JP2022502401A - 大気汚染への曝露に起因する疾病および/または障害を治療または予防するための組成物および方法 - Google Patents
大気汚染への曝露に起因する疾病および/または障害を治療または予防するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022502401A JP2022502401A JP2021516886A JP2021516886A JP2022502401A JP 2022502401 A JP2022502401 A JP 2022502401A JP 2021516886 A JP2021516886 A JP 2021516886A JP 2021516886 A JP2021516886 A JP 2021516886A JP 2022502401 A JP2022502401 A JP 2022502401A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- less
- baseline
- change
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 21
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 claims abstract description 36
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims abstract description 23
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims abstract description 20
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 80
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 63
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 claims description 61
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 claims description 60
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 51
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 25
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 25
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 24
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 21
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 20
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 claims description 19
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 15
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 14
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 13
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 13
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 13
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 12
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 12
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 11
- -1 (MCP-1) Proteins 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 9
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 claims description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 6
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 6
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 5
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 5
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 4
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 claims 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 45
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 177
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 131
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 131
- 238000004710 electron pair approximation Methods 0.000 description 68
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 67
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 51
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 48
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 35
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 32
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 22
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 18
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 18
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 16
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 16
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 10
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 7
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 7
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 7
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 6
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 108010076840 remnant-like particle cholesterol Proteins 0.000 description 5
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 4
- DSQFSRAJFCOGKA-GKFVBPDJSA-N (5z,8z,11z,14z)-2-ethylicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(CC)C(O)=O DSQFSRAJFCOGKA-GKFVBPDJSA-N 0.000 description 4
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 4
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 4
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 4
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 3
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000007513 Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010085682 Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVDOLYULIAMDA-AGRJPVHOSA-N (9z,12z,15z)-2-ethyloctadeca-9,12,15-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(CC)C(O)=O MNVDOLYULIAMDA-AGRJPVHOSA-N 0.000 description 1
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010060753 Type IV hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N UNPD207407 Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid methyl ester Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940066279 eicosapentaenoate Drugs 0.000 description 1
- GIODNRPAARSHAH-UHFFFAOYSA-N ethyl octadeca-2,4,6,8-tetraenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC(=O)OCC GIODNRPAARSHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010021337 lipoprotein triglyceride Proteins 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008742 procoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052815 sulfur oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 108010002139 very low density lipoprotein triglyceride Proteins 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
様々な実施形態において、本開示は、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚ならびに/または炎症などの大気汚染への曝露および/または粒子状物質の吸入によって引き起こされる疾患および障害を治療および/または予防するための組成物および方法を提供する。【選択図】なし
Description
[優先権の主張]
この出願は、2018年9月26日に出願された米国仮特許出願第62/736,897号の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願は、2018年9月26日に出願された米国仮特許出願第62/736,897号の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
[背景]
心血管疾患は、米国およびほとんどの欧州諸国における主要な死因のうちの1つである。これらに限定されないが、高血圧、冠動脈心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、および脳卒中を含む心血管疾患または障害に、米国だけで7000万人を超える人々が罹患していると推定されている。
心血管疾患は、米国およびほとんどの欧州諸国における主要な死因のうちの1つである。これらに限定されないが、高血圧、冠動脈心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、および脳卒中を含む心血管疾患または障害に、米国だけで7000万人を超える人々が罹患していると推定されている。
大気汚染への長期および/または短期の曝露は、心血管疾患および心血管障害の病因に寄与する。大気汚染は世界中で年間700万人の死亡を引き起こし、死亡の半分以上は心血管疾患または障害の進行または発達に起因すると推定されている。
[概要]
様々な実施形態において、対象における粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法が提供される。一実施形態において、その方法は、エイコサペンタエン酸またはその誘導体、例えばイコサペントエチル(「E−EPA」)を含む組成物を対象に投与することを含む。
様々な実施形態において、対象における粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法が提供される。一実施形態において、その方法は、エイコサペンタエン酸またはその誘導体、例えばイコサペントエチル(「E−EPA」)を含む組成物を対象に投与することを含む。
別の実施形態において、対象における大気汚染への長期および/または短期の曝露によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法が提供される。そのような一実施形態において、その方法は、エイコサペンタエン酸またはE−EPAなどのその誘導体を含む組成物を対象に投与することを含む。
別の実施形態では、粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法が提供される。そのような一実施形態では、その方法は、エイコサペンタエン酸またはE−EPAなどのその誘導体を含む組成物を対象に投与することを含み、その組成物の投与は、対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる。
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書でさらに詳細に以下に開示される。
[詳細な説明]
本発明は様々な形態で具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解してなされる。見出しは、便宜的に提供されているに過ぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされ得る。
本発明は様々な形態で具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解してなされる。見出しは、便宜的に提供されているに過ぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされ得る。
本出願で指定された様々な定量値における数値の使用は、特に明記しない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という単語が付いているように近似値として記載されている。また、範囲の開示は、記載された最小値および最大値の間のすべての値だけでなくそのような値によって形成され得る任意の範囲を含む連続範囲として意図されている。また、開示される数値を任意の他の開示される数値に分割することによって形成され得るあらゆる全ての比(および任意のそのような比の範囲)も本明細書で開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比、範囲、および比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得ることができ、全ての場合において、そのような比、範囲、および比の範囲が、本開示の様々な実施形態を表すことを理解するであろう。
一実施形態において、本開示は、心血管関連疾患の治療および/または予防のための方法を提供する。本明細書における「心血管関連疾患」という用語は、心臓または血管(すなわち、動脈および静脈)の任意の疾患もしくは障害、またはそれらの任意の症状を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的な例には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、冠動脈心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管イベントを含む。
