KR20150036252A - 스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법 - Google Patents

스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 각종 구현예에서, 스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법, 특히 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는, 스타틴 요법 중인 대상체에서 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는, 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법{METHODS OF REDUCING THE RISK OF A CARDIOVASCULAR EVENT IN A SUBJECT ON STATIN THERAPY}
우선권 주장
본원은 전문이 본원에 참조로 인용된, 2012년 6월 29일자로 출원된 미국 가출원 제61/666,447호에 대해 우선권을 주장한다.
심혈관 질환은 미국 및 대부분 유럽 국가에서 주요 사망 원인 중의 하나이다. 미국에서만 7천만명 이상이 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 이상지질혈증, 울혈성 심부전 및 뇌졸중을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 심혈관 질환 또는 장애를 앓고 있는 것으로 추산된다.
지질 조절제인 로바자(Lovaza®)는 매우 높은 트리글리세라이드 수준을 갖는 성인 환자에게서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 식이에서 보조제로서 나타난다. 불행하게도, 로바자®는 일부 환자에게서 LDL-C 및/또는 비-HDL-C 수준을 상당히 증가시킬 수 있다. 심혈관 질환 및 장애에 대한 향상된 치료가 필요하다.
요약
각종 구현예에서, 본 발명은 스타틴 요법 중인 대상에게서 심혈관 사건(event)의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 대상체는 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 10중량% 이하의 도코사헥사엔산 또는 이의 유도체를 함유하고, 실질적으로 어떠한 도코사헥사엔산 또는 이의 유도체를 함유하지 않거나, 또는 어떠한 도코사헥사엔산 또는 이의 유도체를 함유하지 않는다. 또 하나의 구현예에서, 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 상기 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 96중량%를 포함하고, 상기 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산 4중량% 이하를 함유하고/하거나 상기 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 및 도코사헥사엔산 이외의 적어도 하나의 지방산 약 0.1% 내지 약 0.6%를 함유한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 1 내지 약 4회 투여함을 포함하는 고중성지방혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 구현예 및 기타 구현예는 이하 본원에서 보다 상세히 개시된다.
상세한 설명
본 발명은 각종 형태로 구현될 수 있지만, 다수의 구현예에 대한 이하 설명은 본 명세서가 본 발명의 예시로서 간주되어야 하고, 본 발명을 설명된 특정 구현예로 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 이해로 수행된다. 표제는 단지 편의상 제공되고, 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제하에 설명된 구현예는 임의의 다른 표제하에 설명된 구현예와 결합될 수 있다.
본원에서 구체화된 각종 정량적 값에서 수치의 사용은 명확하게 다르게 나타내지 않는 한, 명시된 범위 내의 최소 및 최대값이 모두 단어 "약"이 선행된 것처럼, 근사치로서 기재된다. 또한, 범위의 설명은 이러한 값들에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위 뿐만 아니라 인용된 최소 및 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속적인 범위로서 의도된다. 개시된 수치를 임의의 기타 개시된 수치로 나눔으로써 형성될 수 있는 임의의 및 모든 비(및 임의의 이러한 비의 범위)도 또한 본원에서 개시된다. 따라서, 당업자는 다수의 이러한 비, 범위 및 비의 범위가 본원에 제시된 수치로부터 명확하게 유도될 수 있고, 모든 예에서, 이러한 비, 범위 및 비의 범위는 본 발명의 각종 구현예를 나타낸다는 것을 이해한다.
조성물
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약 1mg 내지 약 10,000mg, 25 내지 약 5000mg, 약 50 내지 약 3000mg, 약 75mg 내지 약 2500mg, 또는 약 100mg 내지 약 1000mg, 예를 들면, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg, 약 500mg, 약 525mg, 약 550mg, 약 575mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg, 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1100mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1200mg, 약 1225mg, 약 1250mg, 약 1275mg, 약 1300mg, 약 1325mg, 약 1350mg, 약 1375mg, 약 1400mg, 약 1425mg, 약 1450mg, 약 1475mg, 약 1500mg, 약 1525mg, 약 1550mg, 약 1575mg, 약 1600mg, 약 1625mg, 약 1650mg, 약 1675mg, 약 1700mg, 약 1725mg, 약 1750mg, 약 1775mg, 약 1800mg, 약 1825mg, 약 1850mg, 약 1875mg, 약 1900mg, 약 1925mg, 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 약 2050mg, 약 2075mg, 약 2100mg, 약 2125mg, 약 2150mg, 약 2175mg, 약 2200mg, 약 2225mg, 약 2250mg, 약 2275mg, 약 2300mg, 약 2325mg, 약 2350mg, 약 2375mg, 약 2400mg, 약 2425mg, 약 2450mg, 약 2475mg, 약 2500mg, 약 2525mg, 약 2550mg, 약 2575mg, 약 2600mg, 약 2625mg, 약 2650mg, 약 2675mg, 약 2700mg, 약 2725mg, 약 2750mg, 약 2775mg, 약 2800mg, 약 2825mg, 약 2850mg, 약 2875mg, 약 2900mg, 약 2925mg, 약 2950mg, 약 2975mg, 약 3000mg, 약 3025mg, 약 3050mg, 약 3075mg, 약 3100mg, 약 3125mg, 약 3150mg, 약 3175mg, 약 3200mg, 약 3225mg, 약 3250mg, 약 3275mg, 약 3300mg, 약 3325mg, 약 3350mg, 약 3375mg, 약 3400mg, 약 3425mg, 약 3450mg, 약 3475mg, 약 3500mg, 약 3525mg, 약 3550mg, 약 3575mg, 약 3600mg, 약 3625mg, 약 3650mg, 약 3675mg, 약 3700mg, 약 3725mg, 약 3750mg, 약 3775mg, 약 3800mg, 약 3825mg, 약 3850mg, 약 3875mg, 약 3900mg, 약 3925mg, 약 3950mg, 약 3975mg, 약 4000mg, 약 4025mg, 약 4050mg, 약 4075mg, 약 4100mg, 약 4125mg, 약 4150mg, 약 4175mg, 약 4200mg, 약 4225mg, 약 4250mg, 약 4275mg, 약 4300mg, 약 4325mg, 약 4350mg, 약 4375mg, 약 4400mg, 약 4425mg, 약 4450mg, 약 4475mg, 약 4500mg, 약 4525mg, 약 4550mg, 약 4575mg, 약 4600mg, 약 4625mg, 약 4650mg, 약 4675mg, 약 4700mg, 약 4725mg, 약 4750mg, 약 4775mg, 약 4800mg, 약 4825mg, 약 4850mg, 약 4875mg, 약 4900mg, 약 4925mg, 약 4950mg, 약 4975mg, 약 5000mg, 약 5025mg, 약 5050mg, 약 5075mg, 약 5100mg, 약 5125mg, 약 5150mg, 약 5175mg, 약 5200mg, 약 5225mg, 약 5250mg, 약 5275mg, 약 5300mg, 약 5325mg, 약 5350mg, 약 5375mg, 약 5400mg, 약 5425mg, 약 5450mg, 약 5475mg, 약 5500mg, 약 5525mg, 약 5550mg, 약 5575mg, 약 5600mg, 약 5625mg, 약 5650mg, 약 5675mg, 약 5700mg, 약 5725mg, 약 5750mg, 약 5775mg, 약 5800mg, 약 5825mg, 약 5850mg, 약 5875mg, 약 5900mg, 약 5925mg, 약 5950mg, 약 5975mg, 약 6000mg, 약 6025mg, 약 6050mg, 약 6075mg, 약 6100mg, 약 6125mg, 약 6150mg, 약 6175mg, 약 6200mg, 약 6225mg, 약 6250mg, 약 6275mg, 약 6300mg, 약 6325mg, 약 6350mg, 약 6375mg, 약 6400mg, 약 6425mg, 약 6450mg, 약 6475mg, 약 6500mg, 약 6525mg, 약 6550mg, 약 6575mg, 약 6600mg, 약 6625mg, 약 6650mg, 약 6675mg, 약 6700mg, 약 6725mg, 약 6750mg, 약 6775mg, 약 6800mg, 약 6825mg, 약 6850mg, 약 6875mg, 약 6900mg, 약 6925mg, 약 6950mg, 약 6975mg, 약 7000mg, 약 7025mg, 약 7050mg, 약 7075mg, 약 7100mg, 약 7125mg, 약 7150mg, 약 7175mg, 약 7200mg, 약 7225mg, 약 7250mg, 약 7275mg, 약 7300mg, 약 7325mg, 약 7350mg, 약 7375mg, 약 7400mg, 약 7425mg, 약 7450mg, 약 7475mg, 약 7500mg, 약 7525mg, 약 7550mg, 약 7575mg, 약 7600mg, 약 7625mg, 약 7650mg, 약 7675mg, 약 7700mg, 약 7725mg, 약 7750mg, 약 7775mg, 약 7800mg, 약 7825mg, 약 7850mg, 약 7875mg, 약 7900mg, 약 7925mg, 약 7950mg, 약 7975mg, 약 8000mg, 약 8025mg, 약 8050mg, 약 8075mg, 약 8100mg, 약 8125mg, 약 8150mg, 약 8175mg, 약 8200mg, 약 8225mg, 약 8250mg, 약 8275mg, 약 8300mg, 약 8325mg, 약 8350mg, 약 8375mg, 약 8400mg, 약 8425mg, 약 8450mg, 약 8475mg, 약 8500mg, 약 8525mg, 약 8550mg, 약 8575mg, 약 8600mg, 약 8625mg, 약 8650mg, 약 8675mg, 약 8700mg, 약 8725mg, 약 8750mg, 약 8775mg, 약 8800mg, 약 8825mg, 약 8850mg, 약 8875mg, 약 8900mg, 약 8925mg, 약 8950mg, 약 8975mg, 약 9000mg, 약 9025mg, 약 9050mg, 약 9075mg, 약 9100mg, 약 9125mg, 약 9150mg, 약 9175mg, 약 9200mg, 약 9225mg, 약 9250mg, 약 9275mg, 약 9300mg, 약 9325mg, 약 9350mg, 약 9375mg, 약 9400mg, 약 9425mg, 약 9450mg, 약 9475mg, 약 9500mg, 약 9525mg, 약 9550mg, 약 9575mg, 약 9600mg, 약 9625mg, 약 9650mg, 약 9675mg, 약 9700mg, 약 9725mg, 약 9750mg, 약 9775mg, 약 9800mg, 약 9825mg, 약 9850mg, 약 9875mg, 약 9900mg, 약 9925mg, 약 9950mg, 약 9975mg, 또는 약 10,000mg의 에이코사펜타엔산의 1일 용량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 총체적으로 본원에서 "EPA"로서 칭명되는 에이코사펜타엔산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 공액체 또는 염, 또는 상기한 것들 중의 임의의 혼합물을 포함한다. 본 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용되는"은 문제의 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성 또는 조성물의 기타 성분과의 상호작용을 생성하지 않는다는 것을 의미한다.
또 하나의 구현예에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에스테르를 포함한다. 일 구현예에서, EPA는 에이코사펜타엔산의 C1-C5 알킬 에스테르를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, EPA는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 메틸 에스테르, 에이코사펜타엔산 프로필 에스테르 또는 에이코사펜타엔산 부틸 에스테르를 포함한다.
또 하나의 구현예에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 EPA 또는 EPA의 임의의 기타 에스테르 또는 염의 형태 또는 EPA의 유리 산 형태로 존재한다. EPA는 또한 2-치환된 유도체 또는 이의 산화 속도를 느리게 하지만, 다르게 이의 생물학적 작용을 임의의 실질적인 정도로 변화시키지 않는 기타 유도체의 형태로 존재할 수 있다.
또 하나의 구현예에서, EPA는 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물에 약 50mg 내지 약 5000mg, 약 75mg 내지 약 2500mg, 또는 약 100mg 내지 약 1000mg, 예를 들면, 약 75mg, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg, 약 225mg, 약 250mg, 약 275mg, 약 300mg, 약 325mg, 약 350mg, 약 375mg, 약 400mg, 약 425mg, 약 450mg, 약 475mg, 약 500mg, 약 525mg, 약 550mg, 약 575mg, 약 600mg, 약 625mg, 약 650mg, 약 675mg, 약 700mg, 약 725mg, 약 750mg, 약 775mg, 약 800mg, 약 825mg, 약 850mg, 약 875mg, 약 900mg, 약 925mg, 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1100mg, 약 1025mg, 약 1050mg, 약 1075mg, 약 1200mg, 약 1225mg, 약 1250mg, 약 1275mg, 약 1300mg, 약 1325mg, 약 1350mg, 약 1375mg, 약 1400mg, 약 1425mg, 약 1450mg, 약 1475mg, 약 1500mg, 약 1525mg, 약 1550mg, 약 1575mg, 약 1600mg, 약 1625mg, 약 1650mg, 약 1675mg, 약 1700mg, 약 1725mg, 약 1750mg, 약 1775mg, 약 1800mg, 약 1825mg, 약 1850mg, 약 1875mg, 약 1900mg, 약 1925mg, 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 약 2050mg, 약 2075mg, 약 2100mg, 약 2125mg, 약 2150mg, 약 2175mg, 약 2200mg, 약 2225mg, 약 2250mg, 약 2275mg, 약 2300mg, 약 2325mg, 약 2350mg, 약 2375mg, 약 2400mg, 약 2425mg, 약 2450mg, 약 2475mg, 약 2500mg, 약 2525mg, 약 2550mg, 약 2575mg, 약 2600mg, 약 2625mg, 약 2650mg, 약 2675mg, 약 2700mg, 약 2725mg, 약 2750mg, 약 2775mg, 약 2800mg, 약 2825mg, 약 2850mg, 약 2875mg, 약 2900mg, 약 2925mg, 약 2950mg, 약 2975mg, 약 3000mg, 약 3025mg, 약 3050mg, 약 3075mg, 약 3100mg, 약 3125mg, 약 3150mg, 약 3175mg, 약 3200mg, 약 3225mg, 약 3250mg, 약 3275mg, 약 3300mg, 약 3325mg, 약 3350mg, 약 3375mg, 약 3400mg, 약 3425mg, 약 3450mg, 약 3475mg, 약 3500mg, 약 3525mg, 약 3550mg, 약 3575mg, 약 3600mg, 약 3625mg, 약 3650mg, 약 3675mg, 약 3700mg, 약 3725mg, 약 3750mg, 약 3775mg, 약 3800mg, 약 3825mg, 약 3850mg, 약 3875mg, 약 3900mg, 약 3925mg, 약 3950mg, 약 3975mg, 약 4000mg, 약 4025mg, 약 4050mg, 약 4075mg, 약 4100mg, 약 4125mg, 약 4150mg, 약 4175mg, 약 4200mg, 약 4225mg, 약 4250mg, 약 4275mg, 약 4300mg, 약 4325mg, 약 4350mg, 약 4375mg, 약 4400mg, 약 4425mg, 약 4450mg, 약 4475mg, 약 4500mg, 약 4525mg, 약 4550mg, 약 4575mg, 약 4600mg, 약 4625mg, 약 4650mg, 약 4675mg, 약 4700mg, 약 4725mg, 약 4750mg, 약 4775mg, 약 4800mg, 약 4825mg, 약 4850mg, 약 4875mg, 약 4900mg, 약 4925mg, 약 4950mg, 약 4975mg 또는 약 5000mg의 양으로 존재한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명에 따라서 유용한 조성물은, 존재할 경우, 도코사헥사엔산(DHA)을 약 10중량% 이하, 약 9중량% 이하, 약 8중량% 이하, 약 7중량% 이하, 약 6중량% 이하, 약 5중량% 이하, 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하, 약 2중량% 이하, 약 1중량% 이하 또는 약 0.5중량% 이하 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 도코사헥사엔산을 함유하지 않는다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명에 유용한 조성물은 어떤 도코사헥사엔산 및/또는 이의 유도체를 함유하지 않는다.
또 하나의 구현예에서, EPA는 본 발명의 방법에 유용한 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 70중량%, 적어도 80중량%, 적어도 90중량%, 적어도 95중량%, 적어도 96중량%, 적어도 97중량%, 적어도 98중량%, 적어도 99중량% 또는 100중량%을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 96중량%의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 및 약 2중량% 미만의 방부제를 포함한다. 일부 구현예에서, 방부제는 토코페롤, 예를 들면, 모든 라세미체 α-토코페롤이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 전체 조성물의 중량 또는 전체 지방산 함량의 중량 기준으로, EPA 이외의 임의의 지방산을 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 0.25% 미만 함유한다. "EPA 이외의 지방산"의 예시적인 예는 리놀렌산(LA), 아라키돈산(AA), 도코사헥사엔산(DHA), 알파-리놀렌산(ALA), 스테아라돈산(STA), 에이코사트리엔산(ETA) 및/또는 도코사펜타엔산(DPA)을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라 유용한 조성물은 EPA 및/또는 DHA 이외의 총 지방산을 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 약 0.5중량% 내지 약 3중량% 또는 약 1중량% 내지 약 2중량% 함유한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명에 따라서 유용한 조성물은 다음 특징 중의 하나 이상을 갖는다: (a) 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르는 조성물에 존재하는 모든 지방산의 적어도 약 96중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 98중량%를 나타내고/내거나; (b) 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 총 지방산 약 4중량% 이하, 약 3중량% 이하 또는 약 2중량% 이하를 함유하고/하거나; (c) 조성물은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별적 지방산 약 0.6% 이하, 약 0.5% 이하 또는 약 0.4% 이하를 함유하고/하거나; (d) 조성물은 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8 또는 약 1.4 내지 약 1.5의 굴절률(20℃)을 갖고/갖거나; (e) 조성물은 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95 또는 약 0.9 내지 약 0.92의 비중(20℃)을 갖고/갖거나; (e) 조성물은 약 20ppm 이하, 약 15ppm 이하 또는 약 10ppm 이하의 중금속을 함유하고/하거나, (f) 조성물은 약 5ppm 이하, 약 4ppm 이하, 약 3ppm 이하 또는 약 2ppm 이하의 비소를 함유하고/하거나, 및/또는 (g) 조성물은 약 5meq/kg 이하, 약 4meq/kg 이하, 약 3 meq/kg 이하 또는 약 2meq/kg 이하의 퍼옥사이드 값을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라서 유용한 조성물은 경구 전달가능하다. 본원에서 용어 "경구 전달가능한" 또는 "경구 투여"는 대상체에게 치료제 또는 이의 조성물의 임의의 전달 형태를 포함하고, 여기서 제제 또는 조성물은 제제 또는 조성물이 삼켜지든 아니든 대상체의 입 안에 배치된다. 따라서, "경구 투여"는 구강 및 설하 뿐만 아니라 식도 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 캡슐로, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐로 존재한다.
본 발명에 따라서 유용한 조성물은 하나 이상의 투여 단위로서 제형화될 수 있다. 본원에서 용어 "투여 단위" 및 "용량 단위"는 치료 효과를 제공하는 단일 투여용으로 적합한 치료제의 양을 함유하는 약제학적 조성물의 일부를 의미한다. 이러한 용량 단위는 1일당 1회 내지 다수회(즉, 1 내지 약 10회, 1 내지 8회, 1 내지 6회, 1 내지 4회 또는 1 내지 2회), 또는 치료 반응을 도출하는데 필요한 다수회로서 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 실온에서, 냉장(예: 약 5 내지 약 5-10℃) 온도에서 유지된 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 기간 동안 동결된 밀폐 용기에 저장시, 본 발명의 조성물은 본원에 원래 존재하는 활성 성분(들)의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97.5% 또는 적어도 약 99%를 나타낸다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 심혈관 관련 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 용어 "심혈관-관련 질환 및 장애"는 심장 또는 혈관(즉, 동맥 및 정맥)의 임의의 질환 또는 장애 또는 이의 임의의 증상을 의미한다. 심혈관-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 이상지질혈증, 관상동맥 심장 질환, 혈관 질환, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증, 부정맥, 고혈압, 심근 경색 및 기타 심혈관 사건을 포함한다.
소정의 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "치료"는 질환 또는 장애를 억제하고, 예를 들면, 질환 또는 장애의 진행을 정지시키고; 질환 또는 장애를 경감시키고, 예를 들면, 질환 또는 장애의 퇴화를 유발하거나; 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 이로부터 생성되는 상태를 경감시키고, 예를 들면, 질환 또는 장애의 증상을 경감시키고, 예방하거나 치료함을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 소정의 질환 또는 장애와 관련하여 용어 "예방"은 어떠한 것도 발생되지 않는 한 질환 발생 발병을 예방하고, 장애 또는 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 장애 또는 질환에 걸린 것으로 진단받지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 예방하고/하거나 이미 존재할 경우, 추가의 질환/장애 발생을 예방함을 의미한다.
