TW201924721A - 包含pi3激酶抑制劑與bcl-2抑制劑的組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用來預防或治療淋巴瘤而包含有PI3激酶抑制劑以及Bcl-2抑制劑的醫藥組成物、將其用來治療淋巴瘤的方法，以及將其用以製備治療淋巴瘤醫藥組合物的用途。本發明的PI3激酶抑制劑係為化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。所述組成物結合有PI3激酶抑制劑以及Bcl-2抑制劑，因兩者結合產生了增效作用（synergy effect），故而對於淋巴瘤的預防或治療具有極佳的效果。

Description

包含PI3激酶抑制劑與BCL-2抑制劑的組成物
本發明係關於一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其包含有PI3激酶抑制劑與BCL-2抑制劑。
以標準R-CHOP（利妥昔單抗/rituximab, 環磷醯胺/cyclophosphamide、阿黴素/doxorubicin、長春新鹼/vincristine，以及強的松/prednisone）療程來治療雙重打擊淋巴瘤（double hit lymphoma，患者的c-Myc以及Bcl-2同時出現基因重組）以及雙重表達淋巴瘤（double expressor lymphoma，患者的c-Myc以及Blc-2同時過量表達）的效果很差，其特徵在於臨床過程中患者的存活期相當短。然而，目前於標準化療療程後，並無其他後線療程。
因此，醫師會開立更強力的處方，或者可與其他藥物合併使用。單獨使用唯可來（venetoclax）所進行的療程，其第一期臨床試驗結果顯示，該藥物對於患有復發性/難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤（recurrent/intractable diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的患者治療效果不佳（完全反應：4/34，12%；部分反應：2/32，6%）。造成此種結果的其中一個原因在於，唯可來僅以Bcl-2為目標，故而無法於腫瘤中一起抑制c-Myc的活性。此外，以Bcl-2為目標的治療策略也無法確保諸如Mcl-1等抗細胞凋亡蛋白的活性。Mcl-1的量與腫瘤對唯可來的初級和次級耐受性有關，因而以Mcl-1為目標的治療策略可以在臨床上成為增進唯可來療效的一種主要治療方式。
另一方面，磷脂肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3 kinase， PI3K）為一種脂質激酶，其會將脂質分子—而非蛋白質—磷酸化，並於細胞存活、訊號傳遞、細胞膜運輸調控等方面扮演重要的角色。若上述調控出現問題，則會產生癌症、炎症疾病、自體免疫疾病等。
癌症會對全球健康產生威脅，其有許多成因，而這些因素可以各自獨立地或是共同地觸發或促進癌症發生。因此，開發一種更為有效的方式，特別是以合併治療的方式，來提高癌症預防以及治療的效果，乃至關重要。
先前技術文獻
專利文件
專利合作條約申請案公開說明書WO 2016/204429
技術問題
本發明之一目的在於提供一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其包含一PI3激酶抑制劑，以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
本發明的另一目的在於提供一種用來預防或治療淋巴瘤的方法，其包含以下步驟：將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物，以一有效治療劑量施用於一哺乳類動物，該哺乳類動物包含人類。
本發明的又一目的在於提供一種將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物用來預防或治療淋巴瘤的用途。
本發明的再一目的在於提供一種將一組成物用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物的用途，該組成物包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
本發明的又再一目的在於提供一種用來預防或治療淋巴瘤的組成物，其包含有一PI3激酶抑制劑，其中該組成物係與一有效治療劑量的B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑共同施用。
本發明更進一步的目的在於提供一種用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物，其包含有以一PI3激酶抑制劑及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑來做為有效成分。
技術方案
為了解決上述技術問題，本發明係開發出一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其包含一PI3激酶抑制劑，以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑，且該用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物被證實因結合了PI3激酶抑制劑以及BCL-2抑制劑而產生增效作用（synergy effect），故而對於淋巴瘤的預防或治療具有相當良好的活性。
因此，本發明將於下述實施例中進一步描述。
預防或治療淋巴瘤的組成物
本發明係提供一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其包含一PI3激酶抑制劑，以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
在本發明的一實施例中，該PI3激酶抑制劑以及該BCL-2抑制劑的含量比例可為0.001:1至20:1。
