KR101627877B1 - 과증식성 질환을 치료하기 위한 신규 조성물 및 방법 - Google Patents

과증식성 질환을 치료하기 위한 신규 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소염 활성을 보유하는 제제 또는 아세트아미노펜, 페나세틴, 트라마돌 등을 포함하는 제1 제제; 산화적 인산화 억제제, 이오노포어 및 아데노신 5'-모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 제제; 세로토닌 활성을 보유 또는 유지하는 제3 제제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

과증식성 질환을 치료하기 위한 신규 조성물 및 방법{NOVEL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HYPERPROLIFERATIVE DISEASES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2008년 5월 16일 출원된 미국 가출원 제61/127,883호 및 2009년 4월 7일 출원된 미국 가출원 제61/212,072호에 대한 이익을 주장하고, 그 내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
세계 보건 기구에 따르면, 매년 500만 명의 사람이 암으로 사망하고 있다. 약물 치료는 암에 대한 3가지 주요 치료법 중 하나이다. 현재, 항암 지도는 다음과 같다: 세포 분열의 방해 또는 억제; 세포 재생 주기의 조절; 종양 세포의 아폽토시스로의 촉진; 혈관신생의 억제; 종양 유전자의 억제; 종양 억제 유전자, 종양 항원, 톨로머라제 억제제의 촉진 및 종양 세포의 정보 전달의 방해.
암을 비롯한 비정상 증식성 질환과 관련된 높은 사망률의 견지에서, 당해 분야에 양성 증식성 질환 및 암에 효과적인 치료에 대한 수요가 존재한다.
본 발명은 몇몇 공지된 약물의 복합제가 암을 비롯하여 과증식성 질환을 치료하는 데 있어 효과적이라는 발견에 기초한다.
일 양태에서, 본 발명은 소염 활성을 보유하는 제제 또는 아세트아미노펜, 페나세틴, 트라마돌 등일 수 있는 제1 제제(A), 산화적 인산화 억제제, 이오노포어 또는 아데노신 5'-모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성화제일 수 있는 제2 제제(B) 및 세로토닌 활성을 보유 또는 유지하는 제3 제제(C)를 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
제1 제제는 임의의 적합한 소염 화합물(예를 들면, 비스테로이드성 소염 화합물) 또는 아세트아미노펜, 페나세틴, 트라마돌 등일 수 있다. 예로는 아스피린, 디클로페낙(예를 들면, 디클로페낙 칼륨 또는 디클로페낙 나트륨), 이부프로펜(예를 들면, 덱스이부프로펜 또는 덱스이부프로펜 리신), 인도메타신, 니메술리드 및 COX-2 억제제(예를 들면, 산화질소계 COX-2 억제제 또는 셀레브렉스®(4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)- lH-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드))를 들 수 있다. 제1 제제의 다른 예로는 아스피린-아르기닌, 알실링(Alxiling), L-아르기닌 아세틸살리실산; 아스피린-DL-리신; 비스무쓰 살리실레이트 염기성; 비스무쓰 살리실레이트; 마그네슘 살리실레이트; 디에틸아민 살리실레이트; 살리실산, 나트륨염; 이미다졸 살리실레이트; 나트륨 아미노살리실레이트; 이소니아지드 아미노살리실레이트; 피소스티그민 살리실레이트; 프레그네놀론 아세틸살리실레이트; 콜린 마그네슘 트리살리클레이트(트릴리세이트); 살리실산 아연 옥사이드; 나트륨 살리실레이트 및 요오드화나트륨; 살리실산 및 아세트산 글리시알 용액; 및 메틸 살리실레이트를 들 수 있다.
제2 제제는 산화적 인산화 억제제, 이오노포어 또는 AMPK 활성화제이다. "산화적 인산화 억제제"란 용어는 산화적 인산화를 억제하는 임의의 적합한 제제, 예컨대 산화적 인산화 공역방지제를 의미한다. 이오노포어는 세포막의 지질 이중층을 가로질러 이온을 수송할 수 있는 지용성 분자이고; AMPK 활성화제는 이의 기질을 인산화하기 위해 AMPK를 활성화하는 제제, 예를 들면 아세틸-CoA 카복실라제 및 말로닐-CoA 데카복실라제이다. 제2 제제의 예로는 메트포르민(예를 들면, 염화메트포르민), 펜포르민 및 부포르민을 들 수 있다.