각종 구현예에서, 본 발명은 스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 (a) 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 스타틴 요법 중인 대상체를 식별하고, 여기서 상기 대상체는 확정된 심혈관 질환을 갖거나 심혈관 질환을 발병시킬 고위험을 갖고; (b) 대상체에게 1일당 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 실질적으로 어떠한 도코사헥사엔산도 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL, 예를 들면, 135mg/dL 내지 500mg/dL, 150mg/dL 내지 500mg/dL 또는 200mg/dL 내지 <500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 대상체 그룹은 식량 공급되거나 공복시 약 135mg/dL, 약 140mg/dL, 약 145mg/dL, 약 150mg/dL, 약 155mg/dL, 약 160mg/dL, 약 165mg/dL, 약 170mg/dL, 약 175mg/dL, 약 180mg/dL, 약 185mg/dL, 약 190mg/dL, 약 195mg/dL, 약 200mg/dL, 약 205mg/dL, 약 210mg/dL, 약 215mg/dL, 약 220mg/dL, 약 225mg/dL, 약 230mg/dL, 약 235mg/dL, 약 240mg/dL, 약 245mg/dL, 약 250mg/dL, 약 255mg/dL, 약 260mg/dL, 약 265mg/dL, 약 270mg/dL, 약 275mg/dL, 약 280mg/dL, 약 285mg/dL, 약 290mg/dL, 약 295mg/dL, 약 300mg/dL, 약 305mg/dL, 약 310mg/dL, 약 315mg/dL, 약 320mg/dL, 약 325mg/dL, 약 330mg/dL, 약 335mg/dL, 약 340mg/dL, 약 345mg/dL, 약 350mg/dL, 약 355mg/dL, 약 360mg/dL, 약 365mg/dL, 약 370mg/dL, 약 375mg/dL, 약 380mg/dL, 약 385mg/dL, 약 390mg/dL, 약 395mg/dL, 약 400mg/dL, 약 405mg/dL, 약 410mg/dL, 약 415mg/dL, 약 420mg/dL, 약 425mg/dL, 약 430mg/dL, 약 435mg/dL, 약 440mg/dL, 약 445mg/dL, 약 450mg/dL, 약 455mg/dL, 약 460mg/dL, 약 465mg/dL, 약 470mg/dL, 약 475mg/dL, 약 480mg/dL, 약 485mg/dL, 약 490mg/dL, 약 495mg/dL 또는 약 500mg/dL의 기준 트리글리세라이드 수준 (또는 대상체 그룹의 경우에 중앙 기준 트리글리세라이드 수준)을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체 또는 대상체 그룹은 또한 스타틴을 사용하는(에제티미베를 사용하거나 사용하지 않고) 안정한 요법에 직면한다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 대상체 그룹은 또한 확정된 심혈관 질환을 갖거나, 심혈관 질환을 확정하는 고위험에 존재한다. 일부 구현예에서, 대상체의 스타틴 요법은 하나 이상의 스타틴의 투여를 포함한다. 예를 들면, 국한되지 않고, 대상체의 스타틴 요법은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 암로디핀, 에제티미베, 니아신 및 시타글립틴 중의 하나 이상을 추가로 투여한다. 일부 구현예에서, 대상체의 스타틴 요법은 스타틴 및 에제티미베의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체의 스타틴 요법은 에제티미베 없이 스타틴의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체의 스타틴 요법은 1일당 니아신 및/또는 피브레이트 200mg 이상의 투여를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 부수적인 오메가-3 지방산 요법 상에 있지 않다(즉, 오메가-3 지방산 활성제를 포함하는 처방 및/또는 일반 판매 조성물이 투여되거나 공투여되지 않는다). 일부 구현예에서, 대상체는 오메가-3 지방산을 포함하는 건강 보조 식품으로 투여되지 않거나 소화하지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 확정된 심혈관 질환("CV 질환" 또는 "CVD")을 갖는다. CV 질환을 갖는 대상체의 상태는 당해 기술 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 기록된 관상 동맥 질환, 기록된 뇌혈관 질환, 기록된 경동맥 질환, 기록된 말초 동맥 질환 또는 이의 조합된 상태 중의 어느 하나의 존재로 확정된 CV 질환을 갖는 것으로 식별된다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 45세이고, (a) 두 개의 주요 심외막 관상 동맥에서 50%를 초과하는 하나 이상의 협착을 갖고/갖거나; (b) 기록된 사전 MI를 갖고/갖거나; (c) 허혈의 객관적인 증거(예: ST-세그먼트 편차 및/또는 바이오마커 양성)를 갖는 고위험 NSTE ACS로 입원하였고/하였거나; (d) 기록된 사전 허혈성 뇌졸중을 갖고/갖거나; (e) 적어도 50% 경동맥 협착을 갖는 증후성 동맥 질환을 갖고/갖거나; (f) 혈관조영 또는 이중 초음파당 적어도 70% 경동맥 협착을 갖는 무증후성 경동맥 질환을 갖고/갖거나; (g) 간헐성 파행 증상과 함께 0.9 미만의 발목-상완 지수("ABI")를 갖고/갖거나; 및/또는 (h) 대동맥 장골 동맥 또는 말초 동맥 중재적 시술(intervention)(카테터-기반 또는 수술)의 병력을 갖는 경우 CV 질환을 갖는 것으로 식별된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료되는 대상체 또는 대상체 그룹은 CV 질환을 발병시킬 고위험을 갖는다. 예를 들면, 국한되지 않고, 대상체 또또는 대상체 그룹은, 대상체 또는 대상체 그룹 중의 대상체가 50세 이상이고, 진성 당뇨병(타입 1 또는 타입 2)을 갖고, 다음 중의 적어도 하나를 가질 경우 CV 질환을 발병시킬 고위험을 갖는다: (a) 55세 이상의 남성 또는 65세 이상의 여성이고/이거나; (b) 담배 흡연자이거나 또는 이전 3개월 미만 금연했던 담배 흡연자였고/였거나; (c) 고혈압(예: 140mmHg 이상 수축기 또는 90mmHg 초과의 확장기 혈압)을 갖고/갖거나; (d) 남성의 경우 ≤ 40mg/dL 또는 여성의 경우 ≤ 50mg/dL의 HDL-C 수준을 갖고/갖거나; (e) >　3.0mg/L의 hs-CRP 수준을 갖고/갖거나; (f) 신장 기능 장애(예: 30mL/분 초과, 60mL/분 미만의 크레아티닌 클리어런스("CrCL"))를 갖고/갖거나; (g) 망막증(비증식성 망막증, 전증식성 망막증, 증식성 망막증, 황반증, 고도의 당뇨병성 안 질환 또는 광응고 병력)을 갖고/갖거나; (h) 미량 알부민뇨증(예: 양성 마이크랄 또는 기타 스트립 시험, 알부민/크레아티닌 비 ≥ 2.5mg/mmol, 또는 적어도 두 개의 연속적인 사건에 대해 모두 시한 수집에 대한 알부민 배출률 ≥ 20mg/분)을 갖고/갖거나; (i) 거대 알부민뇨증(예: 총 단백뇨의 알부믹스 또는 기타 딥 스틱 증거, 알부민/크레아티닌 비 ≥ 25mg/mmol, 또는 적어도 두 개의 연속적인 사건에 대해 모두 시한 수집에 대한 알부민 배출률 ≥ 200mg/분)을 갖고/갖거나; 및/또는 (j) 간헐성 파행 증상 없이 < 0.9의 발목-상완 지수를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체 기준 지질 프로파일은 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하기 전에 측정되거나 결정된다. 지질 프로파일 특성은, 예를 들면, 표준 혈액 지질 프로파일 분석을 사용하여 대상체로부터 수득된 공복 또는 비-공복 혈액 샘플을 시험함을 포함하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 다음 중의 하나를 갖는다: 약 200mg/dL 내지 약 300mg/dL의 기준 비-HDL-C 값; 약 250mg/dL 내지 약 300mg/dL의 기준 총 콜레스테롤 값; 약 140mg/dL 내지 약 200mg/dL의 기준 VLDL-C 값; 약 10 내지 약 30mg/dL의 기준 HDL-C 값; 및/또는 약 40 내지 약 100mg/dL의 기준 LDL-C 값.
일부 구현예에서, 위험이 감소된 심혈관 사건은 심혈관 사망; 비치사성 심근 경색; 비치사성 뇌졸중; 관상동맥 혈관재생; 불안정한 협심증(예: 예를 들면, 침입성 또는 비침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 입원을 요하는 불안정한 협심증); 심장 마비; 중재적 시술, 혈관형성술, 바이패스 수술 또는 동맥류 회복을 필요로 하는 말초 심혈관 질환; 사망; 및 새로운 울혈성 심부전의 발병 중의 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 4개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년 또는 약 5년 이상 동안 1일당 약 1g 내지 약 4g의 약제학적 조성물을 투여한다. 이후, 일부 구현예에서, 대상체는
(a) 기준에 비해 감소된 트리글리세라이드 수준;
(b) 기준에 비해 감소된 Apo B 수준;
(c) 기준에 비해 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준에 비해 증가가 없는 LDL-C 수준;
(e) 기준에 비해 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준에 비해 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준에 비해 VLDL 수준의 감소;
(h) 기준에 비해 총 콜레스테롤 수준의 감소;
(i) 기준에 비해 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 수준의 감소; 및/또는
(j) 기준에 비해 고감도 트로포닌(hsTnT) 수준의 감소 중의 하나 이상을 나타낸다.
일부 구현예에서, 대상체는 (a) 기준에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%의 트리글리세라이드 수준의 감소;
(b) 기준에 비해 비-HDL-C 수준의 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가 없음 또는 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50%의 비-HDL-C 수준의 감소;
(c) 기준에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50%의 HDL-C 수준의 증가; 및/또는
(d) 기준에 비해 LDL-C 수준의 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가 없음 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%의 LDL-C 수준의 감소 중의 하나 이상을 나타낸다.
일 구현예에서, 치료되는 대상체 또는 대상체 그룹은 (mol%) 기준으로 2.6 미만, 2.5 미만, 2.4 미만, 2.3 미만, 2.2 미만, 2.1 미만, 2 미만, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만, 1.1 미만 또는 1 미만의 기준 EPA 혈액 수준을 갖는다.
또 하나의 구현예에서, 치료되는 대상체 또는 대상체 그룹은 음식물 공급 또는 공복시 약 135mg/dL 내지 약 의 기준 트리글리세라이드 수준(또는 대상체 그룹의 경우, 중앙 기준 트리글리세라이드 수준)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 대상체 또는 대상체 그룹은 스타틴을 사용하는(에제티미베 존재 또는 부재하에) 안정한 요법 상에 있다. 본원에 사용된 바와 같은 구 "스타틴을 사용하는 안정한 요법 상"이란 대상 또는 대상체 그룹이 적어도 28일 동안 동일한 스타틴의 동일한 1일 용량 및 적용가능할 경우, 적어도 28일 동안 에제티미베의 동일한 1일 용량에 존재함을 의미한다. 일부 구현예에서, 안정한 스타틴 요법 중인 대상체 또는 대상체 그룹은 약 40mg/dL 내지 약 100mg/dL의 LDL-C 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체 혈액 샘플의 안전성 실험실 시험은 RBC, 헤모글로빈(Hgb), 헤마토크릿(Hct), 백혈구수(WBC), 백혈구차 및 혈소판 수를 포함하는 일반 혈액 검사("CBC")를 갖는 혈액학; 및 총 단백질, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT), 총 빌리루빈, 글루코즈, 칼슘, 전해질(나트륨, 칼륨, 클로라이드), 혈중 요소 질소(BUN), 혈청 크레아티닌, 요산, 크레아틴 키나제 및 HbA1c를 포함하는 생화학 패널 중의 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 공복 지질 패널은 TG, TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C 및 VLDL-C를 포함한다. 일부 구현예에서, LDL-C는 프리드왈드 방정식(Friedewald equation)을 사용하여 계산하거나, 대상체의 트리글리세라이드 수준이 400mg/dL을 초과하면 예비 초원심분리(베타 퀀트)로 측정한다. 일부 구현예에서, LDL-C는 무작위시 초원심분리(베타 퀀트)에 의해, 그리고 무작위화 후 약 1년 후에 다시 측정한다.
일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 혈액과 관련되는 바이오마커 검정은 hs-CRP, Apo B 및 hsTnT를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 병력은 가족력, 예를 들면, 발병 날짜(들), 상태(들)의 현재 상태 및 흡연 및 알콜 사용을 포함하는 모든 병 및 알레르기에 관한 상세를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 인구통계학적 정보는 생년월일, 인종 및 성별을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 생명 징후는 수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수, 및 체온(예: 구강 체온)을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체의 신체 검사는 대상체의 일반적 외관, 피부, 두부, 경부, 심장, 폐, 복부, 사지 및 신경근육조직의 평가를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체의 신장 및 체중을 측정한다. 일부 구현예에서, 대상체의 체중은 대상체가 실내복을 착용하고 신발을 벗고 대상체의 방광을 비운 상태로 기록한다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 허리 치수를 측정한다. 일부 구현예에서, 허리 치수는 대상체의 좌골의 상부에서 줄자로 측정된다.
일부 구현예에서, 대상체와 관련되는 심전도가 수득된다. 일부 구현예에서, ECG는 연구의 치료/추적-관찰 부분 동안 매년 수득한다. 일부 구현예에서, ECG는 12-리드(lead) ECG이다. 일부 구현예에서, ECG는 무증상 MI의 검출용으로 분석한다.
일부 구현예에서, 치료 그룹에 무작위로 할당된 대상체는 1일당 적어도 96중량%의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하는 조성물 4g을 수용한다. 일부 구현예에서, 조성물은 젤라틴 캡슐로 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 이 치료 그룹의 대상체는 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 4.75년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 약 10년 또는 약 10년 이상 동안 1일당 조성물 4g을 계속 섭취한다. 일부 구현예에서, 중간 치료 기간은 약 4년으로 계획된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체의 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 적어도 96중량%의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 1일당 상기 조성물을 약 1g 내지 약 4g 투여한다.
일부 구현예에서, CV 사건의 감소된 위험은 CV 사망, 비치사성 MI, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈(예: 침입성 또는 비침입성 시험에 의해)로 야기되는 것으로 측정된 불안정한 협심증에 의한 입원(예: 긴급 입원)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제1 CV 사건에 대한 제1 투여로부터 대상체 또는 대상체 그룹과 관련되는 시간의 양(예: 평균 시간 양)을 CV 사망, 비치사성 MI, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈(예: 침입성 또는 비침입성 시험에 의해)로 야기되는 것으로 측정된 불안정한 협심증에 의한 입원(예: 긴급 입원)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제1 CV 사건에 대한 위약에 의한 제1 투여로부터 위약 또는 미치료된 대상체 또는 대상체의 그룹과 관련된 시간의 양(예: 평균 시간 양)과 비교함으로써 나타나거나 측정되고, 여기서 상기 위약은 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 대상체의 그룹과 관련되는 시간의 양은 로그-랭크 시험을 사용하여 비교된 위약 또는 미치료된 대상체 또는 대상체의 그룹과 관련된 시간의 양과 비교된다. 일부 구현예에서, 로그-랭크 시험은 하나 이상의 층화 인자, 예를 들면, CV 위험 카테고리, 에제티미베의 사용 및/또는 지리적 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 본원에서 개시된 조성물을 투여함을 포함하는, CV 질환을 갖거나 CV 질환을 발병시킬 고위험에 있는 안정한 스타틴 요법 중인 대상체에서 CV 사망 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 투여함을 포함하는, CV 질환을 갖거나 CV 질환을 발병시킬 고위험에 있는 안정한 스타틴 요법 중인 대상체에서 재발성 비치사성 심근 경색(무증상 MI 포함)의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여함을 포함하는, CV 질환을 갖거나 CV 질환을 발병시킬 고위험에 있는 안정한 스타틴 요법 중인 대상체에서 비치사성 뇌졸중의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여함을 포함하는, CV 질환을 갖거나 CV 질환을 발병시킬 고위험에 있는 안정한 스타틴 요법 중인 대상체에서 관상동맥 혈관재생의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여함을 포함하는, CV 질환을 갖거나 CV 질환을 발병시킬 고위험에 있는 안정한 스타틴 요법 중인 대상체에서 심근 허혈에 의해 야기되는 불안정한 협심증을 발병시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 임의의 방법이 전통적인 서양 식이를 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료 또는 예방에 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 서양 식이 소비자 또는 현명한 식이 소비자로서 대상체를 식별한 다음, 대상체가 서양 식이 소비자로서 간주될 경우 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서 용어 "서양 식이"는 일반적으로 전체 칼로리 퍼센트로서 약 45% 내지 약 50% 탄수화물, 약 35% 내지 약 40% 지방 및 약 10% 내지 약 15% 단백질로 이루어진 전형적인 식이를 의미한다. 서양 식이는 대안적으로 또는 추가로 붉은 고기 및 가공육, 단 것, 정제된 곡물 및 디저트의 비교적 높은 섭취를 특징으로 할 수 있고, 예를 들면, 전체 칼로리의 50% 이상, 60% 이상 또는 70% 이상이 이러한 공급원으로부터 생긴다.
또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 1일당 1회 또는 2회 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 각각 본원에서 기재된 조성물 약 1g을 함유하는 1, 2, 3 또는 4개의 캡슐을 매일 대상체에게 투여한다. 또 하나의 구현예에서, 각각 본원에서 기재된 조성물 약 1g을 함유하는 1 또는 2개 캡슐을 대상체에게 아침에, 예를 들면, 약 오전 5시 내지 약 오전 11시에 투여하고, 각각 본원에서 기재된 조성물 약 1g을 함유하는 1 또는 2개 캡슐을 대상체에게 저녁에, 예를 들면, 약 오후 5시 내지 약 오후 11시에 투여한다.
일부 구현예에서, 대상체의 심혈관 사건의 위험은 대조군 집단에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 대조군 대상체 각각이 안정한 스타틴 요법에 직면하는 다수의 대조군 대상체 내지 대조군 집단은 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖고, 확정된 심혈관 질환 또는 심혈관 질환을 발병시킬 고위험을 갖고, 여기서 대조군 대상체는 1일당 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물이 투여되지 않는다.
일부 구현예에서, (a) 대상체에게 본원에 기재된 조성물의 최초 투여로부터 시작하여 (b) 대상체의 제1 심혈관 사건까지의 제1 시간 간격이 (a') 대조군 대상체에게 위약의 최초 투여로부터 시작하여 (b') 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건까지의 제1 대조군 시간 간격보다 더 크거나 실질적으로 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈에 의해 야기되는 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주요 심혈관 사건이다. 일부 구현예에서, 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈에 의해 야기되는 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주요 심혈관 사건이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 (임의의 원인으로부터의) 사망, 비치사성 심근 경색 또는 비치사성 뇌졸중 중의 하나이다. 임의의 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망, 비치사성 심근 경색, 관상동맥 혈관재생, 불안정한 협심증, 말초 심혈관 질환 또는 입원을 요하는 심부정맥 중의 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망, 비치사성 심근 경색, 관상동맥 혈관재생 및 불안정한 협심증 중의 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망 및 비치사성 심근 경색 중의 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 (임의의 원인으로부터의) 사망이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 치사성 심근 경색 및 비치사성 심근 경색(임의로, 무증상 MI 포함) 중의 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 관상동맥 혈관재생이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 불안정한 협심증(임의로, 심근 허혈에 의해 유발되는 불안정한 협심증)에 의한 입원(예: 긴급 입원)이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 치사성 뇌졸중 또는 비치사성 뇌졸중 중의 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 새로운 관상동맥 심부전, 입원을 유발하는 새로운 관상동맥 심부전, 일시적 허혈성 발작, 관상동맥 혈관 질환에 의한 절단 및 경동맥 혈관재생 중의 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 선택적 관상동맥 혈관재생 및 긴급한 관상동맥 혈관재생 중의 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 당뇨병의 발병이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 입원을 요하는 심부정맥이다. 일부 구현예에서, 대상체의 제1 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제1 심혈관 사건은 심장 마비이다.
일부 구현예에서, (a) 대상체에게 약제학적 조성물의 최초 투여로부터 시작하여 (c) 대상체의 제2 심혈관 사건까지의 제2 시간 간격이 (a') 대조군 대상체에게 위약의 최초 투여로부터 시작하여 (c') 대조군 대상체의 제2 심혈관 사건까지의 제2 대조군 시간 간격보다 더 크거나 실질적으로 더 크다. 일부 구현예에서, 대상체의 제2 심혈관 사건 및 대조군 대상체의 제2 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈에 의해 야기되는 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주요 심혈관 사건이다.
