 아포지단백 B(Apo B: apolipoprotein B), 아포지단백 C-III(Apo C-III: apolipoprotein C-III), 고밀도 지단백(HDL-C: high dense lipoprotein), 잔여 지단백(RLP-C: remnant lipoprotein) 또는 초저밀도 지단백 트리글리세라이드(VLDL-TG: very low dense lipoprotein triglyceride)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 혈압 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인슐린 저항성의 감소를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 RBC에서의 EPA 및/또는 혈장 수준의 증가를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 공기 오염에 대한 노출 및/또는 흡입된 미립자 물질에 의해 생긴 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 갖는 환자에서 심혈관 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 염증성 바이오마커, 대사 바이오마커, 산화 바이오마커 및 심박동의 변경 중 하나 이상의 개선을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 염증성 바이오마커는 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor), 종양 괴사 인자-α(TNF-α: tumor necrosis factor-α), 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1), 인터류킨-1β(IL-1β: interleukin-1β), 인터류킨-6(IL-6: interleukin-6), 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1: soluble intercellular adhesion molecule-1), 가용성 혈관 세포 부착 분자-1(sVCAM-1: soluble vascular cellular adhesion molecule-1), 고감도 반응성 단백질(hsCRP: high sensitivity reactive protein), Lp-PLA2 및 순환 단핵구를 포함한다. 일부 실시형태에서, 산화 바이오마커는 지질 산화, 지질 과산화, 지질 하이드로과산화, 말론디알데하이드, 프로스타글란딘-2α(PGF-2α: prostaglandin-2α), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF: platelet-derived growth factor) 및 항산화제 가능성 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대사 바이오마커는 TC, VLDL-C, 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 비-HDL-C, Apo B, 아포지단백 A-1(Apo A-1), HDL-C 기능성 및 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance) 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 심박동의 변경은 부정맥 억제, 심실 부정맥 속도, 심박 변이도(HRV: heart rate variability) 및 심박수 수준에 의해 평가된다.
관련된 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료 시, 예를 들어 약 1주 내지 약 200주, 약 1주 내지 약 100주, 약 1주 내지 약 80주, 약 1주 내지 약 50주, 약 1주 내지 약 40주, 약 1주 내지 약 20주, 약 1주 내지 약 15주, 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 1주의 기간에 걸쳐, 대상체 또는 대상체군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군(예를 들어, 안정한 스타틴 및 EPA와 대응하는 위약 치료군에서의 대상체)과 비교하여 트리글리세라이드(TG) 수준의 감소;
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C) 수준의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 증가;
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 감소;
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HDL-C 수준의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 증가;
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 저밀도 수준 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가 없음), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 증가 없음, 또는 증가;
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 아포지단백 B(Apo B) 수준의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 초저밀도 지단백 콜레스테롤 (VLDL-C) 수준의 감소;
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 아포지단백 A-I(Apo A-I) 수준의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Apo A-I/Apo B 비율의 증가;
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백 (a) 수준의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 (1) 평균 LDL 입자 수, (2) 총 LDL 입자 수, 및/또는 (3) LDL 입자 수의 감소;
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 (1) 평균 LDL 입자 크기, (2) 총 LDL 입자 크기, 및/또는 (3) LDL 입자 크기의 증가;
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 잔여 유사 입자 콜레스테롤(RLP-C)의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 산화된 LDL의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 공복 혈장 글루코스(FPG) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 헤모글로빈 A1c(HbA1c)의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 세포내 부착 분자-1(ICAM-1) 및/또는 가용성 ICAM-1의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 인터류킨-6(IL-6)의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 플라스미노겐 활성자 억제제-1(PAI-1)의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA의 증가;
(z) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 및/또는 RBC 막 EPA의 증가;
(y) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 아라키돈산(AA), 팔미트산(PA), 스테아리돈산(SA) 또는 올레산(OA)의 혈청 인지질 및/또는 RBC 함량 중 하나 이상의 감소;
(z) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 도코사헥사엔산(DHA), 도코사펜타엔산(DPA), 아라키돈산(AA), 팔미트산(PA), 스테아리돈산(SA) 또는 올레산(OA)의 혈청 인지질 및/또는 RBC 함량 중 하나 이상의 증가;
(aa) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 총 콜레스테롤(TC) 수준의 감소;
(bb) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수준의 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(cc) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 초저밀도 지단백 트리글리세라이드(VLDL-TG) 수준의 감소;
(dd) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 아포지단백 C-III(Apo C-III) 수준의 감소;
(ee) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 순환 단핵구 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(ff) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(gg) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(hh) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 수준의실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(ii) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 인터류킨-1β(IL-1β) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(jj) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 산화의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(kk) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 하이드로과산화 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소.
(ll) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 말론디알데하이드 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(mm) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 과산화 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(nn) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(oo) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 프로스타글란딘-F2α(PGF-2α) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(pp) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 가용성 혈관 세포 부착 분자-1(sVCAM-1) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(qq) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 부정맥 억제 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 증가;
(rr) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 심실 부정맥 속도의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(ss) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 심박 변이도(HRV) 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 증가;
(tt) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 심박수 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(uu) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈압의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 감소;
(vv) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 항산화제 가능성 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 증가; 및/또는
(ww) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HDL-C 기능성의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가 없음), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 증가 없음, 또는 증가.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체 또는 대상체군에게 투약하기 이전에 상기 (a) 내지 (ww)에 제시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (ww)에 제시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준이 결정된 이후에 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 단계, 및 후속적으로 상기 하나 이상의 마커의 추가의 측정을 하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 예를 들어 약 1주 내지 약 200주, 약 1주 내지 약 100주, 약 1주 내지 약 80주, 약 1주 내지 약 50주, 약 1주 내지 약 40주, 약 1주 내지 약 20주, 약 1주 내지 약 15주, 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 1주의 기간에 걸친 본 개시내용의 조성물에 의한 치료 시, 대상체 또는 대상체군은 바로 상기 기재된 결과 (a) - (ww)의 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 모든 25개를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물을 이용한 치료 시, 대상체 또는 대상체군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다:
(a) 기준선 또는 위약 대조군(예를 들어, 스타틴 및 EPA와 대응하는 위약 치료군에 대한 대상체)과 비교하여 TG 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(b) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가 없음), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가, 또는 비-HDL-C 수준의 증가 없음;
(c) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 비-HDL-C 수준의 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(d) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HDL-C 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 실질적으로 변경 없음, 변경 없음, 또는 증가;
(e) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 증가 없음, 또는 60% 미만 증가, 50% 미만 증가, 40% 미만 증가, 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경) 증가만큼 증가;
(f) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 LDL-C 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Apo B 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 VLDL-C 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(i) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Apo A-I 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Apo A-I/Apo B 비율의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(k) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지단백 (a) 수준의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 (1) 평균 LDL 입자 수, (2) 총 LDL 입자 수, 및/또는 (3) LDL 입자 수의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(m) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 (1) 평균 LDL 입자 크기, (2) 총 LDL 입자 크기, 및/또는 (3) LDL 입자 수의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(n) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 RLP-C의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 산화된 LDL의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(p) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 FPG의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HbA1c의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Lp-PLA2의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 ICAM-1 및/또는 가용성 ICAM-1의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 IL-6의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 PAI-1의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 hsCRP의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 또는 적어도 약 400%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 및/또는 RBC 막 EPA의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 또는 적어도 약 400%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(y) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 및/또는 RBC DHA, DPA, AA, SA, PA, 및/또는 OA 중 하나 이상의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(z) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈청 인지질 및/또는 RBC DHA, DPA, AA, SA, PA, 및/또는 OA 중 하나 이상의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(aa) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 총 콜레스테롤의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 75%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(bb) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 VEGF 수준의 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 기준치 또는 위약 대조군과 비교하여 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(cc) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 VLDL-TG의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%; 또는 적어도 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(dd) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 Apo C-III의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%; 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(ee) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 순환 단핵구의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%; 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(ff) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 TNF-α 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%; 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소.