제3 제제는 세로토닌의 활성 중 하나 이상을 보유 또는 유지하는 화합물일 수 있고, 제1 제제와 제2 제제와 병용되어 사용될 때, 본 발명의 표적 질환 중 하나 이상을 효과적으로 치료한다. 예로는 세로토닌(예를 들면, 세로토닌 설페이트, 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 또는 세로토닌 하이드로클로라이드) 및 세로토닌 재흡수 억제제를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 아스피린, 염화메트포르민 및 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체를 포함한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 실질적으로 소염 활성을 보유하는 제제 또는 아세트아미노펜, 페나세틴, 트라마돌 등일 수 있는 제1 제제, 산화적 인산화 억제제, 이오노포어 또는 AMPK 활성화제일 수 있는 제2 제제 및 세로토닌 활성을 보유하는 제3 제제로 이루어지는 조성물을 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 "실질적으로 이루어지는"이란 용어는 조성물을 3가지 기재된 제제 및 물질적으로 이의 기본적이고 신규한 특성, 즉 본원에 기재된 표적 질환을 치료하는데 있어서 효능에 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 이러한 조성물의 예는 상기 기재된 3가지 제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 기재된 조성물은 제1 제제 5∼5,000 ㎎(예를 들면, 5∼3,000 ㎎, 5∼1,500 ㎎ 또는 5∼1,000 ㎎), 제2 제제 1∼5,000 ㎎(예를 들면, 1∼3,000 ㎎, 1∼1,000 ㎎, 1∼500 ㎎ 또는 1∼100 ㎎) 및 제3 제제 0.1∼1,000 ㎎(예를 들면, 0.1∼100 ㎎, 0.1∼50 ㎎ 또는 0.1∼30 ㎎)을 포함하거나, 또는 상기 양을 기준으로 계산되는 것과 동일 비의 양으로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 유효량 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 기재된 질환은 또한 이의 관련 질환을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"란 용어는 상기 기재된 질환, 이러한 질환의 증상 또는, 이러한 질환에 대한 소인을 앓는 피험자에게 치료 효과를 부여하기 위한, 예를 들면 상기 기재된 질환, 이러한 질환의 증상 또는, 이러한 질환에 대한 소인을 치료, 경감, 변경, 변형, 완화 또는 예방하기 위한 목적으로 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 투여하는 것을 의미한다.
상기 기재된 조성물은 임의의 투여 경로에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물을 경구로 투여할 때, 본 발명의 조성물을 몇몇 실시양태에서 고체(예를 들면, 정제, 캡슐제), 액체(예를 들면, 시럽, 용제 및 현탁제), 경구로 용해되는 제형(예를 들면, 경구로 붕괴되는 제형, 로젠지제 및 트로키제), 산제 또는 과립제를 포함하는 임의의 약학적으로 허용되는 경구 제형에 의해 투여할 수 있다.
상기 조성물을 또한 용제 또는 현탁제로서 비경구 투여를 위해 제조할 수 있다. 상기 조성물은 또한 비경구 투여 전에 (예를 들면, 무균 주사용수의 첨가에 의한) 재조합을 위한 건조 형태일 수 있다. 비경구 투여는 임의의 신체 공간 또는 조직, 예를 들면 정맥내, 동맥내, 근육내 및 피하로의 투여를 포함한다. 의도하는 작용점이 고형 종양인 경우, 몇몇 실시양태에서 상기 조성물을 종양에 직접 주사할 수 있다.