일부 구현예에서, 대상체는 진성 당뇨병을 갖고, 대조군 대상체들은 각각 진성 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 대사 증후군을 갖고, 대조군 대상체들은 각각 대사 증후군을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 (a) 대조군 집단에 비해 감소된 트리글리세라이드 수준; (b) 대조군 집단에 비해 감소된 Apo B 수준; (c) 대조군 집단에 비해 증가된 HDL-C 수준; (d) 대조군 집단에 비해 증가가 없는 LDL-C 수준; (e) 대조군 집단에 비해 LDL-C 수준의 감소; (f) 대조군 집단에 비해 비-HDL-C 수준의 감소; (g) 대조군 집단에 비해 VLDL 수준의 감소; (h) 대조군 집단에 비해 총 콜레스테롤 수준의 감소; (i) 대조군 집단에 비해 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 수준의 감소; 및/또는 (j) 대조군 집단에 비해 고감도 트로포닌(hsTnT) 수준의 감소 중의 하나 이상을 나타낸다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 후 대상체의 체중은 조성물 투여 전 측정된 기준 체중 미만이다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 후 대상체의 허리 둘레는 조성물 투여 전 측정된 기준 허리 둘레 미만이다.
시간 간격이 측정되거나 평가되는 본 발명의 방법에서, 시간 간격은, 예를 들면, 평균치, 중앙값 또는 평균 시간 간격일 수 있다. 예를 들면, 제1 대조군 시간 간격이 다수의 대조군 대상체와 관련되는 구현예에서, 제1 대조군 시간 간격은 각 대조군 대상체와 관련되는 다수의 제1 대조군 시간 간격의 평균치, 중앙값 또는 평균이다. 유사하게, 제2 대조군 시간 간격이 다수의 대조군 대상체와 관련되는 구현예에서, 제2 대조군 시간 간격은 각 대조군 대상체와 관련되는 다수의 제2 대조군 시간 간격의 평균치, 중앙값 또는 평균이다.
일부 구현예에서, 심혈관 사건의 감소된 위험은 연구 그룹과 대조군 집단 사이의 발생률의 차이로서 표현된다. 일부 구현예에서, 연구 그룹의 대상체는 본원에 기재된 조성물의 최초 투여 후 제2 발생률 미만인 제1 발생률에서 제1 주요 심혈관 사건을 경험하고, 여기서 제2 발생률은 대조군 집단의 대상체에서 심혈관 사건의 비율과 관련된다. 일부 구현예에서, 제1 주요 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생, 및 불안정한 협심증(임의로 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정됨)에 의한 입원 중의 임의의 하나이다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 발생률은 최초 투여일에 시작하여 최초 투여일 후 약 4개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 또는 또는 약 5년에 종결하는 시간 기간 동안 측정된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 대상체를 제공하고, 대상체에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 고중성지방혈증을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 조성물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 실질적으로 도코사헥사엔산을 함유하지 않는다.
실시예
공복 트리글리세라이드 수준 ≥　150mg/dL 및 <　500mg/dL을 갖는 환자에게서 AMR101의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 개방-라벨 연장에 의한 상 3, 멀티-센터 위약 조절된 무작위화 이중 맹검 12주 연구를 수행한다. 1차 목적은 확정된 심혈관 질환(CVD)를 갖거나 CVD의 고위험에 있고, 고중성지방혈증(공복 트리글리세라이드, TG, ≥ 200mg/dL 및 <500mg/dL)을 갖는 스타틴 요법 상에서 LDL-C 목적에 있는 환자에서 다음을 포함하는 복합 종점의 제1 주요 심혈관 사건의 발생을 예방하는데 있어서, 위약과 비교하여, 매일 AMR101 4g의 효능을 측정하는 것이다:
· 심혈관("CV") 사망;
· 비치사성 심근 경색 ("MI");
· 비치사성 뇌졸중;
· 관상동맥 혈관재생; 및
· 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증.
본 연구의 2차 목적은 다음과 같다:
CV 원인으로부터의 사망, 비치사성 MI, 관상동맥 혈관재생, 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증, 비치사성 뇌졸중, 또는 중재적 시술, 혈관형성술, 바이패스 수술 및 동맥류 회복을 요하는 말초 CV 질환의 복합체에 대한 요법의 효과를 평가하고;
입원을 요하는 심부정맥, 심장 마비, 중재적 시술, 혈관형성술, 바이패스 수술, 동맥류 회복을 필요로 하는 말초 CV 질환 및 총 사망률 이외에, 위의 2차 목적 #1에 열거된 임상 사건 각각의 조합에 대한 요법의 효과를 평가하고;
제2, 제3, 제4 및 제5 주요 심혈관 사건의 발생(예: CV 사망, 비치사성 MI, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생, 및 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 임의의 동일한 것의 제1 발생 후 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증의 발생)에 대한 요법의 효과를 평가하고;
(a) 진성 당뇨병을 갖는 환자들 및 (b) 대사 증후군(예: NCEP ATP III 또는 이로부터 발전될 수 있는 장래 기준에 의해 정의된)을 갖는 환자들을 포함하는 환자의 서브그룹에서 주요 심혈관 사건의 제1 발생에 대한 요법의 효과를 평가하고;
새로운 울혈성 심부전("CHF"), 입원의 주원인으로서 새로운 CHF, 일시적 허혈성 발작, CV 질환에 의한 절단 및 경동맥 혈관재생에 대한 요법의 효과를 평가하고;
선택적 관상동맥 혈관재생 및 긴급 관상동맥 혈관재생의 발생에 대한 요법의 효과를 평가하고;
트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 저밀도 리포단백질 콜레스테롤("LDL-C"), 고밀도 리포단백질 콜레스테롤("HDL-C"), 비-HDL-C, 초저밀도 리포단백질 콜레스테롤("VLDL-C"), 아포지단백질 B("apo B"), 고감도 C-반응성 단백질("hs-CRP") 및 고감도 트로포닌("hsTnT")을 포함하는 지질, 리포단백질 및 염증성 마커에 대한 요법의 효과를 다음과 같이 평가하고:
각 마커에 대한 요법의 효과의 평가;
요법 효과에 대한 각 마커의 기준 값의 효과의 평가; 및
연구 및 서브-그룹 중의 모든 환자, 예를 들면, 진성 당뇨병 환자 및 임의의 마커의 실질적인 치료 변경을 갖는 환자 사이에서 상기한 바와 같은 임상 사건을 예방하기 위한 요법의 효과의 평가;
새로운 발병 당뇨병에 대한 요법의 효과를 평가하고; 및
체중 및 허리 둘레에 대한 요법의 효과를 탐구하는 것이다.
연구 집단
이 연구를 위한 집단은 확정된 CVD를 갖는 ≥45세의 남성 및 여성, 또는 CVD에 대한 하나의 추가의 위험 인자와 함께 당뇨병을 갖는 ≥50세의 남성 및 여성이다. 또한, 모든 환자는 고콜레스테롤혈증(LDL-C의 치료 목적이지만, 스타틴에 의한 치료로) 및 고중성지방혈증의 치료로서 정의된 아테롬 발생성 이상지질혈증을 갖는다. 상세함은 포함 기준에 나열된다.
환자는 연구에 참여하고, 프로토콜 및 연구 절차를 준수할 의사와 능력으로 동의를 제공할 필요가 있다.
연구 기간
이 연구는 다음 연구 기간으로 이루어진다:
스크리닝 기간: 스크리닝 기간 동안, 환자는 포함/제외 기준에 대해 평가한다.
연구 단위로 최초 방문시(방문 1), 연구 절차는 연구에서 환자의 적격성을 평가하기 위해 실행된다. 이 스크리닝 방문시, 환자는 임의의 연구 절차가 수행되기 전 사전 동의에 서명하고, 사전 동의 형태는 치료/추적 관찰 기간을 포함한다. 방문 1로부터의 평가에 기초하여, 다음 상황이 일어날 수 있다:
방문 1에 대한 연구 절차에 기초하는 참여에 적격인 환자는 치료/추적 관찰 기간을 개시하기 위해 방문 2(무작위화 방문)를 위한 연구 단위로 복귀한다. 이러한 경우는, 예를 들면, 스타틴의 안정한 용량에 있고, 동일한 스타틴 및 스타틴의 동일 용량에 머무를 것을 계획하고, 임의의 비-스타틴 지질 변경 약물을 워시아웃할 필요가 없는 방문 1의 환자들을 포함한다.
방문 1에 대한 연구 절차에 기초하는 참여에 적격이지 않고 이후 28일에 적격으로 되지 않을 수 있는(예: 스타틴 용량을 안정화시키지 않을 수 있고, 비-스타틴 지질 변경 약물을 워시아웃할 수 없고, 등) 환자들: 이들 환자들은 방문 1 후 스크린 실패(screen failed)될 것이다.
방문 1에 대한 연구 절차에 기초하는 연구 참여에 적격이지 않은 환자들은 다음 28일에 가능하게는 적격으로 될 수 있고: 이러한 환자들은 이전에 실패한 포함/제외 기준의 재평가에 필요한 절차가 반복되는 시간에 제2 임의의 스크리닝 방문(방문 1.1)에 대한 연구자의 재량으로 복귀할 수 있다. 이러한 경우는, 예를 들면, 방문 1에 스타틴에 대해 개시하고 스타틴 용량이 방문 1에서 변경되고/되거나 비-스타틴 지질 변경 약물을 워시아웃할 필요가 있는 환자들을 포함한다. 이러한 환자에게 다음을 적용한다:
방문 1에서 스타틴 또는 스타틴 용량이 변경된 환자는 방문 1.1에 지질 자격 측정 전에 적어도 28일 동안 안정한 스타틴 용량으로 존재하는 것이 필요하다. 기타 병용 약물(예: 항당뇨병 요법)은 이 기간 동안 최적화되거나 안정화될 수 있다.
방문 1에 워시아웃을 개시하는 환자는 방문 1.1에 지질 자격 측정 전에 적어도 28일(담즙산 봉쇄제의 경우 단지 7일)의 워시아웃 기간을 갖는다.
스타틴의 안정한 용량에 존재하고, 동일 용량에서 동일 스타틴 상에 머무를 것을 계획하고, 임의의 약물 워시아웃을 필요로 하지 않는 방문 1의 환자는 병용 약물과 관련되지 않는 하나 이상의 기타 연구 절차를 반복하기 위해 방문 1.1로 복귀할 것을 요청받았다.
방문 1.1에 추가의 연구 절차에 기초하는 참여에 적격으로 되는 환자는 치료/추적 관찰 기간을 개시하기 위해 방문 2(무작위화 방문)를 위한 연구 단위로 복귀할 것이다.
스크리닝 기간의 말기에, 환자는 이들이 무작위화될 수 있기 전에 모든 포함/제외 기준을 충족시킬 필요가 있다. 스크리닝 기간(방문 1 및/또는 방문 1.1의 연구 절차에 기초하는) 후 참여에 적격이 아닌 환자는 재스크리닝을 위해 후일 복귀할 수 있다. 이러한 환자는 방문 1로 개시하는 모든 절차로 재개시하는 것이 필요하다. 이는 하나 이상의 상태 또는 요법(예: 스타틴, 항당뇨병, 항고혈압, 갑상성 호르몬, HIV-프로테아제 억제제 요법)을 안정화시키는데 더 많은 시간을 필요로 하는 환자를 포함한다.
치료/추적 관찰 기간: 제2 스크리닝 방문(방문 1.1)을 갖는 환자들의 경우, 제1 스크리닝 방문(방문 1) 후 42일 이내 또는 제1 스크리닝 방문(방문 1) 후 60일 이내에, 적격인 환자를 치료/추적 관찰 기간에 참가할 것이다. 이 기간 동안, 환자는 연구 사이트(site)에서 계획된 방문 동안 연구 약물을 수용하고, 연구 사이트와 멀리 떨어져서 연구 약물을 수용할 것이다.
방문 동안, 효능 및 안전성을 평가하기 위한 연구 절차를 수행될 것이다. 절차의 상세한 계획은 표 1에 제공된다.
연구 기간
추산된 연구 기간은 계획된 18개월 등록 기간에 이어, 예상된 기간(총 약 5년) 중 약 3.5년의 추적 관찰 기간을 포함한다. 환자는 등록 기간 동안 상이한 시간에 무작위화되지만, 연구는 모두 동일한 날짜(연구 종료일)에 종료될 것이다. 모든 무작위화된 환자가 연구 약물을 수용하고 연구 종료일까지 추적 관찰되는 것으로 계획된다. 이는, 사건-구동형 시험이고, 환자는 시험이 예상보다 길게 실행되면 계속 시험하고, 또는 시험이 예상보다 짧게 실행되면, 조기에 종료될 것이다.
전체 시험 기간은 환자에서 중간 4년 추적 관찰 기간을 기준으로 한다. 무작위화된 제1 환자는 4.75년(최장기 개인 추적 관찰 기간) 동안 추적될 것이고, 무적위화된 최후 환자는 3.25년(최단기 개인 추적 관찰 기간) 동안 추적될 것이다.
연구 그룹
방문 2(0일)에, 적격인 연구 환자는 다음 치료 그룹에 무작위로 할당된다:
그룹 1: 매일 AMR101 4g(매일 4개의 1000mg 캡슐)
그룹 2: 위약(매일 4개의 캡슐)
매일 4개의 AMR101 또는 위약 캡슐은 아침에 두 개의 캡슐 및 저녁에 두개의 캡슐(1일당 2회 투여 섭생)로서 섭취된다.
환자의 수
이는 사건-구동형 시험이고; 연구 동안 최소 1612건의 1차 효능 종점 사건들이 필요할 것이라고 기대된다. 전체 약 7990명의 환자가 효능에 대한 1차 복합 종점을 구성하는 추산된 1612건의 사건들을 관찰하기 위해 AMR101 또는 위약(치료 그룹당 약 3995명의 환자들)을 수용하는 연구에 참여할 것이다.
연구 사이트의 수
참여자는 다수 국가의 다수 연구 사이트에 등록될 것이다.
무작위화
일 0에, 적격인 환자는 컴퓨터 생성된 무작위화 도식을 사용하여 2개의 연구 그룹 중 하나에 무작위화될 것이다. 1:1 비로 AMR101 또는 위약에의 무작위화 치료 할당은 인터넷(IWR)을 사용하여 제공될 것이다.
맹검
이는 이중 맹검 연구이다. 환자, 조사자, 약제사 및 연구 사이트의 기타 지원 스태프, 스폰서의 직원 및 지정자, 연구 관리자 및 연구를 지원하는 조직(들) 및 업체의 직원은 무작위화 코드를 알지 못한다(즉, 그들은 연구 참여자가 실험 약물을 수용하는지 위약 약물을 수용하는지를 알지 못한다). 연구 약물 AMR101 및 위약 캡슐은 맹검을 유지시키기 위해 크기 및 외관이 유사할 것이다.
이중-맹검 치료/추적 관찰 기간 동안, 분석을 수행하는 실험실 인원을 제외하고 모두(환자, 조사자, 약제사 및 연구 사이트의 기타 지원 스태프, 스폰서의 직원 및 지정자, 연구 관리자 및 연구를 관리하고/지원하는 조직(들) 및 업체의 직원)가 효능 실험실 측정의 개별적인 결과(지질 값 포함)에 맹검화된다. 지질 프로파일로부터 개별적인 결과는 환자의 긴급 상황에서 비맹검화될 수 있다.
층화
참여자는 CV 위험 카테고리, 에제티미베의 사용 및 지리적 영역(서양, 동유럽 및 아시아 태평양 국가)에 의해 층화된 치료 그룹에 할당될 것이다. 2개의 CV 위험 카테고리가 있다:
CV 위험 카테고리 1: 포함 기준에서 정의된 확정된 CVD를 갖는 환자. 당뇨병 및 확정된 CVD를 갖는 환자가 이 카테고리에 포함된다.
CV 위험 카테고리 2: 당뇨병 및 확정된 CVD는 갖지 않지만 CVD에 대한 적어도 하나의 추가의 위험 인자를 갖는 환자.
층화는 등록시에 IWR에서 기록될 것이다. 약 70%의 무작위화 환자는 CV 위험 카테고리 1에 있고, 약 30%의 무작위화 환자는 CV 위험 카테고리 2에 있을 것이다. CV 위험 카테고리 환자의 등록은 그 위험 카테고리에서 계획된 환자 수에 도달할 때 정지될 것이다.
연구 집단
포함 기준
다음 기준을 충족시키는 환자는 연구에 참여할 자격이 있다:
공복 TG 수준 ≥ 200mg/dL (2.26mmol/L) 및 <500mg/dL (5.64mmol/L).
>40mg/dL (1.04 mmol/L) 및 ≤100mg/dL (2.60 mmol/L) 및 무작위화에 대한 LDL-C/TG 기준 자격 측정 이전에 적어도 4주 동안 스타틴(에제티미베의 존재 또는 부재하)에 의한 안정한 요법 상에서의 LDL-C
안정한 요법은 지질 자격 측정(TG 및 LDL-C) 전 적어도 28일 동안 동일한 스타틴의 동일한 1일 용량 및, 적용가능한 경우, 지질 자격 측정(TG 및 LDL-C) 전 적어도 28일 동안 에제티미베의 동일한 1일 용량으로서 정의된다. 방문 1에 개시된 그들의 스타틴 요법 또는 에제티미베의 사용을 갖거나, 방문 1에 변화된 그들의 스타틴, 스타틴 용량 및/또는 에제티미베 용량을 갖는 환자는 개시/변화 이래로 적어도 28일의 안정화 기간을 통과하고, 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질 측정치(TG 및 LDL-C)를 가질 필요가 있다.
스타틴은 에제티미베의 존재 또는 부재하에 투여될 수 있다.
환자가 TG 및 LDL-C에 대해 제1 자격 방문(방문 1)에서 적격이고 기타 포함/제외 기준을 모두 충족시키면, 그들은 방문 2에서 무작위화될 수 있다. 환자가 제1 자격 방문(방문 1)에서 적격이 아니면, 제2 재-자격 방문(방문 1.1)이 허용된다. 몇몇 환자의 경우, 그들이 약물을 안정화시킬 필요가 있고/있거나 약물을 워시아웃할 필요가 있기 때문에, 제2 재-자격 방문(방문 1.1)은 안정화/워시아웃 기간 후에 필요하다.
확정된 CVD를 갖거나(CV 위험 카테코리 1 중) 또는 CVD의 고위험에 있다(CV 위험 카테고리 2 중). CV 위험 카테고리는 다음과 같이 정의된다:
CV 위험 카테고리 1: 다음 중 하나 이상의 갖는 45세 이상의 남성 및 여성으로서 정의된다:
기록된 관상 동맥 질환(CAD; 다음 1차 기준 중의 하나 이상이 충족되어야 한다):
기록된 다혈관 CAD(선행 혈관재생을 갖거나 갖지 않는 적어도 2개의 주요 심외막 관상 동맥에서 50% 초과 협착증)
기록된 이전 MI
고위험 NSTE-ACS에 의한 입원(허혈의 객관적인 증거: ST-세그먼트 편차 또는 바이오마커 양성)
기록된 뇌혈관 또는 경동맥 질환(다음 1차 기준 중의 하나가 충족되어야 한다):
기록된 이전 허혈성 뇌졸중
≥50%의 경동맥 협착증을 갖는 증후성 경동맥 질환
혈관형성술 또는 이중 초음파당 ≥70%의 경동맥 협착증을 갖는 비증후성 경동맥 질환
경동맥 혈관재생의 병력(카테터 기준 또는 수술)
기록된 말초 동맥 질환(PAD; 다음 1차 기준 중의 하나 이상이 충족되어야 한다):
간헐적 파행 증상과 함께 ABI <0.9
대동맥 장골 또는 말초 동맥 중재적 시술 병력(카테터-기준 또는 수술)
또는
CV 위험 카테고리 2: 다음을 갖는 환자로서 정의된다:
약물 치료를 요하는 진성 당뇨병(타입 1 또는 타입 2) 및
≥50세의 남성 및 여성 및
방문 1에서 다음 중의 하나(CVD에 대한 추가의 위험 인자):
≥55세의 남성 또는 ≥65세의 여성;
담배 흡연자 또는 방문 1 이전 3개월 이내에 금연함;
고혈압(혈압 ≥ 140mmHg 수축기 또는 ≥ 90mmHg 확장기) 또는 항고혈압 약물 상;
HDL-C 남성의 경우 ≤ 40mg/dL, 또는 여성의 경우 ≤ 50mg/dL;
Hs-CRP >3.00mg/L (0.3mg/dL);
신장 기능 장애: CrCL >30 및 <60 mL/분 (>0.50 및 <1.00 mL/초);
다음 중의 임의의 것으로 정의된 망막증: 비증식성 망막증, 전증식성 망막증, 증식성 망막증, 황반증, 고도의 당뇨병성 안 질환 또는 광응고 병력;
미세- 또는 거대 알부민뇨증. 미세 알부민뇨증은 양성 마이크랄 또는 기타 스트립 시험(의료 기록으로부터 수득될 수 있음), 알부민 크레아티닌 비 ≥2.5mg/mmol 또는 적어도 두 개의 연속적인 사건에 모두 시한 수집시 알부민 배출률 ≥20mg/분으로서 정의되고; 거대 알부민뇨증은 총 단백뇨의 알부스틱 또는 기타 딥스틱 증거, 알부민:크레아티닌 비 ≥ 25mg/mmol 또는 적어도 두 개의 연속적인 사건에 모두 시한 수집시 알부민 배출률 ≥ 200mg/분으로서 정의된다;
간헐적 파행 증상 없이 ABI <0.9(간헐적 파행 증상과 함께 ABI <0.9를 갖는 환자는 CV 위험 카테고리 1하에 계수된다).