一実施形態では、本開示は、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症の治療ならびに/または予防のための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および/または粒子状物質の吸入によって引き起こされる、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症に関連する疾患の治療ならびに/または予防の方法を提供する。本明細書における「酸化ストレス」という用語は、罹患した人における活性酸素化種(ROS)の形成の増加および/または抗酸化能(すなわち、ROSの生成を減少または損なう能力)の減少を指す。本明細書における「内皮機能不全」という用語は、これらに限定されないが高血圧、高血糖値、および/または血中脂質レベルの増加を含む多くの要因によって引き起こされる内皮内膜の損傷または劣化を指す。内皮機能障害は、内皮依存性血管拡張、凝固促進、および炎症誘発性反応における機能減少につながる可能性がある。本明細書における動脈の「狭窄」という用語は、例えば、動脈壁内のプラークの形成から生じる、および/または動脈壁の腫れを引き起こす炎症の結果として、罹患した人の標的組織および器官への血流および酸素輸送の減少または完全な減少よって特徴づけられる状態を指す。血管の閉塞(すなわち、遮断)は、十分な血流を妨げ、それにより、標的組織および器官への酸素輸送を妨げ、それは、これらに限定されないが低酸素症、心筋梗塞、脳卒中、および/または肺塞栓症など広範囲の病気につながり得る。本明細書における動脈の「肥厚」という用語は、動脈壁の実際の肥厚(すなわち、動脈の半径に対する壁の厚さの比の増加)および/または動脈壁の実際の拡大(すなわち、拡大)を指す。この動脈壁の肥厚は、動脈壁の弱体化および狭小化につながり得、時間の経過とともに、不規則な血流と酸素輸送を引き起こし得る。場合によっては、動脈壁の肥厚は、実際に壁が破裂し、血流と酸素の輸送を妨げ得る。血流および標的組織への酸素輸送の部分的および完全な遮断の両方が、その後の器官および組織の損傷および/または死をもたらし得る。動脈壁の狭窄および肥厚は、互いに独立して、または依存して発生し得る。本明細書における「炎症」という用語は、肺のおよび/または全身性の炎症を指す。肺の炎症は、呼吸器系の炎症によって特徴付けられ、苦しんでいる人の気道が狭くなるため、結果として酸素の流れが制限される。本明細書における「呼吸器系」という用語は、酸素を体に取り込み、および/または二酸化炭素を体から排出することに関与する器官および/または構造を指す。その器官および/または構造には、これらに限定されないが、鼻、咽頭および喉頭の通路、気管、気管支、細気管支、ならびに/または肺胞に関連するものを含む。一実施形態では、肺の肺胞が炎症を起こし、肺胞を通って血流への酸素の進行を減少させ得る。この気道の狭窄は、一時的な呼吸困難、咳、および/または喘鳴を引き起こし、これらはすべて喘息に関連し、重症の場合、死を引き起こす。全身性炎症は、苦しんでいる人の体全体に広がる炎症によって特徴付けられる。全身性炎症は、筋肉、心臓、肝臓などの重要な臓器の構造および機能の両方の劣化を引き起こし、免疫系を危険にさらし、多臓器不全と死を引き起こす。
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への長期または短期の曝露によって誘発される対象における酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症の治療ならびに/または予防のための方法を提供する。本文脈における「長期」という用語は、1年以上の期間の大気汚染への曝露を指す。本明細書における「短期」という用語は、1年未満の期間の大気汚染への曝露を指す。
別の実施形態では、本開示は、アテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させるための方法を提供する。本明細書における「アテローム性動脈硬化症の心血管疾患」という用語は、血管壁のプラークの蓄積および血管の炎症によって特徴付けられる任意の状態を指す。
別の実施形態では、本開示は、粒子状物質の吸入によって引き起こされる炎症反応を抑制する方法を提供する。炎症反応は、肺だけでなく、これらに限定されないが脳、肝臓、腎臓、および脾臓を含む他の器官でも観察される。
別の実施形態では、本開示は、粒子状物質の吸入によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症の治療ならびに/または予防の方法を提供する。本明細書における「粒子状物質」という用語は、多数の放出源から生成された種の混合物を指す。粒子状物質は、すす、煙、および/または粉塵の形で直接大気中に放出され得る。粒子状物質は、これらに限定されないが一酸化窒素(NOx)、硫黄酸化物(SOx)、反応性有機ガス(ROG)、および/またはアンモニアを含むガスの反応から大気中で形成され得る。一実施形態では、汚染された空気は粒子状物質を含む。一実施形態では、粒子状物質は、様々なサイズの粒子の混合物である。粒子状物質のさまざまなサイズは、粗い、微細、および超微細に分類される。いくつかの実施形態では、粗い粒子状物質は約10μm未満であるが約2.5μm超の直径を有する微粒子、または体積ベースでそれらの平均直径もしくは中央値直径を有する微粒子(PM2.5−10)を指す。いくつかの実施形態では、粗い粒子状物質は、約9μm未満、約8μm未満、約7μm未満、約6μm未満、約5μm未満、約4μm未満、および/または約3μm未満の直径を有する粒子、または体積ベースでそれらの平均直径もしくは中央値直径を有する粒子を指す。いくつかの実施形態では、微細粒子状物質は、直径約2.5μmの粒子、または体積ベースでその平均直径もしくは中央値直径を有する粒子(PM2.5)を指す。いくつかの実施形態では、超微粒子状物質は、直径が約0.1μm未満である粒子、または体積ベースでその平均直径または中央値直径を有する粒子(PM0.1)を指す。いくつかの実施形態において、超微粒子状物質は、約0.05μm未満、約0.02μm未満、および/または約0.01μm未満の粒子または、体積ベースでそれらの平均直径または中央値直径を有する粒子を指す。
所与の疾患または障害に関連する「治療」という用語は、それらに限定されないが、疾患もしくは障害を抑制すること、例えば、疾患もしくは障害の進行を停止すること;疾患もしくは障害を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の退行を引き起こすこと;または、疾患もしくは障害によって引き起こされるまたは疾患もしくは障害に起因する状態を緩和すること、例えば、疾患もしくは障害の症状を緩和、予防、または治療することを含む。所与の疾患または障害に関連する「予防」という用語は、何も起こっていない場合に疾患進行の開始を予防すること、障害もしくは疾患に罹患しやすい素因を有し得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において疾患もしくは障害が起こるのを予防すること、および/または、既に疾患もしくは障害がある場合、さらなる疾患/障害の進行を予防することを意味する。
本開示の別の実施形態では、「治療する」という用語は、大気汚染への曝露後に治療を開始する方法を指す。本開示の別の態様では、「予防する」という用語は、大気汚染にさらされる前に治療を開始する方法を指す。
一実施形態では、本開示は、療法を必要とする対象または対象群に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む血中脂質療法の方法を提供する。別の実施形態では、対象または対象群は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、および/または非常に高いトリグリセリドを有する。
別の実施形態において、治療される対象または対象群は、約200mg/dL〜約500mg/dLの、摂食または空腹時ベースライントリグリセリドレベル(または対象群の場合はベースライントリグリセリドレベルの平均値または中央値)を有する。別の実施形態において、対象または対象群は、安定したスタチン療法にもかかわらず、約40mg/dL〜約115または約40〜約100mg/dLのベースラインLDL−Cレベル(またはベースラインLDL−Cレベルの平均値または中央値)を有する。
一実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、併用スタチン療法、例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン療法(エゼチミブありまたはなし)を受けている。別の実施形態では、対象は、超高純度のEPA療法の開始時に、同時に安定したスタチン療法を受けている。
別の実施形態では、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約45kg/m2以下の肥満度指数(BMIまたは平均BMI)を有する。
一実施形態では、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLのベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、約1g〜約4gのEPA(例えば、超高純度EPA)を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、その組成物を対象に約12週間毎日投与すると、対象は約12週間超高純度EPAを併用せずに、安定したスタチン療法(および、任意に、超高純度EPAに一致するプラセボ)を維持された対照対象よりも少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25を示す%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%低い空腹時トリグリセリドを示し、対照対象はまた、200mg/dLから約500mg/dLのベースライン空腹時トリグリセリドを有する。本明細書における「安定したスタチン療法」という用語は、問題の対象、対象群、対照対象、または対照対象群が、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定前に少なくとも4週間(「適格期間」)、安定した1日量のスタチン(例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン)を服用することを意味する。例えば、安定したスタチン療法を受けている対象または対照対象は、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定の直前に、少なくとも4週間、一定の毎日(すなわち、毎日同じ用量)のスタチン用量を受け取るであろう。一実施形態では、対象および対照対象のLDL−Cは、適格期間中、約40mg/dL〜約115mg/dLまたは約40mg/dL〜約100mg/dLの間に維持される。その後、被験者と対照被験者は、ベースライン後12週間、安定したスタチン用量を継続される。
一実施形態では、スタチンは、約1mg〜約500mg、約5mg〜約200mg、または約10mg〜約100mg、例えば約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、または約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、または約500mgの量で対象および対照対象に投与される。別の実施形態において、対象(および任意に対照対象)は、安定したスタチン療法にもかかわらず、約40mg/dL〜約115mg/dLまたは約40mg/dL〜約100mg/dLのベースラインLDL−Cレベルを有する。別の実施形態では、対象および/または対照対象は、約45kg/m2以下の肥満度指数(BMIまたは平均BMI)を有する。
別の実施形態において、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、1日あたり約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約12週間毎日投与すると、対象群は、約12週間、超高純度EPAを併用せずに(任意にプラセボと一致する)安定したスタチン療法を維持した対照対象群よりも少なくとも10%、少なくとも15%を示す、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%低い平均空腹時トリグリセリドを示し、対照対象はまた、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。関連する実施形態において、安定したスタチン療法は、ベースラインの空腹時トリグリセリド測定の直前の4週間、対象群が少なくとも約40mg/dLおよび約100mg/dL以下または約40mg/dL〜約100mg/dLの平均LDL−Cレベルを有するように十分であろう。
別の実施形態では、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、1日あたり約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約12週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す:(a)約12週間、超高純度EPAを併用せずに(任意にプラセボと一致する)安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%低い平均空腹時トリグリセリド、および(b)ベースラインと比較して血清LDL−Cの増加なし、統計的に有意な血清LDL−C増加なし、血清LDL−Cの減少、または対象が血清LDL−Cの上昇に関して対照対象(スタチンおよび任意にプラセボ)より統計的に劣っていない)、平均血清LDL−Cレベルの増加なし、対照対象はまた、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
別の実施形態において、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、1日あたり約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約12週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す:(a)約12週間、超高純度EPAを併用せずに(任意にプラセボと一致する)安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%低い空腹時トリグリセリド、および(b)ベースラインと比較して血清LDL−Cレベルの増加なし、対照対象はまた、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
別の実施形態では、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、1日あたり約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約12週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す:(a)少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%低い平均空腹時トリグリセリドおよび(b)約12週間、超高純度EPAを併用せずに(任意にプラセボと一致する)安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、または少なくとも50%低い平均血清LDL−Cレベル、血清LDL−Cの増加なし、統計的に有意な血清LDL−C増加なし、統計的に有意な血清LDL−C増加なし、血清LDL−Cの減少、または対象が血清LDL−Cの上昇に関して対照対象(スタチンおよび任意にプラセボ)より統計的に劣っていない)、対照対象はまた、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
別の実施形態では、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースライン空腹時トリグリセリドを有する安定なスタチン療法を受けている対象群のトリグリセリドを減少させる方法を提供し、この方法は、1日あたり約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を対象群のメンバーに投与することを含み、その組成物を対象群のメンバーに約12週間毎日投与すると、対象群は、以下を示す:(a)少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%低い平均空腹時トリグリセリドおよび(b)約12週間、超高純度EPAを併用せずに(任意にプラセボと一致する)安定したスタチン療法を維持した対照対象群と比較して、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、または少なくとも50%低い平均血清LDL−Cレベル、血清LDL−Cの増加なし、統計的に有意な血清LDL−C増加なし、統計的に有意な血清LDL−C増加なし、血清LDL−Cの減少、または対象が血清LDL−Cの上昇に関して対照対象(スタチンおよび任意にプラセボ)より統計的に劣っていない)、対照対象はまた、約200mg/dL〜約500mg/dLの平均ベースラインの空腹時トリグリセリド有する。
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への長期および/または短期の曝露によって引き起こされる、および/または吸入した粒子状物質によって誘発される、対象の酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療ならびに/または予防するための方法を提供し、その方法は、対象に約1g〜約4gの超高純度EPAを含む医薬組成物を投与することを含み、対象はさらにトリグリセリドの減少を示す。そのような一実施形態では、トリグリセリドの減少と、大気汚染への長期および/または短期の曝露によって引き起こされる、および/または吸入した粒子状物質によって誘発される、酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症の予防および/または治療との間に相関または因果関係はない。
