JP5697853B2 - 過剰増殖性疾患を治療するための新規な組成物 - Google Patents

Description

本発明は、過剰増殖性疾患を治療するための新規な組成物および方法に関する。

関連出願のクロスリファレンス
本願は、２００８年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／１２７，８８３号および２００９年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／２１２，０７２号の利益を主張するものであり、それらの内容は、全体が本明細書に参考として援用される。

世界保健機関によれば、癌で死亡する人は毎年５百万人にのぼる。薬物療法は、癌の３つの主な治療法の一つである。今日では、抗癌剤の方向性は、以下のとおり、即ち、細胞分裂の妨害または阻害、細胞生成周期の調節、腫瘍細胞のアポトーシスへの促進、血管形成の阻害、発癌遺伝子の阻害、腫瘍抑制遺伝子の促進、腫瘍抗原、テロメラーゼの阻害剤および腫瘍細胞の情報伝達の妨害である。

癌などの異常増殖疾患が高い致死率に関連することから、当該技術分野では、良性増殖性疾患および癌の効果的治療が求められている。

本発明は、特定の公知薬物の組合せが、癌をはじめとする過剰増殖性疾患の治療に効果的であるという発見に基づいている。
一態様において、本発明は、（Ａ）抗炎症活性を有する第１の薬剤、またはアセトアミノフェン、フェナセチン、トラマドールなど、（Ｂ）酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、またはアデノシン５’−一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤となり得る第２の薬剤、および（Ｃ）セロトニン活性を保有または保持する第３の薬剤、を含む組成物を特徴とする。

第１の薬剤は、任意の適切な抗炎症性化合物（例えば非ステロイド系抗炎症性化合物）またはアセトアミノフェン、フェナセチン、トラマドールなどであってもよい。例としては、アスピリン、ジクロフェナク（例えばジクロフェナクカリウムまたはジクロフェナクナトリウム）、イブプロフェン（例えばデキシブプロフェンまたはデキシブプロフェンリシン）、インドメタシン、ニメスリド、およびＣＯＸ−２阻害剤（例えば一酸化窒素に基づくＣＯＸ−２阻害剤またはセレブレックス（登録商標）（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド））が挙げられる。第１の薬剤のその他の例としては、アスピリン−アルギニン、アルキシリング（Ａｌｘｉｌｉｎｇ）、アセチルサリチル酸Ｌ−アルギニン；アスピリン−ＤＬ−リシン；塩基性サリチル酸ビスマス；サリチル酸ビスマス；サリチル酸マグネシウム；サリチル酸ジエチルアミン；サリチル酸ナトリウム塩；サリチル酸イミダゾール；アミノサリチル酸ナトリウム；アミノサリチル酸イソニアジド；サリチル酸フィソスチグミン；アセチルサリチル酸プレグネノロン；コリンマグネシウム三サリチル酸（トリリセート）；酸化亜鉛・サリチル酸；サリチル酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウム；サリチル酸および氷酢酸溶液；ならびにサリチル酸メチルが挙げられる。

第２の薬剤は、酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォアまたはＡＭＰＫ活性化剤である。用語「酸化的リン酸化阻害剤」は、酸化的リン酸化を阻害する任意の適切な薬剤、例えば酸化的リン酸化脱共役剤を指す。イオノフォアは、細胞膜の脂質二重層を通してイオンを輸送することが可能な脂質可溶性分子であり、ＡＭＰＫ活性化剤は、ＡＭＰＫを活性化してその基質をリン酸化する薬剤、たとえばアセチルＣｏＡカルボキシラーゼおよびマロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼである。第２の薬剤の例としては、メトホルミン（例えば塩化メトホルミン）、フェンホルミンおよびブホルミンが挙げられる。

第３の薬剤は、セロトニン活性の少なくとも一つを保有または保持し、第１および第２の薬剤と併用すると、本発明の標的疾患の１種以上を効果的に治療する化合物であってもよい。例としては、セロトニン（例えば硫酸セロトニン、セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体、または塩酸セロトニン）およびセロトニン再取込み阻害剤が挙げられる。

本発明の好ましい組成物は、アスピリン、塩酸メトホルミン、およびセロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体を含有する。
別の態様において、本発明は、本質的に、抗炎症活性を保有する第１の薬剤またはアセトアミノフェン、フェナセチン、トラマドールなどと、酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、またはＡＭＰＫ活性化剤であってもよい第２の薬剤と、セロトニン活性を保有する第３の薬剤と、からなる組成物を特徴とする。本明細書で用いられる用語「本質的に・・・からなる」は、組成物を、その３種の特定の薬剤ならびにその基本的で新規な特徴、即ち本明細書に記載された標的疾患を治療する際の有効性に物質的な影響を与えないもの、に限定している。そのような組成物の一例は、上述の３種薬剤および薬学的に許容され得る担体を含有する。上記の組成物は、第１の薬剤５〜５，０００ｍｇ（例えば５〜３，０００ｍｇ、５〜１，５００ｍｇ、または５〜１，０００ｍｇ）と、第２の薬剤１〜５，０００ｍｇ（例えば１〜３，０００ｍｇ、１〜１，０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、または１〜１００ｍｇ）と、第３の薬剤０．１〜１，０００ｍｇ（例えば０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、または０．１〜３０ｍｇ）とを含むか、または上記量に基づいて計算されたものと同比の量を含むことができる。

更に別の態様において、本発明は、過剰増殖性疾患を治療する方法を特徴とする。その方法は、上記組成物１種以上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。上述の疾患は、それらの関連疾患も包含する。

本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療」は、例えば上記疾患、その症状またはその素因を、治癒する、緩和する、変動させる、影響を与える、改善する、または予防するために、その疾患、そのような疾患の症状、またはそのような疾患の素因を有する対象に、上記組成物の１種以上を投与することを指す。

上記の組成物は、任意の投与経路に適した形態であってもよい。例えば組成物が経口投与される場合、特定の実施形態において本発明は、固体（例えば錠剤、カプセル）、液体（例えばシロップ、溶液および懸濁液）、経口溶解性投与形態（例えば経口崩壊性投与形態、ロゼンジおよびトローチ）、粉末または顆粒をはじめとする任意の薬学的に許容され得る経口投与形態により投与されてもよい。

該組成物は、非経口投与用に溶液または懸濁液として調製されてもよい。該組成物は、非経口投与の前に、再構成（例えば注射用滅菌水を添加）することが可能な乾燥した形態であってもよい。非経口投与は、任意の体腔または組織、例えば静脈内、動脈内、筋肉内および皮下への投与を包含する。目的の作用部位が固形腫瘍である場合、特定の実施形態において、該組成物を腫瘍に直接注入してもよい。