본 발명의 몇몇 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성 화합물 중 하나 이상은 의도하는 작용점으로 활성 화합물 중 하나 이상의 수송을 촉진하기 위해 담체 물질, 예컨대 화합물 또는 분자(예를 들면, 항체)와 회합된다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, (과증식성 조직을 치료하기에 유용한) 활성 화합물 B는 과증식성 조직에 위치한 마커 상에 상응하는 항체에 공유 결합한다. 본 발명의 양태에 따르면, 낮은 수준의 활성제가 담체 물질과 회합되지 않은 활성제의 투여에 비해 원하는 치료 효과를 제공할 수 있기 때문에 독성 및 부작용이 감소할 수 있는 것으로 생각된다.
상기 기재된 제1 제제, 제2 제제 및 제3 제제는 활성 화합물 및, 적용 가능한 경우, 임의의 약학적으로 허용되는 유도체, 예컨대 이의 염, 프로드럭 및 용매화물을 포함한다. 예를 들면, 제제에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들면, 아미노) 사이에 염을 형성할 수 있다. 적합한 음이온의 예로 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 클로로페닐옥시아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 벤조에이트, 엠보네이트, 글리콜레이트, 마모에이트, 아스파테이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 숙시네이트, 사이클로헥산카복실레이트, 헥사노에이트, 옥토노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠설포네이트, 트리메톡시벤조에이트, 파라톨루엔설포네이트, 아다만탄카복실레이트, 글리콕실레이트, 피롤리돈카복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 1-글루코스포스페이트, 설파이트, 디티오네이트 및 말레에이트를 들 수 있다. 마찬가지로, 염이 또한 제제에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들면, 카복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온의 예로 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 들 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제로 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 들 수 있다. 프로드럭의 예로 피험자에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 들 수 있다. 용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 용매 사이에 형성되는 착물을 의미한다. 약학적으로 허용되는 용매의 예로 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 들 수 있다.
염의 다른 예로 아르기닌, L-아르기닌; DL-리신; 비스무쓰 살리실레이트 염기성; 비스무쓰 살리실레이트; 마그네슘; 디에틸아민; 나트륨염; 이미다졸; 나트륨 아미노살리실레이트; 이소니아지드 아미노살리실레이트; 피소스티그민; 프레그네놀론 아세틸살리실레이트; 콜린 마그네슘 트리살리클레이트(트릴리세이트); 산화아연; 요오다이드; 아세트산 글리시알 용액 및 메틸을 들 수 있다.
또한, 본원에 기재된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 상기 기재된 하나 이상의 조성물 및 본원에 기재된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 조성물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세 사항은 하기 명세서에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 명세서 및 특허청구범위로부터 명확할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 3가지 제제를 포함할 수 있다.
제1 제제의 예로 스테로이드성 소염 약물 및 비스테로이드성 소염 약물을 들 수 있다. 스테로이드성 소염 약물의 예로 글루코코르티코이드, 하이드로코티손, 코티손, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루드로코티손 및 베클로메타손 프로피오네이트를 들 수 있다.
비스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 예로 A183827, ABT963, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸 살리실산, AHR10037, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아파존, 알티프로펜 메틸 에스테르, AU8001, 베녹사프로펜, 벤지다민 플루페나메이트, 베모프로펜, 베즈피퍼릴론, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, 브롬페낙, 부클록산, 부티부펜, BW755C, C53, C73, C85, 카프로펜, CBS1108, 셀레콕시브, CHF2003, 클로로비페닐, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, CHX108, 시미콕시브, 신녹시캄, 클리다낙, CLX1205, COX-2 억제제, CP331, CS502, CS706, D1367, 다부페론, 데라콕시브, 덱스케토프로펜, DFP, DFU, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 나트륨 미소프로스톨, 디플루니살, DP155, DRF4367, E5110, E6087, 