在本發明的一實施例中，用來作為該PI3激酶抑制劑的化合物係為下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：
化學式1
於化學式1中，R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基。R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基。並且，R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
於本文中，在術語「碳數X」的官能基中，X代表碳原子的數量，而碳數X至Y則意指官能基至少具有X個碳原子，而至多具有Y個碳原子。
於本文中，術語「烷基」係意指一直鏈型的飽和碳氫官能基，或為一支鏈型的飽和碳氫官能基。而前述烷基為一直鏈或支鏈，碳數為1至5的烷基，且包含，舉例來說，甲基、乙基、丙基、異丁基、戊基，或其相似物。
於本文中，術語「被一取代基所取代」係意指一氫原子被一取代基所替換，該取代基為一非氫原子，且於替換後須滿足鍵價數並產生一化學上穩定的化合物。此外，除非有明文表示該官能基為「無取代的」，否則應解釋為所有的官能基可為有取代或無取代的。
於本文中，術語「鹵素」代表鹵素族群中的元素，而包含，舉例來說，氟、氯、溴，或碘。
在另一實施例中，本文係提供一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中如上述化學式1所示之該化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物，係為一如下述化學式2所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：
化學式2
於上述化學式2中，R1 至R4 之定義與上述化學式1處所定義者相同。
於本文的一實施例中，R1 為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基。
在另一實施例中，R1 為甲基。
在本文的一實施例中，R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基。
在本文的一實施例中，所述R2 為苯基。
在本文的另一實施例中，R3 為氫、鹵素、或吡啶基。
在本文的另一實施例中，R3 為鹵素。
在本文的一實施例中，R3 為氯。
在本文的又一實施例中，R4 為氫或鹵素。
在本文的又一實施例中，R4 為鹵素。
在本文的一實施例中，R4 為氯。
在本發明中，所述由化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物係為4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物。更詳細的說，所述由化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物係為(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物。
在本發明中，所述由化學式1所示之化合物得以國際專利合作條約公開說明書WO 2016/204429中所述之方法所製備，但不以此為限。
在本發明中，如本文所指，術語「鹽」係意指由醫藥上可接受的游離酸所形成的酸加成鹽，而醫藥上可接受的鹽係指於製藥工業中通常會使用的鹽。舉例來說，無機離子鹽可由鈣、鉀、鈉、鎂，或其類似物所製備而成。無機酸鹽可由鹽酸（HCl）、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、硫酸，或其類似物所製備而成。有機酸可由下列酸所製備而成：乙酸（acetic acid）、三氟乙酸（trifluoroacetic acid）、檸檬酸（citric acid）、丁烯二酸（maleic acid）、琥珀酸（succinic acid）、乙二酸（oxalic acid）、苯甲酸（benzoic acid）、酒石酸（tartaric acid）、延胡索酸（fumaric acid）、苦杏仁酸（mandelic acid）、丙酸（propionic acid）、乳酸（lactic acid）、乙醇酸（glycolic acid）、葡萄糖酸（gluconic acid）、半乳糖醛酸（galacturonic acid）、麩胺酸（glutamic acid）、戊二酸（glutaric acid）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid）、天門冬胺酸（aspartic acid）、抗壞血酸（ascorbric acid）、碳酸（carbonic acid）、香草酸（vanillic acid），或其類似物。磺酸鹽（sulfonic acid salt）可由甲磺酸（methanesulfonic acid）、乙磺酸（ethanesulfonic acid）、苯磺酸（benzenesulfonic acid）、對甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）、萘磺酸（naphthalenesulfonic acid），或其類似物所製備而成。胺基酸鹽（amino acid salt）可由甘胺酸（glycine）、精胺酸（arginine）、離胺酸（lysine）等所製備而成。胺鹽（amine salt）可由三甲胺（trimethylamine）、三乙胺（triethylamine）、氨（ammonia）、吡啶（pyridine）、甲吡啶（picoline），其類似物所製備而成。然而，前述鹽的分類並不代表本文以前述所列鹽類為限。
於本文中，術語「水合物」係指由前述化學式1所示的化合物以非共價的分子間結合力與水結合，並包含有理想配比（stoichiometric）量的或非理想配比（non-stoichiometric）量的水。詳細的說，前述水合物中活性單元為1莫耳時，水的含量可為0.25莫耳至10莫耳；更詳細的說，是約0.5莫耳、約1莫耳、約1.5莫耳、約2莫耳、約3莫耳、約5莫耳等。