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約300nmol/ml以下、約250nmol/ml以下、約200nmol/ml以下、約150nmol/ml以下、約100nmol/ml以下、または約50nmol/ml以下の遊離総脂肪酸(またはその平均)の空腹時ベースライン絶対血漿レベルを示す。
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約0.70nmol/ml以下、約0.65nmol/ml以下、約0.60nmol/ml以下、約0.55nmol/ml以下、約0.50nmol/ml以下、約0.45nmol/ml以下、または約0.40nmol/ml以下の空腹時ベースライン絶対血漿レベルの遊離EPA(または対象群の場合はその平均)を示す。別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約3%以下、約2.5%以下、約2%以下、約1.5%以下、約1%以下、約0.75%以下、約0.5%以下、約0.25%以下、約0.2%以下、または約0.15%以下の総遊離脂肪酸のパーセンテージとして表される、遊離EPAのベースライン空腹時血漿レベル(またはその平均)を示す。そのような一実施形態では、遊離血漿EPAおよび/または総脂肪酸レベルは、治療を開始する前に決定される。
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約1nmol/ml以下、約0.75nmol/ml以下、約0.50nmol/ml以下、約0.4nmol/ml以下、約0.35nmol/ml以下、または約0.30nmol/ml以下の遊離EPA(またはその平均)の空腹時ベースライン絶対血漿レベルを示す。
別の実施形態において、本開示の方法に従って治療される対象または対象群は、約150μg/ml以下、約125μg/ml以下、約100μg/ml以下、約95μg/ml以下、約75μg/ml以下、約60μg/ml以下、約50μg/ml以下、約40μg/ml以下、約30μg/ml以下、または約25μg/ml以下の空腹時ベースライン血漿、血清、または赤血球(RBC)膜EPAレベルを示す。
別の実施形態では、本開示の方法は、治療を開始する前に、対象(または対象群の平均)のベースライン脂質プロファイルを測定するステップを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、以下のうちの1つ以上を有する対象または対象群を特定するステップを含む:約200mg/dL〜約400mg/dL、例えば、少なくとも約210mg/dL、少なくとも約220mg/dL、少なくとも約230mg/dL、少なくとも約240mg/dL、少なくとも約250mg/dL、少なくとも約260mg/dL、少なくとも約270mg/dL、少なくとも約280mg/dL、少なくとも約290mg/dL、もしくは少なくとも約300mg/dLのベースライン非HDL−C値(または平均)、約250mg/dL〜約400mg/dL、例えば、少なくとも約260mg/dL、少なくとも約270mg/dL、少なくとも約280mg/dL、もしくは少なくとも約290mg/dLのベースライン総コレステロール値(または平均)、約140mg/dL〜約200mg/dL、例えば、少なくとも約150mg/dL、少なくとも約160mg/dL、少なくとも約170mg/dL、少なくとも約180mg/dL、もしくは少なくとも約190mg/dLのベースラインVLDL−C値(または平均)、約10〜約100mg/dL、例えば、約90mg/dl以下、約80mg/dL以下、約70mg/dL以下、約60mg/dL以下、約60mg/dL以下、約50mg/dL以下、約40mg/dL以下、約35mg/dL以下、約30mg以下/dL、約25mg/dL以下、約20mg/dL以下、もしくは約15mg/dL以下のベースラインHDL−C値(または平均)、および/または約30〜約300mg/dL、例えば、約40mg/dL以上、約50mg/dL以上、約60mg/dL以上、約70mg/dL以上、約90mg/dL以上、もしくは約90mg/dL以上のベースラインLDL−C値(または平均)。
別の実施形態では、本開示の方法は、大気汚染への長期および/または短期の曝露によって引き起こされるおよび/または吸入された粒子状物質によって誘発される、対象の酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療および/または予防することを含む。別の実施形態では、本開示の方法は、以下のうちの1つ以上を有する対象または対象群を特定するステップを含む:少なくとも約150mg/dLもしくは約150mg/dL未満のベースライン空腹時トリグリセリド値(または平均)、少なくとも約150mg/dLもしくは約150mg/dL未満のベースライン非空腹時トリグリセリド値(または平均)、約10〜約100mg/dL、例えば、約90mg/dl以下、約80mg/dL以下、約70mg/dL以下、約60mg/dL以下、約60mg/dL以下、約50mg/dL以下、約40mg/dL以下、約35mg/dL以下、約30mg以下/dL、約25mg/dL以下、約20mg/dL以下、もしくは約15mg/dL以下のベースラインHDL−C値(または平均)、および/または約30〜約300mg/dL、例えば、約40mg/dL以上、約50mg/dL以上、約60mg/dL以上、約70mg/dL以上、約90mg/dL以上、もしくは約90mg/dL以上のベースラインLDL−C値(または平均)。いくつかの実施形態では、1つ以上の対象は、少なくとも約45歳であり、糖尿病および/またはアテローム性動脈硬化症CV疾患などのCV疾患を有し、安定または併用スタチンなどのスタチン療法を受けている、または他の方法で、スタチンで治療されている。いくつかの実施形態では、1つ以上の対象は、治療を開始する前に大気汚染にさらされていない。
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および/または吸入した粒子状物質によって引き起こされる酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療および予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約200mg/dL〜約500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリド、LDL−C対照、および約40mg/dL〜約100mg/dLのLDL−Cレベルを有する患者における心血管リスクを減少させる方法を提供し、その方法は4g/日のE−EPAを含む医薬組成物を対象に投与することを含み、組成物を対象に12週間投与すると、対象は、ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、LDL−Cレベルを上昇させることなくトリグリセリドの減少および有意に改善されたアテローム性および炎症性パラメータを示す。いくつかの実施形態において、アテローム性および炎症性パラメータは、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)、総コレステロール(TC)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)、アポリポタンパク質B(ApoB)、アポリポタンパク質C−III(ApoC−III)、高密度リポタンパク質(HDL−C)、残留リポタンパク質(RLP−C)、または超低密度リポタンパク質トリグリセリド(VLDL−TG)を含む。いくつかの実施形態では、対象は血圧の減少を示す。いくつかの実施形態において、対象は、インスリン抵抗性の減少を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、RBCにおけるEPAおよび/または血漿レベルの増加を示す。
別の実施形態では、本開示は、大気汚染への曝露および/または吸入された粒子状物質によって引き起こされる酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を有する患者の心血管リスクを減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、酸化的バイオマーカー、および心臓リズムの変化のうちの1つ以上の改善を示す。いくつかの実施形態において、炎症性バイオマーカーは、血管内皮増殖因子(VEGF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、インターロイキン−1β(IL−1β)、インターロイキン−6(IL−6)、可溶性細胞間接着分子−1(sICAM−1)、可溶性血管細胞接着分子−1(sVCAM−1)、高感度反応性タンパク質(hsCRP)、Lp−PLA2、および循環単球を含む。いくつかの実施形態において、酸化的バイオマーカーは、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−2α(PGF−2α)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および抗酸化能レベルを含む。いくつかの実施形態において、代謝バイオマーカーは、TC、VLDL−C、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、非HDL−C、ApoB、アポリポタンパク質A−1(ApoA−1)、HDL−C機能、およびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)レベルを含む。いくつかの実施形態では、心臓リズムの変化は、不整脈抑制、心室性不整脈率、心拍数変動(HRV)、および心拍数レベルによって評価される。
関連する実施形態では、本開示に従った治療をすると、例えば、約1〜約200週間、約1〜約100週間、約1〜約80週間、約1〜約50週間、約1〜約40週間、約1〜約20週間、約1〜約15週間、約1〜約12週間、約1〜約10週間、約1〜約5週間、約1〜約2週間、または約1週間の期間にわたって、対象または対象群は、以下の結果のうちの1つ以上を示す:
(a)ベースラインもしくはプラセボ対照(例えば、EPA治療群と一致する安定したスタチンとプラセボの被験者)と比較したトリグリセリド(TG)レベルの減少、
(b)ベースラインまたはプラセボ対照と比較した非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)レベルの、実質上変化なし(例えば、増加)、統計的に有意な変化なし、または増加、
(c)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した非HDL−Cレベルの減少、
(d)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したHDL−Cレベルの実質上変化なし(例えば、増加)、統計的に有意な変化なし、または増加、
(e)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した低密度レベルコレステロール(LDL−C)レベルの実質上変化なし(例えば、増加なし)、統計的に有意な変化なし、増加なし、または増加、
(f)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したLDL−Cレベルの減少、
(g)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質B(ApoB)レベルの減少、
(h)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)レベルの減少、
(i)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質A−I(ApoA−I)レベルの増加、
(j)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したapoA−I/ApoB比の増加、
(k)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したリポタンパク質(a)レベルの減少、
(l)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した(1)平均LDL粒子数、(2)総LDL粒子数、および/もしくは(3)LDL粒子数の減少、
(m)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した(1)平均LDL粒子サイズ、(2)総LDL粒子サイズ、および/もしくは(3)LDL粒子サイズの増加、
(n)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したレムナント様粒子コレステロール(RLP−C)の減少、
(o)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した酸化LDLの減少、
(p)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した空腹時血漿グルコース(FPG)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(q)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較してヘモグロビンA1c(HbA1c)の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(r)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)の減少、
(s)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した細胞内接着分子−1(ICAM−1)および/もしくは可溶性ICAM−1の減少、
(t)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインターロイキン−6(IL−6)の減少、
(u)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1(PAI−1)の減少、
(v)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルの減少、
(w)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血清、血漿および/もしくはRBC EPAの増加、
(z)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血清リン脂質および/もしくはRBC膜EPAの増加、
(y)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したドコサヘキサエン酸(DHA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、アラキドン酸(AA)、パルミチン酸(PA)、ステアリドン酸(SA)、またはオレイン酸(OA)のうちの1つ以上の血清リン脂質および/もしくはRBC含有量の減少、
(z)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したドコサヘキサエン酸(DHA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、アラキドン酸(AA)、パルミチン酸(PA)、ステアリドン酸(SA)、またはオレイン酸(OA)のうちの1つ以上の血清リン脂質および/もしくはRBC含有量の増加、
(aa)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した総コレステロール(TC)レベルの減少、
(bb)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血管内皮増殖因子(VEGF)レベルの変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(cc)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した超低密度リポタンパク質トリグリセリド(VLDL−TG)レベルの減少、
(dd)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したアポリポタンパク質C−III(ApoC−III)レベルの減少、