엘테낙, ER34122, 에스플루비프로펜, 에토리콕시브, 에토돌락, F025, 펠비낙 에틸, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜클로진, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라존, 필레나돌, 플로부펜, 플로리페닌, 플로술리드, 플루비친 메탄설포네이트, 플루페남산, 플루프로펜, 플루비프로펜, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, 푸로페낙, GR253035, GW406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12, HN3392, HP977, HX0835. HYAL AT2101, 이부페낙, 이부프록삼-베타-사이클로덱스트린, 이코둘리눔, IDEA070, 이구라티모드, 임레콕시브, 인도프로펜, IP751, 이속세팍, 이속시캄, KC764, 케토프로펜, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, 리코펠론, LM4108, 로부프로펜, 로녹시캄, 루미라콕시브, 마부프로펜, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 머캅토에틸구아니딘, 메소프로피린, 메톡시부트로페이트, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, MX1094, 나부메톤, 나프록센 나트륨, 나프록센-나트륨/메토클로프라미드, NCX1101, NCX284, NCX285, NCX4016, NCX4215, NCX530, 니플룸산, 니메술리드, 산화질소계 NSAID(NitroMed(미국 메사추세츠주 렉싱톤)), 니트로페낙, 니트로플루비프로펜, 니트로나프록센, NS398, 오시뭄 생텀(ocimum sanctum) 오일, ONO3144, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥신다낙, 옥스피낙, 옥시코돈/이부프로펜, 옥시펜부타존, P10294, P54, P8892, 파미코그렐, 파세타살, 파레콕시브, PD138387, PD145246, PD164387, 펠루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피록시캄, 피록시캄 베타-사이클로덱스트린, 피록시캄 피발레이트, 피프로펜, 프라노프로펜, 레스베라트롤, R-케토프로펜, R-케토롤락, 로페콕시브, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812, S2474, S33516, 살리실살리실산, 살살레이트, 사티그렐, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, 나트륨 살리실레이트, 수독시캄, 설파살라진, 술린닥, 수프로펜, SVT2016, T3788, TA60, 탈메타신, 탈니플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시칸, 테폭살린, 티아프로펜산, 틸마콕시브, 틸노프로펜 아바멜, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페남산, 톨메틴, 트리피우살, 트로페신, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, 우르솔산, 발데콕시브, WAY120739, WY28342, WY41770, 시모프로펜, YS134, 잘토프로펜, 지도메타신 및 조메피락을 들 수 있다. 제1 제제의 다른 예로 아세트아미노펜, 페나세틴, 트라마돌 등을 들 수 있다.
제1 제제의 또 다른 예로 아스피린-아르기닌, 알릭싱, L-아르기닌 아세틸살리실산; 아스피린-DL-리신; 비스무쓰 살리실레이트 염기성; 비스무쓰 살리실레이트; 마그네슘 살리실레이트; 디에틸아민 살리실레이트; 살리실산, 나트륨염; 이미다졸 살리실레이트; 나트륨 아미노살리실레이트; 이소니아지드 아미노살리실레이트; 피소스티그민 살리실레이트; 프레그네놀론 아세틸살리실레이트; 콜린 마그네슘 트리살리클레이트(트릴리세이트); 살리실산 산화아연; 나트륨 살리실레이트 및 요오드화나트륨; 살리실산 및 아세트산 글리시알 용액; 및 메틸 살리실레이트를 들 수 있다.
제2 제제의 예로, 상기 기재된 것 이외에, 4,6-디니트로-오크레솔, 비커플링 단백질(예를 들면, UCP1, UCP2 또는 UCP3), 카보닐 시아니드 p(트리플루오로메톡시)페닐-히드라존, 카보닐 시아니드 m-클로로페닐-히드라존, C5 유전자 생성물, 디니트로페놀(예를 들면, 2,4-디니트로페놀), 에프라펩틴(A23871), 구아네티딘, 클로르프로마진, 아미탈, 세코바르비탈, 로테논, 프로게스테론, 안티마이신 A, 나프토퀴논, 8-히드록시퀴놀린, 이산화탄소, 시아니드, 아지드(예를 들면, NaN3), 디쿠마린, 빌리루빈, 담즙 색소, 에페드린, 황화수소, 테트라요오도티로닌, 퀘세틴, 2,4-비스(p-클로로아닐리노)피리미딘, 글리세랄데히드-3 포스페이트 디하이드로게나제, 올리고마이신, 트리부틸주석 클로라이드, 아우로베르틴, 루타마이신, 벤투리시딘, 머쿠리얼, 디사이클로헥실카르브디이미드, 디o-9, m-클로로페닐-히드라존 메속살로니트릴, 이오노마이신, 칼슘 이오노포어(예를 들면, A23187, NMDA, CA 1001 또는 엔니아틴 B), 미토콘드리아에서 Ca+2 농도를 증가시키는 화합물(예를 들면, 아트락틸로시드, 봉크레킨산, 탑시가긴, 아미노산 신경전달물질, 글루타메이트, N-메틸- D-아스파르트산, 카바콜, 이오노포어, 칼륨 탈분극의 유도물질), 아포토젠(즉, 아폽토시스를 유도하는 화합물), 발리노마이신, 그라미시딘, 노낙틴, 니제리신, 라살로시드 및 모넨신을 들 수 있다. 제2 제제로는 AMPK 활성화제(예를 들면, 메트포르민 또는 펜포르민, 부포르민, AICAR, 티에노피리돈, 레스베라트롤, 누트카톤, 티아졸, 아디포넥틴, 티아졸리딘디온, 로시글리타존, 피오글리타존 또는 디티올티온)를 들 수 있다.