상기 정의된 바와 같은 CVD를 갖는 당뇨병 환자는 CVD 요건에 기초하여 적격이고, CV 위험 카테고리 1하에 계수될 것이다. 상기 정의된 바와 같은 기록된 CVD를 갖지 않는 당뇨병 환자만이 나열된 적어도 하나의 추가의 위험 인자를 필요로 하고, CV 위험 카테고리 2하에 계수될 것이다.
여성은 다음 기준 3개 모두를 충족할 경우 등록될 수 있다:
그들은 임신하지 않고;
그들은 모유 수유를 하지 않고;
그들은 연구 동안 임신 계획이 없다.
임신 가능성이 있는 여성은 무작위화 전에 음성 소변 임신 검사를 해야 한다.
여성은, 그들이 조사자에 의해 기록된 다음 기준 중의 하나를 충족시키면, 임신 가능성이 있는 것으로 간주되지 않는다.
그들은 사전 동의 형식에 서명하기 전에 자궁적출술, 난관 결찰 또는 양측 난소 절제술을 받았고;
그들은 최종 월경 기간 이후 ≥1년로 정의되는 폐경후 또는 폐경기 범위에 난포 자극 호르몬(FSH)을 갖는다.
임신 가능성이 있는 여성은 그들의 성적 파트너(들)가 수술적으로 무균이거나 여성이 금욕하지 않는 한, 연구 말기까지 스크리닝으로부터 임신을 피하는 허용 방법을 사용하도록 동의해야 한다.
연구 절차의 이해, 연구 계획을 준수하고자 함 및 스크리닝 전에 사전 동의를 제공함으로써 연구에 참여하는 것에 동의
의사 권장 식이를 따르고 이를 연구 기간 동안 유지시키는데 동의한다.
제외 기준
임의의 다음 기준이 적용되는 경우 환자는 연구에 참여로부터 제외된다:
심각한 (부류 IV) 심부전.
다음 2년 이내에 사망을 유도할 것으로 예상되는 임의의 생명 위협적 질환(CVD 이외).
진행 중인 심각한 간 질환(방문 1에 평가됨): 간경변, 활동성 간염, ALT 또는 AST >3 x ULN, 또는 고빌리루빈혈증에 의한 담즙 폐색(총 빌리루빈 >2 x ULN).
스크리닝시(방문 1) 헤모글로빈 A1c >10.0% (또는 86mmol/mol IFCC 단위). 환자가 방문 1에서 이 기준(HbA1c >10.0% 또는 86mmol/mol IFCC 단위)을 실패할 경우, 그들은 최적화된 그들의 항당뇨병성 요법을 가질 수 있고, 방문 1.1에서 재시험될 수 있다.
불량하게 조절된 고혈압: 혈압 ≥ 200mmHg 수축기 또는 ≥ 100mmHg 확장기(항고혈압 요법에도 불구하고).
계획된 관상동맥 중재적 시술(예: 스텐트 배치 또는 심장 바이패스) 또는 임의의 비-심장 주요 수술 절차. 환자는 중재적 시술/수술로부터 회복 후 (방문 1.1로 출발하는) 시험에의 참여를 위해 (재)평가될 수 있다.
알려진 가족성 리포단백질 리파제 결핍증(프리드릭슨 타입 I), 아포리포단백질 C-II 결핍증 또는 가족성 이상베타리포단백혈증(프리드릭슨 타입 Ⅲ)].
스크리닝(방문 1) 전 90일 이내에 조사 제제를 포함하는 또 다른 임상 시험에의 참여. 환자는 이 연구에 참여하면서 임의의 기타 조사 약물 또는 의료 장치 시험에 참여할 수 없다(추가의 치료적 중재적 시술 없이 등록 또는 관찰 연구에의 참여는 허용된다).
스타틴 요법에 대한 불내성 또는 과민성.
연구 제품 또는 위약의 임의의 성분에 대한 알려진 과민성; 물고기 및/또는 조개류에 대한 알려진 과민성.
급성 또는 만성 췌장염의 병력.
흡수불량 증후군 및/또는 만성 설사(주: 위/장 바이패스 수술을 받은 환자는 흡수불량을 갖는 것으로 간주되어 제외되고; 위 밴딩을 받은 환자는 시험을 시작하는 것이 허용된다).
비-연구 약물 관련된 비-스타틴 지질 변경 약물 보조식품 또는 식품:
환자가 스크리닝 기간 동안(방문 1 이후) 니아신 >200mg/일 또는 피브레이트를 사용했고/했거나 연구 동안 사용할 계획이면 그들은 제외되고; 방문 1 전 최종 28일 동안 니아신 >200mg/일 또는 피브레이트를 섭취하는 환자는 그들의 최종 사용 후 적어도 28일의 워시아웃을 통과하고 워시아웃 기간(방문 1.1) 후 측정된 그들의 자격 지질(TG 및 LDL-C)을 가질 필요가 있고;
환자가 스크리닝 기간 동안(방문 1 이후) 임의의 오메가-3 지방산 약물(EPA 및/또는 DHA를 함유하는 처방약)을 섭취하고/하거나 연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 사용할 계획이면 그들은 제외된다. 연구에 참여하기에 적격이도록 하기 위해, 방문 1 이전 최종 28일 동안 오메가-3 지방산 약물을 섭취하는 환자(네덜란드 환자 제외)는 그들의 최종 사용 후 적어도 28일의 워시아웃 기간을 통과하고 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질(TG 및 LDL-C)을 가질 필요가 있고;
단지 네덜란드의 환자의 경우: EPA 및/또는 DHA를 함유하는 오메가-3 지방산 약물로 치료된 환자는 제외되고, 워시아웃은 허용되지 않는다.
환자가 스크리닝 기간 동안(방문 1 이후) 오메가-3 지방산을 함유하는 식이 보조 식품(예: 아마인, 생선, 새우 또는 조류 오일)을 사용하고/하거나 연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 사용할 계획이면, 그들은 제외된다. 연구에 참여하기에 적격이도록 하기 위해, 방문 1 이전 28일 이내에 >300mg/일 오메가-3 지방산(EPA 및 DHA의 배합량)을 섭취하는 환자(네덜란드 환자 제외)는 그들의 최종 사용 이래로 적어도 28일의 워시아웃 기간을 통과하고 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질 측정치(TG 및 LDL-C)를 가질 필요가 있고;
단지 네덜란드의 환자의 경우: >300mg/일 EPA 및/또는 DHA의 오메가-3 지방산을 함유하는 식이 보조 식품으로 치료된 환자는 제외되고, 워시아웃은 허용되지 않는다.
환자가 스크리닝 기간 동안(방문 1 이후) 담즙산 봉쇄제를 사용하고/하거나 연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 사용할 계획이면, 그들은 제외된다. 연구에 참여하기에 적격이도록 하기 위해, 방문 1 이전 7일 이내에 담즙산 봉쇄제를 섭취하는 환자는 그들의 최종 사용 이래로 적어도 7일의 워시아웃 기간을 통과하고 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질 측정치(TG 및 LDL-C)를 가질 필요가 있고;
다른 약물(지질 변경을 위해 나타내지 않음):
타목시펜, 에스트로겐, 프로게스틴, 갑상선 호르몬 요법, 전신 코르티코스테로이드(국부, 국소, 흡입 또는 비강 코르티코스테로이드가 허용된다), 스크리닝 동안 자격 지질 측정(TG 및 LDL-C) 이전 28일 이상 동안 안정하지 않은 HIV-프로테아제 억제제에 의한 치료. 연구에 참여하기에 적격이도록 하기 위해, 방문 1 이전 28일 이내에 이러한 약물의 안정한 용량을 섭취하지 않는 환자는 그들의 최종 용량 변경 이래로 적어도 28일의 안정화 기간을 통과하고 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질 측정치(TG 및 LDL-C)를 가질 필요가 있다.
환자가 스크리닝 기간 동안(방문 1 이후) 사이클로포스파미드 또는 전신 레티노이드를 사용하고/하거나 연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 사용할 계획이면, 그들은 제외된다. 연구에 참여하기에 적격이도록 하기 위해, 방문 1 이전 28일 이내에 이러한 약물을 섭취하는 환자는 그들의 최종 사용 이래로 적어도 28일의 워시아웃 기간을 통과하고 워시아웃 기간 후(방문 1.1에) 측정된 그들의 자격 지질 측정치(TG 및 LDL-C)를 가질 필요가 있다.
AIDS를 갖는 것으로 알려진다(AIDS 없이 HIV 양성인 환자가 허용된다).
신부전을 위해 또는 크레아티닌 클리어런스(CrCL) < 30mL/분(0.50mL/초)인 경우, 복막 투석 또는 혈액투석을 위한 요건.
방문 1에서 알려진 근육 질환(예: 다발성근염, 미토콘드리아 기능 장애)에 기인하는 예상치 않은 크레아틴 키나제 농도 >5 x ULN 또는 크레아틴 키나제 상승.
조사자의 의견으로, 환자에게 위험을 부과하거나 환자의 최고 관심에서가 아니라 연구에 참여할 수 있게 하는 임의의 상태 또는 요법.
지난 6개월 이내에 약물 또는 알콜 남용, 및 연구 동안 약물 남용 및 과도한 알콜 소비를 절제할 수 없고/절제하지 않거나 임의의 1시간 내에 남성의 경우 5 단위 이상 또는 여성의 경우 4 단위 이상 음주(에피소드성 과음 또는 폭음). 과도한 알콜 소비는 평균 1일당 알콜 2 단위 초과이다. 알콜의 단위는 12-온스(350mL) 맥주, 5-온스(150mL) 와인, 또는 1.5-온스(45mL)의 표준 도수 80의 알콜로서 정의된다.
정신/심리학적 손상 또는 연구의 요건을 준수하거나 연구에 참여하는 목적 및 잠재적인 위험을 이해하는데 있어서 환자 어려움을 예상하도록 하는 임의의 기타 이유(방문 1에서 평가됨).
연구 절차
평가 계획
스크리닝 기간
스크리닝 방문(방문 1)
환자는 방문 1을 위한 연구 사이트에 온다. 그들은 방문 전에 적어도 10시간 동안 공복하도록 지시받는다.
환자가 방문 1에서의 절차에 기초하는 무작위화에 적격이면, 그들은 방문 1 이후 60일 이내에 무작위화될 필요가 있다. 다음 절차가 스크리닝 방문시 수행될 것이다:
서명된 사전 동의를 수득한다.
환자에게 환자 번호를 할당한다.
의료, 수술 및 가족력을 수득한다.
인구 통계를 기록한다.
신장, 체중 및 체질량 지수를 수득한다.
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
12-리드(lead) 심전도를 수득한다.
포함/제외 기준을 평가한다.
이는 CV 위험 카테고리를 측정하는데 필요한 절차 및 (공복) 혈액 샘플(예: hs-CRP, 계산된 크레아티닌 클리어런스)을 포함한다(참조: 포함 기준).
화학 및 혈액학 시험을 위한 공복 혈액 샘플을 수득한다.
지질 프로파일(TG, TC, HDL-C, LDL-C, 비-HDL-C, VLDL-C)을 위한 공복 혈액 샘플을 수득한다.
임신 가능성이 있는 여성에게서 소변 임신 검사를 수행한다.
병용 약물(들)을 기록한다.
환자에게 다음 방문 전에 적어도 10시간 동안 공복할 것을 지시한다.
스크리닝 방문(방문 1.1)
환자는 방문 1.1을 건너뛴다: 모든 포함 기준을 충족시키고 어떠한 제외 기준도 충족시키지 않기 때문에 방문 1 이후 연구 참여에 적격인 환자는 무작위화되고 연구의 치료/추적 관찰 기간을 개시하기 위한 방문 2를 위한 연구 사이트로 복귀할 수 있다. 이들 환자의 경우, 방문 2가 방문 1 직후에 발생할 것이다.
방문 1에서 적격이 아닌 환자는 조사자의 재량으로 2차 자격 방문(방문 1.1)을 위한 연구 사이트로 복귀할 수 있다. 방문 1.1에서, 방문 1에서 적격성 실패를 일으킨 절차가 반복된다. 환자가 포함 기준을 모두 충족시키고, 더 이상 제외 기준을 실패하지 않는 경우, 그들은 방문 1.1 이후 무작위화에 적격일 것이다. 환자가 방문 1.1에서 평가되고 방문 1.1에서 반복된 절차를 기준으로 하는 무작위화에 적격일 경우, 그들은 방문 1 이후 60일 이내에 무작위화될 필요가 있다.
일부 환자의 경우, 방문 1.1은 적격성을 체크하기 위해 방문 1 이후 적어도 28일에 의무적으로 진행될 것이다. 이들은 방문 1에서 스타틴에 의한 치료를 개시하고, 그들의 스타틴을 변경하고, 그들의 스타틴의 1일 용량을 변경하고, 금지된 약물의 워시아웃을 개시하거나 특정 약물(상세함은 포함/제외 기준을 참조)로 안정화 기간을 개시하는 환자들이다. 방문 1에서 임의의 이러한 변화는 자격 지질 수준에 영향을 미칠 수 있고, 따라서, 환자는 그들이 방문 1에서 측정된 지질 수준 요건(TG 및 LDL-C)에 기초하여 적격인지를 측정하기 위해 방문 1.1을 가질 필요가 있다. 방문 1에서 적격성 실패를 유도한 다른 절차가 또한 방문 1.1에서 반복될 것이다.
다음 절차가 스크리닝 방문에서 실행된다:
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
포함/제외 기준을 평가한다; 방문 1에서 환자에게 적격이지 않은 것으로 간주되는 그러한 평가들만 반복된다.
화학 및 혈액학 시험을 위한 공복 혈액 샘플을 수득한다. 방문 1에서 환자에게 적격이지 않은 것으로 간주되는 그러한 샘플들만 수득된다.
환자가 방문 1에서 적격이지 않은 것으로 간주될 경우, 지질 프로파일(TG, TC, HDL-C, LDL-C, 비-HDL-C, VLDL-C)을 위한 공복 혈액 샘플을 수득한다. 이는 방문 1에서 스타틴에 의한 치료를 개시하고, 그들의 스타틴을 변경하고, 그들의 스타틴의 1일 용량을 변경하고, 금지된 약물의 워시아웃을 개시하거나 특정 약물(상세함은 포함/제외 기준을 참조)로 안정화 기간을 개시하는 환자들을 포함한다. 이러한 환자는 자격 지질 값(TG 및 LDL-C)을 위해 방문 1.1에서 수집된 공복 혈액 샘플을 갖고, TG 및 LDL-C 포함 기준이 평가될 것이다.
병용 약물(들)을 기록한다.
치료/추적 관찰 기간
모든 시도는 정의된 윈도우 기간 동안 추적 관찰 방문을 완료하기 위해 수행되어야 한다.
무작위화 방문(방문 2; 일 0)
적격 환자는 방문 2를 위한 연구 사이트로 복귀한다.
다음 절차가 방문 2에서 실행된다:
신체 검사를 수행한다.
체중을 수득한다.
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
허리 둘레(대사 증후군을 진단하기 위한 요인 중의 하나)를 측정한다.
12-리드(lead) 심전도를 수득한다.
포함/제외 기준을 평가한다.
다음을 위한 공복 혈액 샘플을 수득한다:
화학 및 혈액학 검사
지질 프로파일(기준)
바이오마커 검정(기준)
유전자 검사(임의의 혈액 샘플)
아카이빙(IRB/IEC에 의해 승인된 국가 및 사이트에서 국가 규정에 따름)
임신 가능성이 있는 여성에게 소변 임신 검사를 수행한다(무작위화를 위해 음성이어야 함).
연구 약물을 분배하고, 무작위화 번호를 기록한다.
환자에게 연구 약물 섭취 방법에 대해 지시한다.
연구 약물을 투여한다 - 주: 연구 약물은 모든 공복 혈액 샘플의 수집후 음식과 함께 경구 섭취되어야 한다.
부작용에 대해 평가하고 기록한다.
병용 약물(들)을 기록한다.
환자에게 지시한다:
다음 방문에 그들과 함께 모든 연구 용품을 가지고 올 것,
다음 방문 아침에 연구 약물을 섭취하지 않을 것,
다음 방문 전 ≥10시간 동안 공복할 것.
방문 3(일 120; ~4개월)
환자는 일 120 ± 10일에 방문 3을 위한 연구 사이트로 복귀한다.
다음 절차를 수행한다:
신체 검사를 수행한다.
체중을 수득한다.
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
다음을 위해 공복 혈액 샘플을 수득한다:
화학 및 혈액학 시험
지질 프로파일
미사용 캡슐 수에 의해 연구 약물 준수를 검토하고; 필요할 경우, 준수에 대해 환자와 논의하고 환자에게 조언한다.
연구 약물을 투여한다 - 주: 연구 약물은 모든 공복 혈액 샘플의 수집 후 음식물과 함께 경구 섭취되어야 한다.
효능 사건을 평가하고 기록한다.
부작용에 대해 평가하고 이를 기록한다.
병용 약물(들)을 기록한다.
환자에게 지시한다:
다음 방문에 그들과 함께 모든 연구 용품을 가지고 올 것,
다음 방문 아침에 연구 약물을 섭취하지 않을 것,
다음 방문 이전 10시간 이상 동안 공복할 것.
방문 4, 5, 6, 및 7
방문 4: 일 360 ± 10; 방문 5: 일 720 ± 10; 방문 6: 일 1080 ± 10; 및 방문 7: 일 1440 ± 10에 다음 절차가 실행된다:
신체 검사를 실행한다.
체중을 수득한다.
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
허리 둘레를 측정한다(단지 방문 5에서 수집됨).
12-리드(lead) 심전도를 수득한다.
다음을 위해 공복 혈액 샘플을 수득한다:
화학 및 혈액학 시험
지질 프로파일
바이오마커 검정(단지 방문 5에서 수집됨)
아카이빙(IRB/IEC에 의해 승인된 국가 및 사이트에서 국가 규정에 따름)
미사용 캡슐 수에 의해 연구 약물 준수를 검토하고; 필요할 경우, 준수에 대해 환자와 논의하고 환자에게 조언한다.
연구 약물을 투여한다 - 주: 연구 약물은 모든 공복 혈액 샘플의 수집 후 음식물과 함께 경구 섭취되어야 한다.
효능 사건을 평가하고 기록한다.
부작용에 대해 평가하고 이를 기록한다.
병용 약물(들)을 기록한다.
환자에게 지시한다:
다음 방문에 그들과 함께 모든 연구 용품을 가지고 올 것,
다음 방문 아침에 연구 약물을 섭취하지 않을 것,
다음 방문 이전 ≥10시간 동안 공복할 것.
추가 방문
연구 종료일은 1800일을 예상하지만, 실제 종료일은 DMC에 의한 연구 종료일의 측정에 의존할 것이다. 연구 종료일은 약 1612 건의 1차 효능 사건들이 발생되는 때인 것으로 측정된다. 실제 연구 종료일이 예상 종료일 이후일 경우, 추가 방문이 방문 사이 최대 360±10일로 방문 7 및 최종 방문 사이에 계획된다. 실제 연구 종료일이 예상 종료일보다 빠르면, 보다 적은 방문이 발생할 것이고, 최종 방문(참조: 섹션 6.1.2.5)은 더 빨리 발생할 것이다.
추가 방문시, 동일한 절차가 섹션 6.1.2.3에 나열된 바와 같이 수행될 것이다. 추가 방문수와 무관하게, DMC가 연구 종료일을 확정한 후, 섹션 6.1.2.5에 나열된 절차를 갖는 최종 방문이 있을 것이다.
최종 방문 - 연구의 종료
모든 환자는 그들이 무작위화된 날과 무관하게 연구를 동시에(연구 종료일 이후 30일 윈도우 이내) 완료될 것이다. 연구 종료일은 일 1800로 계획되지만, 실제 종료일은 약 1612건의 1차 효능 사건들이 발생될 때(사건-구동 시험) 연구 종료일의 측정에 의존할 것이다. 각 환자에 대해 최종 방문은 실제 연구 종료일후 30일 이내에 발생할 수 있다. 그러나, CV 사건에 기초하는 효능 종점의 경우, 계획된 실제 연구 종료일까지 발생하고 포함하는 유일한 사건은 효능 분석에 포함될 것이다.