(ee)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した循環単球レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(ff)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した腫瘍壊死因子−α(TNF−α)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(gg)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した単球走化性タンパク質−1(MCP−1)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(hh)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(ii)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したインターロイキン−1β(IL−1β)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(jj)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質酸化の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(kk)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質ヒドロ過酸化レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(ll)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したマロンジアルデヒドレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(mm)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した脂質過酸化レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(nn)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した減少血小板由来増殖因子(PDGF)レベルの実質的に変化なし、統計的に有意な変化なし、またはa、
(oo)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したプロスタグランジン−F2α(PGF−2α)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(pp)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した可溶性血管細胞接着分子−1(sVCAM−1)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(qq)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した不整脈抑制レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、
(rr)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心室性不整脈率の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(ss)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍変動(HRV)レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、
(tt)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍数レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(uu)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血圧の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(vv)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した抗酸化能レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または増加、ならびに/または
(ww)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したHDL−C機能性の実質上変化なし(例えば、増加なし)、統計的に有意な変化なし、増加なし、または増加。
一実施形態において、本開示の方法は、対象または対象群に投与する前に、上記の(a)〜(ww)に記載される1つ以上のマーカーのベースラインレベルを測定することを含む。別の実施形態では、方法は、(a)〜(ww)に記載される1つ以上のマーカーのベースラインレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて当該1つ以上のマーカーの追加の測定を行うこととを含む。
別の実施形態では、例えば、約1〜約200週間、約1〜約100週間、または約1〜約80週間、約1〜約50週間、約1〜約40週間、約1〜約20週間、約1〜約15週間、約1〜約12週間、約1〜約10週間、約1〜約5週間、約1〜約2週間または約1週の期間にわたって、本開示の組成物を用いて治療をすると、対象または対象群は、すぐ上に記載される結果(a)〜(ww)のうちのいずれか2個以上、いずれか3個以上、いずれか4個以上、いずれか5個以上、いずれか6個以上、いずれか7個以上、いずれか8個以上、いずれか9個以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上または25個全てを示す。
別の実施形態では、本発明の組成物を用いて治療をすると、対象または対象群は、以下の結果のうちの1つ以上を示す:
(a)ベースラインもしくはプラセボ対照(例えば、EPA治療群と一致するスタチンおよびプラセボの対象)と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)のTGレベルの減少、
(b)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし(例えば、増加なし)、統計的に有意な変化なし、または30%未満の増加、20%未満の増加、10%未満の増加、5%未満の増加(実際の変化%または変化%の中央値)の非HDL−Cレベルの増加、または非HDL−Cレベルの増加なし、
(c)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)の非HDL−Cレベルの減少;
(d)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし、変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、もしくは少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)のHDL−Cレベルの増加、
(e)ベースラインまたはプラセボ対照と比較して、実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、増加なし、または60%未満の増加、50%未満の増加、40%未満の増加、30%未満の増加、以下20%未満の増加、10%未満の増加、5%未満(実際の変化%または変化%の中央値)の増加までのLDL−Cレベルの増加、
(f)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)のLDL−Cレベルの減少、
(g)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)のApoBレベルの減少、
(h)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のVLDL−Cレベルの減少、
(i)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のApoA−Iレベルの減少、
(j)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のapoA−I/ApoB比のレベルの減少、
(k)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のリポタンパク質(a)のレベルの減少、
(l)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の(1)平均LDL粒子数、(2)総LDL粒子数、および/もしくは(3)LDL粒子数の減少、
(m)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の(1)平均LDL粒子サイズ、(2)総LDL粒子サイズ、および/もしくは(3)LDL粒子サイズの増加、
(n)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のRLP−Cの減少;
(o)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の酸化LDLの減少;
(p)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のFPGの減少、
(q)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、または少なくとも約50%(実際の変化%または変化%の中央値)のHbA1cの減少、
(r)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のLp−PLA2の減少、
(s)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のICAM−1および/もしくは可溶性ICAM−1の減少、
(t)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のIL−6レベルの減少、
(u)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のPAI−1の減少、
(v)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のhsCRPレベルの減少、
(w)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、または少なくとも約400%(実際の変化%または変化%の中央値)の血清、血漿および/もしくはRBC EPAの増加、
(x)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、または少なくとも約400%(実際の変化%または変化%の中央値)の血清リン脂質および/もしくはRBC膜EPAの増加、
(y)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)の血清リン脂質および/またはRBC DHA、DPA、AA、SA、PA、および/もしくはOAのうちの1つ以上の減少、
(z)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%の(実際の変化%または変化%の中央値)の血清リン脂質および/またはRBC DHA、DPA、AA、SA、PA、および/もしくはOAのうちの1つ以上の増加、
(aa)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、または少なくとも約75%(実際の変化%または変化%の中央値)の総コレステロールの減少、
(bb)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)でベースラインもしくはプラセボ対照0.5%と比較したVEGFレベルの変化なし、統計的に有意な変化なし、または減少、
(cc)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のVLDL−TGの減少、
(dd)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)のApoC−IIIの減少、
(ee)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した循環単球の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(ff)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したTNF−αレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(gg)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したMCP−1レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(hh)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したHOMA−IRレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(ii)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少IL−1βレベル、
(jj)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少脂質酸化レベル、
(kk)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少脂質ヒドロ過酸化物レベル、
(ll)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少マロンジアルデヒドレベル、
(mm)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少脂質酸化物レベル、
(nn)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少PDGFレベル、
(oo)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したPGF−2αレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(pp)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したsVCAM−1レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(qq)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した不整脈抑制レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の増加、
(rr)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心室性不整脈率の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(ss)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したHRVレベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の増加、
(tt)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した心拍数レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(uu)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した血圧の実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の減少、
(vv)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較した抗酸化能レベルの実質上変化なし、統計的に有意な変化なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の増加、および/または、
(ww)ベースラインもしくはプラセボ対照と比較したHDL−C機能性の実質上変化なし(例えば、増加なし)、統計的に有意な変化なし、増加なし、または少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、または少なくとも約100%(実際の変化%または変化%の中央値)の増加。
一実施形態において、本開示の方法は、対象または対象グループに投与する前に、上記の(a)〜(ww)に記載される1つ以上のマーカーのベースラインレベルを測定することを含む。別の実施形態では、方法は、(a)〜(ww)に記載される1つ以上のマーカーのベースラインレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて当該1つ以上のマーカーの2回目の測定を行うこととを含む。
別の実施形態では、例えば、約1〜約200週間、約1〜約100週間、約1〜約80週間、約1〜約50週間、約1〜約40週間、約1〜約20週間、約1〜約15週間、約1〜約12週間、約1〜約10週間、約1〜約5週間、約1〜約2週間、または約1週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療すると、対象または対象群は、すぐ上に記載される結果(a)〜(ww)のうちのいずれか2個以上、いずれか3個以上、いずれか4個以上、いずれか5個以上、いずれか6個以上、いずれか7個以上、いずれか8個以上、いずれか9個以上、いずれか10個以上、いずれか11個以上、いずれか12個以上、いずれか13個以上、いずれか14個以上、いずれか15個以上、いずれか16個以上、いずれか17個以上、いずれか18個以上、いずれか19個以上、いずれか20個以上、いずれか21個以上、いずれか22個以上、いずれか23個以上、いずれか24個以上、または27個全てを示す。