제3 제제로는 세로토닌 및 이의 작용성 등가물을 들 수 있다. 세로토닌의 작용성 등가물의 예로 다음의 것을 들 수 있다:
세로토닌 1A 작용자, 예컨대: (예를 들면, 아릴피페라진 화합물, 헤테로사이클 융합 벤조디옥산의 아자헤테로시클릴메틸 유도체 또는 부스피론, 3-아미노-디하이드로-[1]-벤조피란 및 벤조티오피란, (S)-4-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-2- 옥사졸리디논: 311C90) 및 8-OH-DPAT), 5-카복스아미도팁타민 헤미에탄올레이트 말레에이트염, N,N-디프로필-5-카복스아미도트립타민 말레에이트염, R(+)-UH-301 HCl, S15535, 게피론, 실로시빈, 크살리프로덴 HCl 및 탄도스피론;
세로토닌 1B 작용자, 예컨대: CGS-12066a, N-메틸퀴파진 디말레에이트염, 리자트립탄 및 나라트립탄;
세로토닌 1C 작용자, 예컨대: 덱스노르펜플루라민;
세로토닌 1A, 1B, 1D 및 1F 작용자, 예컨대: 수마트립탄 및 5-카복스아미도트립타민 헤미에탄올레이트 말레에이트염;
세로토닌 1B 및 1D 작용자, 예컨대: 디하이드로에르고타민 및 GR46611;
세로토닌 1A 및 1D 작용자, 예컨대: LY-165,163;
세로토닌 1A 및 1E 작용자, 예컨대: 에르고노빈 및 BRL 54443 말레에이트염;
5-HT 2A/2C 작용자, 예컨대: DOI(2,5-디메톡시-4-요오도암페타민), mCPP(m-클로로페닐-피페라진), TFMPP(3-트리플루오로메틸페닐피페라진), 메스칼린, DMT, 사일로신, 2C-B, 로카세린, 메틸세로토닌 라레아스테 염 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 HCl;
세로토닌 2B 작용자, 예컨대: BW 723C86;
세로토닌 수용체 2C 조절자, 예컨대: (예를 들면, BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, VER-3323 헤미푸마레이트 및 미국 특허 제3,914,250호, WO 제01/66548호, WO 제02/10169호, WO 제02/36596호, WO 제02/40456호 및 WO 제02/40457호, WO 제02/44152호, WO 제02/48124호, WO 제02/51844호 및 WO 제03/033479호에 개시된 것; 이 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 포함됨);
5-HT 3 작용자, 예컨대: 페닐비구아니드, O-메틸세로토닌 HCl, SR 51227A 및 1-(3-클로로페닐)비구아니드 HCl;
5-HT 4 작용자, 예컨대: 시사프리드, 모사프리드 시트레이트 두하이드레이트 및 ML 10302;
5HT7 수용체 작용자, 예컨대: 4-(2-피리딜) 피페라진, LP 12 하이드로클로라이드 하이드레이트, LP44 및 퀴놀린 유도체;
세로토닌 운송자 억제제, 예컨대: 이미프라민;
세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대: (예를 들면, 아릴피롤리딘 화합물, 페닐피페라진 화합물, 벤질피페리딘 화합물, 피페리딘 화합물, 트리사이클릭 감마-카볼린 둘록섹틴 화합물, 피라지노퀴녹살린 화합물, 피리도인돌 화합물, 피페리딘돌 화합물, 밀나시프란, 시탈로프람, 세르트랄린 대사체, 데메틸세르트랄린, 노프플루오섹틴, 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, 1-펜플루라민, 