최종 추적 관찰 방문이 모든 환자에게 요구된다. 최종 추적 관찰 방문이 연구 종료일 후 30일 기간 내에 발생할 수 없는 드문 경우에, 환자와 접촉하기 위한 임의의 시도가 적절한 정보가 수득되지 않는 한 적절한 정보가 수득될 때까지 특별한 접촉 형태로 기록되어야 한다.
최종 방문시, 다음 절차가 수행될 것이다:
신체 검사를 실행한다.
체중을 수득한다.
생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온)를 수득한다.
허리 둘레를 측정한다.
12-리드(lead) 심전도를 수득한다.
다음을 위해 공복 혈액 샘플을 수득한다:
화학 및 혈액학 시험
지질 프로파일
바이오마커 검정
아카이빙(IRB/IEC에 의해 승인된 국가 및 사이트에서 국가 규정에 따름)
미사용 캡슐 수에 의해 연구 약물 준수를 측정한다.
효능 사건을 평가하고 기록한다.
부작용에 대해 평가하고 이를 기록한다.
병용 약물(들)을 기록한다.
추적 관찰 접촉을 전화로 알린다.
사이트 담당자는 다음 연구 날에 전화로 각 환자와 접촉한다:
일 60 ± 3일
일 180 ± 5일
일 270 ± 5일
일 450 ± 5일
일 540 ± 5일
일 630 ± 5일
일 810 ± 5일
일 900 ± 5일
일 990 ± 5일
일 1170 ± 5일
일 1260 ± 5일
일 1350 ± 5일
일 1530 ± 5일
일 1620 ± 5일
일 1710 ± 5일
연구의 치료/추적 관찰 기간이 예상 종료일(일 1800)을 초과하여 연장되면, 추가 추적 관찰 전화가 추가 방문 ± 5일 사이에 3개월 마다 수행될 것이다. 연구의 치료/추적 기간이 예상 종료일보다 짧으면, 보다 적은 추적 관찰 전화 소집이 필요하다.
모든 시도는 이 기간 내에 각 환자에게 이야기하게 될 것이다.
다음 정보는 환자로부터 수집된다:
CV 사건에 관련된 가능한 효능 종점. 환자는 식별된 임의의 종점 또는 사건을 평가하기 위한 연구 사이트로 복귀할 것을 요청받을 것이다.
부작용
병용 약물
현주소 및 접촉 정보(변경되었거나 변할 경우 갱신한다)
환자는 다음과 같은 항목에 대해 리마인딩받을 것이다:
음식물과 함께 할당된 투여 게획에 따라 연구 약물을 섭취하는 것,
다음 방문을 위한 연구 센터에 복귀할 때,
다음 방문에 미사용 연구 약물을 가지고 오는 것,
다음 방문 아침에 연구 약물을 섭취하지 않는 것,
다음 방문 이전 적어도 10시간 동안 공복하는 것.
실험실 절차
임상 실험실 절차
스크리닝 및 안정성을 위한 모든 임상 실험실 측정은 스폰서 또는 그의 지정자의 감독하에 공인된 임상 실험실에 의해 수행될 것이다.
가능하고 적절할 때는 언제나 임상 실험실 절차를 위한 샘플은 적어도 10시간 동안 공복 후 수집될 것이다. 이러한 연구 목적으로, 공복은 물 (및 임의의 필수 약물)을 제외하고 입으로 어떤 것도 없음으로 정의된다.
조사자는 모든 실험실 시험 보고서를 검토하고 서명해야 한다. 스크리닝 시, 제외 기준에서 구체화된 배타적인 범위외의 실험실 값을 갖는 환자는 연구에 등록되지 않을 수 있다(환자는, 값이 조사자에 의해 임상적으로 중요하지 않다고 분류될 경우 연구에 고려될 수 있다). 무작위화 후, 조사자는 실험실 값이 정상 범위외일 경우 통지할 것이다. 이러한 경우, 조사자는 임상적으로 적합한 추적 관찰 절차를 수행할 것을 요구할 것이다.
안전성 실험실 시험
안정성 실험실 시험은 다음을 포함한다:
RBC, 헤모글로빈(Hgb), 헤마토크릿(Hct), 백혈구수(WBC), 백혈구차 및 혈소판 수를 포함하는 일반 혈액 검사(CBC)를 포함하는 혈액학
총 단백질, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT/SGPT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST/SGOT), 총 빌리루빈, 글루코즈, 칼슘, 전해질(나트륨, 칼륨, 클로라이드), 혈중 요소 질소(BUN), 혈청 크레아티닌, 요산, 크레아틴 키나제 및 HbA1c를 포함하는 생화학 패널.
공복 지질 프로파일
공복 지질 패널은 TG, TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, 및 VLDL-C를 포함한다.
모든 방문에서, LDL-C는 프라이드왈드 방정식을 사용하여 산출될 것이다. 방문 1 및 방문 1.1에서, 동일 방문에서 TG >400mg/dL(4.52 mmol/L)이면 직접 LDL-C가 사용될 것이다. 이러한 LDL-C 값은 LDL-C 포함 기준의 평가(무작위화를 위한 LDL-C 자격 측정) 및 LDL-C가 목적이 아닐 때 스타틴 요법의 변화의 평가를 위해 사용될 것이다. 모든 나머지 방문(방문 2 및 방문 4 제외)에서, LDL-C는 직접 LDL 콜레스테롤에 의해 또는 동일 방문에서 TG >400mg/dL(4.52 mmol/L)일 경우, 예비 초원심분리에 의해 측정될 것이다. 또한, TG 수준과 무관하게, 방문 2(추적 관찰 0개월, 기준) 및 방문 4(추적 관찰 12개월)에서, LDL-C는 예비 초원심분리에 의해 측정될 것이다. 이러한 예비 초원심분리 LDL-C 측정치는 기준으로부터 변화율(1년 대 기준)의 계산을 포함하는 통계학적 분석에 사용될 것이다.
유전자 검사
공복 혈액 샘플은 스폰서의 재량으로 장래 유전자 검사를 위해 저장될 것이다. 이 시험의 세부 사항들은 후일 측정된다. 이 샘플은, 지역 규제가 유전자 샘플이 수집되거나 국외로 출하되는 것을 금지할 수 있거나, 환자가 동의하지 않을 수 있기 때문에 임의적이다.
유전자 검사에 대한 연구는 유전자 및 의약품 또는 의료와 같은 치료(들)를 포함하는 특정 질환 사이의 관련성을 탐색할 것이다. 혈액 샘플은 통상적인 프로토콜 필요 실험실을 갖춘 연구 센터에서 수집될 것이다. 유전자 검사 샘플을 갖는 각 환자 튜브는 단지 환자 번호로 라벨화될 것이다. 사이트는 상호참조용의 대상체 코드 식별 리스트를 유지시킬 것이다. 환자 번호는 임의의 식별가능한 정보(즉, 환자 이니셜, 생년월일 등)를 함유하지 않는다. 미분석 샘플은 그들이 파괴될 시점인 연구 종료 후 2년 이하의 기간 동안 스폰서에 의해 동결 저장될 것이다. 샘플이 시험될 경우, 결과는 환자, 부모, 친척 또는 담당의에게 보고되지 않고, 환자 의료 기록에 기록되지 않을 것이다. 이 샘플과 관련하여 사이트 또는 환자와의 추적 관찰 접촉은 없을 것이다. 대상체는 분석시까지 임의의 시점에, 심지어 샘플이 수득된 후에도 유전자 검사에 대한 그들의 동의를 철회할 수 있다. 대상체는 그들이 연구의 유전자 검사 부분에 대한 그들의 동의를 철회한다고 서면으로 사이트에 통지할 수 있고, 이는 CRF에서 캡처될 뿐만 아니라 대상체 차트에서 사이트에 의해 기록될 것이다. 실험실은 샘플을 인출하고, 그것을 파괴하라고 통지받을 것이다.
바이오마커 검정
바이오마커 검정은 hs-CRP, Apo B 및 hsTnT를 포함한다.
추가의 실험실 시험
추가의 실험실 시험은 다음을 포함한다:
소변 임신 검사는 절차의 계획에 나열된 바와 같이(표 1) 특정 방문에 임신 가능성이 있는 여성에게 투여될 것이다. 소변 임신 검사는 시판된 검사 키트를 사용하는 연구 사이트에서 또는 공인된 임상 실험실에서 수행될 것이다.
아카이빙을 위한 공복 혈액 샘플(12mL). 이 샘플은 단지 지역 규제에 의해 허용되는 국가의 사이트 및 IRB 또는 IEC에 의해 승인된 사이트에서 수집될 것이다. 아카이빙 샘플로부터의 혈장은 2개의 별도 동일 분량으로 동결 저장되고, 스폰서의 재량하에 프로토콜에 기재된 반복 분석을 실행하거나 심혈관 건강과 관련된 기타 시험을 실행하는데 사용될 것이다.
실험실 결과의 맹검화
시험의 이중 맹검 기간 동안 모든 효능 실험실 결과는 분석을 수행하는 실험실 직원을 제외하고, 환자, 조사자, 약제사 및 연구 사이트의 다른 지원 스태프, 스폰서 직원 및 지정자, 연구 관리자 및 연구를 관리하고/하거나 지원하는 조직(들) 및 공급업체의 직원에게 맹검화된다(값이 제공되지 않음). 환자 안전성을 보장하기 위해, hsTnT 값은 사이트에 보고될 것이다.
중요한 실험실(Lab) 값의 플래깅(Flagging)
임계 실험실(lab) 값은 환자에게 가능한 해를 피하기 위해 의학적 중재적 시술을 정당화할 수 있는 값이다. 임계 실험실(lab) 값은 연구를 위한 실험실 매뉴얼로 정의되고, 연구 사이트는 연구 사이트에 제공된 실험실 보고서에서 특별한 주석(플래그)에 의해 임계 실험실(lab) 값(임계적 높음 또는 임계적 낮음)의 발생이 통지된다. 연구의 이중 맹검 기간 동안 효능 종점의 일부인 실험실 값이 연구 사이트에 제공되지 않지만(참조: 섹션 6.3.1.6), 이 사이트는 환자 샘플의 TG 값이 >1000mg/dL(11.29mmol/L)(임계적 높은 TG 값)일 경우 또는 환자 샘플의 LDL-C 값이 >130mg/dL(3.37mmol/L)(임계적 높은 LDL-C 값)일 경우 통지된다. 이러한 임계적 높은 값은 7일 이내에 반복 측정(새로운 공복 혈액 샘플)으로 확인될 필요가 있다. >2000mg/dL(22.58 mmol/L)의 TG 값이 적절한 의료 행위가 조사자에 의해 가능한 한 빨리 취해질 수 있도록 또한 플래깅된다.
TG 값이 임계적으로 높다고 확인되면, 환자는 연구에 잔류하기 위한 옵션으로 연구 약물을 중지할 수 있다. 조사자는 환자가 연구 약물을 중지한 후 승인된 TG-감소 약물의 사용을 포함할 수 있는 각 환자에 대해 최선의 임상적 판단을 사용해야 한다.
LDL-C 값이 임계적으로 높다고 확인되면, 조사자는 치료학적 생활방식 변화(식이 및 신체 활동 포함)를 강화하고/증강시키고, 본 스타틴 요법의 용량을 증가시키고, 에제티미베를 첨가하거나 LDL-C를 낮추기 위해 보다 강력한 스타틴을 처방함을 포함할 수 있는 적절한 의료 행위를 취하는 것이 필요할 수 있다.
의료 절차
의료, 수술 및 가족력
가족력 및 모든 병 및 알레르기에 관한 상세함, 발병일(들), 현재 상태의 상태 및 흡연 및 알콜 사용을 포함하는 병력은 모든 환자에게서 수집될 것이다.
인구 통계
생년월일, 종족 및 성별을 포함하는 인구통계 정보는 모든 환자에게서 수집될 것이다.
생명 징후
생명 징후는 수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온을 포함한다. 혈압은 표준화 공정을 사용하여 측정될 것이다:
환자는 바닥에 발을 편평하게 하고, 혈압계 커프의 중앙이 심장 수준이 되도록 지지된 측정 팔로 ≥5분 앉아 있어야 한다.
상완 동맥 상에 중심을 둔 바람 주머니와 함께 적절한 사이즈의 커프를 갖는 수은 혈압계 또는 자동 혈압 장치를 사용한다.
혈압은 혈압계 상의 가장 가까운 2mmHg 마크까지 또는 자동 장치 상의 가장 가까운 정수까지 기록해야 한다. 혈압 판독은 1 내지 2분 후에 반복해야 하고, 2차 판독도 또한 가장 가까운 2mmHg 마크까지 기록해야 한다.
신체 검사
신체 검사는 일반적인 외관, 피부 및 특정 두경부, 심장, 폐, 복부, 사지 및 신경근 평가의 자료 문서를 포함해야 한다.
신장, 체중 및 체질량 지수
신장 및 체중이 측정될 것이다. 체중의 측정은 실내복을 입고, 신발을 벗고 방광을 비운 환자에게 수행되어야 한다.
허리 둘레
허리 둘레는 줄자를 사용하여 다음과 같이 측정될 것이다: 엉덩이 뼈 상부에서 시작한 다음, 줄자를 배꼽 수준으로 빙 돌리는 방식으로 가져온다. 줄자가 피부를 압축하지 않고 딱 맞는지, 즉 바닥과 평행한지를 확인한다.
환자는 허리 둘레를 측정하는 동안 숨을 죽이지 않아야 한다.
심전도(ECG)
ECG(표준 12-리드(lead))는 매년 수득될 것이다. 사이트 담당자는 각 방문에 동일한 장비를 사용하여 환자의 ECG를 실행하기 위한 모든 시도를 수행해야 한다. ECG는 무증상 MI 검출 사이트에 의해 검토될 것이다. 무증상 MI는 사건 판단을 위해 송부될 것이다.
치료 및 제한
치료
치료 섭생, 투여량 및 기간
적격인 연구 환자를 0일에 2개의 치료 그룹 중의 하나에 무작위로 할당될 것이다. 각 그룹의 환자는 표 2에 따라 4.75년 이하 동안(4년의 계획된 중간 치료 기간) 4g/일 AMR101 또는 위약을 수용할 것이다.
연구 약물의 1일 용량은 매일 두 차례 섭취하는 두 캡슐로서 섭취된 1일당 4개 캡슐이다(1일 2회 제공된 2개의 캡슐).
치료 기간 동안 투여 계획
치료 그룹 1일 용량 1일당 캡슐의 수
1 4g 1000mg AMR101 캡슐 4개
2 위약 대응하는 위약 캡슐 4개
환자는 음식물과 함께(즉, 아침 및 저녁 식사와 함께 또는 끝에) 연구 약물을 섭취하도록 지시될 것이다. 환자가 연구 방문이 계획된 날에, 연구 약물의 1일 용량은 모든 공복 혈액 샘플의 수집 후 사이트에 의해 제공된 음식물과 함께 사이트 담당자에 의해 투여될 것이다. 이 연구의 목적을 위해, 공복은 적어도 10시간 동안 물(및 임의의 필수 약물) 이외에 입에 아무것도 없음으로 정의된다.
치료 할당
식별 번호
독특한 환자 식별 번호(환자 번호)는 각 사이트에서 각 환자에 대해 확정될 것이다. 환자 번호는 연구를 통해 환자를 식별하는데 사용되고 모든 문서에 입력될 것이다. 환자가 치료를 수용하기에 적격이지 않거나, 환자가 연구를 중단하면, 그 환자 번호는 또 다른 환자에게 재할당될 수 없다. 환자 번호는 환자를 무작위화 계획에 따라 2개의 치료 그룹 중의 하나에 할당하기 위해 사용될 것이다.
약물 무작위화
모든 포함 기준을 충족시키고 어떤 제외 기준도 충족시키지 않는 유일한 적격 환자들은 무작위화되고 방문 2(일 0)에서 시작하는 연구 약물을 수용할 것이다. 적격인 환자는 2개의 치료 그룹 중의 하나에 무작위로 할당될 것이다. 무작위화는 CV 위험 카테고리, 에제티미베의 사용 및 지리적 영역(서양, 동유럽 및 아시아 태평양 국가)에 의해 층화될 것이다(참조: 섹션 3.10). 무작위화 환자의 약 70%는 확정된 CVD를 갖는 환자를 포함하는 CV 위험 카테고리 1에 존재하고, 무작위화 환자의 약 30%는 확정된 CVD를 갖지 않지만 적어도 하나의 추가 위험 인자와 당뇨병을 갖는 환자를 포함하는 CV 위험 카테고리 2에 있을 것이다. CV 위험 카테고리 환자의 등록은 그 위험 카테고리에서 계획된 환자의 수가 도달되면 정지될 것이다.
긴급 비맹검화
긴급시, 환자의 치료 할당의 지식이 임상적 관리 또는 환자의 복지에 필수적일 경우, 조사자들은 비맹검화를 위해 환자의 치료 할당을 요구할 수 있다. 환자의 개별적인 치료 할당을 비맹검화하기 전에, 조사자는 연구 약물의 투여에 대한 부작용의 관계를 평가해야 한다(예 또는 아니오). 맹검이 임의의 이유로 파괴되면, 조사자는 적절한 케이스 보고서 양식(CRF) 및 자료 문서에 맹검을 파괴한 날짜 및 이유를 기록해야 한다.
준수 콘트롤
명확한 금기가 발생하지 않는 한, 환자는 시험 기간 동안 연구 약물에 의한 치료 섭생을 준수하도록 강하게 장려되는 것이 권장된다. 치료의 임의의 중단은 가능한 한, 단지 부작용과 같은 임상적으로 지시된 이유를 위해 짧아야 한다(예: <4주). 중단이 가급적 억제된다. 임의의 중단은 설득력이 있는 임상적 이유에 기초해야 한다.
모든 환자에 있어서, 연구 약물 치료 섭생 준수의 평가는 각각의 계획된 방문에서 수득해야 한다. 연구 약물은 연구에 필요한 양을 초과하는 양으로 분배될 것이다. 환자는 다음 방문시 미사용된 연구 약물 모두를 반환하도록 지시될 것이다. 연구 약물 섭생의 준수는 각 방문에서 미사용 캡슐을 계수하여 평가될 것이다. 불일치가 평가되고, 각 환자와 논의되어 준수를 평가할 것이다. 준수가 불만족스러울 경우, 환자는 투여 섭생에 대한 준수의 중요성에 대해 조언받을 것이다. 연구 종료시, 최종 연구 약물 준수는 미사용 캡슐 수에 의해 측정될 것이다.
연구 제한
치료/추적 관찰 기간 동안 병용 약물
연구 기간 동안 투여된 임의의 약물은 병용 약물 CRF에 기록되어야 한다. 환자는 스크리닝 전 90일 이내에 임의의 조사 제제를 섭취하지 않아야 한다. 환자는 이 연구에 참여하면서 임의의 다른 조사 약물 시험에 참여할 수 없다.
ODIS 환자에게 설득력 있는 의학적 이유를 제외하고, 다음 비-연구 약물 관련된 비-스타틴 지질 변경 약물 및 보조 식품, 및 음식물은 연구 동안(방문 1로부터 최종 방문 후-연구 종료까지) 금지된다:
니아신 >200mg/일;
피브레이트;
처방 오메가-3 지방산 약물;
오메가-3 지방산(예: 아마인, 물고기, 새우 또는 조류 오일)을 함유하는 식이 보조 식품;
담즙산 봉쇄제;
사이클로포스파미드;
전신 레티노이드.
임의의 이러한 제품이 연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 사용되면, 그것은 ODIS 환자에게 설득력 있는 의학적 이유여야 하고, 이는 병용 약물 CRF에 기록되어야 한다. ODIS 환자가 연구 약물을 재개하는 것을 동의하면, 제외된 약물의 사용은 중지되어야 한다.
오메가-3 지방산이 풍부한 음식물은 연구 기간 동안 방문 1 이후 강하게 억제된다(단지 네덜란드 또는 캐나다에는 적용되지 않는다. 따라서 네덜란드 및 캐나다의 모든 센터는 이 요구를 무시해야 한다).
다음 제품이 허용된다: 스타틴, 에제티미베 및 허브 제품 & 오메가-3 지방산을 함유하지 않는 식이 보조 식품.
스타틴:
동일한 용량에서 동일한 스타틴은 부작용 또는 효능의 결핍(LOE) 때문에 변화시키는 것이 의학적으로 필요하다고 간주되지 않는 한, 연구 종료까지 계속되어야 한다. 그것은, LOE가 에제티미베가 현재 용량에 첨가되는 측정 요인일 경우, 바람직하다.