本発明の特定の別の実施形態において、本発明の活性化合物１種以上が、化合物または分子などの担体物質と会合していて、目的の作用部位へ活性化合物１種以上が輸送されるのを促進する。特定の好ましい実施形態において、活性化合物Ｂ（過剰増殖組織の治療に有用な）が、過剰増殖組織に配置されたマーカに対応する抗体と共有結合する。本発明のこの態様によれば、少量の活性剤が、担体物質に会合していない活性剤の投与に比較して所望の治療効果を提供し得るため、毒性および有害作用が低下し得ると予測される。

上記の第１、第２、および第３の薬剤は、活性化合物だけでなく、適宜、任意の薬学的に許容され得る誘導体、例えばその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。例えば塩は、陰イオンと、薬剤上の正電荷の基（例えばアミノ基）の間に形成することができる。適切な陰イオンの例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クロロフェニルオキシ酢酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、安息香酸塩、エンボン酸塩、グリコール酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリオキシル酸塩（ｇｌｙｃｏｘｙｌａｔｅ）、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１−グルコースリン酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩、およびマレイン酸塩が挙げられる。同様に、塩が、陽イオンと、薬剤上の負電荷の基（例えばカルボン酸塩）との間に形成されていてもよい。適切な陽イオンの例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。特定の実施形態において、薬剤は、第４級窒素原子を含む塩も包含する。プロドラッグの例としては、対象に投与すると活性化合物を提供し得るエステルおよび他の薬学的に許容され得る誘導体が挙げられる。溶媒和物は、活性化合物と薬学的に許容され得る溶媒との間に形成された錯体を指す。薬学的に許容され得る溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。

塩のその他の例としては、アルギニン、Ｌ−アルギニン酸塩、ＤＬ−リシン；塩基性サリチル酸ビスマス；サリチル酸ビスマス；マグネシウム；ジエチルアミン；ナトリウム塩；イミダゾール；アミノサリチル酸ナトリウム；アミノサリチル酸イソニアジド；フィソスチグミン；アセチルサリチル酸プレグネノロン；コリンマグネシウム三サリチル酸（トリリセート）；酸化亜鉛；ヨウ化物；氷酢酸溶液；およびメチルが挙げられる。

本明細書に記載された疾患の治療に用いられる上記組成物１種以上、および本明細書に記載された疾患の治療用医薬を製造するためのそのような組成物の使用も、本発明の範囲内である。

本発明の一つ以上の実施形態の詳細を、以下の記載に示す。本発明の他の特徴、目的、および利益は、その記載および特許請求の範囲から明白となろう。

特定の実施形態において、本発明の組成物は、３種の薬剤を含むことができる。
第１の薬剤の例は、ステロイド系抗炎症薬および非ステロイド系抗炎症薬を含むことができる。ステロイド系抗炎症薬の例としては、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオナート、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルドロコルチゾン、およびプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例としては、Ａ１８３８２７、ＡＢＴ９６３、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ＡＨＲ１００３７、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アパゾン、アトリプロフェンメチルエステル、ＡＵ８００１、ベノキサプロフェン、フルフェナム酸ベンジダミン、ベルモプロフェン、べズピペリロン、ＢＦ３８８、ＢＦ３８９、ＢＩＲＬ７９０、ＢＭＳ３４７０７０、ブロムフェナク、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、ブチブフェン、ＢＷ７５５Ｃ、Ｃ５３、Ｃ７３、Ｃ８５、カルプロフェン、ＣＢＳ１１０８、セレコキシブ、ＣＨＦ２００３、クロロビフェニル、コリンマグネシウム三サリチル酸、ＣＨＸ１０８、シミコキシブ、シンノキシカム、クリダナク、ＣＬＸ１２０５、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＰ３３１、ＣＳ５０２、ＣＳ７０６、Ｄ１３６７、ダルブフェロン、デラコキシブ、デクスケトプロフェン、ＤＦＰ、ＤＦＵ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム・ミソプロストール、ジフルニサル、ＤＰ１５５、ＤＲＦ４３６７、Ｅ５１１０、Ｅ６０８７、エルテナク、ＥＲ３４１２２、エスフルルビプロフェン、エトリコキシブ、エトドラク、Ｆ０２５、フェルビナクエチル、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンクロジン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチンメタンスルホン酸（ｆｌｕｂｉｃｈｉｎ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＰＬ６２０６４、ＦＲ１２２０４７、ＦＲ１２３８２６、ＦＲ１４０４２３、ＦＲ１８８５８２、ＦＳ２０５３９７、フロフェナク、ＧＲ２５３０３５、ＧＷ４０６３８１、ＨＡＩ１０５、ＨＡＩ１０６、ＨＣＴ２０３５、ＨＣＴ６０１５、ＨＧＰ１２、ＨＮ３３９２、ＨＰ９７７、ＨＸ０８３５、ＨＹＡＬ ＡＴ２１０１、イブフェナク、イブプロキサム−β−シクロデキストリン、イコズリナム（ｉｃｏｄｕｌｉｎｕｍ）、ＩＤＥＡ０７０、イグラチモド、イムレコキシブ、インドプロフェン、ＩＰ７５１、イソキセパク、イソキシカム、ＫＣ７６４、ケトプロフェン、Ｌ６５２３４３、Ｌ７４５３３７、Ｌ７４８７３１、Ｌ７５２８６０、Ｌ７６１０６６、Ｌ７６８２７７、Ｌ７７６９６７、Ｌ７８３００３、Ｌ７８４５２０、Ｌ７９１４５６、Ｌ８０４６００、Ｌ８１８５７１、ＬＡＳ３３８１５、ＬＡＳ３４４７５、リコフェロン、ＬＭ−４１０８、ロブプロフェン、ロルノキシカム、ルミラコキシブ、マブプロフェン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、メルカプトエチルグアニジン、メソポルフィリン、メトキシブトロパート（ｍｅｔｏｘｉｂｕｔｒｏｐａｔｅ）、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、ＭＸ１０９４、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセンナトリウム／メトクロプラミド、ＮＣＸ１１０１、ＮＣＸ２８４、ＮＣＸ２８５、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ４２１５、ＮＣＸ５３０、ニフルミン酸、ニメスリド、一酸化窒素に基づくＮＳＡＩＤ（ニトロメド（ＮｉｔｒｏＭｅｄ）、マサチューセッツ州レキシントン）、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、ＮＳ３９８、カミメボウキ油、ＯＮＯ３１４４、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシンダナク、オキシピナク、オキシコドン／イブプロフェン、オキシフェンブタゾン、Ｐ１０２９４、Ｐ５４、Ｐ８８９２、パミコグレル、パルセタサル（ｐａｒｃｅｔａｓａｌ）、パレコキシブ、ＰＤ１３８３８７、ＰＤ１４５２４６、ＰＤ１６４３８７、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピロキシカム、ピロキシカム−β−シクロデキストリン、ピバル酸ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、レスベラトロール、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ケトロラク、ロフェコキシブ、ＲＰ６６３６４、ＲＵ４３５２６、ＲＵ５４８０８、ＲＷＪ６３５５６、Ｓ１９８１２、Ｓ２４７４、Ｓ３３５１６、サリチルサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｓａｌｉｃｙｌ ａｃｉｄ）、サルサラート、サチグレル、ＳＣ２３６、ＳＣ５７６６６、ＳＣ５８１２５、ＳＣ５８４５１、ＳＦＰＰ、ＳＫＦ１０５８０９、ＳＫＦ８６００２、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、ＳＶＴ２０１６、Ｔ３７８８、ＴＡ６０、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダプ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チルマコキシブ、チルノプロフェン、アルバメル、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルサル、トロペシン、ＴＹ１０２２２、ＴＹ１０２４６、ＴＹ１０４７４、ＵＲ８９６２、ウルソール酸、バルデコキシブ、ＷＡＹ１２０７３９、ＷＹ２８３４２、ＷＹ４１７７０、キシモプロフェン、ＹＳ１３４、ザルトプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクが挙げられる。第１の薬剤のその他の例としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、トラマドールなどが挙げられる。