於本文中，術語「溶劑合物」係指由前述化學式1所示的化合物以非共價的分子間結合力與溶劑分子結合，並包含有理想配比（stoichiometric）量的或非理想配比（non-stoichiometric）量的溶劑。溶劑較佳為揮發性、無毒性、且可以極小量注射於人體。詳細的說，前述溶劑合物中活性單元為1莫耳時，溶劑的含量可為0.25莫耳至10莫耳；更詳細的說，是約0.5莫耳、約1莫耳、約1.5莫耳、約2莫耳、約3莫耳、約5莫耳等。
根據本發明，由化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物可選擇性地抑制由PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ以及PI3Kγ所組成之群組中的PI3激酶。在本發明中，Bcl-2是一種細胞凋亡調控蛋白，其藉由誘發促進細胞凋亡作用（pro-apoptosis）並抑制抗細胞凋亡作用（anti-apoptosis）的方式來調控細胞凋亡。在本發明中，Bcl-2抑制劑係指藉由抑制其表現而抑制前述Bcl-2活性的物質。
在本發明的某一特定實施例中，前述Bcl-2抑制劑可為唯可來，但不以此為限。
唯可來，一種Bcl-2抑制劑，係為一BH3相似物藥，其設計用來阻斷Bcl-2蛋白的功能，並於臨床３期試驗中用來治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、慢性淋巴白血病（chronic lymphocytic leukemia）、全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）、瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia），以及非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）。唯可來是一種游離鹼，其IUPAC名稱為4-(4-[2-(4-氯苯)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基六氫吡嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯磺醯基)-2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基氧)苯甲醯胺（4-(4-[2-(4-chlorophenyl)-4,4- dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methylpiperazine-1-yl)-N-(3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenylsulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yloxy)benzamide）。
本發明的醫藥組成物結合了由化學式1所示的前述化合物（或其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物）以及Bcl-2抑制劑，因兩者結合產生了增效作用（synergy effect），故而對於淋巴瘤的預防或治療具有相當良好的活性。
本發明的醫藥組成物有助於淋巴瘤的預防或治療。舉例來說，前述淋巴瘤可為非霍奇金氏淋巴瘤、艾司坦-巴爾病毒相關淋巴瘤（Epstein-Barr related lymphoma）、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴性白血病、多發性骨髓瘤，以及瀰漫大B細胞淋巴瘤，但並不以此為限。
本發明的醫藥組成物可根據本發明技術領域具有通常知識者能輕易實施的方法，使用一醫藥上可接受的載體將其製為一製劑。該組成物可被製為單次劑型，或是將其填入多次劑型的容器中。
前述醫藥上可接受的載體可包含但不限於下述常用來製作製劑的載體：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇（sorbitol）、甘露醇（mannitol）、澱粉、刺槐橡膠（acacia rubber）、磷酸鈣、海藻酸（alginate）、明膠（gelatin）、矽酸鈣、微晶纖維素（microcrystalline cellulose）、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯（methyl hydroxybenzoate）、對羥基苯甲酸丙酯（propylhydroxybenzoate）、滑石（talc）、硬脂酸鎂（magnesium stearate）、礦物油（mineral oil），及其類似物。本發明的醫藥組成物除上述單元之外，可進一步包含有潤滑劑、保濕劑、甜味劑、香味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等。
在本發明中，並未特別限制上述醫藥組成物中添加物的含量，且其可於製作製劑所使用的範圍內進行調整。
本發明的組成物可製成如水溶液、懸浮液、乳劑等的注射用劑型、丸劑（pill）、膠囊、顆粒，或片劑（tablet）。
本發明的醫藥組成物可為口服形式，其中前述口服形式製劑的非限制性實例為片劑、口含錠（troche）、菱形口含錠（lozenge）、水溶性懸浮液（water-soluble suspension）、油質懸浮液（oil-based suspension）、調製粉（modified powder）、顆粒（granule）、乳劑（emulsion）、硬膠囊（hard capsule）、軟膠囊（soft capsule）、糖漿（syrup）、酏劑（elixir），或其類似物。