브랜드 명칭 스타틴과 동일한 스타틴의 일반적 변형 사이의 전환은 연구 동안 언제든지 허용된다.
스타틴은 에제티미베의 존재 또는 부재하에 투여될 수 있다.
FDA 권고에 기초하여, 12개월 이상 동안 이 용량을 섭취하였고 임의의 근육 독성을 경험하지 않았던 환자에게만 심바스타틴 80mg이 사용된다.(참조: FDA 의약품 안전 통신: 고용량 조코르(심바스타틴) 및 증가된 근육 손상 위험의 계속적인 안전성 검토. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm)
연구의 치료/추적 관찰 기간 동안 스타틴의 형태 또는 스타틴 용량의 변화는 설득력 있는 의학적 이유에 대해서만 수행되어야 하고, CRF에 기록되어야 한다.
LDL-C 구제(Rescue):
LDL-C의 수준이 연구 동안 130mg/dL(3.37mmol/L)을 초과하는 경우(초기 측정 및 적어도 1주 후 2차 측정에 의해 확인됨), 조사자는 본 스타틴 요법의 용량을 증가시킬 수 있거나 LDL-C를 저하시키기 위해 에제티미베를 첨가할 수 있다. 조사자는 각 환자에 대해 최선의 임상적 판단을 사용해야 한다.
에틸-EPA와 경구 피임약 사이의 잠재적인 상호작용에 관해 어떠한 데이터도 이용가능하지 않다. 에틸-EPA를 포함하는 오메가-3 지방산이 경구 피임약의 효능을 감소시킨다고 시사하는 보고는 없다.
환자 제한
스크리닝 방문에 시작하여, 모든 환자는 과도한 알콜 소비를 억제하고, 의사 권장 식이를 따르고 연구 기간을 통해 그것을 유지시키도록 지시되어야 한다. 과도한 알콜 소비는 1일당 평균 2단위이거나 임의의 1시간 내에 남성의 경우 5단위 이상 또는 여성의 경우 4단위 이상 마시는 것이다(에피소드성 과음 또는 폭음). 알콜의 단위는 12-온스(350mL) 맥주, 5-온스(150mL) 와인 또는 1.5-온스(45mL)의 평균도수 80의 알콜로서 정의된다.
조사 제품
임상 시험 재료
다음이 스폰서에 의해 공급된다:
AMR101 1000mg 캡슐
위약 캡슐
스폰서는 연구 완료를 가능하게 하기 위해 충분한 양의 AMR101 1000mg 캡슐 및 위약 캡슐을 제공할 것이다. 공급된 약물의 제품 번호는 최종 연구 보고서에 기록될 것이다.
기록은 모든 약물 공급물의 수령 및 분배를 나타내며 유지될 것이다. 연구 종료시, 임의의 미사용 연구 약물은 파괴될 것이다.
약제학적 제형
AMR101 1000mg 및 위약 캡슐(파라핀)은 액체 충전된 타원형 젤라틴 캡슐로 제공된다. 각 캡슐은 투명한 액체(무색 내지 담황색)로 충전된다. 캡슐은 길이 약 25.5mm, 직경 약 9.5mm이다.
라벨링 및 패키징
연구 약물은 고밀도 폴리에틸렌 병에 패키징될 것이다. 라벨링 및 패키징은 GMP 가이드라인 및 모든 이용가능한 국가 특이적 요건에 따라 실행될 것이다. 병(bottle)은 무작위화 계획에 따라 각 환자에 대해 번호가 매겨질 것이다. IWR 또는 연구 스폰서 지정자(어떠한 IWR 시스템이 사용되지 않을 경우)에 의해 할당된 환자 무작위화 번호는 병 위의 번호에 상응할 것이다. 각 환자에 대한 병 번호는 연구를 위한 전자 데이터 캡처(EDC) 시스템에서 기록될 것이다.
분배 절차 및 저장 조건
분배 절차
방문 2(일 0)에, 환자는 무작위화 계획에 의해 측정된 그들의 치료 그룹에 따라 연구 약물이 할당될 것이다. 치료 그룹에 할당되면, 환자는 연구 약물 공급물 수용할 것이다. 각 방문시, 환자는 그들에게 초기에 분배된 미사용 약물 공급물을 가지고 올 것이다. 할당된 약물 공급물로부터, 사이트 담당자는 각각의 환자에게 환자가 연구 사이트에 있는 동안 약물을 투여할 것이다.
조사자 또는 지정자는, 연구 약물의 임의의 계획되지 않은 대체가 필요할 경우, IWR 시스템 또는 연구 스폰서의 지정자(어떠한 IWR 시스템도 사용되지 않을 경우)와 접촉해야 한다.
치료 기간 중 최종 방문 동안, 환자는 사이트 담당자가 미사용 캡슐 수에 의해 최종 연구 약물 준수를 계산하도록 미사용 약물 공급물을 가지고 올 것이다.
저장 조건
연구 사이트에서, 연구 약물은 실온, 68℉ 내지 77℉(20℃ 내지 25℃)에서 저장되어야 한다. 저장 온도가 59℉(15℃) 이하 또는 86℉(30℃) 이상으로 진행하도록 허용하지 않는다. 원래 패키지에 저장한다.
연구 약물은 약국 또는 약물을 분배하도록 조사자에 의해 승인된 개인에게만 접근가능한 자물쇠로 잠긴 안전 저장 시설에 저장되어야 한다. 조사자 또는 지정자는 정확한 분배 기록을 유지할 것이다. 연구 종료시, 연구 사이트 담당자는 모든 사용된 및 미사용된 연구 약물을 책임질 것이다. 임의의 미사용 연구 약물은 파괴될 것이다. 조사자는 연구에 참여하는 환자들을 제외하고 임의의 환자에게 연구 약물을 분배하지 않는 것에 동의한다.
효능 평가
변수 및 절차의 명세
1차 종점 및 대부분의 2차 및 3차 종점은 CVD 및 사망률에 관련된 임상 사건에 기초한다. 무작위화와 연구 종료일(포괄적) 사이에 발생하는 모든 사건은 기록되어야 한다. 유일하게 판결된 사건만 최종 분석에 포함된다. 임상 사건 및 이의 정의의 평가에 관한 추가의 상세함은 CEC 헌장에서 발견될 것이다.
효능 종점
1차 효능 종점
무작위화로부터 다음 임상 사건의 복합체의 제1 발생까지의 시간:
CV 사망,
비치사성 MI(무증상 MI 포함; ECG는 무증상 MI의 검출을 위해 매년 실행된다),
비치사성 뇌졸중,
관상동맥 혈관재생,
침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정된 불안정한 협심증에 의한 입원.
연구의 추적 관찰 기간 동안 임의의 이러한 주요 불리한 혈관 사건의 제1 발생은 발생률에 포함된다.
2차 효능 종점
중요한 2차 효능 종점은 다음과 같다:
CV 원인으로부터의 사망, 비치사성 MI, 관상동맥 혈관재생, 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증, 비치사성 뇌졸중, 또는 중재적 시술, 혈관형성술, 바이패스 수술 또는 동맥류 회복을 필요로 하는 말초 CVD의 복합체.
기타 2차 효능 종점은 다음과 같다(상기 순으로 시험됨):
총 사망, 비치사성 MI 또는 비치사성 뇌졸중의 복합체;
CV 원인으로부터의 사망, 비치사성 MI, 관상동맥 혈관재생, 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증, 중재적 시술을 요하는 말초 CVD 또는 입원을 요하는 심부정맥의 복합체;
CV 원인으로부터의 사망, 비치사성 MI, 관상동맥 혈관재생, 또는 침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정되고 긴급 입원을 요하는 불안정한 협심증의 복합체;
CV 원인으로부터의 사망 또는 비치사성 MI의 복합체;
총 사망률;
치사성 및 비치사성 MI(무증상 MI 포함);
관상동맥 혈관재생;
침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정된 불안정한 협심증에 의한 입원;
치사성 및 비치사성 뇌졸중.
단일 사건을 계수하는 2차 종점의 경우, 이러한 형태의 사건의 제1 발생은 각각의 환자에 대해 계수될 것이다. 둘 이상의 형태의 사건의 복합체인 2차 종점의 경우, 복합체에 포함된 임의의 사건 형태의 제1 발생은 각각의 환자에 대해 계수될 것이다.
3차 효능 종점:
주요 복합체 종점의 제2, 제3, 제4 및 제5 주요 CV 사건. (비치사성) 사건의 형태는 임의의 순서로 발생할 수 있다.
진성 당뇨병 환자의 서브세트에서 1차 종점;
대사 증후군 환자의 서브세트에서 1차 종점;
새로운 CHF, 입원을 유도하는 새로운 CHF, 일시적 허혈성 발작, CVD에 의한 절단 및 경동맥 혈관재생;
선택적 관상동맥 혈관재생 및 긴급한 관상동맥 혈관재생;
신규 발병 당뇨병;
공복 TG, TC, LDL-C, HDL-C, 비-HDL-C, VLDL-C, apo B, hs-CRP, 및 hsTnT: 1차 및 중요한 2차 종점에 대한 기준 및 바이오마커의 치료 변화의 효과;
CV 사망률;
입원을 요하는 심부정맥;
심장 마비;
체중 및 허리둘레에 대한 AMR101의 영향을 탐색.
단일 사건을 계수하는 3차 종점의 경우, 이러한 형태의 사건의 제1 발생은 각각의 환자에 대해 계수될 것이다. 둘 이상의 형태의 사건의 복합체인 3차 종점의 경우, 복합체에 포함된 임의의 사건 형태의 제1 발생은 각각의 환자에 대해 계수될 것이다(제2, 제3, 제4 및 제5 주요 CV 사건에 대해 다르게 기술될 경우 제외).
안전성 평가
변수 및 절차의 명세
안전성 평가는 부작용, 임상 실험실 측정(화학, 혈액학), 12-리드(lead) ECG, 생명 징후(수축기 및 확장기 혈압, 심박수, 호흡수 및 체온) 및 연구 절차/표 1에 따르는 신체 검사를 포함할 것이다.
완전한 의료, 수술 및 가족력이 방문 1에서 완료될 것이다.
모든 실험실 시험 결과는 이들의 임상적 유의성에 대해 조사자에 의해 평가되어야 한다. 조사자에 의해 임상적으로 중요하다고 간주되는 신체 검사 또는 실험실 값에서 임의의 관찰은 부작용으로 간주되어야 한다.
부작용
부작용은 어떤 부적당한 의료 발생으로서 정의되고, 이는 반드시 조사 중인 약물과의 인과 관계를 갖지는 않는다. 따라서, 부작용은 임의의 바람직하지 않고/않거나 의도되지 않은 징후(비정상인 실험실 발견을 포함), 증상, 또는 조사 약물 제품과 관련되든 되지 않든 조사 약물 제품의 사용과 시간적으로 관련되는 질환일 수 있다. 관찰되거나 자진해서 말한 문제, 불만 또는 증상을 포함하는 모든 부작용은 적절한 CRF에 기록되어야 한다. 각각의 부작용은 지속 기간, 강도 및 연구 약물 또는 기타 인자와의 인과 관계에 대해 평가되어야 한다.
임상적 실험실 시험 변수를 포함하는 부작용은 연구 참여가 완료될 때까지 사전 동의 시점으로부터 모니터한다. 환자는 그들이 경험한 임의의 부작용을 조사자에게 보고하도록 지시되어야 한다. 방문 2로 시작하여, 조사자는 각 방문에서 부작용에 대해 평가하고, 부작용을 적절한 부작용 CRF에 기록해야 한다.
가능하다면 언제든지, 개별적 관련 징후 및 증상 이외의 특정 질환 또는 증후군은 조사자에 의해 식별되어 CRF에 기록되어야 한다. 그러나, 관찰되거나 보고된 징후 또는 증상이 조사자에 의해 특정 질환 또는 증후군의 성분으로 간주되지 않으면, 이는 CRF에 별도의 부작용으로서 기록되어야 한다.
환자가 스크리닝되거나 악화시키지 않는 기준에 존재할 때 제공되는 임의의 의학적 상태는 부작용으로 기록되지 않아야 한다. 그러나, 기준에서 제공되고 연구 동안 임의의 시점에서 중증도 또는 심각성을 변화시키는 의학적 상태 또는 징후 또는 증후군은 부작용으로서 기록되어야 한다.
연구 동안 검출되거나 기준에서 존재하고 상당히 악화시키는 임상적으로 유의한 비정상인 실험실 발견 또는 다른 비정상인 평가는 부작용 또는 SAE로서 기록될 것이다. 조사자는 비정상인 실험실 발견 또는 다른 비정상인 평가가 임상적으로 유의한지의 여부를 측정하는데 있어서 자신의 의학적 및 과학적 판단을 수행할 것이다.
조사자는 각각의 부작용의 중증도(강도)를 경도, 중등도 또는 중증으로서 평가하고, 또한 각각의 부작용을 연구 약물에 대한 이의 잠재적인 관계에 대해 예 또는 아니오의 카테고리를 사용하여 분류할 것이다.
중증도:
경증 - 일반적으로 특성이 일시적이고, 일반적으로 정상적인 활동을 방해하지 않는 사건.
중등도 - 정상적인 활동을 방해하기에 충분히 불쾌한 사건.
중증 - 일을 하거나 평소 활동을 하는데 있어서 무능력 또는 일을 하거나 정상적인 일상 활동을 실행하는데 있어서의 무능력으로 무력화하는 사건.
인과 관계 평가:
연구 약물의 투여에 대한 부작용의 관계는 이하 정의에 따라 평가되어야 한다:
아니오(무관, 관련 없음, 관계 없음) - 연구 약물의 투여와 부작용의 발생 또는 악화 사이의 시간 경과가 인과 관계를 제외하고, 또 다른 원인(병용 약물, 요법, 합병증 등)이 의심된다.
예 - 연구 약물의 투여와 부작용의 발생 또는 악화 사이의 시간 경과가 인과 관계와 일치하고, 다른 원인(병용 약물, 요법, 합병증 등)은 전혀 식별할 수 없다.
다음 인자를 또한 고려할 수 있다:
연구 약물 투여로부터 시간적 순서
사건은 연구 약물이 제공된 후에 발생해야 한다. 연구 약물 노출로부터 사건까지의 시간의 길이는 사건의 임상적 맥락에서 평가해야 한다.
기초하는 공존 병발성 질환
각 보고서는 자연적 역사 및 치료된 질환 과정 및 환자가 가질 수 있는 임의의 다른 질환의 맥락에서 평가되어야 한다.
병용 약물
환자가 섭취하는 다른 약물 또는 환자가 수용하는 치료는 그둘 중의 어느 것이 문제의 사건을 일으키는 것으로 인지될 수 있는지를 측정하기 위해 시험되어야 한다.
이러한 연구 약물 부류를 위한 알려진 반응 패턴
임상적 및/또는 전임상적 데이터는 특별한 반응이 부류 효과가 될 가능성이 있는지를 나타낼 수 있다.
육체적 및/또는 정신적 스트레스에의 노출
스트레스에의 노출은 환자에게 불리한 변화를 유도하고, 사건에 대한 논리적이고 보다 양호한 설명을 제공할 수 있다.
연구 약물의 약리학 및 약물동태
연구 약물의 알려진 약리학적 특성(흡수, 분포, 대사 및 배설)이 고려되어야 하다.
예상치 않은 부작용 - 예상치 않은 부작용은 사전에 보고되지 않았거나, 특성, 심각성, 증증도 또는 결과가 현재 조사자의 브로셔와 일치하지 않는 부작용이다.
심각한 부작용
심각한 부작용(SAE)은 다음 기준 중의 어느 것을 충족시키는 부작용으로서 정의된다:
사망을 초래하다
생명-위협적이다 - 주: "심각한"의 정의에서 용어 "생명-위협적"은 환자가 사건 당시 사망 위험에 있었던 사건을 의미한다. 이는 더 심각할 경우 가설적으로 사망을 일으킬 가능성이 있는 사건을 의미하지 않는다.
입원 또는 기존 입원의 연장을 요한다 - 주: 일반적으로, 기준으로부터 악화되지 않은 기존 상태(들)의 치료를 위한 입원은 부작용으로 간주되지 않고, SAE로서 기록되지 않아야 한다.
장애/무능력을 초래하다
선천적 기형/선천적 결함이다;
중요한 의료 사건이다 - 주: 사망을 초래하고, 생명 위협적이거나 입원을 요하는 것이 아닐 수 있는 중요한 의료 사건은, 적절한 의학적 판단에 기초하여, 그들이 환자를 위태롭게 할 수 있고 상기 나열된 결과 중의 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 중재적 시술을 필요로 할 수 있을 경우, SAE로 고려할 수 있다. 이러한 의료 사건의 예는 응급실 또는 가정에서 집중 치료를 필요로 하는 알레르기성 기관지 경련, 입원환자의 입원을 초래하지 않는 혈액질환 또는 경련, 또는 약물 의존성의 발생을 포함한다.
이 연구를 계획함으로써, 종점 사건인 SAE는 단지 종점 측정을 위해 기록되고, SAE로서 캡쳐되지 않을 것이다. 이의 의도는, IRB가 이들이 보고되는 것을 요구하지 않는 한, 종점 사건은 IRB에 SAE로서 보고되지 않는다는 것이다. 조사자는 구체적으로 이 계획을 그들 기관/IRB에 통지하고, 그들이 종점 사건이 보고되기를 원하는지의 여부를 확인해야 한다. US FDA와 합의로, 이러한 종점은 또한 US FDA에 SAE로서 보고되지 않고; 오히려 그들은 종점 사건으로서 보고될 것이다. 사건이 사건에 대한 기준을 충족시키지 않는 것으로 측정되면, 판결 후, 사건은 그 날을 일 0으로 시작하는 SAE로서 평가될 것이다.
심각한 부작용 보고- 조사자의 절차
초기 보고서
사전 동의 시점으로부터 연구 약물 최종 투여후 28일까지 발생하는 모든 SAE는 발생 인식 24시간 내에 스폰서 또는 지정자에게 보고되어야 한다(이는 임의의 상기 심각한 기준을 충족시키는 임의의 부작용을 의미한다). 조사자가 28-일 추적 관찰 기간 후 발생하는 연구 약물에 관련되는 것으로 간주하는 SAE도 또한 스폰서 또는 지정자에게 보고될 것이다.
조사자는 SAE 보고서를 지역 요건에 따라 임상 시험 심사 위원회(IRB) 또는 독립 윤리 위원회(IEC)에 제출해야 한다. 동일한 임상 시험용 의약품(IMP)을 사용하는 연구에 관여하는 모든 조사자들은 필요에 따라 그들의 지역 IRB에 전방 제출하기 위한 임의의 의심된 예기치 않은 심각한 부작용(SUSAR) 보고서를 받을 것이다. 조사자들에게 송부된 모든 보고서는 맹검화될 것이다.
또한, 규제 당국은 특정 규제 관할 규칙 및 법률의 요건에 의해 SAE를 통지받을 것이다.
추적 관찰 보고서
조사자는 SAE가 진정될 때까지 또는 상태의 특성이 만성으로 되고, 안정되거나(영구적인 손상의 경우) 또는 환자가 사망할 때까지 환자를 계속 수행해야 한다. 추적 관찰 정보 수령 24시간 이내에, 조사자는 SAE 형태를 연구를 위해 EDC 시스템으로 전자적으로 갱신하고, 임의의 보조 문서(예: 실험실 시험 보고서, 환자 퇴원 요약 또는 부검 보고서)를 스폰서 또는 지정자에게 팩스 또는 이메일로 제출해야 한다.
스폰서에 의한 보고
IRB 및 IEC는 지역 요건에 따라서 SUSAR를 통지받을 것이다. 케이스는, 필요에 따라 목적을 보고하기 위해 비맹검화될 것이다.
임상 시험 동안 자궁내의 노출
환자가 연구 동안 임신하게 되면, 조사자는 통지된 24시간 이내에 스폰서 또는 지정자에게 임신을 보고해야 한다. 이후, 스폰서 또는 지정자는 완료하기 위해 조사자에게 자궁내 노출 형식을 전송할 것이다.
환자는 임신 완료시까지 조사자가 수행되어야 한다. 임신이 임의의 이유로 예상일보다 전에 종료되면, 조사자는 스폰서 또는 지정자에게 통지해야 한다. 임신 완료시, 조사자는 임신 결과를 기록할 것이다. 임신 결과가 SAE로서 즉시 분류 기준을 충족시키는 경우(즉, 산후 합병증, 자연 유산, 사산, 신생아 사망 또는 선천성 기형), 조사자는 SAE를 보고하는 절차를 준수해야 한다.
치료 중단/환자 철수
환자는 언제든지 임의의 이유로 연구로부터 철수할 수 있다. 연구 약물 투여는 또한 조사자의 재량하에 언제든지 중지될 수 있다. 임의의 경우에서, 효능 및 안전성에 대한 추적 관찰은 계속되어야 한다.