(gg) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 MCP-1 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%; 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소; 및
(hh) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HOMA-IR 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%; 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소.
(ii) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 IL-1β 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(jj) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 산화 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(kk) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 하이드로퍼옥사이드 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(ll) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 말론디알데하이드 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(mm) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 지질 퍼옥사이드 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(nn) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 PDGF 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(oo) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 PGF-2α 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(pp) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 sVCAM-1 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(qq) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 부정맥 억제 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(rr) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 심실 부정맥 속도의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(ss) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HRV 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가;
(tt) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 심박수 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(uu) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 혈압의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 감소;
(vv) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 항산화제 가능성 수준의 실질적으로 변경 없음, 통계적으로 유의미한 변경 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가; 및/또는
(ww) 기준선 또는 위약 대조군과 비교하여 HDL-C 기능성의 실질적으로 변경 없음(예를 들어, 증가 없음), 통계적으로 유의미한 변경 없음, 증가 없음, 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 100%(실제 % 변경 또는 중앙치 % 변경)의 증가.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체 또는 대상체군에게 투약하기 이전에 (a) 내지 (ww)에 제시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (ww)에 제시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준이 결정된 이후에 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 단계, 및 후속적으로 이에 대한 비교를 위해 기준선에서 측정된 바와 같은 하나 이상의 마커의 제2 측정을 취하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 예를 들어 약 1주 내지 약 200주, 약 1주 내지 약 100주, 약 1주 내지 약 80주, 약 1주 내지 약 50주, 약 1주 내지 약 40주, 약 1주 내지 약 20주, 약 1주 내지 약 15주, 약 1주 내지 약 12주, 약 1주 내지 약 10주, 약 1주 내지 약 5주, 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 1주의 기간에 걸친 본 개시내용의 조성물에 의한 치료 시, 대상체 또는 대상체군은 바로 상기 기재된 결과 (a) - (ww)의 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 모든 27개 이상을 나타낸다.
매개변수 (a) - (ww)는 임의의 임상적으로 허용 가능한 방법론에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터 샘플링되고, 표준 측광 기법을 이용하여 분석될 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 예비 초원심분리 및 굴절법에 의한 후속하는 정량화 분석 또는 분석적 초원심분리 방법론에 의해 혈청 지단백 분별화를 이용하여 계산되거나 결정될 수 있다. Apo A-1, Apo B 및 hsCRP는 표준 혼탁법 기법을 이용하여 혈청으로부터 결정될 수 있다. 지단백 (a)는 표준 비탁 면역검정 기법을 이용하여 혈청으로부터 결정될 수 있다. LDL 입자 수 및 입자 크기는 핵 자기 공명(NMR) 분광법을 이용하여 결정될 수 있다. 잔여 지단백 및 LDL-포스포리파제 A2는 효소 면역분리 기법을 이용하여 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터 결정될 수 있다. 산화된 LDL, 세포내 부착 분자-1 및 인터류킨-2 수준은 표준 효소 면역검정 기법을 이용하여 혈청으로부터 결정될 수 있다. 이 기법은 표준 교재, 예를 들어 문헌[Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 자세히 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 대상체는 혈액 샘플 수집 전 최대 12시간, 예를 들어 약 10시간 동안 공복이다.