此外，本發明的醫藥組成物可為非消化道給藥形式（parenteral administration），其中前述非消化道給藥形式製劑的非限制性實例為注射用溶液、栓劑（suppository）、呼吸道吸入式粉末（powder for respiratory inhalation）、噴霧劑（aerosol for spray）、膏狀製劑（ointment）、塗敷用粉末（powder for application）、油（oil）、霜劑（cream）等。
前述本發明的醫藥組成物其較佳劑量可依據下列因素而有所不同：患者狀態、體重、年齡、性別、健康狀況、膳食/補充劑偏好、製劑性質、疾病程度、給藥時間、給藥方式、給藥間隔、藥物釋放速率及形式；然其可為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能適當選擇。舉例來說，該組成物的劑量範圍可為0.1至10,000毫克/公斤（mg/kg），但本發明並不以此為限，且其可每天施用一次，或是分為數次施用。
在本發明中，前述醫藥組成物可根據靶向方式，以口服形式給藥或是以非經腸胃道形式（例如靜脈注射、皮下注射、腹腔注射，或局部給藥）來給藥。
本發明的組成物可包含兩種獨立的製劑，或是組成一單獨製劑。
在本發明的一實施例中，前述由化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物，可以口服形式給藥或是以非經腸胃道形式來給藥，較佳是以口服形式給藥。
在本發明的一實施例中，前述Bcl-2抑制劑可以口服形式給藥或是以非經腸胃道形式來給藥，較佳是以口服形式給藥。
本發明的醫藥組成物其藥學上有效量及有效劑量，可根據下列因素而有所不同：將該醫藥組成物做成製劑的製備方式、給藥方式、給藥時間，及/或給藥途徑等，而本發明所屬技術領域具有通常知識者可輕易決定及開立靶向治療中所使用的有效劑量。
本發明的醫藥組成物可每日施用一次，或於一日內分成數次施用。
預防或治療淋巴瘤的方法
本發明提供一種用來預防或治療淋巴瘤的方法，其包含以下步驟：將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物，以一有效治療劑量施用於一哺乳類動物，該哺乳類動物包含人類。
在本發明用來預防或治療淋巴瘤的方法中，該醫藥組成物中用以作為該PI3激酶抑制劑的化合物可同於上述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。
包含人類等的哺乳類動物，包含之哺乳類係例如人類、猴、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠（rat）、小鼠（mouse）等。
本文的術語「有效治療量」，舉例來說，是對治療目標所施用的組成物而能有效治療淋巴瘤的量，該劑量可包含以下所有劑量：預防淋巴瘤發生或復發、緩解症狀、抑制直接或間接的病理結果、預防癌症移轉、減緩疾病進展速度、減輕或暫時性的緩解病症、或是改善預後。換句話說，前述有效治療量可解釋成涵蓋藉由該化合物而使淋巴瘤症狀得以有較佳的轉變或是完全痊癒所使用的所有劑量。
本發明的預防或治療方法，不只包含在一疾病出現癥狀前對其進行處理，也包含抑制或避免該癥狀的出現，其係藉由施用前述化合物1所示的化合物（或其立體異構物物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物），以及該Bcl-2抑制劑。在處理疾病時，某個活性成分的可預防或治療用劑量可根據疾病或病症的本質及其嚴重程度，以及該活性成分的途徑而有所不同。其劑量及給藥頻率可根據患者各自的年齡、體重及用藥反應而有所不同。適當的劑量及用法可為本發明所屬技術領域具有通常知識者自然地考量該些因素後而能輕易選擇。此外，本發明的治療方法可進一步包含額外將一有助於治療疾病的活性製劑以一治療有效量來進行施用，其係與上述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物併同施用。前述額外的活性製劑可與上述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物共同展現出一增效作用（synergy effect）或一加成作用（additive effect）。
預防或治療淋巴瘤的用途
本發明提供一種將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物用來預防或治療淋巴瘤的用途。
在本發明預防或治療淋巴瘤的用途中，所述醫藥組合物用以作為前述PI3激酶抑制劑的化合物，可同於前述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。
用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物的用途
本發明提供一種將一組成物用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物的用途，該組成物包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
在本發明用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物的用途中，所述醫藥組合物用以作為前述PI3激酶抑制劑的化合物，可同於前述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。
本發明用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物的組成物中，可與一醫藥上可接受的載體等結合，也可進一步包含有其他製劑。
預防或治療淋巴瘤的組成物
本發明提供一種用來預防或治療淋巴瘤的組成物，其包含有一PI3激酶抑制劑，其中該組成物係與一有效治療劑量的B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑共同施用。
該BCL-2抑制劑可與該PI3激酶抑制劑同時施用或分開施用，而其有效劑量可根據該醫藥組合物做成製劑的製備方式、給藥方式、給藥時間，及/或給藥途徑等而有所不同。本發明所屬技術領域具有通常知識者可輕易決定及開立靶向治療中所使用的有效劑量。