조기 연구 약물 중지 이유
연구 약물 중지는 가급적 피해야 하지만, 다음 이유 중의 어느 것에 의해 수행될 수 있다:
환자는 동의를 철회하거나 임의의 이유로 연구로부터 조기 중지를 요구한다. 환자는, 그들이 더 이상 연구 약물을 섭취하지 않을 것을 선택하더라도, 연구 전체 기간 동안 연구에 참여할 것을 계속해서 격려받아야 한다.
조사자의 재량으로 심각하거나 심각하지 않은 임상적 또는 실험실 부작용의 발생. 환자가 부작용 또는 실험실 이상 때문에 중단하면, 스폰서 또는 지정자에게 통지하여야 한다. 명확한 금기가 발생하지 않는 한, 환자는 시험 기간 동안 연물 약물을 사용하는 그들의 치료 섭생을 준수하도록 강하게 격려되도록 권장된다. 치료의 임의 중단은, 가능한 한, 단지 임상적으로 나타낸 이유, 예를 들면, 부작용을 위해 짧아야 한다(예: 4주 미만). 다음이 중지를 위한 이유로 고려되어야 한다:
ALT > 3x ULN 및 빌리루빈 > 1.5x ULN
ALT >5x ULN
ALT >3x ULN 및 간염의 출현 또는 악화
ALT > 3x ULN, 4주 초과 동안 지속
ALT > 3x ULN 및 4주 동안 매주 모니터할 수 없음
조사자의 의견으로, 연구를 계속함으로써 환자를 위험에 노출시키거나 프로토콜을 준수하는 것을 불가능하게 하는 임의의 의학적 상태 또는 개인적인 상황.
스폰서가 연구를 중단한다.
임계적으로 높은, 즉 >1000mg/dL(11.29mmol/L)로서 플래깅되고, 7일 이내에 반복 측정(새로운 공복 혈액 샘플)에 의해 임계적으로 높은 것으로 확인된 TG 값. 이러한 경우에, 환자는 연구 약물을 중지할 수 있고(ODIS를 유지시키기 위한 옵션으로), 다른 지질 변경 약물이 (재)개시될 수 있다. TG 값이 >2000mg/dL(22.58mmol/L)로서 플래깅되면, 적절한 의료 행위가 가능한 한 빨리 조사자에 의해 취해질 수 있다.
조사자의 판단에 따른 결과 사건의 발생은 연구 약물 중지의 납득 가능한 이유로 고려되지 않는다.
연구 약물에 의한 치료가 조기에 중단되고 동의를 철회하지 않은 환자는 연구에 남고 연구 종료 때까지 모니터될 것이다. 치료의 무기한 중단 후 연구를 계속하는 환자는 연구 약물 해제(ODIS)로서 특성화될 것이다. ODIS 환자는 환자가 30일 초과 동안 연구 약물 해제되면 임시 방문 연구 사이트로 복귀하도록 요청받아야 한다. 이 방문에서 절차는 방문 5의 절차와 일치한다. 금기되지 않으면, 환자는 또한 ODIS로서 특성화되면 임의의 시점에 연구 약물을 재개하는 옵션을 가질 것이다.
연구 약물 중지 또는 중단 이유는 CRF에 기록될 것이다.
조기 연구 약물 중지 후 추적 관찰/추적 관찰에서 상실
조기에 연구 약물을 중단한 환자는 교체될 대상이 아니다.
모든 무작위화 환자는, 그들이 연구 약물을 조기에 중단했는지 하지 않았는지에 무관하게 연구 종료일 또는 사망까지 연구 흐름도에 따라 추적 관찰되어야 한다. 조기 연구 약물 중단 후 발생하는 임의의 사건은 연구 종료일을 통해 기록될 것이다.
환자의 의료 상태를 추적하기 위해, 특히 그들이 연구를 중단했을 때, 조사자는 환자의 1차 의료 종사자(의사 또는 임의의 다른 의료 공급자)로부터 정보를 수득하는 것이 장려된다. 조사자는 또한 1차 종점에 관한 그들의 상태 뿐만 아니라 적어도 그들의 생명 상태를 수득하기 위해 시험 종료시 환자와 재접촉하기 위해 가능한 한 많이 시도하고, 따라서 효능 평가를 위한 추적 관찰에서 상실을 피하도록 요청된다.
환자가 추적 관찰에서 상실되면, CRF는 최종 방문 또는 접촉까지 완료되어야 한다.
통계
분석 집단
무작위화 집단
무작위화 집단은 사전 동의 형식에 서명하고 방문 2(일 0)에 무작위화 번호를 할당받은 모든 환자를 포함한다.
치료 의도 집단
치료 의도(ITT) 집단은 연구 약물의 적어도 한 용량을 섭취한 모든 무작위화 환자로 이루어질 것이다. ITT 집단은 1차 분석 집단이다. 모든 효능 분석은 ITT 집단에 대해 수행될 것이다.
프로토콜당(Per-Protocol) 집단
프로토콜당(PP) 집단은 임의의 주요 프로토콜 편차 없고 치료 동안(치료가 조기에 종결된 환자의 경우 중단까지) 연구 약물과 ≥80% 준수를 갖는 모든 ITT 환자를 포함한다. CV 사건에 대한 프로토콜당 효능 분석은 이후 연구 약물에 대한 각 환자 시간 + 30일로 제한된다.
안전 집단
모든 안전성 분석은 연구 약물 중의 적어도 한 용량을 수용하는 모든 무작위화 환자로서 정의되는 안전 집단을 기초하여 수행될 것이다. 이것은 ITT 집단과 동일하다.
통계적 방법
안전성 및 효능 변수는 별개의 통계학적 분석 계획(SAP)에 상세하게 기술되는 적절한 통계적 방법을 사용하여 분석될 것이다. SAP는 연구 비맹검화 전에 완결될 것이다.
환자 처분 및 인구통계/기준 특성
스크리닝된 환자의 수, 치료 그룹당 무작위화된 환자의 수(무작위화 집단) 및 ITT 중의 환자의 수 및 치료 그룹에 의한 PP 집단이 열겨될 것이다.
연구 약물에 의한 치료를 중단한 무작위화 환자의 경우, 1차 중단 이유가 열거되고 치료 그룹에 의해 요약될 것이다.
요약 통계(평균, 표준편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)는 ITT 및 PP 집단에서 인구통계학적 특성(예: 년령, 성별, 인종 및 민족성) 및 기준 특성(예: 체중, 신장 및 체질량 지수)이 치료 그룹에 의해 제공될 것이다.
인구통계학적 데이터 및 기준 특성은 ITT 및 PP 집단에 대한 치료 그룹 중에서 비교될 것이다. 인구통계학적 및 기준 특성의 차이는 카이 제곱(chi-square) 시험(카테고리 변수의 경우) 또는 인자로서 치료를 갖는 분산 모델의 1-방식 분석(연속 변수의 경우)을 사용하여 시험될 것이다. P-값은 주로 무작위화의 타당성 평가로서 기술 통계로서 사용될 것이다.
연구 약물 노출 및 준수
연구 약물에 대한 최종 준수는 섭취되도록 계획된 용량에 대해 섭취된 용량의 비율로서 산출될 것이다. 전체 준수 퍼센트는 ITT 및 PP 집단 중의 환자마다 산출되고, 요약 통계(n, 평균, 표준편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)를 사용하여 치료 그룹에 의해 요약될 것이다.
병용 요법
병용 약물/요법 축어적 용어는 세계 보건 기구 약물 사전의 최신 버전을 사용하여 코딩될 것이다. 병용 약물을 섭취하는 각 치료 그룹에서 환자의 수 및 비율은 해부학적 및 치료 화학적 분류 및 바람직한 용어에 의해 요약될 것이다.
효능의 분석
CV 사건을 포함하는 효능 종점의 경우, 유일하게 판단된 사건은 최종 통계 분석에 포함될 것이다.
요약 통계
기준 및 기준후 측정, 퍼센트 변화 또는 기준으로부터 변화에 대한 요약 통계(n, 평균, 표준편차, 중앙값, 최소치 및 최대치)는 치료 그룹에 의해 및 분석될 모든 효능 변수에 대한 방문으로 제시될 것이다. 요약 통계는 치료 그룹 및 방문에 의해 기준으로부터 체중 및 체질량 지수의 변화를 포함할 것이다.
1차 종점
1차 효능 종점은 무작위화로부터 다음 임상 사건의 복힙체의 임의의 성분의 제1 발생까지의 시간이다:
CV 사망,
비치사성 MI(무증상 MI 포함),
비치사성 뇌졸중,
관상동맥 혈관재생,
침입성/비-침입성 시험에 의한 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정된 불안정한 협심증에 의한 입원.
1차 효능 종점의 분석은 2개의 치료 그룹(AMR101 및 위약)을 비교하고 공변동으로서 층화 인자 "CV 위험 카테고리", 에제티미베의 사용 및 지리적 영역(서양, 동유럽 및 아시아 태평양 국가)(각각은 등록시 IWR에서 기록됨)을 포함하는 로그-랭크 시험을 사용하여 수행될 것이다. 치료 차이는 하나의 임시 효능 분석을 설명하는 0.0476의 알파 수준에서 시험될 것이다. 층화 인자를 포함하는 Cox 비례 위험 모델로부터 치료 그룹의 위험 비(AMR101 대 위약)가 또한 관련된 95% 신뢰 구간과 함께 기록될 것이다. 무작위화로부터 1차 효능 종점까지의 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치가 표시될 것이다.
복합 종점의 개별 성분 및 복합 종점에의 이들의 상대적 기여 치료 효과의 크기 및 방향도 또한 측정될 것이다.
2차 종점
2차 종점의 통계적 분석은 1차 효능 종점에 대해 상기 구체화된 동일한 로그-랭크(log-rank) 시험으로 분석될 것이다. 치료 차이는 중요한 2차 변수로 출발하는 타입 1 오차를 조절하기 위한 순차적 절차를 사용하여 0.05의 알파 수준에서 시험될 것이다. 나머지 2차 변수는 섹션 9.2.2에서 구체화된 순으로 시험될 것이다. Cox 비례 위험 모델 및 관련된 95% 신뢰 구간으로부터 위험비의 추정치도 또한 제공될 것이다. 무작위화로부터 2차 효능 종점까지의 시간의 카플란-마이어 추정치가 표시될 것이다.
3차 종점
사건 발생률에 있어서, 3차 종점의 통계적 분석은 2차 효능 종점의 분석과 유사할 것이다. 모든 3차 분석은 ITT 집단에 대해 실행될 것이다. 다중 시험에 대한 어떤 조정도 수행되지 않을 것이다.
지질, 리포단백질 및 염증성 마커의 측정을 위해, 기준으로부터의 변화는 각 마커의 단위 및 기준으로부터의 변화율로 분석될 것이다. 이러한 바이오마커가 전형적으로 정규 분포되지 않기 때문에, 윌콕슨 랭크 합계 시험을 기준으로부터의 변화율을 치료 비교를 위해 사용하고, 중앙값 및 사분위수를 각 치료 그룹에 제공될 것이다. 치료 그룹 및 95% 신뢰 구간 사이의 차이의 중앙값은 핫지스-레만(Hodges-Lehmann) 방법으로 추산될 것이다.
신규 발병 당뇨병은 치료/추적 관찰 기간 동안 새롭게 진단된 타입 2 당뇨병으로서 정의된다(즉, 무작위화시 당뇨병력이 없는 환자).
이 연구 목적을 위해, 당뇨병 진단은 다음과 같은 관찰에 기초하여 수행된다:
1. HbA1c ≥ 6.5%. 시험은 당뇨병 조절 및 합병증 시험(DCCT) 분석에 대해 인정되고 표준화된 국립 글리코헤모글로빈 표준화 프로그램(NGSP)인 방법을 사용하여 실험실에서 실행되어야 한다. 명확한 고혈당의 부재시, HbA1c ≥6.5%는 반복 시험에 의해 확인되어야 한다.
또는
2. 공복 혈장 글로코즈(FPG) ≥126mg/dL(7.0 mmol/L). 공복은 적어도 8시간 동안 칼로리 섭취가 없는 것으로서 정의된다. 명확한 고혈당의 부재시, FPG ≥126mg/dL(7.0 mmol/L)는 반복 시험에 의해 확인되어야 한다.
또는
3. 경구 글루코즈 내성 시험(OGTT) 동안 2-시간 혈장 글루코즈 ≥200mg/dL(11.1 mmol/L). 시험은 물에 용해된 75g 무수 글루코즈의 당량을 함유하는 글루코즈 부하를 사용하여 세계 보건 기구에 의해 기재된 바와 같이 실행되어야 한다. 명확한 고혈당 부재시, 경구 글루코즈 내성 시험(OGTT) 동안 2시간 혈장 글루코즈 ≥200mg/dL(11.1 mmol/L)은 반복 시험에 의해 확인되어야 한다.
또는
4. 고혈당 또는 고혈당 위기의 고전적인 증상을 갖는 환자에서, 무작위 혈장 글루코스 ≥200mg/dL (11.1 mmol/L).
탐색적(exploratory) 서브그룹 분석
1차 및 중요한 2차 종점(통계학적 분석 계획에서 정의된 바와 같이)의 서브그룹 분석이 수행될 것이다. 모든 서브그룹 분석은 ITT 집단에 대해 수행될 것이다. 다중 시험에 대한 어떠한 조정도 수행되지 않을 것이다.
각 서브그룹 내에서 1차 및 중요한 2차 효능 종점에 대한 로그-랭크 시험, 치료 효과 및 관련된 95% 신뢰 구간은 치료(AMR101 또는 위약), 및 인자로서 층화(층화 인자, 즉 인자로서 층화를 갖지 않는 CV 위험 카테고리와 관련된 서브그룹 변수의 서브그룹 분석을 제외)를 갖는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 제공될 것이다.
다음을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 서브 그룹이 탐색될 것이다. 완전한 리스트는 통계학적 분석 계획에서 장래에 정의될 것이다.
인구통계:
성별,
연령(<65세 및 ≥65세),
종족(백인 및 비백인, 또는 환자의 총 수의 적어도 10%를 갖는 임의의 기타 서브세트),
지리(서양 대 비-서양)
질환 변수:
CV 위험 카테고리,
기준에서 당뇨병의 존재/부재,
신장 손상
치료 변수:
스타틴 강도(스타틴 형태 및 섭생)에 의해,
관련 병용 약물,
기준 지질 및 리포단백질 변수:
LDL-C(삼분위로),
HDL-C(삼분위로),
TG(삼분위로),
TG ≥150mg/dL,
TG ≥200mg/dL 및 TG <200mg/dL, TG에 대한 최고 삼분위 및 HDL-C에 대한 최저 삼분위 배합,
hs-CRP (≤3mg/L 및 >3mg/L),
Apo B(삼분위로),
비-HDL-C(삼분위로).
서브그룹에서 치료 효과의 일관성은 1차 및 중요한 2차 효능 종점에 대해 평가될 것이다. 각 서브그룹 변수에 대해, 치료 조건, 층화 인자(층화 인자, 즉 CV 위험 카테고리와 관련되는 서브그룹 변수 제외), 서브그룹 및 서브그룹 상호작용에 의한 치료를 갖는 Cox 비례 위험 모델이 수행될 것이다. 주요 치료 효과는 이 모델로 시험되지 않을 것이다. 상호작용 조건을 시험하는 P-값이 제공될 것이다.
과도(interim) 효능 분석
하나의 과도 분석이 1차 종점 사건의 총 수의 약 60%가 도달될 때의 데이터를 기초하는 이용가능한 최선의 데이터(조정된 사건 및 사이트 보고된 종점)를 사용하여 1차 효능 종점에 대해 수행될 것이다. 과도 분석은 전체 타입 I 오차율(오브리엔-플레밍)을 유지하면서 이점에 대한 초기 정지 규칙을 포함하는 그룹 순차적 계획에 기초할 것이다. 이는 과도 분석을 가능케하고, 1차 종점에 대해 α= 0.05의 전체 타입 I 오차 가능성을 유지한다.
약 1612건의 1차 효능 종점 사건들은 샘플 크기 계산 가정에 기초하여 시험 동안 관찰될 예정이다. 따라서, 과도 분석은 적어도 967건의 1차 효능 종점 사건이 관찰된 후에 발생할 것이다. 이 경계에 따라서, 과도 분석에서 임계적 p-값은 최종 평가 p-값 0.0476을 초래하는 p≤0.0076이어야만 한다.
연구의 과도적 결과는 독립적 DMC에 의해 모니터될 것이다. 분석은 치료 할당에 대해 비맹검화된 독립적 통계 그룹에 의해 수행될 것이다. 결과는 단지 DMC에 기록될 것이다. 비맹검화 정보는 연구 완료 전 임의의 상황하에 스폰서에게 공개되지 않을 것이다. 데이터 모니터링을 위한 구체적인 통계적 가이드라인이 논의되고, 개별적인 과도적 통계 분석 계획 및 DMC 헌장에 공식화될 것이다.
안전성의 분석
모든 안전성의 분석은 연구 약물 중의 적어도 한 용량을 수용하는 모든 무작위화 환자로서 정의되는 안전성 집단에 대해 수행될 것이다. 안전성 평가는 부작용의 빈도, 신체 검사, 생명 징후 및 안전성 실험실 시험에 기초할 것이다.
연구 약물의 개시 및 각 환자에 대해 연구 약물의 최종 용량 후 30일 사이에 연구 동안 새로 발병하는 부작용은 치료-응급(TEAE)으로서 간주될 것이다. 이는 연구 약물의 개시 이전에 발병하고 치료 개시 후 중증도가 증가된 임의의 AE를 포함할 것이다.
치료-응급 부작용은 시스템 기관 부류 및 바람직한 기간 및 치료에 의해 요약될 것이다. 이는 전체적인 발생률(중증도 및 연구 약물에 대한 관계와 무관) 및 중정도 또는 중증 부작용의 발생률을 포함할 것이다. SAE 및 연구로부터 조기 중단을 야기하는 부작용의 요약은 데이터 목록을 통해 제시될 것이다.
안전성 실험실 시험 및 생명 징후는 치료 그룹에 의한 기술적 통계를 사용하여 파라미터 각각에 대해 기준으로부터 처리후 변화에 의해 요약될 것이다. 중요한 실험실 이상을 갖는 환자들은 데이터 목록에서 식별될 것이다. 추가의 안전성 파라미터는 데이터 목록에서 요약될 것이다.
샘플 크기 측정
샘플 크기 추정은 1차 복합 종점(무작위로부터 CV 사망, 비치사성 MI, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생, 또는 입원을 요하는 불안정한 협심증의 제1 발생까지의 시간)이 4년까지 위약 그룹에서 23.6%의 발생률로부터 AMR101 그룹에서 20.5%로, 15%까지 상대적으로 감소된다는 가정에 기초한다. 최소 1612건의 1차 효능 종점 사건들이 연구 동안 필요할 것으로 기대된다. 전체 약 6990명의 환자가, 18개월 등록 기간 및 중간 추적 관찰 4년을 가정하면, 4.76% 유의성 수준(섹션 12.2.4.6에 기재된 과도 분석 때문에) 및 90% 힘으로 이 차이를 검출할 수 있도록 하기 위해 필요하다. 현재 샘플 크기 계산은 5.9%의 추정된 위약 년간 사건 비율(4년 동안 23.6%)에 기초한다. 실제 위약 사건 비율이 추산된 것보다 낮을 가능성에 대해 보호하기 위해, 여분의 1000명의 환자가 등록된다(총 약 7990명의 환자). 여분의 1000명의 환자를 추가함으로써, 위약 그룹에서 사건 비율은 다른 샘플 크기 가정을 변경시키지 않고 년간 5.2%(4년 동안 20.8%)일 수 있다.
이것이 사건 구동 시험이기 때문에, '샘플 크기'는 환자의 수보다 오히려 사건의 수이다. 발생하는 사건의 수는 주로 3개의 인자: 얼마나 많은 환자가 등록되는지, 배합된 그룹 사건 비율 및 환자가 얼마나 오래 동안 추적되는지에 따라 발생한다. 배합된 사건 비율을 예측하는데 있어서의 어려움 때문에, 스폰서는 시험이 진행될 때 그 사건 비율을 모니터한다. 배합된 사건 비율이 예상치보다 낮을 경우, 환자 수를 증가시키고, 추적 관찰 길이를 연장하거나 두 인자를 조정하는 균형이 1612건의 사건들의 샘플 크기를 달성하는데 필요할 수 있다.