다른 실시형태에서, 치료되는 대상체는 LDL, 총, 및 HDL 콜레스테롤(mg/dL)의 성인 치료 패널(ATP: Adult Treatment Panel) III 분류의 최대 위험 카테고리(예를 들어, CHD 또는 CHD 위험 등가물(약 20% 초과의 10년 위험))에 있다. 다른 실시형태에서, 대상체는 ATP III 멀티플(2+) 위험 인자 카테고리에 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 LDL, 총, 및 HDL 콜레스테롤(mg/dL)의 성인 치료 패널(ATP) III 분류의 최대 위험 카테고리(예를 들어, CHD 또는 CHD 위험 등가물(약 20% 초과의 10년 위험))에서의 대상체에서 트리글리세라이드를 하강시키는 방법을 제공한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 ATP III 멀티플(2+) 위험 인자 카테고리에 있다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에 대한 초순수 E-EPA의 투여 전에 ATP III 멀티플(2+) 위험 인자 카테고리에서의 대상체를 식별하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 이상지질혈증(프레드릭슨 IIa형 및 IIb형)을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 관련된 실시형태에서, 본 개시내용은 스타틴 또는 니아신 연장 방출 단일요법에 의한 치료가 적절하다고 여겨질 때(프레드릭슨 IV형 고지혈증) 대상체 또는 대상체들에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심근 경색의 병력을 갖는 환자에서 재발성 비치명적 심근 경색의 위험을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 죽상동맥경화성 질환의 진행을 느리게 하거나 이의 퇴행을 촉진하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 초고 혈청 트리글리세라이드 수준(예를 들어, IV형 및 V형 고지혈증)을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 약 25 mg 내지 약 5000 mg, 약 50 mg 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 약 2500 mg, 약 2525 mg, 약 2550 mg, 약 2575 mg, 약 2600 mg, 약 2625 mg, 약 2650 mg, 약 2675 mg, 약 2700 mg, 약 2725 mg, 약 2750 mg, 약 2775 mg, 약 2800 mg, 약 2825 mg, 약 2850 mg, 약 2875 mg, 약 2900 mg, 약 2925 mg, 약 2950 mg, 약 2975 mg, 약 3000 mg, 약 3025 mg, 약 3050 mg, 약 3075 mg, 약 3100 mg, 약 3125 mg, 약 3150 mg, 약 3175 mg, 약 3200 mg, 약 3225 mg, 약 3250 mg, 약 3275 mg, 약 3300 mg, 약 3325 mg, 약 3350 mg, 약 3375 mg, 약 3400 mg, 약 3425 mg, 약 3450 mg, 약 3475 mg, 약 3500 mg, 약 3525 mg, 약 3550 mg, 약 3575 mg, 약 3600 mg, 약 3625 mg, 약 3650 mg, 약 3675 mg, 약 3700 mg, 약 3725 mg, 약 3750 mg, 약 3775 mg, 약 3800 mg, 약 3825 mg, 약 3850 mg, 약 3875 mg, 약 3900 mg, 약 3925 mg, 약 3950 mg, 약 3975 mg, 약 4000 mg, 약 4025 mg, 약 4050 mg, 약 4075 mg, 또는 약 4100 mg의 EPA의 일일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 전통적인 서구식 식단을 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료에 사용된다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체를 서구식 식단 소비자 또는 현명한 식단 소비자로서 식별하는 단계, 및 이후 대상체가 서구식 식단 소비자인 것으로 여겨진다면 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 용어 "서구식 식단"은 일반적으로, 총 칼로리의 백분율을 기준으로, 약 45% 내지 약 50%의 탄수화물, 약 35% 내지 약 40%의 지방, 및 약 10% 내지 약 15%의 단백질로 이루어진 전형적인 식단을 지칭한다. 서구식 식단은 대안적으로 또는 부가적으로 가공된 붉은 고기, 사탕, 정제 곡류 및 디저트의 상대적으로 높은 섭취를 특징으로 할 수 있으며, 예를 들어 총 칼로리 중 50% 초과, 60% 초과 또는 70% 초과가 이들 공급원으로부터 나온다.
다른 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 매일 (실제 또는 평균) 약 150 g 미만, 약 125 g 미만, 약 100 g 미만, 약 75 g 미만, 약 50 g 미만, 약 45 g 미만, 약 40 g 미만, 약 35 g 미만, 약 30 g 미만, 약 25 g 미만, 약 20 g 미만, 또는 약 15 g 미만의 어류를 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료에 사용된다.
다른 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 식이 공급원으로부터 매일 (실제 또는 평균) 약 10 g 미만, 약 9 g 미만, 약 8 g 미만, 약 7 g 미만, 약 6 g 미만, 약 5 g 미만, 약 4 g 미만, 약 3 g 미만, 또는 약 2 g 미만의 오메가-3 지방산을 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료에 사용된다.
다른 실시형태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 식이 공급원으로부터 매일 (실제 또는 평균) 약 2.5 g 미만, 약 2 g 미만, 약 1.5 g 미만, 약 1 g 미만, 약 0.5 g 미만, 약 0.25 g 미만, 또는 약 0.2 g 미만의 EPA 및 DHA(조합)를 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료에 사용된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 다양한 실시형태에 유용한 조성물은 활성 성분으로서 다중불포화 지방산을 포함한다. 다른 실시형태에서, 이러한 조성물은 활성 성분으로서 EPA를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "EPA"는 에이코사펜타엔산(예를 들어, 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산) 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 유도체, 접합체, 또는 염, 또는 상기의 임의의 것의 혼합물을 지칭한다.
일 실시형태에서, EPA는 올-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산을 포함한다. 다른 실시형태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르의 형태이다. 다른 실시형태에서, EPA는 EPA의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 다른 실시형태에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, EPA는 올-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산 에틸 에스테르를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 또는 트리글리세라이드 EPA 또는 임의의 다른 에스테르 또는 EPA의 염, 또는 EPA의 유리 산 형태를 포함한다. EPA는 또한 이의 산화 비율을 늦추지만 이의 생물학적 작용을 임의의 실질적인 정도까지 변화시키지 않는 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태일 수 있다.
본 맥락에서 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 해당 성분이 대상체에게 허용 불가능한 독성 또는 조성물의 다른 구성요소와의 상호작용을 생성하지 않음을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기에 적합한 조성물에 존재하는 EPA는 초순수 EPA를 포함한다. EPA와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "초순수"는 (용어 "EPA"가 본원에 정의되고 예시된 것처럼) 적어도 96 중량%의 EPA를 포함하는 조성물을 지칭한다. 초순수 EPA는 훨씬 더 높은 순도의 EPA, 예를 들어 적어도 97 중량%의 EPA, 적어도 98 중량%의 EPA, 또는 적어도 99 중량%의 EPA를 포함할 수 있고, 여기서 EPA는 본원에 기재된 바와 같은 EPA의 임의의 형태이다. 초순수 EPA는 본원에 제공된 EPA의 임의의 설명에 의해 추가로 정의될 수 있다(예를 들어, 불순물 프로필).
일부 실시형태에서, EPA는 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 또는 약 2500 mg의 양으로 조성물에 존재한다.