第１の薬剤の更に他の例としては、アスピリン−アルギニン、アルキシリング、アセチルサリチル酸Ｌ−アルギニン；アスピリン−ＤＬ−リシン；塩基性サリチル酸ビスマス；サリチル酸ビスマス；サリチル酸マグネシウム；サリチル酸ジエチルアミン；サリチル酸ナトリウム塩；サリチル酸イミダゾール；アミノサリチル酸ナトリウム；アミノサリチル酸イソニアジド；サリチル酸フィソスチグミン；アセチルサリチル酸プレグネノロン；コリンマグネシウム三サリチル酸（トリリセート）；酸化亜鉛・サリチル酸；サリチル酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウム；サリチル酸および氷酢酸溶液；ならびにサリチル酸メチルが挙げられる。

第２の薬剤の例としては、上記のものに加えて、４，６−ジニトロ−ｏ−クレゾール、非共役蛋白質（例えばＵＣＰ１、ＵＣＰ２、またはＵＣＰ３）、シアン化カルボニルｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラゾン、シアン化カルボニルｍ−クロロフェニルヒドラゾン、Ｃ５遺伝子産物、ジニトロフェノール（例えば２，４−ジニトロフェノール）、エフラペプチン（Ａ２３８７１）、グアネチジン、クロロプロマジン、アミタール、セコバルビタール、ロテノン、プロゲステロン、アンチマイシンＡ、ナフトキノン、８−ヒドロキシキノリン、一酸化炭素、シアン化物、アジド（例えばＮａＮ_３）、ジクマリン、ビリルビン、胆汁色素、エフェドリン、硫化水素、テトラヨードチロニン、ケルセチン、２，４−ビス（ｐ−クロロアニリノ）ピリミジン、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ、オリゴマイシン、塩化トリブチルスズ、アウロベルチン、ルタマイシン、ベンツリシジン、メルキュリアル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジオ−９、ｍ−クロロフェニルヒドラゾンメソキサロニトリル、イオノマイシン、カルシウムイオノフォア（例えばＡ２３１８７、ＮＭＤＡ、ＣＡ１００１、またはエンニアチンＢ）、ミトコンドリア内のＣａ^２＋濃度を上昇させる化合物（例えばアトラクチロシド、ボングクレク酸（ｂｏｎｇｋｒｅｋｉｃ ａｃｉｓ）、タプシガルギン、アミノ酸神経伝達物質、グルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、カルバコール、イオノフォア、カリウム脱分極の誘導剤）、アポトーゲン（ａｐｏｐｔｏｇｅｎ）（即ち、アポトーシスを誘発する化合物）、バリノマイシン、グラミシジン、ノナクチン、ニゲリシン、ラサロシド、およびモネンシンが挙げられる。第２の薬剤は、ＡＭＰＫ活性化剤（例えばメトホルミンまたはフェンホルミン、ブホルミン、ＡＩＣＡＲ、チエノピリドン、レスベラトロール、ヌートカトン、チアゾール、アディポネクチン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンまたはジチオレチオン）であってもよい。