시험의 등록 단계를 완료하기 전에, 즉 7990번째 환자의 계획된 등록 전 약 3 내지 6개월에, 1차 효능 종점 사건의 풀링된 맹검화 축적에 기초하는 실제 사건 비율을 계산하여 표시한다. 그러한 분석이 적어도 1개의 판결된 1차 사건을 갖고, (대략적으로 판결 과정이 불완전한 잠재적인 1차 사건을 갖는 환자가 차지하는) 환자의 수가 계획과 일치한다고 시사하면, 연구는 7990명의 환자들의 프로토콜-구체화된 표적 등록에 대해 계속할 수 있다. 그러나, 이러한 사건의 수가 미만이고, 계획과 일치하지 않으면, 스폰서는 (맹검화 조건하에) 목적하는 타임라인 이내에 사건의 표적 수를 달성하거나 추적 관찰 기간을 연장시키는데 필요한 환자의 수를 다시 계산하는 것을 고려할 것이다. 환자 수의 계획된 증가가 원래 7990 표적 집단의 25% 이하이면, 스폰서는, 리듀스-잇 운영 위원회(SC) 및 데이터 모니터링 위원회(DMC) 둘 다의 기록된 승인으로, 추가의 프로토콜 개정할 필요 없이 수정된 표적 수로 등록을 연장할 수 있다. 이러한 조건하에, 모든 주임 조사자, 윤리 위원회, 프로토콜과 관련된 규제 당국은 신속하게 행동을 통지해야 한다. 환자 수의 계획된 증가는 공식적인 프로토콜 개정이 개시되는 원래 7990 표적의 25% 이상(즉, 1998명 이상의 추가 환자들)이어야 한다.
연구되는 환자의 수가 증가되면, 등록 단계가 추가의 환자의 등록을 허용하도록 연장될 것이다.
연구 등록 완료시, 무작위화된 실제 환자 수는 최종 환자가 스크리닝을 개시한 날과 최종 환자가 무작위화된 날 사이의 내재된 지체 결과로서 표적수(원래 또는 수정된)로부터 변할 수 있다.
모니터링, 데이터 관리, 기록 유지
데이터 관리
데이터 취급
데이터는 사이트에서 CRF 상에 기록한다. CRF 상의 모든 입력은 결국 서명 전에 완전성 및 명확성을 위해 각 형태를 검토할 것으로 예상되는 조사자의 책임이다. CRF는 각각의 무작위화 환자에 대해 완료되어야 한다. CRF 및 자료 문서는 스폰서 및/또는 이의 지정자에게 이용가능하도록 작성되어야 한다.
기록 유지
조사자는 이 시험의 수행과 관련되고 임상 시험의 평가 및 재구성에 필요한 모든 문서 및 기록, 원본 또는 원본 기록의 공인된 사본을 유지시켜야 한다. 이 문서는 프로토콜, CRF, AE 보고서, 환자 자료 데이터(환자의 기록, 환자 방문 로그, 임상적 관찰 및 발견 포함), 보건 당국 및 IRB와의 서신, 동의 양식, 연구 제품의 재고, 조사자 이력서, 모니터 방문 로그, 실험실 참고 범위 및 실험실 인증 또는 품질 관리 절차 및 실험실 책임자 이력서를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
조사자 및 소속 기관은 적용가능한 규제에 의해 필요에 따라 시험 문서를 유지시켜야 한다. 조사자 및 소속 기관은 문서의 우발적 또는 조기 파양을 방지하기 위한 조치를 취해야 한다. 임상 시험 문서는 서면에 의한 허가가 스폰서에 의해 수득되지 않는 한, 임상 사이트 아카이브에 무기한으로 유지시켜야 한다.
자료 데이터/문서에의 직접 접근
조사자 및 연구 기관은 스폰서, 그들의 대표자 및 지정자, IRB 또는 IEC, 및 전세계 규제 기관의 대표자가 임상 시험 동안 및 후에 임상 시험에 관한 적절한 의료 기록을 검토하고 검사할 권리를 갖는다는 것에 동의한다.
품질 관리 및 품질 보증
스폰서 및/또는 이의 지정자(들)는 그것이 후원하는 모든 임상 시험의 품질 관리 및 품질 보증 체크를 수행할 것이다. 이 연구에 임의의 환자의 등록 이전에, 스폰서 또는 이의 지정자는 다음 문서들을 조사자 및 사이트 담당자와 함께 검토할 것이다: 프로토콜, 조사자의 브로셔, CRF 및 그들의 완료 절차, 사전 동의 과정, 및 SAE 보고 절차. 사이트 방문은 스폰서 및/또는 이의 지정자에 의해 수행될 것이다. 이러한 방문 동안, CRF 상에 기록된 정보는 자료 문서에 대해 입증되고, 명확화 또는 정정 요구가 수행될 수 있다. CRF 데이터가 사이트에 의해 입력된 후, 스폰서 또는 지정자는 안전성 정보, 완전성, 정확성 및 논리적 일관성에 대해 검토할 것이다. 데이터 불일치를 식별하는 컴퓨터 프로그램을 사용하여 임상 시험을 모니터하는 것을 도울 수 있다. 필요할 경우, 명확화 또는 정정 요구가 조사자에게 전송될 것이다.
프로토콜에 서명하는 것으로, 스폰서는 직접 또는 품질 관리 및 품질 보증 시스템을 시험이 수행되고, 데이터가 생성되고, 기록되고, 프로토콜, 임상 시험 실시(GCP)의 허용 표준, 국제 조화 회의(ICH) 및 기타 적용가능한 규제에 따라서 보고된다는 것을 보장하기 위한 서면화 표준 작업 절차로 실행하고 유지시키는데 책임이 있는 이의 지정자를 통해 동의한다.
연구의 완료
연구의 종료는 연구의 추적 관찰 기관의 최종 환자-최종 방문시일 것이다. IRB 및 IEC는 국가 특이적 규제 요건에 따라 연구 종료에 대해 통지 받을 것이다.
절차의 계획
스크리닝 추적 관찰(FU) 13
연구 일 일 0 전 42일이하 방문 1.1이 발생하면, 방문 1은 0일전 60일까지 일어날 수 있다 2 0
120
±10 		360
±10 		720
±10 		1080
±10 		1440
±10 		1800
+ 30
FU의 개월 0 4 12 24 36 48 60
FU의 년 0 0.33 1 2 3 4 5
방문 # 1 1.1 2 3 4 5 6 7 LV 14
연구 절차:
사전 동의 X
의료, 수술 & 가족력 X
인구통계 X
포함/제외 기준 평가 X 1 X 3 X
신체 검사 X X X X X X X
체중, 신장4 X X X X X X X X
생명 징후5 X X X X X X X X X
허리 둘레 X X X
12-리드(lead) ECG X X X X X X X
소변 임신 검사6 X X
병용 약물 X X X X X X X X X
무작위화 X
연구 사이트에서 투여 7 X X X X X X
효능 사건 X X X X X X
AE 평가 X X X X X X X
준수 체크8 X X X X X X
화학 및 혈액학9 X X 3 X X X X X X X
공복 지질 프로파일10 X X 3 X X X X X X X
유전자 검사 11 X
바이오마커: hs-CRP, apo B, hsTNT X X X
아카이빙용 공복 혈액 샘플12 X X X X X X
1. CV 위험 카테고리(참조: 포함 기준)를 측정하는데 필요한 절차 및 (공복) 혈액 샘플(예: hs-CRP, 계산된 크레아티닌 클리어런스)을 포함한다.
2. 방문 1로부터의 데이터에 기초하는 참여에 적격이 아닌 환자에 대해 포함/제외 기준을 재평가하기 위한 스크리닝 방문.
3. 포함/제외 기준은 환자가 방문 1에서 그들을 충족시키는데 실패했기 때문에 방문 1.1에 수행되는 선택된 연구 절차에 대해 재평가될 것이다.
4. 단지 제1 스크리닝 방문시의 신장.
5. 수축기 및 확장기 혈압(mmHg), 심박수, 호흡수 및 체온을 포함하는 생명 징후. 참여자는 생명 징후의 평가 전 적어도 5분 동안 앉아 있어야 한다.
6. 임신 가능성이 있는 여성의 사건.
7. 환자는 모든 공복 혈액 샘플이 수득될 것일때, 연구 사이트에 도착하기 전 적어도 10시간 동안 공복할 것이다. 혈액 샘플이 수득된 후, 환자는 음식물과 함께 약물을 제공받을 것이다.
8. 미사용 캡슐 수에 의해 연구 약물 준수를 검토하고, 필요할 경우, 환자와 준수에 대해 논의하고 조언한다; 최종 방문시 최종 연구 준수.
9. 안전 실험실 - 완전 혈구수: RBC, Hgb, Hct, WBC 및 차동 및 혈소판 수를 포함한다. 생화학은 총 단백질, 알부민, 알칼리성 포스파타제, ALT, AST, 총 빌리루빈, 글루코즈, 칼슘, 전해질(나트튬, 칼륨, 클로라이드), 혈중 요소 질소(BUN), 혈청 크레아티닌, 요산, 크레아틴 키나제, HbA1c를 포함한다. 안전 실험실은 조사자가 필요하다고 간주될 때 반복될 수 있다.
10. TG, TC, HDL-C, LDL-C, 비-HDL-C, 및 VLDL-C.
11. 스폰서의 재량으로 장래 유전자 검사를 위해 저장되는 공복 혈액 샘플. 이 샘플은 지역 규제가 유전자 샘플이 수집되거나 국외로 출하되는 것을 금지할 수 있거나 환자가 동의하지 않을 수 있기 때문에 임의적이다.
12. 스폰서의 재량으로 프로토콜에 기재된 반복 분석을 수행하거나 심혈관 건강에 관련된 다른 시험을 수행하기 위해 사용된다.
13. 사이트 담당자는 방문 2 및 방문 3 사이 및 방문 3 및 방문 4 사이에 전화로 각 환자와 접촉한다. 방문 4 후, 접촉은 3개월 마다 수행된다. 접촉의 목적은 효능 사건, 부작용, 병용 약물에 대한 정보를 수집하고, 환자의 현 주소 및 접촉 정보를 확인하고, 환자에게 그들의 연구 약물 섭취 및 다음 방문에 대한 세부계획을 상기시키는 것이다.
14. 최종 방문(LV)은 DMC에 의해 측정된 연구 종료일 후 30일 이내에 발생할 수 있고; 연구 종료일은 잠정적으로 일 1800로 예정하지만, DMC에 의해 측정된 실제 날짜는 상이할 수 있다.

Claims (49)

  1. 스타틴 요법 중인 대상체에서 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 스타틴 요법 중인 대상체를 식별하는 단계로서, 임의로 여기서 상기 대상체는 확정된 심혈관 질환을 갖거나 심혈관 질환을 발병시킬 고위험을 갖는, 상기 식별하는 단계; 및
    (b) 상기 대상체에게 1일당 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체에게 일당 1 내지 4개의 용량 단위로 투여되는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르가 상기 약제학적 조성물에서 적어도 약 96 중량%의 모든 오메가-3 지방산을 포함하는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 확정된 심혈관 질환은 기록된 관상 동맥 질환, 기록된 뇌혈관 질환, 기록된 경동맥 질환, 기록된 말초 동맥 질환 또는 이의 조합된 상태 중의 어느 하나의 존재에 의해 결정되는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하기 전에 상기 대상체의 기준 지질 프로파일을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 약 200mg/dL 내지 약 300mg/dL의 기준 비-HDL-C 값; 약 250mg/dL 내지 약 300mg/dL의 기준 총 콜레스테롤 값; 약 140mg/dL 내지 약 200mg/dL의 기준 VLDL-C 값; 약 10 내지 약 30mg/dL의 기준 HDL-C 값; 및/또는 약 40 내지 약 100mg/dL의 기준 LDL-C 값 중 하나 이상을 갖는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 스타틴 요법은 상기 대상체에게 스타틴 및 임의로 에제티미베를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체는 (a) 단계 (a) 이전 적어도 28일 동안 1일당 200mg 이상의 니아신 및/또는 피브레이트가 투여되지 않았고; (b) 단계 (a) 이전 처음 28일의 시간 기간 동안 오메가-3 지방산 처방이 투여되지 않았고; (c) 단계 (a) 이전 처음 28일의 시간 기간 동안 오메가-3 지방산을 포함하는 식이 보조 식품을 소화하지 않은, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 시간 기간이 단계 (b)에서 상기 약제학적 조성물의 제1 투여 후 약 6개월보다 빠르지 않게 종료되는, 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 시간 기간은 단계 (b)에서 상기 약제학적 조성물의 상기 제1 투여후 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년 또는 약 5년 이상에 종료되는, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 불안정한 협심증 중 하나 이상인, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 사건은 심장 부정맥; 심장 마비; 중재적 시술(intervention), 혈관형성술, 바이패스 수술 또는 동맥류 회복을 필요로 하는 말초 심혈관 질환; 및 사망 중 하나 이상인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 심혈관 사건은 새로운 울혈성 심부전의 발병인, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체에게 단계 (b)에서 1일당 상기 약제학적 조성물 약 1g 내지 약 4g을 약 4개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년 또는 약 5년 동안 투여하는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 단계 (b)에서 상기 약제학적 조성물의 투여 후, 상기 대상체는 (a) 기준에 비해 감소된 트리글리세라이드 수준; (b) 기준에 비해 감소된 Apo B 수준; (c) 기준에 비해 증가된 HDL-C 수준; (d) 기준에 비해 증가가 없는 LDL-C 수준; (e) 기준에 비해 LDL-C 수준의 감소; (f) 기준에 비해 비-HDL-C 수준의 감소; (g) 기준에 비해 VLDL 수준의 감소; (h) 기준에 비해 총 콜레스테롤 수준의 감소; (i) 기준에 비해 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 수준의 감소; 및/또는 (j) 기준에 비해 고감도 트로포닌(hsTnT) 수준의 감소 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 대상체는 (a) 기준에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 트리글리세라이드 수준의 감소; (b) 기준에 비해 비-HDL-C 수준의 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가 없음 또는 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 비-HDL-C 수준의 감소; (c) 기준에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 HDL-C 수준의 증가; 및/또는 (d) 기준에 비해 LDL-C 수준의 30% 미만 증가, 20% 미만 증가, 10% 미만 증가, 5% 미만 증가 또는 증가 없음 또는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 LDL-C 수준의 감소 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 다수의 대조군 대상체들을 대조군 집단에 할당하는 단계를 추가로 포함하며,
    여기서 각 대조군 대상체는 안정한 스타틴 요법 중에 있고, 약 135mg/dL 내지 약 500mg/dL의 공복 기준 트리글리세라이드 수준을 갖고, 확정된 심혈관 질환 또는 심혈관 질환을 발병시킬 고위험을 갖고, 그리고 상기 대조군 대상체들은 1일당 약 1g 내지 약 4g의 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르를 포함하는 상기 약제학적 조성물이 투여되지 않는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 단계 (b)에서 상기 대상체에게 상기 약제학적 조성물의 최초 투여로부터 시작하여 상기 대상체의 제1 심혈관 사건까지의 제1 시간 간격이 상기 대조군 대상체들에게 위약의 최초 투여로부터 시작하여 상기 대조군 대상체들에서 제1 심혈관 사건까지의 제1 대조군 시험 간격보다 더 크거나 또는 실질적으로 더 큰, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건이 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈에 의해 야기된 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주요 심혈관 사건인, 방법.
  20. 청구항 18 또는 19에 있어서, 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건이 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈로부터 야기된 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주요 심혈관 사건인, 방법.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건이 (임의의 원인으로부터의) 사망, 비치사성 심근 경색 또는 비치사성 뇌졸중 중 어느 하나인, 방법.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망, 비치사성 심근 경색, 관상동맥 혈관재생, 불안정한 협심증, 말초 심혈관 질환 또는 입원을 요하는 심부정맥 중 어느 하나인, 방법.
  23. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망, 비치사성 심근 경색, 관상동맥 혈관재생 및 불안정한 협심증 중 어느 하나인, 방법.
  24. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 심혈관 원인으로부터의 사망 및 비치사성 심근 경색 중 어느 하나인, 방법.
  25. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 (임의의 원인으로부터의) 사망 중 어느 하나인, 방법.
  26. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 치사성 심근 경색 및 비치사성 심근 경색 중 어느 하나인, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 비치사성 심근 경색은 무증상(silent) 심근 경색을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 관상동맥 혈관재생인, 방법.
  29. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 불안정한 협심증에 의한 입원인, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 불안정한 협심증은 심근 허혈에 의해 야기되는, 방법.
  31. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 치사성 뇌졸중 또는 비치사성 뇌졸중 중 어느 하나인, 방법.
  32. 청구항 1 또는 청구항 18에 있어서, 단계 (b)에서 상기 대상체에게 상기 약제학적 조성물의 최초 투여로부터 시작하여 상기 대상체의 제2 심혈관 사건까지의 제2 시간 간격이 상기 대조군 대상체들에게 위약의 최초 투여로부터 시작하여 상기 대조군 대상체들의 제2 심혈관 사건까지의 제2 대조군 시간 간격보다 더 크거나 실질적으로 더 큰, 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 대상체의 상기 제2 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제2 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 심근 허혈에 의하여 야기된 불안정한 협심증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 주요 심혈관 사건인, 방법.
  34. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체는 진성 당뇨병을 갖고, 상기 대조군 대상체들은 각각 진성 당뇨병을 갖는, 방법.
  35. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체는 대사 증후군을 갖고, 상기 대조군 대상체들은 각각 대사 증후군을 갖는, 방법.
  36. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 새로운 관상동맥 심부전, 입원을 야기하는 새로운 관상동맥 심부전, 일시적 허혈성 발작, 관상동맥 혈관 질환에 의한 절단 및 경동맥 혈관재생 중 어느 하나인, 방법.
  37. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 선택적 관상동맥 혈관재생 및 긴급한 관상동맥 혈관재생 중 어느 하나인, 방법.
  38. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 당뇨병의 발병인, 방법.
  39. 청구항 18에 있어서, 단계 (b)에서 상기 약제학적 조성물의 최초 투여 후, 상기 대상체가 (a) 대조군 집단에 비해 감소된 트리글리세라이드 수준; (b) 대조군 집단에 비해 감소된 Apo B 수준; (c) 대조군 집단에 비해 증가된 HDL-C 수준; (d) 대조군 집단에 비해 증가가 없는 LDL-C 수준; (e) 대조군 집단에 비해 LDL-C 수준의 감소; (f) 대조군 집단에 비해 비-HDL-C 수준의 감소; (g) 대조군 집단에 비해 VLDL 수준의 감소; (h) 대조군 집단에 비해 총 콜레스테롤 수준의 감소; (i) 대조군 집단에 비해 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) 수준의 감소; 및/또는 (j) 대조군 집단에 비해 고감도 트로포닌(hsTnT) 수준의 감소 중 하나 이상을 나타내는, 방법.
  40. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 입원을 요하는 심부정맥인, 방법.
  41. 청구항 18에 있어서, 상기 대상체의 상기 제1 심혈관 사건 및 상기 대조군 대상체들의 상기 제1 심혈관 사건은 심장 마비인, 방법.
  42. 청구항 14에 있어서, 단계 (b) 후 측정된 상기 대상체의 제1 중량은 단계 (b) 전에 측정된 상기 대상체의 기준 중량 미만인, 방법.
  43. 청구항 14에 있어서, 단계 (b) 후 측정된 상기 대상체의 제1 허리 둘레는 단계 (b) 전에 측정된 상기 대상체의 기준 허리 둘레 미만인, 방법.
  44. 청구항 18 내지 38 또는 40 내지 43 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 대조군 시간 간격은 각 대조군 대상체와 관련된 다수의 제1 대조군 시간 간격들의 평균(average), 중앙값(median), 또는 평균치(mean)인, 방법.
  45. 청구항 32 또는 청구항 33에 있어서, 상기 제2 대조군 시간 간격은 각 대조군 대상체와 관련된 다수의 제2 대조군 시간 간격들의 평균(average), 중앙값(median), 또는 평균치(mean)인, 방법.
  46. 청구항 17에 있어서, 다수의 대상체들은 제1 발생률에서 단계 (b)에서 상기 약제학적 조성물의 최초 투여 후 제1 주요 심혈관 사건을 경험하고, 상기 대조군 대상체들은 제2 발생률에서 위약의 최초 투여 후 제1 주요 심혈관 사건을 경험하고, 상기 제1 발생률은 상기 제2 발생률 미만인, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 제1 주요 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치사성 심근 경색, 비치사성 뇌졸중, 관상동맥 혈관재생 및 불안정한 협심증에 의한 입원 중 어느 하나인, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 불안정한 협심증은 심근 허혈에 의해 야기되는 것으로 측정된, 방법.
  49. 청구항 46에 있어서, 상기 제1 및 제2 발생률들은 최초 투여일로부터 시작하여 상기 최초 투여일 후 약 4개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년 또는 약 5년에 종료하는 시간 기간 동안 측정되는, 방법.
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