パラメータ(a)−(ww)は、臨床的に許容される方法論に従って測定し得る。たとえば、トリグリセリド、総コレステロール、HDL−C、空腹時血糖を血清からサンプリングし、標準的な測光技術を使用して分析し得る。VLDL−TG、LDL−C、およびVLDL−Cは、分取超遠心分離による血清リポタンパク質分画と、それに続く屈折率測定または分析超遠心分離法による定量分析を使用して計算または決定し得る。ApoA−1、ApoB、およびhsCRPは、標準的な比濁法を使用して血清から決定し得る。リポタンパク質(a)は、標準的な比濁免疫測定法を使用して血清から決定し得る。LDLの粒子数と粒子サイズは、核磁気共鳴(NMR)分光法を使用して決定し得る。レムナントリポタンパク質およびLDL−ホスホリパーゼA2は、酵素免疫分離技術を用いて、それぞれ、EDTA血漿または血清および血清から決定し得る。酸化LDL、細胞間接着分子−1およびインターロイキン−2のレベルは、標準的な酵素イムノアッセイ技術を使用して血清から決定し得る。これらの技術は、標準的な教科書、例えば、Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry,6thEd.(Burtis,Ashwood and Borter Eds.),WB Saunders Companyに詳細に説明されている。
一実施形態では、被験者は、血液サンプル取集の前に最大12時間、例えば約10時間空腹にする。
別の実施形態では、治療される対象は、LDLコレステロール、総コレステロール、およびHDLコレステロール(mg/dL)の成人治療パネル(ATP)III分類(例えば、CHDまたはCHDリスク同等物(約20%以上の10年のリスク))の最もリスクの高いカテゴリーにある。別の実施形態では、対象は、ATPIII複数(2+)危険因子カテゴリーに属する。
一実施形態では、本開示は、LDLコレステロール、総コレステロール、およびHDLコレステロール(mg/dL)の成人治療パネル(ATP)III分類(例えば、CHDまたはCHDリスク同等物(約20%以上の10年のリスク))の最もリスクの高いカテゴリーにある対象におけるトリグリセリドを減少させる方法を提供する。別の実施形態では、対象は、ATPIII複数(2+)危険因子カテゴリーに属する。別の実施形態では、この方法は、超高純度のE−EPAを対象に投与する前に、ATPIII複数(2+)危険因子カテゴリーの対象を同定するステップを含む。
別の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される1つ以上の組成物を患者に投与することを含む、治療または予防を必要とする患者における原発性高コレステロール血症および/または混合型脂質異常症(フレドリクソンタイプIIaおよびIIb)を治療または予防する方法を提供する。関連する実施形態において、本開示は、スタチンまたはナイアシン徐放性単剤療法による治療が不十分であると考えられる場合(フレデリクソンIV型高脂血症)、対象または対象らにおけるトリグリセリドレベルを減少させる方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される1つ以上の組成物を患者に投与することを含む、心筋梗塞の病歴を有する患者における再発性の致命的でない心筋梗塞のリスクを治療または予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、進行を遅らせるかまたは退行を促進することを必要とする対象に、本明細書に開示される1つ以上の組成物を投与することを含む、進行を遅らせるかまたは退行を促進することを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるかまたは退行を促進する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される1つ以上の組成物を患者に投与することを含む、治療または予防を必要とする患者における非常に高い血清トリグリセリドレベル(例えば、タイプIVおよびV高脂血症)を治療または予防する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示の組成物は、約1mg〜約10,000mg、約25mg〜約5000mg、約50mg〜約3000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mg、例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、約2675mg、約2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、約2800mg、約2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、約2925mg、約2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、約3050mg、約3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、約3175mg、約3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、約3300mg、約3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、約3425mg、約3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、約3550mg、約3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、約3675mg、約3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、約3800mg、約3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、約3925mg、約3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、約4050mg、約4075mgまたは約4100mgのEPAの1日用量を提供するのに十分な量で対象に投与される。
別の実施形態において、本明細書に開示される方法のいずれかは、伝統的な西洋食を消費する対象または対象者らの治療に使用される。一実施形態において、本開示の方法は、対象を西洋食の消費者または賢明な食事の消費者として特定し、次いで、対象が西洋食の消費者と見なされる場合に対象を治療するステップを含む。本明細書における「西洋食」という用語は、概して、総カロリーのパーセンテージで、約45%〜約50%の炭水化物、約35%〜約40%の脂肪、および約10%〜約15%のタンパク質からなる典型的な食事を一般に指す。代わりに、またはさらに、西洋食は、赤肉および加工肉、菓子、精製された穀物、ならびにデザートの比較的高い摂取量、例えば、これらの源からなる総カロリーの50%超、60%超、または70%以上によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、1日あたり(実際のまたは平均で)約150g未満、約125g未満、約100g未満、約75g未満、約50g未満、約45g未満、約40g未満、約35g未満、約30g未満、約25g未満、約20g未満、または約15g未満の魚を消費する対象または対象らの治療に使用される。
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、1日あたり(実際のまたは平均で)約10g未満、約9g未満、約8g未満、約7g未満を消費する1つ以上の対象の治療に使用される。約6g未満、約5g未満、約4g未満、約3g未満、または約2g未満の食事源からのオメガ−3脂肪酸を消費する対象または対象らの治療に使用される。
別の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれかは、1日あたり(実際のまたは平均で)約2.5g未満、約2g未満、約1.5g未満、約1g未満、約0.5g未満、約0.25g未満、または約0.2g未満の食事源からのEPAおよびDHA(組み合わせ)を消費する1つ以上の対象の治療に使用される。
一実施形態では、本開示の様々な実施形態で有用な組成物は、有効成分として多価不飽和脂肪酸を含む。別の実施形態では、そのような組成物は、有効成分としてEPAを含む。本明細書で使用される「EPA」という用語は、エイコサペンタエン酸(例えば、エイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸)および/またはそれらの薬学的に許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート、もしくはそれらの塩、または前述の任意の混合物を指す。
一実施形態では、EPAは、全シスエイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸を含む。別の実施形態では、EPAは、エイコサペンタエン酸エステルの形態である。別の実施形態において、EPAは、EPAのC1−C5アルキルエステルを含む。別の実施形態において、EPAは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチルエステルを含む。さらに別の実施形態では、EPAは、全シスエイコサ−5,8,11,14,17−ペンタエン酸エチルエステルを含む。
別の実施形態において、EPAは、エチル−EPA、リチウムEPA、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドEPA、または任意の他のエステルまたはEPAの塩、またはEPAの遊離酸形態である。EPAは、その酸化速度を遅らせるが、代わりにその生物学的作用をいかなる実質的な程度にも変化させない2−置換誘導体または他の誘導体の形であってもよい。
本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に対して許容できない毒性を生させない、または組成物の他の成分との相互作用を生じさせないことを意味する。
一実施形態では、本開示に従う使用に適した組成物中に存在するEPAは、超高純度のEPAを含む。EPAに関して本明細書で使用される「超高純度」という用語は、少なくとも96重量%のEPAを含む組成物を指す(「EPA」という用語は、本明細書で定義および例示される)。超高純度EPAは、さらに高純度のEPA、例えば、少なくとも97重量%のEPA、少なくとも98重量%のEPA、または少なくとも99重量%のEPAを含むことができ、EPAは、本明細書に記載の任意の形態のEPAである。超高純度のEPAは、本明細書で提供されるEPAの説明のいずれかによって(例えば、不純物プロファイル)さらに定義し得る。
いくつかの実施形態では、EPAは、組成物中に約50mg〜約5000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mg、例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、または約2500mgの量で存在する。
様々な実施形態において、1つ以上の抗酸化剤は、EPA(例えば、E−EPAまたは超高純粋なE−EPA)中に存在し得る。適切な抗酸化剤の非限定的な例には、トコフェロール、レシチン、クエン酸、および/またはアスコルビン酸を含む。1つ以上の抗酸化剤は、必要に応じて、典型的には、約0.01重量%〜約0.1重量%、または約0.025重量%〜約0.05重量%の量でEPAに存在する。
一実施形態では、本発明の組成物は、もしあるとすれば、約10重量%以下、約9重量%以下、約8重量%以下、約7重量%以下、約6重量%以下、約5重量%以下、約4重量%以下、約3重量%以下、約2重量%以下、約1重量%、または約0.5重量%以下の総脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、またはE−DHAなどのそれらの誘導体を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはE−DHAなどのその誘導体を実質的に含まない。さらに別の実施形態では、本開示の組成物は、ドコサヘキサエン酸またはE−DHAを含まない。
別の実施形態において、EPAは、本開示に従って有用である組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、少なくとも約98重量%、少なくとも約99重量%、または約100重量%を構成する。
別の実施形態において、本開示の組成物は、30重量%未満、20重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、0.5重量%未満、または0.25重量%未満の総組成物または総脂肪酸含有量または任意のEPA以外の脂肪酸もしくはそれらの誘導体を含む。「EPA以外の脂肪酸」の例示的な例は、リノレン酸(LA)もしくはエチル−リノレン酸などのその誘導体、アラキドン酸(AA)もしくはエチル−AAなどのその誘導体、ドコサヘキサエン酸(DHA)もしくはエチル−DHAなどのその誘導体、α−リノレン酸(ALA)もしくはエチル−ALAなどのその誘導体、ステアラドン酸(STA)もしくはエチル−SAなどのその誘導体、エイコサトリエン酸(ETA)もしくはエチル−ETAなどのその誘導体、および/またはドコサペンタエン酸(DPA)もしくはエチル−DPAなどのその誘導体を含む。
別の実施形態において、本開示の組成物は、以下の特徴のうちの1つ以上を有する:(a)エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物中に存在する全ての脂肪酸の少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、または少なくとも98重量%を表す、(b)組成物は、4重量%以下、3重量%以下、または2重量%以下のエイコサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含む、(c)組成物は、0.6%以下、0.5%以下、0.4%以下、または0.3%以下の、エイコサペンタエン酸エチルエステル以外の任意の個々の脂肪酸を含む、(d)組成物は、約1〜約2、約1.2〜約1.8、または約1.4〜約1.5の屈折率(20℃)を有する、(e)組成物は、約0.8〜約1.0、約0.85〜約0.95、または約0.9〜約0.92の比重(20℃)を有する、(f)組成物は、20ppm以下、15ppm、または10ppmの重金属を含む、(g)組成物は、5ppm以下、4ppm、3ppm、または2ppmのヒ素を含む、および/または(h)組成物は、5Meq/kg以下、4Meq/kg、3Meq/kg、もしくは2Meq/kgの過酸化物価を有する。
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも95重量%のエイコサペンタエン酸エチル(E−EPA)、約0.2重量%〜約0.5重量%のオクタデカテトラエン酸エチル(ODTA−E)、約0.05重量%〜約0.25重量%のノナエカペンタエン酸エチル(NDPA−E)、約0.2重量%〜約0.45重量%のアラキドン酸エチル(AA−E)、約0.3重量%〜約0.5重量%のエイコサテトラエン酸エチル(ETA−E)、および約0.05%〜約0.32%のヘネイコサペンタエン酸エチル(HPA−E)を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれらからなる。別の実施形態では、組成物はカプセルシェル内に存在する。さらに別の実施形態では、カプセルシェルは化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも95重量%、96重量%、または97重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.2重量%〜約0.5重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.05重量%〜約0.25重量%のノナエカペンタエン酸エチル、約0.2重量%〜約0.45重量%のアラキドン酸エチル、約0.3重量%〜約0.5重量%のエイコサテトラエン酸エチル、および約0.05重量%〜約0.32重量%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含むか、本質的になるか、またはそれからなる。任意で、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはエチルDHAなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物は、DHAまたはエチルDHAなどのその誘導体を実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約0.5%以下または0.05%以下の量の1つ以上の抗酸化剤(例えば、トコフェロール)を含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、約500mg〜約1gの組成物がカプセルシェル内に提供される。別の実施形態では、カプセルシェルは、化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
別の実施形態では、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.22重量%〜約0.4重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.075重量%〜約0.20重量%ノナエカペンタエン酸エチル、約0.25重量%〜約0.40重量%のアラキドン酸エチル、約0.3重量%〜約0.4重量%のエイコサテトラエン酸エチル、および約0.075重量%〜約0.25重量%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含む、本質的になる、またはそれからなる。任意で、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはエチルDHAなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物は、DHAまたはエチル−DHAなどのその誘導体を実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約0.5%以下または0.05%以下の量の1つ以上の抗酸化剤(例えば、トコフェロール)を含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本開示は、カプセルシェル内に約500mg〜約1gの前述の組成物を含む剤形を提供する。一実施形態では、剤形は、ゲルまたは液体を含むカプセルであり、シートあたり約1〜約20カプセルのブリスターパッケージに包装される。