第３の薬剤としては、セロトニンおよびその機能的同等物が挙げられる。セロトニンの機能的同等物の例としては：
セロトニン１Ａアゴニスト、例えばアリールピペラジン化合物、複素環縮合ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体、ブスピロン、３−アミノジヒドロ−［１］−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン、（Ｓ）−４−［［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル］−２−オキサゾリジノン（３１１Ｃ９０）および８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−カルボキシアミドトリプタミンヘメエタノラートマレイン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−カルボキシアミドトリプタミンマレイン酸塩、Ｒ（＋）−ＵＨ−３０１ＨＣｌ、Ｓ１５５３５、ゲピロン、プシロシビン、キサリプロデンＨＣｌおよびタンドスピロン；
セロトニン１Ｂアゴニスト、例えばＣＧＳ−１２０６６ａ、Ｎ−メチルキパジン二マレイン酸塩、リザトリプタンおよびナラトリプタン；
セロトニン１Ｃアゴニスト、例えばデクスノルフェンフルラミン；
セロトニン１Ａ、１Ｂ、１Ｄおよび１Ｆアゴニスト、例えばスマトリプタンおよび５−カルボキシアミドトリプタミンヘミエタノラートマレイン酸塩；
セロトニン１Ｂおよび１Ｄアゴニスト、例えばジヒドロエルゴタミンおよびＧＲ４６６１１；
セロトニン１Ａおよび１Ｄアゴニスト、例えばＬＹ−１６５、１６３；
セロトニン１Ａおよび１Ｅアゴニスト、例えばエルゴノビンおよびＢＲＬ５４４４３マレイン酸塩；
５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアゴニスト、例えばＤＯＩ（２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン）、ｍＣＰＰ（ｍ−クロロフェニルピペラジン）、ＴＦＭＰＰ（３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン）、メスカリン、ＤＭＴ、プシロシン、２Ｃ−Ｂ、ロルカセリン、メチルセロトニンｌａｌｅａｓｔｅ塩および１−（３−クロロフェニル）ピペラジンＨＣｌ；
セロトニン２Ｂアゴニスト、例えばＢＷ７２３Ｃ８６；
セロトニン受容体２Ｃモジュレータ、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、ＶＥＲ−３３２３ヘミフマル酸塩、ならびに米国特許第３，９１４，２５０、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４、およびＷＯ０３／０３３４７９に開示されたもの（それらの開示は、全体が参考として援用される）；
５−ＨＴ３アゴニスト、例えばフェニルビグアニド、Ｏ−メチルセロトニＨＣｌ、ＳＲ５７２２７Ａおよび１−（３−クロロフェニル）ビグアニドＨＣｌ；
５−ＨＴ４アゴニスト、例えばシサプリド、クエン酸モサプリド二水和物およびＭＬ１０３０２；
５ＨＴ７受容体アゴニスト、例えば４−（２−ピリジル）ピペラジン、ＬＰ１２塩酸塩水和物、ＬＰ４４およびキノリン誘導体；
セロトニントランスポータ阻害剤、例えばイミプラミン；
セロトニン再取込み阻害剤、例えばアリールピロリジン化合物、フェニルピペラジン化合物、ベンジルピペリジン化合物、ピペリジン化合物、三環式γ−カルボリンデュロキセチン化合物、ピラジノキノキサリン化合物、ピリドインドール化合物、ピペリジインドール化合物、ミルナシプラン、シタロプラム、セルトラリン代謝産物、デメチルセルトラリン、ノルフルオキセチン、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、１−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、ミルタザピン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラム、パロキセチン、シブトラミン、ジメルジン、塩酸トラゾドン、デクスフェンフラミン、ビシファジン、ビラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、アミトリプチリン、ブトリプチリン、デシピラミン、ドスレピン、ドキセピン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、ピロトリプチリン、トリミピラミン、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｎｉｅ）、マプロチリン、アドハイパーフォリン、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ハイパーフォリン、ケタミン、ネファゾドン、ペチジン、フェンシクリジン、フェニラミン、プロポキシフェン、ならびに米国特許第６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０、およびＷＯ０１／１６２３４１中のもの（それらの開示は、全体が本明細書に参考として援用される）、ＥＰＴＩ、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、プロザック（登録商標）（塩酸フルオキセチン）およびゾロフト（登録商標）（塩酸セルトラリン）；
セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミンおよびクロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン）；
モノアミン再取込み阻害剤（例えばアミド）；
ピリダジノンアルドースリダクターゼ阻害剤（例えばピリダジノン化合物）；
セロトニン受容体の刺激剤でもあるセロトニン作動薬（例えばメシル酸エルゴロイドまたはメシル酸ペルゴリド）；
セロトニン合成の刺激剤（例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビオチン、サデノシルメチオニン、葉酸、アスコルビン酸、マグネシウム、コエンザイムＱ１０、またはピラセタム）；
セロトニン受容体アゴニスト、例えばラウオルシン、ヨヒンビン、α−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン、１−（１−ナフチル）ピペラジン、メトクロプラミド、ＨＴＦ−９１９、Ｒ−０９３８７７、ゾルミトリプタン、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン、５−ＭＥＯ−ＤＩＰＴ塩酸塩水和物およびリセルグ酸ジエチルアミド；
セロトニン前駆体、例えばトリプトファン；
神経末端からのセロトニン放出を促進する薬剤、例えばフェンフルラミン、およびノルフェンフルラミン；
上述の化合物全てが、公知の薬物であり、公的に容易に入手できる。薬物の幾つかは、化学品会社、例えばシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ミズーリ州セントルイス）から購入することができる。薬物が容易に入手できない場合、特定の実施形態で、化合物を有機的に製造して、許容された規準、例えばメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）、レミントン・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳＰ／ＮＦ、および外国の刊行物に見出されるものにより同定し得ることは、当業者には理解されよう。特定の実施形態において、これらの薬物化合物を投与するためのレジメンは周知であり、必要に応じて通常の技能を有する臨床医により容易に再構築され得る。有効な用量は、当業者に認識されるとおり、治療される疾患の種類または程度；対象の寸法、体重、年齢、および性別；投与経路；賦形剤の使用；代謝率、排泄率、およびその他の治療処置との可能な併用に応じて変更され得る。特定の実施形態において、その他の薬物の併用投与が、代謝および／または排泄の上昇または低下をもたらすことで、用量の調整が必要となる可能性がある。特定の別の実施形態において、活性剤の１種以上が血漿蛋白質に結合している場合、結合の度合いに影響を与えるその他の薬物の併用投与にも、用量の調整が必要となる場合がある。上記組成物の一日量は、第１の薬剤５〜１０，０００ｍｇ（例えば１０〜５，０００または１０〜３，０００ｍｇ）、第２の薬剤１〜５，０００ｍｇ（例えば２〜１，０００または２〜３，０００ｍｇ）、および第３の薬剤０．１〜１，０００ｍｇ（例えば１〜５０ｍｇ）であってもよい。

特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物のヒト用量は、メトホルミン約５〜５，０００ｍｇ、アスピリン約１〜５，０００ｍｇおよびセロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体約０．１〜１，０００ｍｇである。特定のより好ましい実施形態において、該組成物のヒト用量は、連日の複数回投与として投与されるメトホルミン約１０００ｍｇ、アスピリン約４００ｍｇおよびセロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体約４ｍｇである。特定の更に好ましい実施形態において、この用量が１日３回投与される。

本発明の一態様は、上述の組成物１種以上の有効量を、本明細書に記載された疾患を治療する対象に投与する方法を特徴とする。そのような対象は、ヘルスケアの専門家、例えば医師により、任意の適切な診断方法の結果に基づいて認定することができる。「有効量」は、治療対象に治療効果を付与するのに必要な本明細書記載の組成物１種以上の量を指す。

本発明の方法を実施するために、特定の実施形態において、上記組成物１種以上を、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、または口腔内に投与することができる。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、硬腔内、病巣内、または頭蓋内注入、および任意の適切な輸注または注入技術を指す。

滅菌注射可能組成物が、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用が可能な許容され得る担体および溶媒の例は、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いられる（例えば合成モノ−またはジグリセリド）。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油、例えば、特にポリオキシエチレン化されたオリーブ油またはひまし油と同様に、注射可能剤の調製に有用である。

これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、カルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤を含むこともできる。その他の一般に用いられる界面活性剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）、または薬学的に許容され得る固体、液体もしくはその他の投与形態の製造に一般に用いられるその他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ・エンハンサー（ｂａｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）も、製剤の目的で用いることができる。

経口投与の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散体、および溶液など、いずれの経口的に許容され得る投与形態であってもよい。錠剤の場合、一般に用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常、添加される。カプセル形態での経口投与で有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分を、乳化剤または懸濁剤を一緒に油相に懸濁または溶解することができる。所望に応じて、特定の甘味剤、着香剤、または着色剤を添加することができる。