在本發明的一實施例中，用來作為該PI3激酶抑制劑的化合物係為下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：
化學式1
於化學式1中，R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基。R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基。並且，R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
在本發明的某一特定實施例中，前述Bcl-2抑制劑可為唯可來，但不以此為限。
唯可來，一種Bcl-2抑制劑，係為一BH3相似物藥，其設計用來阻斷Bcl-2蛋白的功能，並於臨床３期試驗中用來治療多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、慢性淋巴白血病（chronic lymphocytic leukemia）、全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus）、瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia），以及非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）。唯可來是一種游離鹼，其IUPAC名稱為4-(4-[2-(4-氯苯)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基六氫吡嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯磺醯基)-2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基氧)苯甲醯胺（4-(4-[2-(4-chlorophenyl)-4,4- dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methylpiperazine-1-yl)-N-(3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]phenylsulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yloxy)benzamide）。
在本發明預防或治療淋巴瘤的用途中，所述醫藥組合物用以作為前述PI3激酶抑制劑的化合物，可同於前述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。
用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物
本發明提供一種用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物，其包含有以一PI3激酶抑制劑及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑做為有效成分。
在本發明的一實施例中，用來作為該PI3激酶抑制劑的化合物係為下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：
化學式1
於化學式1中，R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基。R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基。並且，R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
在本發明的某一特定實施例中，前述Bcl-2抑制劑可為唯可來，但不以此為限。
在本發明預防或治療淋巴瘤的用途中，所述醫藥組合物用以作為前述PI3激酶抑制劑的化合物，可同於前述化學式1所示的化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、其水合物，或其溶劑合物。
本發明中，前述組成物、治療方法及用途中所提及之事項若未互相抵觸，均共同適用。
有益效果
本發明的組成物，與僅施用化學式1所示化合物相較之下，對於預防或治療淋巴腫瘤具有極佳的活性。因此，本發明的組成物可有效地應用於預防或治療淋巴瘤，或改善淋巴瘤的情況。
本發明最佳實施態樣
在下文中，為了更好地理解本發明，將透過實施例進行詳細描述。然而，以下實施例僅用於說明本發明，而非用以限制本發明範圍。提供本發明的實施例是為了向本領域普通技術人員更完整地描述本發明。
製備實驗例 1 ： 4-((1-(4,8- 二氯 -1- 氧 -2- 苯基 -1,2- 二氫異喹啉 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -5(8H)- 酮（ 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one ）的製備
上述化學式1所示化合物，亦即4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮（4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one），係以國際專利合作條約申請案公開號WO2016/204429說明書中實驗例10（Example 10）所述的方法相同。
實驗例 1 ：化學式 1 的化合物其作用機制分析
化學式1的化合物其作用機制係以製備實驗例1所得之4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮（4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）做為化學式1所示之PI3激酶抑制劑。
實驗例1-1：化學式1的化合物其作用機制分析
將瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）之細胞（即SU-DHL-6細胞株）以化學式1的化合物進行處理，分析其細胞凋亡酶3的活性。
於測試化學式1的化合物對細胞凋亡酶活性的影響時，係一同測試二甲基亞碸（DMSO）、艾代拉里斯、TRG-1202，以及NU-7441對其所造成之影響。實驗結果如圖1所示。
如圖1所示，由結果可看出化學式1的化合物能有效地抑制細胞凋亡酶3。
實驗例1-2：細胞週期停滯之分析
對瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）之細胞（即SU-DHL-6細胞株以及DOHH-2細胞株）以化學式1的化合物以不同濃度進行處理後，分析細胞株的細胞週期停滯情形，其結果如圖2及圖3所示。
如圖2及圖3所示，當化學式1的化合物的濃度增加後，可發現瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞其細胞週期有停滯現象。
實驗例 2 ：化學式 1 的化合物其目標分子的分析
化學式1的化合物其目標分子的分析，係將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-4細胞株、SU-DHL-6細胞株以及DOHH-2細胞株），以下列物質進行處理：化學式1所示之PI3激酶抑制劑（即4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）、他種PI3激酶抑制劑（即艾代拉里斯、TGR-1012，以及NU-7441）、Bcl-2抑制劑（即唯可來），以及布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase inhibitor，BTK inhibitor，即依布魯替尼）。其結果如圖4至圖6所示。
如圖4至圖6所示，可看出化學式1的化合物以濃度依賴形式對c-Myc及Mcl-1產生抑制，而同時其他PI3激酶抑制劑及Bcl-2抑制劑未能有效地抑制c-Myc及Mcl-1。
實驗例 3 ：化學式 1 的化合物對 c-Myc 蛋白裂解的分析
將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-4細胞株），以放線菌酮（cycloheximide，CHX）進行處理，同時也將部分細胞以化學式1所示之PI3激酶抑制劑（即4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）共同處理，分析其c-Myc及磷酸化GSK3β表現隨時間的變化情況。其結果如圖7所示。
此外，將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即DOHH-2細胞株），以下列物質進行處理，以分析其c-Myc表現情況：化學式1所示之PI3激酶抑制劑（即4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）、4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮併同放線菌酮（CHX），以及4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、放線菌酮（CHX）和蛋白酶體（即MG132）三者併同。其結果如圖8所示。
如圖7及圖8所示，可看出化學式1的化合物有效地抑制c-Myc的表現。
比較實驗例 1 ：分析由 Bcl-2 抑制劑所誘發之 Mcl-1 表現
將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-4細胞株及DOHH-2細胞株），以Bcl-2抑制劑（即唯可來）短暫處理18小時後，分析其Mcl-1表現情況。其結果如圖9所示。
此外，也將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-6細胞株），以唯可來長期處理1個月後，分析其Mcl-1表現情況。其結果如圖10所示。
如圖9所示，可看出當以Bcl-2抑制劑進行短暫處理時，Mcl-1的表現量係以濃度依賴形式增加。如圖10所示，可看出即便以Bcl-2抑制劑進行長期處理後，Mcl-1的表現量有大幅增加的情況。
比較實驗例 2 ： Bcl-2 抑制劑之耐受性分析
將耐受形或非耐受形SU-DHL-6細胞株以Bcl-2抑制劑（即唯可來）進行處理後，分析Bcl-2抑制劑其抑制細胞生長活性。其結果如圖11所示。
如圖11所示，可看出Bcl-2抑制劑對耐受形SU-DHL-6細胞株的生長抑制效果有大幅度的下降。
實驗例 4 ：分析化學式 1 的化合物與 Bcl-2 抑制劑的增效作用（ synergy effect ）
使用4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）做為化學式1所示之PI3激酶抑制劑以及使用唯可來做為Bcl-2抑制劑，來分析化學式1的化合物與Bcl-2抑制劑的增效作用。
實驗例4-1：組合指數（CI）值的分析
將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-6細胞株、DOHH-2細胞株、U2932細胞株，以及CLI-Y3細胞株），以化學式1的化合物與Bcl-2抑制劑（即唯可來）處理後，分析其細胞生長抑制程度（CI），其係以下列式1進行計算：
式1
上述式1為周廷潮－塔拉雷方程式（Chou-Talalay equation），其中「a」代表以化學式1的化合物與唯可來進行合併治療時其GIx 值，「b」代表單獨施用化學式1的化合物時其GIx 值，而「c」代表單獨施用唯可來時其GIx 值。
上述GIx 值係指細胞生長受到X％抑制時所使用的藥物濃度。舉例來說，GI50 係指當細胞生長受到50％抑制時所使用的藥物濃度。
根據上述周廷潮－塔拉雷方程式，若CI值小於1則解釋為有增效（synergic）作用，若CI值等於1則解釋為有加成（additive）作用，而若CI值大於1則解釋為有拮抗（antagonistic）作用。