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 항산화제가 EPA(예를 들어, E-EPA 또는 초순수 E-EPA)에 존재할 수 있다. 적합한 항산화제의 비제한적인 예는 토코페롤, 레시틴, 시트르산, 및/또는 아스코르브산을 포함한다. 하나 이상의 항산화제는, 원하는 경우, 전형적으로 약 0.01% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.025% 내지 약 0.05 중량%의 양으로 EPA에 존재한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은, 있다면, 총 지방산, 도코사헥사엔산 또는 이의 유도체, 예컨대 E-DHA의 중량을 기준으로 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0.5% 이하를 함유한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 실질적으로 도코사헥사엔산 또는 이의 유도체, 예컨대 E-DHA를 함유하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 도코사헥사엔산 또는 E-DHA를 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, EPA는 본 개시내용에 따라 유용한 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100 중량%를 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 또는 총 지방산 함량의 중량을 기준으로 EPA 이외의 임의의 지방산, 또는 이의 유도체의 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.25% 미만을 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 예시적인 예는 리놀렌산(LA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-리놀렌산, 아라키돈산(AA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-AA, 도코사헥사엔산(DHA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA, 알파-리놀렌산(ALA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-ALA, 스테아라돈산(STA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-SA, 에이코사트리엔산(ETA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-ETA, 및/또는 도코사펜타엔산(DPA) 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DPA를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 가진다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98 중량%를 나타내고/내거나; (b) 상기 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산의 4% 이하, 3% 이하, 또는 2 중량% 이하를 함유하고/하거나; (c) 상기 조성물은 0.6%, 0.5%, 0.4%, 또는 0.3% 이하의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 함유하고/하거나; (d) 상기 조성물은 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률(20℃)을 갖고/갖거나; (e) 상기 조성물은 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중(20℃)을 갖고/갖거나; (f) 상기 조성물은 20 ppm, 15 ppm, 또는 10 ppm 이하의 중금속을 함유하고/하거나, (g) 상기 조성물은 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm, 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유하고/하거나, (h) 상기 조성물은 5, 4, 3, 또는 2 Meq/kg 이하의 퍼옥사이드 값을 갖는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 적어도 95 중량%의 에틸 에이코사펜타에노에이트(E-EPA), 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트(ODTA-E), 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트(NDPA-E), 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트(AA-E), 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트(ETA-E) 및 약 0.05% 내지 약 0.32%의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트(HPA-E)를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 캡슐 쉘에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 적어도 95 중량%, 96 중량% 또는 97 중량%의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.45 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.5 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.05 중량% 내지 약 0.32 중량%의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 선택적으로, 상기 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.04 중량% 이하의, DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA의 양을 실질적으로 함유하지 않거나 함유하지 않는다. 상기 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어, 토코페롤)를 추가로 선택적으로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물의 약 500 mg 내지 약 1 g은 캡슐 쉘에 제공된다. 다른 실시형태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 적어도 96 중량%의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량% 내지 약 0.20 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.40 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량% 내지 약 0.4 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.075 중량% 내지 약 0.25 중량%의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 선택적으로, 상기 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.04 중량% 이하의, DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA의 양을 실질적으로 함유하지 않거나 함유하지 않는다. 상기 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어, 토코페롤)를 추가로 선택적으로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 캡슐 쉘에서 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여량 형태를 제공한다. 일 실시형태에서, 투여량 형태는 겔 또는 액체 함유 캡슐이고, 시트당 약 1개 내지 약 20개의 캡슐의 블리스터 팩에 패키징된다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 적어도 96 중량%, 97 중량% 또는 98 중량%의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량% 내지 약 0.15 중량%의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량% 내지 약 0.35 중량%의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량% 내지 약 0.38 중량%의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.08 중량% 내지 약 0.20 중량%의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 이들로 본질적으로 이루어지거나 이들로 이루어진다. 선택적으로, 상기 조성물은 약 0.06 중량%, 약 0.05 중량%, 또는 약 0.04 중량% 이하의, DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 DHA 또는 이의 유도체, 예컨대 에틸-DHA의 양을 실질적으로 함유하지 않거나 함유하지 않는다. 상기 조성물은 약 0.5% 이하 또는 0.05% 이하의 양으로 하나 이상의 항산화제(예를 들어, 토코페롤)를 추가로 선택적으로 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 0.4 중량%, 예를 들어 약 0.2 중량%의 토코페롤을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 캡슐 쉘에서 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여량 형태를 제공한다. 다른 실시형태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 변형된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 대상체에게 1일 1회 또는 2회 투여된다. 다른 실시형태에서, 약 1 g의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 각각 함유하는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 캡슐이 대상체에게 매일 투여된다. 다른 실시형태에서, 약 1 g의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐은 아침에, 예를 들어 약 오전 5시와 약 오전 11시에 대상체에게 투여되고, 약 1 g의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 각각 함유하는 1개 또는 2개의 캡슐은 저녁에, 예를 들어 약 오후 5시와 약 오후 11시에 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 치료되는 대상체는 피브레이트 또는 니트레이트 치료를 받지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 따라 유용한 조성물은 경구로 전달 가능하다. 본원에서 용어 "경구 전달 가능한" 또는 "경구 투여"는 대상체에게의 치료제 또는 이의 조성물의 임의의 전달 형태를 포함하며, 여기서 상기 치료제 또는 조성물은 이러한 치료제 또는 조성물이 삼켜지거나 삼켜지지 않든 간에 대상체의 입 안에 놓인다. 따라서, "경구 투여"는 협측 투여 및 설하 투여뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 캡슐, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐에 존재한다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 조성물은 하나 이상의 투여량 단위로서 제제화될 수 있다. 본원에서 용어 "용량 단위" 및 "투여량 단위"는 치료 효과를 제공하기 위해 단일 투여에 적합한 양의 치료제를 함유하는 약제학적 조성물의 일부를 지칭한다. 이러한 투여량 단위는 1일 1회 내지 복수(즉, 1회 내지 약 10회, 1회 내지 8회, 1회 내지 6회, 1회 내지 4회, 또는 1회 내지 2회)의 횟수로, 또는 치료 반응을 도출하는 데 필요한 횟수로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 약 500 mg/dL 내지 약 1500 mg/dL의 공복 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체를 제공하는 단계, 및 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 고중성지질혈증을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 약 1 g 내지 약 4 g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 도코사헥사엔산을 실질적으로 함유하지 않는다.
실시예
실시예 1. 초순수 EPA의 안정성 및 효능.
다기관, 위약 대조, 무작위, 이중 맹검, 12주 연구가 스타틴 치료(2개의 적격화 목록 값의 평균은 ≥ 185 mg/dL일 필요가 있고, 값 중 적어도 하나는 ≥ 200 mg/dL일 필요가 있음)에도 불구하고 공복 트리글리세라이드 수준 ≥ 200 mg/dL 및 < 500 mg/dL을 갖는 환자에서 >96% E-EPA의 효능 및 안정성을 평가하기 위해 수행된다. 연구의 1차 목적은 스타틴 치료에서 LDL-C 목표에 대한 치료에도 불구하고 심혈관 질환에 대한 고위험 및 공복 TG 수준 ≥200 mg/dL 및 <500 mg/dL을 갖는 환자에서 공복 TG 수준을 낮추는 데 있어서의 위약과 비교된 매일 >96% E-EPA 2 g 및 매일 4 g의 효능을 결정하는 것이다.