経鼻エアロゾルまたは吸入組成物を、医薬製剤の技術分野で周知の技術により調製することができる。例えばそのような組成物を、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な防腐剤、生物学的利用度を高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

局所投与用の組成物は、軟膏、ゲル、膏薬、エマルジョン、ローション、フォーム、混合相もしくは両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油混合相）のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト、または粉末の形態で調製することができる。

上記の組成物の任意のものを、経直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。それを、組成物が腸で放出されるように設計することもできる。例えば該組成物は、小腸または大腸のｐＨで溶解または分散して薬物を腸に放出する腸溶性ポリマーを含むマトリックスまたは壁またはクロージャをそれぞれ有する固体サブユニットまたはカプセル中に封入されている。適切なそのようなポリマーは、先に記載されたが、例えば米国特許第５，７０５，１８９に参照されるとおりである。

特定の実施形態において、医薬組成物中の担体は、組成物の活性成分と適合性があり（そして好ましくは活性成分を安定化することができ）、治療される対象に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。１種以上の可溶化剤を、活性化合物の送達用の医薬賦形剤として用いることができる。その他の担体の例としては、コロイド状酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ黄色１０号が挙げられる。

良性腫瘍
本発明の化合物および方法は、様々な良性腫瘍の治療にも適している。良性腫瘍の例としては、副腎腫瘍、例えば腺腫、副腎褐色細胞腫および副腎神経節細胞腫；脳腫瘍、例えば髄膜腫および腺腫；末梢神経腫瘍、例えば神経線維腫および神経鞘腫；肝臓腫瘍、例えば腺腫；甲状腺腫瘍、例えば濾胞性腺腫；副甲状腺腫瘍、例えば腺腫；胸腺腫瘍、例えば胸腺腫；唾液腺腫瘍、例えば多形性腺腫；小腸腫瘍、例えば繊毛腺腫；結腸腫瘍、例えば腺管繊毛腺腫、結腸の腺腫性ポリープおよび大腸腺腫症、膵臓腫瘍、例えば漿液嚢胞腺腫；膵島腫瘍、例えば膵島細胞腫；上咽頭腫瘍（ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｙｌ ｔｕｍｏｒｓ）、例えば鼻血管線維腫；卵巣腫瘍、例えば異型増殖性粘液腫瘍、卵巣のブレンナー腫瘍、粘液嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞腺腫、卵巣の皮様嚢腫、卵巣奇形腫、卵巣線維腫、黄体腫および卵巣甲状腺腫；子宮腫瘍、例えば子宮細胞平滑筋腫および平滑筋腫；胎盤腫瘍、例えば繊毛血管腫、部分胞状奇胎、全胞状奇胎；骨腫瘍、例えば海綿状血管腫および巨細胞腫；軟組織腫瘍、例えば海綿状血管腫、デスモイド腫瘍、脂肪腫、骨髄脂肪腫および骨軟骨腫；関節腫瘍、例えば滑膜軟骨腫；肺腫瘍、例えばカルチノイド腫、顆粒細胞腫瘍および血管腫；心筋腫瘍、例えば心房粘液腫；乳房腫瘍、例えば線維腺腫、乳管内乳腺腫および神経鞘腫；腎臓腫瘍、例えば先天性中胚葉性腎腫；皮膚腫瘍、例えば巨大先天性真皮内母斑が挙げられる。

本発明の組成物を、過剰増殖性疾患の治療用に投与することができる。用語「過剰増殖性疾患」は、正常な細胞増殖の通常の限界に支配されない過剰な細胞増殖を指す。その用語は、悪性だけでなく非悪性の細胞集団も示す。過剰な細胞増殖は、一般人口の参照および／または特定患者の参照、例えば患者の生命の早期の地点、にて決定することができる。過剰増殖性細胞疾患は、異なる型の動物およびヒトに生じる可能性があり、影響を受ける細胞に応じて異なる身体発現を生じる可能性がある。

過剰増殖性細胞疾患は、腫瘍および非腫瘍を包含する。本明細書に記載の「腫瘍」は、非制御的で進行性の過剰細胞分裂から生じる組織の異常な塊を指し、新生物とも呼ばれる。

腫瘍の例としては、様々な固形腫瘍、例えば咽頭腫瘍、脳腫瘍、頭部および頸部のその他の腫瘍；結腸、直腸および前立腺の腫瘍；乳房および胸郭の腫瘍；卵巣および子宮の腫瘍；食道、胃、膵臓および肝臓、膀胱および胆嚢の腫瘍；皮膚腫瘍、例えばメラノーマなど；ならびに液状腫瘍、例えば白血病が挙げられる。

本明細書で用いられる「固形腫瘍」は、通常は嚢胞または液体部分を含まない組織の異常な塊を指す。固形腫瘍は、良性（癌性ではない）または悪性（癌性）であってもよい。固形腫瘍は、正常な組織を模した２種の異なる相互依存的コンパートメント、つまり実質（新生物細胞）と、新生物細胞が導入されて分散される間質と、を含む明確に区分された構造を有する。固形腫瘍の異なる型は、それらを形成する細胞の型で命名される。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。

固形腫瘍は、細胞の大部分が腫瘍細胞または腫瘍関連細胞である腫瘍細胞の位置を意味する。
より具体的には本明細書での腫瘍は、良性（癌性でない）または悪性腫瘍のいずれかを指す。
悪性腫瘍
悪性腫瘍の例は、非限定的に、乳癌：
１．胸管癌：Ａ１．非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）：面皰癌、篩状型、乳頭型、微小乳頭型；Ａ２．浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）：管状癌、粘液（コロイド）癌、髄様癌、乳頭癌、化生癌、炎症性癌；
２．小葉癌：Ｂ１．非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）；Ｂ２．浸潤性小葉癌；
３．乳首のパジェット病。

女性の生殖器系
子宮頸：子宮頸部上皮内新生物 Ｉ期、子宮頸部上皮内新生物 ＩＩ期、子宮頸部上皮内新生物 ＩＩＩ期（非浸潤性扁平上皮癌）、角化型扁平上皮癌、非角化型扁平上皮癌、いぼ状癌、非浸潤性腺癌、子宮頸管型非浸潤性腺癌、類内膜腺癌、明細胞腺癌、腺扁平上皮癌、腺様嚢胞癌、小細胞癌、未分化癌。

子宮体部：類内膜癌、腺癌、アデノカントーマ（扁平上皮化生をともなう腺腫）、腺扁平上皮癌（腺癌および扁平上皮癌の混合型）、粘液腺癌、漿液性腺癌、明細胞腺癌、扁平上皮腺癌、未分化腺癌。