別の実施形態において、本開示に従って有用な組成物は、少なくとも96重量%、97重量%、または98重量%のエイコサペンタエン酸エチル、約0.25重量%〜約0.38重量%のオクタデカテトラエン酸エチル、約0.10重量%〜約0.15重量%のノナエカペンタエン酸エチル、約0.25重量%〜約0.35重量%のアラキドン酸エチル、約0.31重量%〜約0.38重量%のエイコサテトラエン酸エチル、および約0.08重量%〜約0.20重量%のヘネイコサペンタエン酸エチルを含むか、本質的になるか、またはそれからなる。任意で、組成物は、約0.06重量%以下、約0.05重量%、または約0.04重量%のDHAまたはエチルDHAなどのその誘導体を含む。一実施形態では、組成物はDHAまたはエチル−DHAなどのその誘導体を、実質的に全くまたは全く含まない。組成物はさらに、任意で、約0.5%以下または0.05%以下の量の1つ以上の抗酸化剤(例えば、トコフェロール)を含む。別の実施形態では、組成物は、約0.05重量%〜約0.4重量%、例えば約0.2重量%のトコフェロールを含む。別の実施形態では、本開示は、カプセルシェル内に約500mg〜約1gの前述の組成物を含む剤形を提供する。別の実施形態では、カプセルシェルは、化学的に修飾されたゼラチンを含まない。
別の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、1日1回または2回対象に投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約1gの組成物を含む1、2、3、または4個のカプセルが、対象に毎日投与される。別の実施形態において、各々が本明細書に記載される約1gの組成物を含む1または2個のカプセルは、午前、例えば、約午前5時〜約午前11時に対象に投与され、各々が本明細書に記載される約1gの組成物を含む1または2個のカプセルは、午後、例えば、約午後5時〜約午後11時に対象に投与される。
一実施形態では、本開示の方法に従って治療されている対象は、フィブラートまたは硝酸塩療法を受けていない。
別の実施形態において、本開示の方法に従って有用な組成物は、経口送達可能である。本明細書における「経口送達可能」または「経口投与」という用語は、対象への治療剤またはその組成物の送達の任意の形態を含み、薬剤または組成物が飲み込まれるかどうかにかかわらず、薬剤または組成物は、対象の口内に置かれる。したがって、「経口投与」には、頬側および舌下ならびに食道投与が含まれる。一実施形態において、組成物は、カプセル、例えば、ソフトゼラチンカプセル中に存在する。
本開示に従って使用するための組成物は、1つ以上の投与量単位として製剤化され得る。本明細書における「用量単位」および「投与量単位」という用語は、治療効果を提供するための単回投与に好適である量の治療剤を含む医薬組成物の一部を指す。そのような投与量単位は、1日あたり1回〜複数回(すなわち、1〜約10、1〜8、1〜6、1〜4、または1〜2)、または治療反応を誘発するのに必要な回数を投与され得る。
別の実施形態において、本開示は、治療を必要とする対象における高トリグリセリド血症を治療するための、本明細書に記載される任意の組成物の使用を提供し、約500mg/dL〜約1500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象を提供すること、および本明細書に記載の医薬組成物をその対象に投与することを含む。一実施形態において、組成物は、約1g〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含み、組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含まない。
実施例1.超高純度EPAの安全性と有効性
空腹時トリグリセリドレベル≧200mg/dLおよびスタチン療法にもかかわらず<500mg/dLの患者(2つの適格なエントリ値の平均は≧185mg/dLである必要があり、かつ値の少なくとも1つは≧200mg/dLである必要がある)における>96%E−EPAの有効性と安全性を評価するために、多施設、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、12週間の試験が実施された。この研究の主な目的は、スタチン療法のLDL−C目標への治療にもかかわらず、心血管疾患のリスクが高く、空腹時TGレベルが≧200mg/dLおよび<500mg/dLである患者の空腹時TGレベルを減少させる上で、プラセボと比較して>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの有効性を決定することである。
空腹時トリグリセリドレベル≧200mg/dLおよびスタチン療法にもかかわらず<500mg/dLの患者(2つの適格なエントリ値の平均は≧185mg/dLである必要があり、かつ値の少なくとも1つは≧200mg/dLである必要がある)における>96%E−EPAの有効性と安全性を評価するために、多施設、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、12週間の試験が実施された。この研究の主な目的は、スタチン療法のLDL−C目標への治療にもかかわらず、心血管疾患のリスクが高く、空腹時TGレベルが≧200mg/dLおよび<500mg/dLである患者の空腹時TGレベルを減少させる上で、プラセボと比較して>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの有効性を決定することである。
この研究の第2の目的は次のとおりである:
1.>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの安全性と忍容性を決定すること
2.総コレステロール(TC)、非高密度リポタンパク質コレステロール(non−HDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、および超高密度リポタンパク質コレステロール(vHDL−C)を含む脂質およびアポリポタンパク質プロファイルに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
3.ベースラインから12週目のリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(LP−PLA2)に対する>96%のE−EPAの効果を決定すること
4.低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数およびサイズに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
5.酸化LDLに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
6.空腹時血漿グルコース(FPG)およびヘモグロビンA1c(HbA1c)に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
7.インスリン抵抗性に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
8.高感度C反応性タンパク質(hsCRP)に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
9.赤血球膜および血漿リン脂質への脂肪酸の取り込みに対する>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの効果を決定すること
10.ベースラインの空腹時TGレベルと空腹時TGレベルの減少との関係を調査すること、ならびに
11.血漿および赤血球膜の脂肪酸濃度の変化と空腹時TGレベルの減少との関係を調査すること。
1.>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの安全性と忍容性を決定すること
2.総コレステロール(TC)、非高密度リポタンパク質コレステロール(non−HDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、および超高密度リポタンパク質コレステロール(vHDL−C)を含む脂質およびアポリポタンパク質プロファイルに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
3.ベースラインから12週目のリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(LP−PLA2)に対する>96%のE−EPAの効果を決定すること
4.低密度リポタンパク質(LDL)の粒子数およびサイズに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
5.酸化LDLに対する>96%E−EPAの効果を決定すること
6.空腹時血漿グルコース(FPG)およびヘモグロビンA1c(HbA1c)に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
7.インスリン抵抗性に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
8.高感度C反応性タンパク質(hsCRP)に対する>96%E−EPAの効果を決定すること
9.赤血球膜および血漿リン脂質への脂肪酸の取り込みに対する>96%E−EPAの1日2gおよび1日4gの効果を決定すること
10.ベースラインの空腹時TGレベルと空腹時TGレベルの減少との関係を調査すること、ならびに
11.血漿および赤血球膜の脂肪酸濃度の変化と空腹時TGレベルの減少との関係を調査すること。
この研究の母集団は、肥満度指数のある≦45kg/m2、空腹時TGレベルが200mg/dL、以上500mg/dL未満で、安定した用量のスタチン療法(エゼチミブの有無にかかわらず)を受けている18歳以上の男性と女性である。スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンでなければならない。スタチンの投与量は無作為化のためのLDL−C/TGベースライン適格測定の≧4週間前に安定している必要がある。スタチン投与量は、患者がLDL−C/TGベースライン適格測定でLDL−C目標に到達するように最適になる。同じ用量の同じスタチンは、研究が終了するまで継続される。
追加の非スタチン、脂質変化投薬(ナイアシン>200mg/日、フィブラート、魚油、オメガ−3脂肪酸を含む他の製品、または潜在的な脂質変化効果を持つ他のハーブ製品または栄養補助食品)を服用している患者単独で、またはスタチン療法(エゼチミブの有無にかかわらず)と組み合わせて、スクリーニング時に非スタチン、脂質変化療法を安全に中止できなければならない。
CVDのリスクが高い患者、すなわち、国立コレステロール教育プログラム(NCEP)成人治療パネルIII(ATPIII)ガイドラインで定義されている臨床冠状動脈性心臓病(CHD)または臨床CHDリスク同等(10年リスク>20%)の患者は、この研究に参加する資格がある。これらには、以下の基準のいずれかを持つ患者が含まれる:(1)既知のCVD、臨床冠状動脈性心臓病(CHD)、症候性頸動脈疾患(CAD)、末梢動脈疾患(PAD)、もしくは腹部大動脈瘤、または(2)糖尿病(1型または2型)。
約648人の患者が米国の約80のセンターで無作為化される。この研究は18〜20週間、フェーズ3、2つの研究期間(1)食事療法およびライフスタイルの安定化、非スタチン脂質変化治療のウォッシュアウト、ならびにLDL−CおよびTG適格期間を含む6〜8週間のスクリーニング期間、および(2)12週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照治療期間からなる多施設研究である。
スクリーニング期間および二重盲検治療期間中、すべての訪問は予定時刻の±3日以内でなければならない。すべての患者は、研究への参加中、スクリーニング時に服用していたのと同じ用量でスタチン製品(エゼチミブの有無にかかわらず)を服用し続ける。
6〜8週間のスクリーニング期間には、食事およびライフスタイルの安定化、非スタチン脂質変化治療のウォッシュアウト、ならびにLDL−CおよびTGの適格期間が含まれる。スクリーニング訪問(訪問1)は、無作為化前に、次のように6週間(スクリーニング時にエゼチミブの有無にかかわらず安定したスタチン療法を受けている患者の場合)または8週間(スクリーニング時、現在の非スタチン脂質改変療法のウォッシュアウトが必要な患者の場合)のいずれかですべての患者に対して行われる:
・ウォッシュアウトを必要としない患者:スクリーニング訪問は訪問1(−6週目)に行われる。適格な患者は、4週間の食事およびライフスタイルの安定期間に入る。スクリーニング訪問では、すべての患者が国立コレステロール教育プログラム(NCEP)の治療的ライフスタイルの変化(TLC)の食事の重要性に関するカウンセリングを受け、そしてこの食事に従い方についての基本的な指示を受ける。
・ウォッシュアウトが必要な患者:スクリーニング訪問は訪問1(−8週目)に行われる。適格な患者は、スクリーニング訪問時に6週間のウォッシュアウト期間を開始する(つまり、最初のLDL−C/TG適格訪問の前に6週間のウォッシュアウト)。患者はNCEPTLCの食事に関するカウンセリングを受け、このダイエットに従い方についての基本的な指示を受ける。現場の担当者は、臨床検査結果のスクリーニングに基づいて参加資格のない患者に連絡し、以前の脂質改変投薬を再開するように指示する。
・ウォッシュアウトを必要としない患者:スクリーニング訪問は訪問1(−6週目)に行われる。適格な患者は、4週間の食事およびライフスタイルの安定期間に入る。スクリーニング訪問では、すべての患者が国立コレステロール教育プログラム(NCEP)の治療的ライフスタイルの変化(TLC)の食事の重要性に関するカウンセリングを受け、そしてこの食事に従い方についての基本的な指示を受ける。
・ウォッシュアウトが必要な患者:スクリーニング訪問は訪問1(−8週目)に行われる。適格な患者は、スクリーニング訪問時に6週間のウォッシュアウト期間を開始する(つまり、最初のLDL−C/TG適格訪問の前に6週間のウォッシュアウト)。患者はNCEPTLCの食事に関するカウンセリングを受け、このダイエットに従い方についての基本的な指示を受ける。現場の担当者は、臨床検査結果のスクリーニングに基づいて参加資格のない患者に連絡し、以前の脂質改変投薬を再開するように指示する。
心血管疾患のリスクが高い患者は、冠状動脈疾患の病歴(例えば、心筋梗塞、不安定性または安定性狭心症、冠状動脈介入、または臨床的に重大な心筋虚血の病歴)、臨床的アテローム性動脈硬化症の非冠状動脈形態(例えば、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、または冠状動脈疾患)、または1型または2型糖尿病を有していた。患者が腎不全のために腹膜透析または血液透析を受けた場合、研究から除外された。患者は、4g/日のE−EPA、2g/日のE−EPA、またはプラセボを受け取るように無作為に割り当てられた。腎機能に関連するANCHOR研究の除外基準には、既知のネフローゼ範囲(3g/日を超える)タンパク尿、研究の実施またはデータの解釈、ならびに腎不全のための腹膜透析または血液透析の必要性を妨げる主要で臨床的に重要な腎疾患の病歴または証拠が含まれていた。
4週間の食事およびライフスタイルの安定期間または6週間の食事および安定およびウォッシュアウトの期間の終わりに、適格な患者は2週間のLDL−CおよびTGの適格期間に入り、訪問2(−2週目)および訪問3(−1週目)で測定された空腹時のLDL−CおよびTGレベルを取得する。適格な患者は、平均空腹時LDL−Cレベル≧40mg/dLおよび<100mg/dLと平均空腹時TGレベル≧200mg/dLおよび<500mg/dLとを持っている必要があり、12週間の二重盲検治療期間に入る。資格取得のためのLDL−CおよびTGレベルは、訪問2(−2週目)および訪問3(−1週目)の値の平均(算術平均)に基づく。訪問2および訪問3から得た患者の平均LDL−Cおよび/またはTGレベルが研究への参加に必要な範囲外である場合、追加の空腹時脂質プロファイルを1週間後の訪問3.1で収集し得る。訪問3.1で3番目のサンプルが収集された場合、調査への参加は、訪問3および訪問3.1の値の平均(算術平均)に基づいて行われる。
適格な空腹時LDL−CおよびTG値を確認した後、適格な患者は12週間の無作為化二重盲検治療期間に入る。訪問4(0週目)では、患者は次の治療群の1つに無作為に割り当てられる:
・>96%E−EPAを1日2g、
・>96%E−EPAを1日4g、または
・プラセボ
・>96%E−EPAを1日2g、
・>96%E−EPAを1日4g、または
・プラセボ
この研究では、治療群あたり約216人の患者が無作為化される。層別化は、スタチンの種類(アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン)、糖尿病の存在、および性別によって行われる。
二重盲検治療期間中、患者は、有効性および安全性の評価のために、訪問5(4週目)、訪問6(11週目)、および訪問7(12週目)に現場に戻る。
適格な患者は、訪問4(0週目)に無作為に割り当てられ、>96%E−EPAを1日2g、>96%E−EPAを1日4g、またはプラセボを経口投与される。