이 연구의 2차 목적은 하기와 같다:
1.
>96% E-EPA 매일 2 g 및 매일 4 g의 안정성 및 관용성을 결정;
2.
총 콜레스테롤(TC), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 및 초고밀도 지단백 콜레스테롤(vHDL-C)을 포함하는 지질 및 아포지단백 프로필에서의 >96% E-EPA의 효과를 결정;
3.
기준선으로부터 12주로의 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)에 대한 >96% E-EPA의 효과를 결정;
4.
저밀도 지단백(LDL) 입자 수 및 크기에서의 >96% E-EPA의 효과를 결정;
5.
산화된 LDL에서 >96% E-EPA의 효과를 결정;
6.
공복 혈장 글루코스(FPG) 및 헤모글로빈 A1c(HbA1c)에 대한 >96% E-EPA의 효과를 결정;
7.
인슐린 저항성에 대한 >96% E-EPA의 효과를 결정;
8.
고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)에 대한 >96% E-EPA의 효과를 결정;
9.
적혈구 막 및 혈장 인지질로의 지방산의 혼입에 대한 >96% E-EPA 매일 2 g 및 매일 4 g의 효과를 결정;
10.
기준선 공복 TG 수준과 공복 TG 수준의 감소 사이의 관계를 탐구; 및
11.
혈장 및 적혈구 막에서의 지방산 농도의 변경과 공복 TG 수준의 감소 사이의 관계를 탐구.
이 연구에 대한 집단은 스타틴 치료(에제티미브와 함께 또는 이것 없이)의 안정한 용량에 있는 공복 TG 수준이 200 mg/dL 이상 및 500 mg/dL 미만이고 체질량지수가 45 kg/m2 이하이며 18세 초과인 남성 및 여성이다. 스타틴은 아토르보스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴이어야 한다. 스타틴의 용량은 무작위화를 위해 LDL-C/TG 기준치 적격화 측정 전에 4주 이상 동안 안정해야 한다. 환자가 LDL-C/TG 기준치 적격화 측정에서 이의 LDL-C 목표에 있도록 스타틴 용량은 최적일 것이다. 동일한 용량에서의 동일한 스타틴은 연구 종료까지 지속할 것이다.
단독으로 또는 스타틴 치료(에제미티브와 함께 또는 이것 없이)와 조합되어 임의의 추가의 비-스타틴, 지질 변경 약제(니아신 >200 mg/일, 피브레이트, 어유, 오메가-3 지방산을 함유하는 다른 제품, 또는 다른 허브 제품 또는 잠재적인 지질 변경 효과를 갖는 식이 보충제)를 취하는 환자는 스크리닝 시 비-스타틴, 지질 변경 치료를 안전하게 중단할 수 있어야 한다.
CVD에 대한 고위험에 있는 환자, 즉 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP: National Cholesterol Education Program) 성인 치료 패널 III(ATP III) 가이드라인에 정의된 바와 같은 임상 관상 동맥 질환(CHD) 또는 임상 CHD 위험 등가물(10년 위험 >20%)을 갖는 환자는 이 연구에 참가하기에 적격일 것이다. 이는 임의의 하기 기준을 갖는 환자를 포함한다: (1) 임상 관상 동맥 질환(CHD), 증상성 경동맥 질환(CAD), 말초 동맥 질환(PAD), 또는 복부 대동맥류 중 어느 하나의 공지된 CVD; 또는 (2) 진성 당뇨병(1형 또는 2형).
대략 648명의 환자는 미국에서 대략 80개의 센터에 무작위화될 것이다. 연구는 2개 연구 기간으로 이루어진 18주 내지 20주, 3상, 다기관 연구일 것이다: (1) 식이 및 라이프스타일 안정화, 비-스타틴 지질 변경 치료 워시아웃, 및 LDL-C 및 TG 적격화 기간을 포함하는 6주 내지 8주 스크리닝 기간 및 (2) 12주, 이중 맹검, 무작위화, 위약 대조 치료 기간.
스크리닝 기간 및 이중 맹검 치료 기간 동안, 모든 방문은 예정된 시간의 ±3일 내여야 한다. 모든 환자는 연구 참여에 걸쳐 스크리닝 시 취하고 있던 동일한 용량의 스타틴 제품(에제미티브와 함께 또는 이것 없는)을 계속해서 취할 것이다.
6주 내지 8주 스크리닝 기간은 식이 및 라이프스타일 안정화, 비-스타틴 지질 변경 치료 워시아웃, 및 LDL-C 및 TG 적격화 기간을 포함한다. 스크리닝 방문(방문 1)은 하기한 바대로 무작위화 전 6주(스크리닝 시 에제미티브와 함께 또는 이것이 없는 안정한 스타틴 치료 중인 환자의 경우) 또는 8주(스크리닝 시 현재의 비-스타틴 지질 변경 치료의 워시아웃을 요하는 환자의 경우)에 모든 환자에 대해 발생할 것이다:
ㆍ
워시아웃을 요하지 않는 환자: 스크리닝 방문은 방문 1(-6주)에 발생할 것이다. 적격인 환자는 4주 식이 및 라이프스타일 안정화 기간에 진입할 것이다. 스크리닝 방문 시, 모든 환자는 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 치료학적 라이프스타일 변경(TLC) 식이의 중요성에 관해 상담을 받을 것이고, 이 식이를 어떻게 따를지에 관해 기본적인 지시를 받을 것이다.
ㆍ
워시아웃을 요하는 환자: 스크리닝 방문은 방문 1(-8주)에 발생할 것이다. 적격인 환자는 스크리닝 방문 시 6주 워시아웃 기간(즉, 제1 LDL-C/TG 적격화 방문 전 6주 워시아웃)을 시작할 것이다. 환자는 NCEP TLC 식이에 관해 상담을 받을 것이고, 이 식이를 어떻게 따를지에 관해 기본적인 지시를 받을 것이다. 현장 인력은 스크리닝 실험실 시험 결과에 기초하여 참여에 대한 자격이 없는 환자와 연락하여 이전의 지질 변경 약제를 재개하도록 지시할 것이다.