卵巣：漿液性嚢胞腺腫、漿液性嚢胞腺癌、粘液嚢胞腺腫、粘液嚢胞腺癌、類内膜腫瘍、類内膜腺腫、明細胞腫瘍、明細胞嚢胞腺癌、分類不能腫瘍。
膣：扁平細胞癌、腺癌。

陰門：陰門上皮内腫瘍 Ｉ期、陰門上皮内腫瘍 ＩＩ期、陰門上皮内腫瘍 ＩＩＩ期（非浸潤性扁平上皮癌）、扁平上皮癌、いぼ状癌、陰門のパジェット病、腺腫ＮＯＳ、基底細胞癌ＮＯＳ、バルトリン腺癌。
男性の生殖器系
陰茎：扁平上皮癌。

前立腺：腺腫、肉腫、前立腺の移行細胞癌。
精巣：セミノーマ腫瘍、非セミノーマ腫瘍、奇形腫、胎児性癌、黄体嚢腫瘍、繊毛癌。
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫。

呼吸器系
喉頭：扁平上皮癌。
胸膜中皮腫：原発性胸膜中皮腫。

咽頭：扁平上皮癌。
肺
１．扁平上皮癌（類上皮癌）、亜分類：紡錘細胞；
２．小細胞癌、中間細胞型他細胞癌、混合型燕麦細胞癌；
３．腺腫：腺房腺癌、乳頭状腺癌、細気管支肺胞癌、粘膜形成を伴う固形癌；
４．大細胞癌：巨細胞癌、明細胞癌、肉腫。

消化管
ファーター膨大部：原発性腺癌、カルチノド腫瘍、リンパ腫。
肛門管：腺腫、扁平上皮癌、メラノーマ。

肝外胆管：非浸潤性癌、腺腫、乳頭状腺腫、腸型腺腫、粘液腺腫、明細胞腺腫、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、癌ＮＯＳ、肉腫、カルチノイド腫瘍。

結腸および直腸：非浸潤性腺癌、腺癌、粘液腺癌（コロイド型：粘液癌が５０％を超える）、印環細胞癌（印環細胞が５０％を超える）、扁平上皮（類上皮）癌、腺扁平上皮癌、小細胞（燕麦細胞）癌、未分化癌、癌ＮＯＳ、肉腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍。

食道：扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫。
胆嚢：腺癌、腸型腺癌、腺扁平上皮癌、非浸潤性癌、癌ＮＯＳ、明細胞腺癌、粘液腺癌、乳頭状腺癌、印環細胞癌、小細胞（燕麦細胞）癌、扁平上皮癌、未分化癌。

唇および口腔：扁平上皮癌。
肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫。
膵外分泌部：導管細胞癌、多形性巨細胞癌、類破骨細胞型巨細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、粘液（コロイド性）癌、嚢胞腺癌、腺房細胞癌、乳頭癌、混合型小細胞（麦芽細胞）癌、癌ＮＯＳ、未分化癌、ランゲルハンス島に生じた内分泌細胞腫瘍、カルチノイド。

唾液腺：腺房細胞癌、腺様嚢胞癌（円柱腫）、腺癌、扁平上皮癌、多形性腺腫内の癌（悪性混合型腫瘍）、高分化型（低悪性度） 低分化型（高悪性度）粘表皮癌。
胃：腺癌、乳頭状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌、小細胞癌、未分化癌、リンパ腫、肉腫、カルチノイド腫瘍。

小腸：腺腫、リンパ腫、カルチノイド腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫。
泌尿器系
腎臓：腎細胞癌、ベリニ管の癌、乳頭状腺癌、管状癌、顆粒細胞癌、明細胞癌（副腎腫）、腎臓の肉腫、腎芽腫。

腎盂および尿管：移行細胞癌、乳頭状移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌。
尿管：移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌。
膀胱：非浸潤性癌、移行尿路上皮癌、乳頭状移行細胞癌、扁平上皮癌、未分化型腺癌。

筋肉、骨、および軟組織
骨：Ａ．骨形成：骨肉腫、Ｂ．軟骨形成：軟骨肉腫、間葉性軟骨肉腫、Ｃ．悪性巨細胞腫瘍、Ｄ．ユーイング肉腫、Ｅ．血管腫：血管上皮腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、Ｆ．結合組織腫：線維肉腫、脂質肉腫、悪性間葉細胞腫、未分化肉腫；Ｇ．その他の腫瘍：脊索腫、長骨のエナメル上皮腫。

軟組織：胞状軟部肉腫、血管肉腫、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂質肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性血管周囲細胞腫、悪性間葉細胞腫、悪性神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、肉腫ＮＯＳ。

神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫（ｐｉｌｅａｌｏｍａ）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経膠腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）。

血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ芽球白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）。

内分泌系
甲状腺：乳頭癌（濾胞性病巣を伴うものなど）、濾胞癌、髄様癌、未分化（退形成）癌、神経芽腫：交感神経芽細胞腫、交感神経産生細胞腫、悪性神経節神経腫、神経節交感神経芽細胞腫、神経節神経腫。

皮膚
扁平上皮癌、扁平上皮癌の紡錘細胞亜種、基底細胞腫、汗腺または皮脂腺から発症した腺癌、悪性メラノーマ。

目
結膜：結膜の癌。
眼瞼：基底細胞癌、扁平上皮癌、皮脂腺細胞癌。

涙腺：腺癌、腺様嚢胞癌、多形性腺腫内の癌、粘表皮癌、扁平上皮癌。
眼瞼：眼瞼のメラノーマ。
ぶどう膜：紡錘細胞メラノーマ、混合細胞メラノーマ、類上皮細胞メラノーマ。

眼窩の肉腫：軟組織腫瘍、骨の肉腫。
網膜芽細胞腫：網膜芽細胞腫。
非腫瘍性過剰増殖疾患の例としては、非限定的に、骨髄異形成疾患：非浸潤性子宮頸癌、家族性腸ポリープ、例えばガードナー症候群；口腔白板症；組織球増殖症；ケロイド；血管腫、炎症性関節炎；多角化症および関節炎を含む丘疹落屑性皮疹が挙げられる。同じく、ウイルス誘発性過剰増殖性疾患、例えばいぼおよびＥＢＶ誘発疾患（即ち、伝染性単核症）、瘢痕形成、血管増殖性疾患、例えば再狭窄、アテローム性硬化症、ステント内狭窄、移植血管再狭窄など；線維化疾患；乾癬；糸球体腎炎、黄斑変性疾患；良性増殖性疾患、例えば前立腺肥大および脂肪腫；自己免疫性疾患などが挙げられる。

本発明の組成物は、非限定的にウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群および房室結節性リエントリ性頻拍、心室頻拍（ＶＴ）、心房頻拍、心房粗動および心房細動、上室頻拍などの不整脈の治療に投与することもできる。