實驗結果如下表一所示。
表一
於上述表中，抑制曲線（isobologram）係為以各藥物單獨處理所造成之生長抑制程度（%）對比於藥物以合併方式進行處理所造成之生長抑制程度（%）。舉例來說，DOHH-2抑制曲線50的數值係以下列方式計算得出：測量以化學式1的化合物進行處理的GI50 值、以唯可來進行處理的GI50 值，以及以兩者進行合併處理的GI50 值，將其代入上述周廷潮－塔拉雷方程式，得出其為0.35。由該些結果可看出，兩個藥物（化學式1的化合物與唯可來）係產生增效作用。
實驗例4-2：分子作用機制的分析
將瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）細胞（即SU-DHL-4細胞株及SU-DHL-6細胞株），以下表2所列各組別中的待測物質進行處理，分析其Mcl-1及c-Myc表現情況。其結果如圖12所示。
表2
測試時，上表2所示待測物質所使用之濃度如下：
-化學式1的化合物：0.1微莫耳濃度（μM）
-艾代拉里斯：0.1微莫耳濃度（μM）
-依布魯替尼：0.1微莫耳濃度（μM）
-唯可來：施用於SU-DHL-4時為0.01微莫耳濃度（μM），施用於SU-DHL-6時為0.02微莫耳濃度（μM）。
如圖12所示，可看出化學式1的化合物大幅抑制Mcl-1及c-Myc的表現，也可看出併同使用化學式1的化合物和Bcl-2抑制劑係更有效地抑制Mcl-1及c-Myc的表現。
實驗例 5 ：分析在腫瘤組織中 c-Myc 的下降情況
使用4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮，4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidine-5(8H)-one）做為化學式1所示之PI3激酶抑制劑以及使用唯可來做為Bcl-2抑制劑，來分析化學式1的化合物與Bcl-2抑制劑的增效作用。
實驗例5-1：分析在腫瘤組織中由化學式1的化合物所造成的c-Myc下降情況
以化學式1的化合物對異體移植有DOHH-2的小鼠進行處理，分析其c-Myc表現情況。其結果如圖13所示。
如圖13所示，可看出施用化學式1的化合物後，c-Myc的表現量量隨著時間而有大幅下降的情況。
實驗例5-2：分析在腫瘤組織中由化學式1的化合物所造成的c-Myc下降情況
對異體移植有DOHH-2的小鼠，施用下列物質，以觀察其腫瘤體積的變化情況：化學式1的化合物、Bcl-2抑制劑（即唯可來），以及化學式1的化合物併同唯可來。其結果如圖14所示。
由圖14可看出，併同使用化學式1的化合物及Bcl-2抑制劑，對腫瘤生長的抑制產生了增效作用。
從上述實驗結果可看出，合併使用化學式1所示化合物（即4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮）與Bcl-2抑制劑，會對淋巴腫瘤的治療產生增效作用（synergy effect，也稱協同作用）。因此，本發明的醫藥組成物有助於抑制、治療或改善淋巴腫瘤，而本發明的治療方法可有效地應用於預防或治療淋巴腫瘤。
本發明之特定段落係進行詳細說明如上，本發明所屬技術領域具有通常知識者應當明瞭其係僅用以做為示例性實施例，而非用以做為對本發明之限制性解釋。因此，應理解的是，本發明的實質範圍應由所附申請專利範圍及其均等範圍所定義。
產業利用性
本發明係關於一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其包含有PI3激酶抑制劑以及Bcl-2抑制劑。本發明的組成物，相較於單獨施用化學式1的化合物，對於預防或治療淋巴腫瘤具有極佳的活性。因此，本發明的組成物有助應用於預防或治療淋巴腫瘤，或改善淋巴腫瘤的情況。
無
圖1為化學式1所示化合物對SU-DHL-6細胞株抑制其凋亡蛋白酶3表現的分析實驗結果影像。
圖2為化學式1所示化合物影響SU-DHL-6細胞株其細胞週期分佈的分析結果圖。
圖3為化學式1所示化合物影響DOHH-2細胞株其細胞週期分佈的分析結果圖。
圖4為化學式1所示化合物濃度對SU-DHL-4、SU-DHL-6，以及DOHH-2等細胞株其c-Myc表現抑制的分析實驗結果影像。
圖5(a)為化學式1所示化合物、艾代拉里斯、TGR-1202，以及NU-7441對SU-DHL-4細胞株其c-Myc表現抑制的分析實驗結果影像；圖5(b)為化學式1所示化合物、唯可來、艾代拉里斯，以及依布魯替尼對SU-DHL-6細胞株其c-Myc表現抑制的分析實驗結果影像。
圖6為化學式1所示化合物濃度對SU-DHL-4、SU-DHL-6，以及DOHH-2等細胞株其Ｍcl-1表現抑制的分析實驗結果影像。
圖7為化學式1所示化合物對SU-DHL-6細胞株抑制其c-Myc及磷酸化GSK3b表現的分析實驗結果影像。
圖8為化學式1所示化合物對DOHH-2細胞株其c-Myc表現抑制活性的分析實驗結果影像。
圖9為以唯可來對SU-DHL-4以及DOHH-2細胞株進行短暫處理後其誘發Mcl-1表現抑制活性的分析實驗結果影像。
圖10為以唯可來對SU-DHL-6細胞株進行長期處理後其誘發Mcl-1表現抑制活性的分析實驗結果影像。
圖11為以唯可來對耐受形或非耐受形SU-DHL-6細胞株抑制其細胞生長的活性的分析實驗結果圖。
圖12為以化學式1所示化合物、唯可來、艾代拉里斯，以及依布魯替尼單獨對SU-DHL-4以及SU-DHL-6細胞株進行處理，以及以唯可來與化學式1所示化合物、艾代拉里斯或依布魯替尼併同處理SU-DHL-4以及SU-DHL-6細胞株時，其Mcl-1與c-Myc表現的分析實驗結果影像。
圖13為以化學式1所示化合物對異體移植有DOHH-2的小鼠其腫瘤組織中c-Myc的表現分析實驗結果影像。
圖14為化學式1所示化合物、唯可來，以及化學式1所示化合物併同唯可來，對異體移植有DOHH-2的小鼠其腫瘤體積變化的分析實驗結果圖。

Claims (18)