심혈관 질환의 높은 위험을 갖는 환자는 관상 동맥 질환의 병력(예를 들어, 심근 경색, 불안정한 또는 안정한 협심증, 관상 동맥 중재, 또는 임상적으로 유의미한 심근 허혈의 병력), 임상 죽상동맥경화증의 비관상 형태(예를 들어, 말초 동맥 질환, 복부 대동맥류, 또는 경동맥 질환), 또는 1형 또는 2형 진성 당뇨병의 이력을 가진다. 환자는 신기능부전에 대해 복막투석 또는 혈액투석을 받으면 연구로부터 배제되었다. 환자는 4 g/일 E-EPA, 2 g/일 E-EPA 또는 위약을 받도록 무작위로 할당되었다. 신장 기능과 관련된 ANCHOR 연구에서의 배제 기준은 공지된 신증 범위(3 g/일 초과) 단백뇨, 연구의 수행 또는 데이터의 해석을 방해하는 주요 및 임상적으로 유의미한 신장 질환의 병력 또는 증거, 및 신기능부전에 대한 복막투석 또는 혈액투석의 요건을 포함하였다.
4주 식이 및 라이프스타일 안정화 기간 또는 6주 식이 및 안정화 및 워시아웃 기간의 종료 시, 적격인 환자는 2주간의 LDL-C 및 TG 적격화 기간에 들어갈 것이고, 방문 2(-2주) 및 방문 3(-1주)에 공복 LDL-C 및 TG 수준을 측정할 것이다. 적격인 환자는 12주 이중 맹검 치료 기간에 진입하도록 ≥40 mg/dL 및 <100 mg/dL의 평균 공복 LDL-C 수준 및 ≥200 mg/dL 및 <500 mg/dL의 평균 공복 TG 수준을 가져야 한다. 적격화에 대한 LDL-C 및 TG 수준은 방문 2(-2주) 및 방문 2(-1주) 값의 평균(산술 평균)에 기초할 것이다. 방문 2 및 방문 3으로부터의 환자의 평균 LDL-C 및/또는 TG 수준이 연구에의 참여에 대해 필요한 범위 밖에 해당하면, 추가의 공복 지질 프로필이 1주 후 방문 3.1에 수집될 수 있다. 제3 샘플이 방문 3.1에 수집되면, 연구의 참여는 방문 3 및 방문 3.1으로부터의 값의 평균(산술 평균)에 기초할 것이다.
공복 LDL-C 및 TG 값의 적격화의 확인 후, 적격인 환자는 12주, 무작위화, 이중 맹검 치료 기간에 참여할 것이다. 방문 4(0주) 시, 환자는 하기 치료군 중 하나에 무작위로 배정될 것이다:
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매일 >96% E-EPA 2 g,
ㆍ
매일 >96% E-EPA 4 g, 또는
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위약.
치료군마다 대략 216명의 환자가 이 연구에서 무작위화될 것이다. 계층화는 스타틴의 종류(아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 심바스타틴), 당뇨병의 존재, 및 성별에 의할 것이다.
이중 맹검 치료 기간 동안, 환자는 효능 및 안정성 평가를 위해 방문 5(4주), 방문 6(11주) 및 방문 7(12주)에서 현장에 돌아갈 것이다.
적격인 환자는 >96% E-EPA 매일 2 g, >96% E-EPA 매일 4 g, 또는 위약을 경구로 받도록 방문 4(0주)에 무작위로 배정될 것이다.
>96% E-EPA는 1 g의 액체 충전된, 길쭉한, 젤라틴 캡슐에 제공된다. 대응하는 위약 캡슐은 가벼운 액체 파라핀으로 충전되고, >96% E-EPA의 0 g을 함유한다. >96% E-EPA 캡슐은 식품과 함께(즉, 식사와 함께 또는 식사 종료 시) 섭취되어야 한다.
이중 맹검 치료 기간 동안, 환자는 매일 총 4개 캡슐에 대해 아침에 2개의 캡슐(>96% E-EPA 또는 대응하는 위약) 및 저녁에 2개의 캡슐을 취할 것이다.
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>96% E-EPA 2 g/일 치료군에서의 환자는 아침 및 저녁에 1개의 >96% E-EPA 1 g 캡슐 및 1개의 대응하는 위약 캡슐을 받을 것이다.
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>96% E-EPA 4 g/일 치료군에서의 환자는 아침 및 저녁에 2개의 >96% E-EPA 1 g 캡슐을 받을 것이다.
위약군에서의 환자는 아침 및 저녁에 2개의 대응하는 위약 캡슐을 받을 것이다.
이중 맹검 치료 기간에 대한 1차 효능 변수는 기준선으로부터 12주로의 TG의 퍼센트 변경이다. 이중 맹검 치료 기간에 대한 2차 효능 변수는 하기를 포함한다:
ㆍ
기준선으로부터 12주 종점으로의 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), LDL-C, 계산된 비-HDL-C, 및 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C)의 퍼센트 변화;
ㆍ
기준선으로부터 12주로의 초저밀도 지단백 TG의 퍼센트 변화;
ㆍ
기준선으로부터 12주로의 아포지단백 A-I(Apo A-I), 아포지단백 B(Apo B), 및 Apo A-I/Apo B 비율의 퍼센트 변화;
ㆍ
기준선으로부터 12주로의 지단백 (a)의 퍼센트 변화;
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기준선으로부터 12주로의 핵자기공명에 의해 측정된 바와 같은 LDL 입자 수 및 크기의 퍼센트 변화;
ㆍ
기준선으로부터 12주로의 잔여-유사 입자 콜레스테롤의 퍼센트 변화;
ㆍ
기준선으로부터 12주로의 산화된 LDL의 퍼센트 변화;
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기준선으로부터 12주로의 FPG 및 HbA1c의 변화;
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기준선으로부터 12주로의 항상성 모델 지수 인슐린 저항성에 의해 평가된 바대로 인슐린 저항성의 변화;
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기준선으로부터 12주로의 포스포리파제 A2와 연관된 지단백(Lp-PLA2)의 퍼센트 변화;
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기준선으로부터 12주로의 세포내 부착 분자-1의 변화;
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기준선으로부터 12주로의 인터류킨-2의 변화;
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기준선으로부터 12주로의 플라스미노겐 활성자 억제제-1의 변화. 주의: 이 매개변수는 적절한 저장 조건을 갖는 현장에서 오직 수집될 것이다;
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기준선으로부터 12주로의 hsCRP의 변화; 및
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기준선으로부터 12주로의, EPA, 도코사펜타엔산(DPA), 도코사헥사엔산(DHA), 아라키돈산 (AA), 디호모-γ-리놀렌산(DGLA), EPA/AA의 비율, 올레산/스테아르산의 비율(OA/SA), 및 총 오메가-6 산에 대한 총 오메가-3 산의 비율을 포함하는, 지방산의 혈장 농도 및 적혈구 막 함량의 변화.