本発明の組成物は、子宮内膜症、子宮類線維症（子宮筋腫）、月経過多、子宮頸部びらん、子宮頸部ポリープなどの治療に投与することもできる。
本発明の組成物は、非限定的に輪状裂（ａｎｎｕｌａｒ−ｆｉｓｓｕｒｅｓ）、髄核のフラグメンテーション（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、内包性ヘルニア、椎間板ヘルニア、椎間板変性など、椎間板の欠損または障害の治療に投与することもできる。

上記の組成物を、インビトロアッセイにより上記疾患を治療する際の有効性を見るために予備的にスクリーニングし、その後、動物実験（以下の実施例１〜９参照）および臨床試験により確認することができる。本発明において示される情報を用いれば、当業者にはその他の方法も明白となろう。

以下の具体的実施例は、単に例示であり、開示の残り部分の限定と解釈すべきではない。当業者は、本明細書の記載に基づけば、更に精査することなく本発明を最大に利用することができると考えられる。本明細書に引用された発行物は全て、その全体が参考として援用される。

細胞は、例えばＧ１期細胞、Ｓ期細胞（ＤＮＡの合成および分裂を示す）、およびＧ２期細胞など、細胞周期の異なる期間に存在することができる。癌細胞を正常な細胞と比較すると、癌ではＧ１期細胞の割合が低下しており、癌の合成期の細胞の割合が上昇しており、Ｇ２期およびＳ期の細胞の割合が上昇していることが見出された。

実施例１において、Ｂ２０Ｌ（メトホルミン１ｍＭ＋アスピリン０．４ｍＭ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．００２ｍＭ）およびＢ２０Ｈ（メトホルミン１０ｍＭ＋アスピリン４ｍＭ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．０２ｍＭ）を検査に供試して、２４時間後の膵臓癌細胞の細胞周期に対する影響を測定した。その後、細胞試料のそれぞれを、フローサイトメータで検査した。検査方法および用いた器具を、以下に示す。細胞を採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、４℃の７０％低温エタノールで一晩固定した。分析の前に、細胞を１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳで２回洗浄し、その後、ＰＢＳ４００μｌで再懸濁させ、１００μｇ／ｍｌ ＲＮａｓｅ Ａ（ロッシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））および５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（シグマ）で処置した。３７℃で３０分間インキュベーションした後、細胞をＤＮＡ含量分析に供試した。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）の蛍光を、ファックスキャリバー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ）・フローサイトメータ（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））で分析した。少なくとも１０，０００個の細胞のデータを、ソフトウエアで分析した。対照群および２種の活性処置群の結果を、以下の表１に示す。

結果から、２種の処置群では高い割合でＧ１期の癌細胞を有するため、メトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体が、２４時間後の膵臓癌細胞のＧ１期からＳ期およびＧ２期への進行を阻害し得ることが示された。

実施例２において、対照群をＢ２０Ｌ処置群と比較しながら、先の実施例１による検査手順を４８および７２時間実施した。結果を以下の表２に示す。

結果から、２種の処置群では高い割合でＧ１期の癌細胞を有するため、メトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体が、２４、４８および７２時間後の膵臓癌細胞のＧ１期からＳ期およびＧ２期への進行を阻害し得ることが示された。

実施例３において、異なる用量のメトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体を検査に供試して、２４時間後の乳癌細胞の細胞周期に対する影響を測定した。その後、細胞試料のそれぞれを、先の実施例１に示した手順によりフローサイトメータで検査した。対照群および２種の活性処置群の結果を、以下の表３に示す。

結果から、２種の処置群では低い割合でＳ期の癌細胞を有するため、異なる用量のＢ２０メトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体が、２４時間後の乳癌細胞のＧ１期からＳ期への進行を阻害し得ることが示された。

実施例４において、異なる用量のメトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体を検査に供試して、２４、４８および７２時間後膵臓癌細胞の増殖速度に対する影響を測定した。検査方法および用いられた器具を、以下に示す。膵臓癌細胞を９６穴プレートに約４×１０^４個／ｍｌでサブカルチャーし、薬物で処置する前に３７℃で２４時間付着させた。細胞生存率を、同仁化学研究所カウンティングキット−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８）を用いて評価した。細胞生存率は、４５０ｎｍでの吸光度に直接比例した。したがって細胞生存率は、４５０ｎｍの吸光度として表した。実験は全て、３回の別個の実験ごとに３連で実施した。対照群および２種の活性処置群の結果を、以下の表４に示す。

結果から、異なる用量のメトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体が膵臓癌細胞増殖を阻害し得ること、そしてその効果が時間および用量依存性であることが示された。

実施例５において、メトホルミン５ｍＭ；メトホルミン５ｍＭ＋アスピリン２ｍＭ；およびメトホルミン５ｍＭ＋アスピリン２ｍＭ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．００１ｍＭを検査に供試して、Ｇ１、ＳおよびＧ２細胞期にあるＢ１６（マウス・メラノーマ細胞）の細胞周期に対する影響を測定した。フローサイトメータを用いた検査の手順を、先の実施例１に示したとおり実施した。結果を、以下の表５に示す。

結果から、メトホルミンが効果的であることが示された。メトホルミン＋アスピリンは、メトホルミン単独よりも効果的であったが、メトホルミン＋アスピリン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体は、メトホルミン＋アスピリンよりも良好である。

実施例６において、メトホルミン５０ｍＭ；メトホルミン１００ｍＭ；メトホルミン１５０ｍＭ；およびメトホルミン２００ｍＭを検査に供試して、３、１２および２４時間後の乳癌細胞に対する殺傷効果を測定した。検査方法および用いられた器具を、以下に示す。乳癌細胞を９６穴プレートに約４×１０^４個／ｍｌでサブカルチャーし、薬物で処置する前に３７℃で２４時間付着させた。細胞生存率を、同仁化学研究所カウンティングキット−８を用いて評価した。細胞生存率は、４５０ｎｍでの吸光度に直接比例した。したがって細胞生存率は、４５０ｎｍの吸光度として表した。実験は全て、３回の別個の実験ごとに３連で実施した。結果を以下の表６に、ＭＣＦ−７細胞（乳癌細胞）に対するメトホルミンの異なる濃度および異なる作用時間の殺傷率（対照群との比較）として示す。

結果から、メトホルミンが効果的であり、乳癌細胞を殺傷し得ること、そしてその効果が時間および用量依存性であることが示された。

実施例７において、メトホルミン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体＋抗炎症活性を有する異なる化合物またはアセトアミノフェンまたはトラマドール（異なる第１の薬剤）を検査に供試して、２４時間および４８時間後の肝臓癌細胞に対する殺傷効果を測定した。検査方法および器具は、先の実施例６に示したとおり実施した。結果を以下の表７に、ＨｅｐＧ−２細胞（肝臓癌細胞）に対する異なる組成物および異なる作用時間の殺傷率（対照群との比較）として示す。