>96%E−EPAは、1gの液体で満たされた長方形のゼラチンカプセルで提供される。対応するプラセボカプセルは、軽い液体パラフィンで満たされ、0gの>96%E−EPAが含まれている。>96%E−EPAカプセルは、食べ物と一緒に(つまり、食事と一緒に、または食事の最後に)服用する必要がある。
二重盲検治療期間中、患者は朝に2カプセル(>96%E−EPAまたは対応するプラセボ)を服用し、夕方に2カプセルを服用し、1日あたり合計4カプセルを服用する。
・>96%E−EPA2g/日の治療群の患者は、朝および夕方に1つの>96%E−EPA1gのカプセルおよび1つの対応するプラセボカプセルを受け取る。
・>96%E−EPA4g/日治療群の患者は、朝および夕方に2つの>96%E−EPA1gカプセルを受け取る。
・>96%E−EPA2g/日の治療群の患者は、朝および夕方に1つの>96%E−EPA1gのカプセルおよび1つの対応するプラセボカプセルを受け取る。
・>96%E−EPA4g/日治療群の患者は、朝および夕方に2つの>96%E−EPA1gカプセルを受け取る。
プラセボ群の患者は、朝および夕方に2つの一致するプラセボカプセルを受け取る。
二重盲検治療期間の主要な有効性変数は、ベースラインから12週目のエンドポイントまでのTGの変化率である。二重盲検治療期間の二次有効性変数には、以下が含まれる:
・ベースラインから12週目のエンドポイントまでの総コレステロール(TC)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、LDL−C、計算された非HDL−C、および超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)の変化率、
・ベースラインから12週目までの超低密度リポタンパク質TGの変化率、
・ベースラインから12週目までのアポリポタンパク質A−I(apoA−I)、アポリポタンパク質B(apoB)、およびapoA−I/apoB比の変化率、
・ベースラインから12週目までのリポタンパク質(a)の変化率。
・ベースラインから12週までの、核磁気共鳴によって測定されたLDL粒子数およびサイズの変化率、
・ベースラインから12週目までの残留様粒子コレステロールの変化率、
・ベースラインから12週目までの酸化LDLの変化率、
・ベースラインから12週目までFPGおよびHbA1cの変化、
・ベースラインから12週目までの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル指数によって評価されるインスリン抵抗性の変化、
・ベースラインから12週目までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)の変化率、
・ベースラインから12週目までの細胞内接着分子−1の変化、
・ベースラインから12週目までのインターロイキン−2の変化、
・ベースラインから12週目までのプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1の変化、注:このパラメータは、適切な保管条件のある現場でのみ収集される、
・ベースラインから12週目までのhsCRPの変化、ならびに
・ベースラインから12週目までの、EPA、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、アラキドン酸(AA)、ジホモ−γ−リノレン酸(DGLA)、EPA/AAの比率、オレイン酸/ステアリン酸(OA/SA)の比率、および総オメガ−6酸に対する総オメガ−3酸の比率を含む、脂肪酸の血漿中濃度と赤血球膜含有量の変化。
・ベースラインから12週目のエンドポイントまでの総コレステロール(TC)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、LDL−C、計算された非HDL−C、および超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)の変化率、
・ベースラインから12週目までの超低密度リポタンパク質TGの変化率、
・ベースラインから12週目までのアポリポタンパク質A−I(apoA−I)、アポリポタンパク質B(apoB)、およびapoA−I/apoB比の変化率、
・ベースラインから12週目までのリポタンパク質(a)の変化率。
・ベースラインから12週までの、核磁気共鳴によって測定されたLDL粒子数およびサイズの変化率、
・ベースラインから12週目までの残留様粒子コレステロールの変化率、
・ベースラインから12週目までの酸化LDLの変化率、
・ベースラインから12週目までFPGおよびHbA1cの変化、
・ベースラインから12週目までの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル指数によって評価されるインスリン抵抗性の変化、
・ベースラインから12週目までのリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)の変化率、
・ベースラインから12週目までの細胞内接着分子−1の変化、
・ベースラインから12週目までのインターロイキン−2の変化、
・ベースラインから12週目までのプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1の変化、注:このパラメータは、適切な保管条件のある現場でのみ収集される、
・ベースラインから12週目までのhsCRPの変化、ならびに
・ベースラインから12週目までの、EPA、ドコサペンタエン酸(DPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、アラキドン酸(AA)、ジホモ−γ−リノレン酸(DGLA)、EPA/AAの比率、オレイン酸/ステアリン酸(OA/SA)の比率、および総オメガ−6酸に対する総オメガ−3酸の比率を含む、脂肪酸の血漿中濃度と赤血球膜含有量の変化。
安全性評価には、有害事象、臨床検査測定(化学、血液学、および尿検査)、12誘導心電図(ECG)、バイタルサイン、および身体検査が含まれる。
TG、TC、HDL−C、LDL−C、計算された非HDL−C、およびVLDL−Cの場合、ベースラインは、訪問4(0週目)および前の脂質適格訪問(訪問3[−1週目]またはそれが発生した場合は、訪問3.1のいずれか)の平均として定義される。他のすべての有効性パラメータのベースラインは、訪問4(0週目)の測定である。
TG、TC、HDL−C、LDL−C、計算された非HDL−C、およびVLDL−Cについて、12週目のエンドポイントは、訪問6(11週目)および訪問7(12週目)の測定値の平均として定義される。
他のすべての有効性パラメータの12週目のエンドポイントは、訪問7(12週目)の測定値になる。
一次有効性分析は、因子として治療および共分散としてベースラインTG値を使用した共分散の2元分析(ANCOVA)モデルを使用して実行される。各治療群および各比較の最小二乗平均、標準誤差、および両側95%信頼区間が推定される。同じ2元ANCOVAモデルが、二次有効性変数の分析に使用される。
プロトコルごとの母集団に対して一次分析を繰り返し、包括解析の集団の結果の堅牢性を確認する。
LDL−Cのベースラインからの変化率についての非劣性試験は、6%の非劣性マージンおよび0.05の有意水準を使用して、>96%E−EPA用量とプラセボとの間で実行される。
次の主要な二次有効性パラメータについて、ダネットの検定を使用して治療群を比較し、タイプ1のエラー率を制御する:TC、LDL−C、HDL−C、非HDL−C、VLDL−C、Lp−PLA2、およびApoB。残りの二次有効性パラメータについては、ダネットの検定は使用されず、ANCOVA出力は記述的であると見なされる。
安全性の評価は、主に有害事象の頻度、臨床検査室評価、バイタルサイン、および12誘導ECGに基づく。主要な有効性変数は、ベースラインから12週目までの空腹時TGレベルの変化率である。治療群あたり194人の完了した患者のサンプルサイズは、TG測定値の標準偏差が45%および有意水準がp<0.05であると仮定すると、空腹時TGレベルのベースラインからの変化率において>96%E−EPAおよびプラセボの15%の差を検出する90.6%の検出力を提供する。
空腹時LDL−Cに関する以前のデータは、治験薬およびプラセボの間で、ベースラインからの変化率の差が2.2%、標準偏差が15%であることを示している。治療群あたり194人の完了した患者のサンプルサイズは、6%以内のマージンで、>96%E−EPAの1日4gとプラセボとの間のLDL−C反応の非劣性(p<0.05、片側)を示す、80%の検出力を提供する。無作為化から二重盲検治療期間の完了までの10%の脱落率に対応するために、合計648人の無作為化患者が計画されている(治療グ群あたり216人の患者)。
実施例2.汚染された空気および/または粒子状物質にさらされた患者のEPA治療
大気汚染への曝露は、酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症のリスクの増加と関連している。汚染された空気は、心血管疾患の発症に寄与する粒子状物質を含むことがよくある。
大気汚染への曝露は、酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症のリスクの増加と関連している。汚染された空気は、心血管疾患の発症に寄与する粒子状物質を含むことがよくある。
大気汚染への暴露の悪影響を治療および予防するためのイコサペントエチル(E−EPA)の影響を調査するために、人間の暴露研究が実施される。この研究は、長期(すなわち、1年以上の曝露)および短期(すなわち、1年未満の曝露)の両方の大気汚染に曝露された患者における酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療ならびに予防するE−EPAの有効性に関する評価を含む。この研究は、大気汚染にさらされていない患者のサブセットも含む。これらの患者はE−EPAが投与され、その後、既知の濃度の粒子状物質を含む汚染された空気にさらされ、大気汚染への曝露に関連する悪影響を防ぐE−EPAの能力を評価する。患者は2つのコホート(1)E−EPAに無作為化された患者と(2)プラセボ対照に無作為化された患者に無作為化される。以下に、治療を開始する前の大気汚染への曝露期間によって定義された2つのコホートと3つの患者集団の表を提供する。
この研究の主な目的は、プラセボと比較して、1日4gのE−EPAが汚染された空気にさらされた患者に影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかを決定することでる。特に、患者の炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、酸化性バイオマーカー、動脈壁の組成の変化(プラーク特性の変化を含む)、および心拍リズムの有益な効果に対するE−EPAの効果に関する評価が実施される。第2の目的は、プラセボと比較して、1日4gのE−EPAが、大気汚染にさらされ、CVDのリスクが高い患者のCVD関連パラメータに影響を与えるかどうか、およびどのように影響するかを判断することである。
炎症性バイオマーカーは、TNFα、MCP−1、IL−1β、sICAM−1、sVCAM−1、hsCRP、Lp−PLA2、循環単球、IL−6、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
代謝バイオマーカーは、TC、VLDL−C、LDL−C、HDL−C、非HDL−C、ApoB、ApoA−1、HDL−C機能、HOMA−IRレベル、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
酸化的バイオマーカーは、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、PGF−2α、PDGF、抗酸化能レベル、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
心拍リズムの有益な効果には、不整脈抑制、心室性不整脈率、HRV、心拍数、およびそれらの任意の組み合わせを含む。
これらのCVDパラメータには、TC、LDL−C、HDL−C、VLDL−C、VLDL−TG、RLP−C、非HDL−C、ApoB、ApoC−III、Lp−PLA、hsCRP、およびox−LDLの血漿中およびRBC EPA中の濃度、またはそれらの任意の組み合わせなどの脂質レベル、リポタンパク質レベル、および炎症マーカーを含む。
患者の炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、心拍数、およびCVDパラメータの測定値は、E−EPAの投与の前後に決定される。炎症性バイオマーカー、代謝性バイオマーカー、心拍数の変化、およびCVDパラメータの中央値の差は、プラセボと比較して、ベースラインからE−EPA投与後までで決定される。
Claims (46)
- 対象における粒子状物質の吸入によって誘発される酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法であって、1日あたり約4gのエイコサペンタエン酸を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記粒子状物質が、直径約10μm未満かつ約2.5μm超である、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子状物質が、直径約2.5μm以下である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記粒子状物質が、直径約0.1μm未満である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症が、肺および/または全身性炎症である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血圧レベルの減少を経験する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、インスリン抵抗性の減少を経験する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血管内皮増殖因子(VEGF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、インターロイキン−1β(IL−1β)、可溶性細胞間接着分子−1(sICAM−1)、可溶性血管細胞接着分子−1(sVCAM−1)、高感度反応性タンパク質(hsCRP)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、総コレステロール(TC)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)、HDL−C機能性、アポリポタンパク質B(ApoB)、インターロイキン−6(IL−6)、アポリポタンパク質A−1(ApoA−1)、およびインスリン抵抗のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−2α(PGF−2α)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および/または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少、または心拍数変動性の増加を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、1日あたり1〜4用量単位で前記対象に投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−3脂肪酸の少なくとも約96重量%を構成する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における大気汚染への長期および/または短期の曝露によって誘発される酸化ストレス、内皮機能障害、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法であって、前記対象に1日あたり約4gのエイコサペンタエン酸を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記大気汚染が、粒子状物質を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記粒子状物質が直径約10μm未満かつ約2.5μm超である、請求項16または17に記載の方法。