안정성 평가는 부작용, 임상 실험실 측정(화학, 혈액학 및 요검사), 12-리드 심전도(ECG), 활력 징후 및 신체 검사를 포함할 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C, 계산된 비-HDL-C 및 VLDL-C에 대해, 기준선은 방문 4(0주) 및 이전의 지질 적격화 방문(방문 3[-1주] 또는 발생하는 경우 방문 3.1 중 어느 하나) 측정의 평균으로 정의될 것이다. 모든 다른 효능 매개변수에 대한 기준치는 방문 4(0주) 측정일 것이다.
TG, TC, HDL-C, LDL-C, 계산된 비-HDL-C 및 VLDL-C에 대해, 12주 종점은 방문 6(11주) 및 방문 7(12주) 측정의 평균으로 정의될 것이다.
모든 다른 효능 매개변수에 대한 12주 종점은 방문 7(12주) 측정일 것이다.
1차 효능 분석은 인자로서 치료 및 공변인으로서 기준선 TG 값을 갖는 공분산의 2-방향 분석(ANCOVA) 모델을 이용하여 수행될 것이다. 각각의 치료군 및 각각의 비교에 대한 최소 자승 평균, 표준 오차 및 2 꼬리 95% 신뢰 간격이 추정될 것이다. 동일한 2-방향 ANCOVA 모델이 2차 효능 변수의 분석에 사용될 것이다.
1차 분석은 치료 의향 집단에 대한 결과의 강건성을 확인하기 위해 프로토콜에 따른 집단에 반복될 것이다.
기준선으로부터의 LDL-C에서의 퍼센트 변화에 대한 비열성 시험은 6%의 비열성 한계 및 0.05에서의 유의미한 수준을 이용하여 >96% E-EPA 용량과 위약 사이에 수행될 것이다.
하기 중요한 2차 효능 매개변수에 대해, 치료군은 1형 오류율을 제어하기 위해 듀넷(Dunnett) 시험을 이용하여 비교될 것이다: TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 및 Apo B. 남은 2차 효능 매개변수에 대해, 듀넷 시험이 사용되지 않고, ANCOVA 출력이 서술적으로 여겨질 것이다.
안정성의 평가는 부작용의 빈도, 임상 실험실 평가, 활력 징후 및 12-리드 ECG에 주로 기초할 것이다. 1차 효능 변수는 기준치로부터의 12주로의 공복 TG 수준의 퍼센트 변화이다. 치료군당 194명의 완료 환자의 샘플 크기는, TG 측정에서의 45%의 표준 편차 및 p <0.05의 유의도 수준을 가정하여, 기준선으로부터의 공복 TG 수준의 퍼센트 변화에서 >96% E-EPA와 위약 사이의 15%의 차이를 검출하도록 90.6% 검증력을 제공할 것이다.
공복 LDL-C에 대한 이전의 데이터는 연구 약물과 위약 사이에 15%의 표준 편차로 기준선으로부터의 2.2%의 퍼센트 변화의 차이를 보여준다. 치료군당 194명의 완료 환자의 샘플 크기는 6% 한계 내에 >96% E-EPA 매일 4 g과 위약 사이에 LDL-C 반응의 비열성(p <0.05, 1측)을 나타내도록 80% 검증력을 제공할 것이다. 무작위화로부터 이중 맹검 치료 기간의 완료까지 10% 탈락율을 수용하기 위해, 총 648명의 무작위화된 환자가 계획된다(치료군당 216명의 환자).
실시예 2. 오염된 공기 및/또는 미립자 물질에 노출된 환자의 EPA 치료
공기 오염에 대한 노출은 산화 스트레스, 내피 기능이상, 혈관의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증에 대한 위험의 증가와 연관된다. 오염된 공기는 흔히 심혈관 질환의 발병에 기인하는 미립자 물질을 함유한다.
인간 노출 연구는 공기 오염에 대한 노출의 효과를 치료하고 예방하는 이코사펜트 에틸(E-EPA)의 효과를 조사하도록 수행될 것이다. 이 연구는 장기간(즉, 1년 이상의 노출) 공기 오염 및 단기간(즉, 1년 미만의 노출) 공기 오염 둘 다에 노출된 환자에 대한 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화 및/또는 염증을 치료하고 예방하는 E-EPA의 효능에 대한 평가를 포함할 것이다. 연구는 또한 공기 오염에 노출되지 않은 환자의 하위집단을 포함할 것이다. 환자들은 E-EPA가 투여될 것이고, 이후 미립자 물질의 공지된 농도를 갖는 오염된 공기에 노출되어 공기 오염에 대한 노출과 연관된 부작용을 방지하는 E-EPA의 능력을 평가할 것이다. 환자는 2개의 코호트로 무작위화될 것이다: (1) E-EPA에 무작위화된 환자 및 (2) 위약 대조군에 무작위화된 환자. 하기는 치료를 개시하기 전에 공기 오염에 대한 노출의 기간에 의해 정의된 2개의 코호트 및 3개의 환자 집단의 표를 제공한다.
이 연구의 1차 목적은 매일 4 g의 E-EPA가 위약과 비교하여 오염된 공기에 노출된 환자에 영향을 미치는지 그리고 어떻게 영향을 미치는지를 결정하기 위한 것일 것이다. 특히, 환자의 염증성 바이오마커, 대사 바이오마커, 산화 바이오마커, 동맥 벽의 조성의 변화(플라크 특징의 변화 포함)에 대한 E-EPA의 효과, 및 심박수 리듬의 유리한 효과에 대한 평가가 수행될 것이다. 2차 목적은 매일 4 g의 E-EPA가 위약과 비교하여 공기 오염에 노출되고 CVD에 대한 고위험을 갖는 환자에서 CVD 관련된 매개변수에 영향을 미치는지 그리고 영향을 미치는지를 결정하기 위한 것이다.
염증성 바이오마커는 TNFα, MCP-1, IL-1β, sICAM-1, sVCAM-1, hsCRP, Lp-PLA2, 순환 단핵구, IL-6, 또는 임의의 이들의 조합을 포함할 것이다.
대사 바이오마커는 TC, VLDL-C, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, Apo B, Apo A-1, HDL-C 기능성, HOMA-IR 수준, 또는 임의의 이들의 조합을 포함할 것이다.