結果から、メトホルミン＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体＋抗炎症活性を有する異なる化合物、アセトアミノフェンおよびトラマドール（異なる第１の薬剤）が、肝臓癌細胞を十分に殺傷し得ること、そしてその効果がメトホルミン単独よりも良好であることが示された。

実施例８において、フェンホルミン（異なる第２の薬剤）＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体＋抗炎症活性を有する異なる化合物またはアセトアミノフェンまたはトラマドールを検査に供試して、２４および４８時間後の肝臓癌細胞に対する殺傷効果を測定した。検査方法および器具は、先の実施例６に示したとおり実施した。結果を以下の表８に、ＨｅｐＧ−２細胞に対する異なる組成物および異なる作用時間の殺傷率（対照群との比較）として示す。

結果から、フェンホルミン（異なる第２の薬剤）＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体＋抗炎症活性を有する異なる化合物またはアセトアミノフェン、トラマドールが、肝臓癌細胞を十分に殺傷し得ること、そしてその効果がメトホルミン単独よりも良好であることが示された。

実施例９において、Ｂ１０（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋アスピリン４０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４０ｍｇ／ｋｇ）の効果を検査に供試して、昆明（Ｋｕｎｍｉｎｇ）系マウス（ＫＭ）のヘパトーマ容積に対する影響を１０％グルコース生理食塩水（ＧＳ）群に比較して測定した。薬物を腫瘍内注射により１日２回、３日間投与した。各群の処置前および後に、容積を測定した。容積変化などの結果を、以下の表９に示す。

結果から、Ｂ１０（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋アスピリン４０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇ）が、ＫＭマウスのヘパトーマ容積を９４．１％の割合で消失させ得ることが示された。

実施例１０において、Ｂ１０（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋アスピリン４０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４０ｍｇ／ｋｇ）の効果を検査に供試して、無毛マウスの移植ヒトヘパトーマの重量および容積に対する影響を、１０％ＧＳ群および脱水アルコール群に比較して測定した。この検査を実施する手順は、以下のとおりであった。Ｈｅｐ Ｇ２細胞を２５×１０^６個／ｍｌに調製し、その細胞懸濁液の０．２ｍｌ（５×１０^６個）を露出されたマウスの脂肪帯に注入した。腫瘍が必要な寸法（０．５ｃｍ^３）に達したら、動物をＢ１０、脱水アルコールまたは１０％グルコール溶液５０μｌで１日１回、６日間処置した。最後の注入の後１２日間の間に、腫瘍寸法（長手方向（Ｌ）および短手方向（Ｓ））を測定し、Ｖ＝０．５２×Ｌ×Ｓ^２と推定して、腫瘍容積を評価した。最後の注入後の１２日目にマウスを屠殺し、腫瘍を切除して重量測定し、更なる評価のためにホルマリン溶液に貯蔵した。各群で処置前および後に、容積を測定した。容積変化などの結果を、以下の表１０に示す。

結果から、Ｂ１０では無毛マウスのヘパトーマ容積を、脱水エタノール群の５２．７％の割合に比較して９９．４％の割合で消失させ得ることが示された。

実施例１１において、Ｂ３（メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋セレブレックス１０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇ）の効果を検査に供試して、ヘパトーマ癌Ｈ２２細胞の転移に対する影響を測定した。５０，０００個のマウスヘパトーマ癌Ｈ２２細胞をＫＭマウスの腹腔に注入し、その後、対照群には１０％Ｇ．Ｓ．を、または活性処置群にはメトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋セレブレックス１０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇを１日２回、最初の３０日間のみ投与した。処置を停止した後、生存時間を観察した。活性処置群および１０％Ｇ．Ｓ．群の結果を、以下の表１１に示す。

結果から、メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋セレブレックス１０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇではマウス９匹が１２０日間生存し、対照群では２匹のみが１２０日間生存したことが示された。活性薬物群の生存時間も、対照群より良好であったことから、この薬物療法がマウスの生存時間を延長し得ること、そして癌細胞の転移率（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）を低下させ得ることが示された。

実施例１２において、Ｂ３およびＢ１０の効果を検査に供試して、ＫＭマウスのヘパトーマ癌Ｈ２２細胞の腫瘍形成率に対する影響を測定した。５０，０００個のマウスヘパトーマ癌Ｈ２２細胞を、ＫＭマウスに皮下注射した。処置群は、１日３回、３０日間投与されたＢ３およびＢ１０からなった。薬物投与を停止した後、マウスの腫瘍組織の存在を観察し、腫瘍形成が生じたかを決定した。Ｂ１０およびＢ３処置群ならびにＧ．Ｓ．群の結果を、以下の表１２に示す。

結果から、薬物投与後８週間では、メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋アスピリン４０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇ群が、２０％のみの腫瘍形成率であることが示された。メトホルミン５０ｍｇ／ｋｇ＋セレブレックス１０ｍｇ／ｋｇ＋セロトニン・クレアチニン硫酸塩複合体０．４ｍｇ／ｋｇでは、５０％のみの腫瘍形成率であった。活性薬物群は両者とも、対照群（９０％）よりも低い腫瘍形成率であった。それゆえこれらの薬物は、腫瘍細胞の転移率を低下させる可能性がある。
その他の実施形態
本明細書に開示された特徴は全て、いずれの組合せで行ってもよい。本明細書に開示された各特徴を、同様の、同等の、または類似の目的を提供する別の特徴に置換してもよい。つまり他に断りがなければ、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の一般例に過ぎない。上記記載から当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および改良を施して、それを様々な使用および条件に適用させることができる。つまりその他の実施形態も、以下の特許請求の範囲に含まれる。

Claims (6)

1. 過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、前記組成物は、
   （ｉ）第１の薬剤として、アスピリン、又はセレコキシブと、
   （ｉi）第２の薬剤として、塩酸メトホルミンと、
   （ｉｉｉ）第３の薬剤として、セロトニン・クレアチニン硫酸複合体と、
   を含む、組成物。
2. 前記組成物は、１−５０００ｍｇの第１の薬剤と、５−５０００ｍｇの第２の薬剤と、０．１−１０００ｍｇの第３の薬剤と、を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物は、１−３０００ｍｇの第１の薬剤と、５−１５００ｍｇの第２の薬剤と、０．１−５００ｍｇの第３の薬剤と、を含む、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組成物は、１−１０００ｍｇの第１の薬剤と、５−１０００ｍｇの第２の薬剤と、０．１−１００ｍｇの第３の薬剤と、を含む、請求項１に記載の組成物。
5. 前記組成物は薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記組成物は、同組成物を目的の作用部位へ送達するのに有用な担体物質を更に含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。