  1. 一種用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，包含一PI3激酶抑制劑，以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該PI3激酶抑制劑係為一如下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：化學式1 於化學式1中， R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基， R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基；以及 R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該如上述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物係為一如下述化學式2所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：化學式2 於化學式2中， R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基， R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基；以及 R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該如上述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物係為：4-((1-(4,8-二氯-1-氧-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該PI3激酶係為由PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，以及PI3Kγ所組成群組中至少其中之一。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該淋巴瘤係為非霍奇金氏淋巴瘤、艾司坦-巴爾病毒相關淋巴瘤（Epstein-Barr related lymphoma）、霍奇金氏淋巴瘤、淋巴性白血病、多發性骨髓瘤，以及瀰漫大B細胞淋巴瘤。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該Bcl-2抑制劑為唯可來（venetoclax）。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該化合物係為口服。
  9. 一種用來預防或治療淋巴瘤的方法，包含一步驟：將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物，以一有效治療劑量施用於一哺乳類動物，該哺乳類動物包含人類。
  10. 一種將包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑的組合物用來預防或治療淋巴瘤的用途。
  11. 一種將一組成物用來製備預防或治療淋巴瘤之醫藥組合物之用途，該組成物包含有一PI3激酶抑制劑以及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑。
  12. 一種用來預防或治療淋巴瘤的組成物，包含有一PI3激酶抑制劑，其中該組成物係與一有效治療劑量的B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑共同施用。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用來預防或治療淋巴瘤的組成物，其中該PI3激酶抑制劑係與該B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑同時施用或分開施用。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之用來預防或治療淋巴瘤的組成物，其中該PI3激酶抑制劑係為一如下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：化學式1 於化學式1中， R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基， R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基；以及 R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之用來預防或治療淋巴瘤的醫藥組成物，其中該Bcl-2抑制劑為唯可來（venetoclax）。
  16. 一種用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物，包含有以一PI3激酶抑制劑及一B細胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抑制劑做為有效成分。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物，其中該PI3激酶抑制劑係為一如下述化學式1所示之化合物、其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽、其水合物，或其溶劑合物：化學式1 於化學式1中， R1 為氫，或為一碳數1至5的直鏈或支鏈之烷基， R2 為一有取代或無取代的苯基或吡啶基，其中該苯基或該吡啶基為有取代時，其至少具有一自下列群組中選出的取代基：鹵素、以及一碳數為1至5的直鏈或支鏈之烷基；以及 R3 及R4 係各自獨立地為氫、鹵素、或一吡啶基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之用於預防或治療淋巴瘤之合併療程中的組成物，其中該Bcl-2抑制劑為唯可來（venetoclax）。
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