- 前記粒子状物質が、直径約2.5μm以下である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子状物質が、直径約0.1μm未満である、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症が、肺および/または全身性炎症である、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、請求項16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血圧レベルの減少を経験する、請求項16〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、インスリン抵抗の減少を経験する、請求項16〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血管内皮増殖因子(VEGF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1、(MCP−1)、インターロイキン−1β(IL−1β)、可溶性細胞間接着分子−1(sICAM−1)、可溶性血管細胞接着分子−1(sVCAM−1)、高感度反応性タンパク質(hsCRP)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(LP−PLA2)、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項16〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、総コレステロール(TC)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)、HDL−C機能性、アポリポタンパク質B(ApoB)、インターロイキン−6(IL−6)、アポリポタンパク質A−1(ApoA−1)、およびインスリン抵抗のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項16〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−2α(PGF−2α)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項16〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および/または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項16〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少、または心拍数変動性の増加を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が、1日あたり1〜4用量単位で前記対象に投与される、請求項16〜29のいずれか一項に記載の方法。
- エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−3脂肪酸の少なくとも約96重量%を構成する、請求項16〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における粒子状物質の吸入によって誘発される酸化ストレス、内皮機能不全、動脈の狭窄および/もしくは肥厚、ならびに/または炎症を治療または予防する方法であって、1日あたり約4gのエイコサペンタエン酸を含む組成物を前記対象に投与することを含み、前記組成物の投与が、前記対象におけるアテローム性動脈硬化症の心血管疾患のリスクを減少させる、方法。
- 前記大気汚染が粒子状物質を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記粒子状物質が直径約10μm未満かつ約2.5μm超である、請求項32または33に記載の方法。
- 前記粒子状物質が直径約2.5μm以下である、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粒子状物質が直径約0.1μm未満である、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症が肺および/または全身性炎症である、請求項32〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が血圧レベルの減少を経験する、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がインスリン抵抗性の減少を経験する、請求項32〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、血管内皮増殖因子(VEGF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、インターロイキン−1β(IL−1β)、可溶性細胞間接着分子−1(sICAM−1)、可溶性血管細胞接着分子−1(sVCAM−1)、高感度反応性タンパク質(hsCRP)、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(LP−PLA2)、および循環単球レベルからなる群から選択される炎症性バイオマーカーの減少を経験する、請求項32〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、総コレステロール(TC)、超低密度リポタンパク質コレステロール(VLDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C))、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、非高密度リポタンパク質コレステロール(非HDL−C)、HDL−C機能性、アポリポタンパク質B(ApoB)、インターロイキン−6(IL−6)、アポリポタンパク質A−1(ApoA−1)、およびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)レベルからなる群から選択される代謝バイオマーカーの減少を経験する、請求項32〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、脂質酸化、脂質過酸化、脂質ヒドロ過酸化、マロンジアルデヒド、プロスタグランジン−2α(PGF−2α)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および抗酸化能レベルからなる群から選択される酸化バイオマーカーの減少を経験する、請求項32〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記組成物の投与後に心拍数および/または心臓リズムにおいて有益な効果を示す、請求項32〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有益な効果が、不整脈抑制レベル、心室性不整脈率、もしくは心拍数の減少または心拍数変動性の増加を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記組成物が、1日あたり1〜4用量単位で前記対象に投与される、請求項32〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エイコサペンタエン酸エチルエステルが、前記組成物中のすべてのオメガ−3脂肪酸の少なくとも約96重量%を構成する、請求項32〜45のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862736897P | 2018-09-26 | 2018-09-26 | |
US62/736,897 | 2018-09-26 | ||
PCT/IB2019/001059 WO2020065402A1 (en) | 2018-09-26 | 2019-09-25 | Compositions and methods for treating or preventing diseases and/or disorders caused by exposure to air pollution |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022502401A true JP2022502401A (ja) | 2022-01-11 |
JPWO2020065402A5 JPWO2020065402A5 (ja) | 2022-09-30 |
Family
ID=68387354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021516886A Pending JP2022502401A (ja) | 2018-09-26 | 2019-09-25 | 大気汚染への曝露に起因する疾病および/または障害を治療または予防するための組成物および方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210330624A1 (ja) |
EP (1) | EP3856171A1 (ja) |
JP (1) | JP2022502401A (ja) |
KR (1) | KR20210066831A (ja) |
CN (1) | CN113164426A (ja) |
AU (1) | AU2019346108A1 (ja) |
BR (1) | BR112021005813A2 (ja) |
CA (1) | CA3113177A1 (ja) |
MX (1) | MX2021003264A (ja) |
PH (1) | PH12021550698A1 (ja) |
TW (1) | TW202027737A (ja) |
WO (1) | WO2020065402A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI1011876B1 (pt) | 2009-04-29 | 2020-03-31 | Amarin Pharma, Inc. | Composições farmacêuticas estáveis compreendendo etilácido eicosapentaenoico (etil-epa) e uso das mesmas para tratar ou prevenir uma doença relacionada ao cardiovascular |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
DK2443246T3 (en) | 2009-06-15 | 2018-03-26 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING TRIGLYCERIDES WITHOUT INCREASING LDL-C LEVELS IN AN INDIVIDUAL WITH CURRENT STATE THERAPY |
RU2012116079A (ru) | 2009-09-23 | 2013-10-27 | АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи | Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения |
NZ727980A (en) | 2010-11-29 | 2018-08-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
EP4342546A3 (en) | 2012-06-29 | 2024-05-22 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy |
WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
KR20210110890A (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-09 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
WO2022225896A1 (en) | 2021-04-21 | 2022-10-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of heart failure |
CA3217098A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Richard Louis Dunbar | Compositions comprising epa and methods of using the same for treating and/or preventing endothelial dysfunction in a subject |
CN113384568B (zh) * | 2021-06-04 | 2022-11-15 | 广东工业大学 | 预防和/或修复大气污染导致的心脏损伤的联合用药物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016095778A1 (zh) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 治疗或预防与空气污染有关的疾病的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10172818B2 (en) * | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
-
2019
- 2019-09-25 EP EP19795317.7A patent/EP3856171A1/en active Pending
- 2019-09-25 JP JP2021516886A patent/JP2022502401A/ja active Pending
- 2019-09-25 CN CN201980077903.0A patent/CN113164426A/zh active Pending
- 2019-09-25 CA CA3113177A patent/CA3113177A1/en active Pending
- 2019-09-25 MX MX2021003264A patent/MX2021003264A/es unknown
- 2019-09-25 US US17/280,092 patent/US20210330624A1/en active Pending
- 2019-09-25 KR KR1020217010564A patent/KR20210066831A/ko unknown
- 2019-09-25 AU AU2019346108A patent/AU2019346108A1/en active Pending
- 2019-09-25 BR BR112021005813-3A patent/BR112021005813A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-09-25 TW TW108134626A patent/TW202027737A/zh unknown
- 2019-09-25 WO PCT/IB2019/001059 patent/WO2020065402A1/en unknown
-
2021
- 2021-03-26 PH PH12021550698A patent/PH12021550698A1/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016095778A1 (zh) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 治疗或预防与空气污染有关的疾病的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES, vol. 120, no. 7, JPN6023034461, 2012, pages 952 - 957, ISSN: 0005139007 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113164426A (zh) | 2021-07-23 |
TW202027737A (zh) | 2020-08-01 |
AU2019346108A1 (en) | 2021-04-29 |
CA3113177A1 (en) | 2020-04-02 |
MX2021003264A (es) | 2021-05-12 |
WO2020065402A1 (en) | 2020-04-02 |
KR20210066831A (ko) | 2021-06-07 |
BR112021005813A2 (pt) | 2021-06-29 |
US20210330624A1 (en) | 2021-10-28 |
EP3856171A1 (en) | 2021-08-04 |
PH12021550698A1 (en) | 2021-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022502401A (ja) | 大気汚染への曝露に起因する疾病および/または障害を治療または予防するための組成物および方法 | |
US11439618B2 (en) | Compositions and methods for lowering triglycerides | |
US20210069145A1 (en) | Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof | |
US11285127B2 (en) | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy | |
US11058661B2 (en) | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L | |
US10206898B2 (en) | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof | |
US10966968B2 (en) | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof | |
US20150073050A1 (en) | Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof | |
US20150250757A1 (en) | Methods for treating hypertriglyceridemia | |
WO2014134466A1 (en) | Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220921 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230829 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240319 |