산화 바이오마커는 지질 산화, 지질 과산화, 지질 하이드로과산화, 말론디알데하이드, PGF-2α, PDGF, 항산화제 가능성 수준, 또는 임의의 이들의 조합을 포함할 것이다.
심박수 리듬에서의 유리한 효과는 부정맥 억제, 심실 부정맥 속도, HRV, 심박수, 및 임의의 이들의 조합에 대한 평가를 포함할 것이다.
이 CVD-매개변수는 지질 수준, 지단백 수준, 및 염증성 마커, 예컨대 혈장 및 RBC EPA 농도에서의 TC, LDL-C, HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, RLP-C, 비-HDL-C, Apo B, Apo C-III, Lp-PLA, hsCRP 및 ox-LDL, 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다.
환자의 염증성 바이오마커, 대사 바이오마커, 심박수 및 CVD-매개변수의 측정은 E-EPA의 투여 전 및 후 결정될 것이다. 염증성 바이오마커, 대사 바이오마커, 심박수의 변경 및 CVD-매개변수에서의 중앙치 차이는 위약과 비교한 기준선으로부터 E-EPA의 투여 후까지로 결정될 것이다.
Claims (46)
- 대상체에서 미립자 물질의 흡입에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 매일 약 4 g의 에이코사펜타엔산을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 미립자 물질은 약 10 μm 미만 및 약 2.5 μm 초과의 직경인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미립자 물질은 약 2.5 μm 이하의 직경인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 약 0.1 μm 미만의 직경인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 폐 및/또는 전신 염증인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여는 대상체에서의 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시키는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈압 수준의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor), 종양 괴사 인자-α(TNF-α: tumor necrosis factor-α), 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1), 인터류킨-1β(IL-1β: interleukin-1β), 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1: soluble intercellular adhesion molecule-1), 가용성 혈관 세포 부착 분자-1(sVCAM-1: soluble vascular cellular adhesion molecule-1), 고감도 반응성 단백질(hsCRP: high sensitivity reactive protein), 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2: lipoprotein-associated phospholipase A2) 및 순환 단핵구 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 총 콜레스테롤(TC: total cholesterol), 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C: very low dense lipoprotein cholesterol), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C: low dense lipoprotein cholesterol), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL-C: high dense lipoprotein cholesterol), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C: non-high dense lipoprotein cholesterol), HDL-C 기능성, 아포지단백 B(Apo B: apolipoprotein B), 인터류킨-6(IL-6: interleukin-6), 아포지단백 A-1(Apo A-1: apolipoprotein A-1) 및 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 지질 산화, 지질 과산화, 지질 하이드로과산화, 말론디알데하이드, 프로스타글란딘-2α(PGF-2α), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF: platelet-derived growth factor) 및 항산화제 가능성 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물의 투여 후 심박수 및/또는 심박동의 유리한 효과를 나타내는, 방법.
- 제12항에 있어서, 유리한 효과는 부정맥 억제 수준, 심실 부정맥 속도, 또는 심박수의 감소 또는 심박 변이도의 증가를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하루에 1개 내지 4개의 투여량 단위로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 상기 조성물에서 적어도 약 96 중량%의 총 오메가-3 지방산을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 공기 오염에 대한 장기간 노출 및/또는 단기간 노출에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 매일 약 4 g의 에이코사펜타엔산을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 공기 오염은 미립자 물질을 함유하는, 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 미립자 물질은 약 10 μm 미만 및 약 2.5 μm 초과의 직경인, 방법.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 약 2.5 μm 이하의 직경인, 방법.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 약 0.1 μm 미만의 직경인, 방법.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 폐 및/또는 전신 염증인, 방법.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 투여는 대상체에서의 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시키는, 방법.
- 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈압 수준의 감소를 경험하는, 방법.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성의 감소를 경험하는, 방법.
- 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1), 인터류킨-1β(IL-1β), 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1), 가용성 혈관 세포 부착 분자-1(sVCAM-1), 고감도 반응성 단백질(hsCRP), 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2) 및 순환 단핵구 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 총 콜레스테롤(TC), 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL-C), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C), HDL-C 기능성, 아포지단백 B(Apo B), 인터류킨-6(IL-6), 아포지단백 A-1(Apo A-1) 및 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 지질 산화, 지질 과산화, 지질 하이드로과산화, 말론디알데하이드, 프로스타글란딘-2α(PGF-2α), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF) 및 항산화제 가능성 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물의 투여 후 심박수 및/또는 심박동의 유리한 효과를 나타내는, 방법.
- 제28항에 있어서, 유리한 효과는 부정맥 억제 수준, 심실 부정맥 속도, 또는 심박수의 감소 또는 심박 변이도의 증가를 포함하는, 방법.
- 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하루에 1개 내지 4개의 투여량 단위로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 상기 조성물에서 적어도 약 96 중량%의 총 오메가-3 지방산을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 미립자 물질의 흡입에 의해 유도된 산화 스트레스, 내피 기능이상, 동맥의 좁아짐 및/또는 비후화, 및/또는 염증을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 매일 약 4 g의 에이코사펜타엔산을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물의 투여는 대상체에서 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 감소시키는, 방법.
- 제32항에 있어서, 공기 오염은 미립자 물질을 함유하는, 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 미립자 물질은 약 10 μm 미만 및 약 2.5 μm 초과의 직경인, 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 약 2.5 μm 이하의 직경인, 방법.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 물질은 약 0.1 μm 미만의 직경인, 방법.
- 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 폐 및/또는 전신 염증인, 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈압 수준의 감소를 경험하는, 방법.
- 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인슐린 저항성의 감소를 경험하는, 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1), 인터류킨-1β(IL-1β), 가용성 세포내 부착 분자-1(sICAM-1), 가용성 혈관 세포 부착 분자-1(sVCAM-1), 고감도 반응성 단백질(hsCRP), 지단백 연관된 포스포리파제 A2(Lp-PLA2) 및 순환 단핵구 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 총 콜레스테롤(TC), 초저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL-C), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C), HDL-C 기능성, 아포지단백 B(Apo B), 인터류킨-6(IL-6), 아포지단백 A-1(Apo A-1) 및 인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
- 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 지질 산화, 지질 과산화, 지질 하이드로과산화, 말론디알데하이드, 프로스타글란딘-2α(PGF-2α), 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF) 및 항산화제 가능성 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화 바이오마커의 감소를 경험하는, 방법.
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