페목섹틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡섹틴, 다폭섹틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈, 미르타자핀, 플루복사민, 인달핀, 인델록사진, 밀나시프란, 파로섹틴, 시부트라민, 지멜딘, 트라조돈 하이드로클로라이드, 덱스펜플루라민, 비시파딘, 빌라조돈, 데스벤라팍신, 둘록섹틴, 아미트립틸린, 부트립틸린, 데시프라민, 도설레핀, 도세핀, 로페프라민, 노프트립틴, 프로트립틴, 트리미프라민, 아목삽니, 마프로틸린, 아드하이퍼포린, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 하이퍼포린, 케타민, 네파조돈, 페티딘, 펜시클리딘, 페니라민, 프로폭시펜 및 미국 특허 제6,365,633호, WO 제01/27060호 및 WO 제01/162341호에 개시된 것; 이 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 포함됨), EPTI,8-OH-DPAT, Prozac®(플루오섹틴 하이드로클로라이드) 및 Zoloft®(세르트랄린 하이드로클로라이드);
세로토닌 및 노라드레날린 재흡수 억제제, 예컨대: (예를 들면, 벤라팍신, 벤라팍신 대사체 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민 및 클로미프라민 대사체 데스메틸클로미프라민);
모노아민 재흡수 억제제, 예컨대: (예를 들면, 아미드);
피리다지논 알도스 리덕타제 억제제, 예컨대: (예를 들면, 피리다지논 화합물);
세로토닌 수용체의 자극물질이기도 한 세로토닌 제제, 예컨대: (예를 들면, 에르골로이드 메실레이트 또는 페르골리드 메실레이트);
세로토닌 합성의 자극물질, 예컨대: (예를 들면, 비타민 B1, 비타민 B3, 비타민 B6, 비오틴, 사데노실메티오닌, 엽산, 아스코르브산, 마그네슘, 조효소 Q1O 또는 피라세탐);
세로토닌 수용체 작용자, 예컨대: 라우올신(Rauwolscine), 요힘빈(Yohimbine), α-메틸-5-히드록시트립타민, 1-(1-나프틸)피페라진, 메토클로프라미드, HTF-919, R-093877, 졸미트립탄, 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민, 5-MEO-DIPT 하이드로클로라이드 하이드레이트 및 리세르그산 디에틸아미드;
세로토닌 전구체, 예컨대 트립토판;
말단 신경으로부터 세로토닌 방출을 촉진하는 제제, 예컨대: 펜플루라민 및 노르펜플루라민;
상기 기재된 화합물 모두 공지된 약물이고 일반인이 용이하게 입수할 수 있다. 몇몇 약물은 시그마 알드리히(Sigma-Aldrich)(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)와 같은 화학 회사로부터 구입할 수 있다. 약물을 용이하게 입수할 수 없는 경우, 몇몇 실시양태에서, 당업자는 Merck Index, Remington's Pharmaceutical Sciences, USP/NF 및 외국 공보에서 확인할 수 있는 것과 같은 승인 표준에 따라 화합물을 유기적으로 제조하고 확인할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 약물 화합물을 투여하는 요법은 널리 공지되어 있고, 필요한 경우, 당업자는 용이하게 이를 재확립할 수 있다. 당업자가 이해하는 바대로, 유효량은 치료하고자 하는 질환의 유형 또는 정도; 피험자의 몸집, 체중, 연령 및 성별; 투여 경로; 부형제 사용; 대사율, 배출률 및 다른 치료학적 치료와의 가능한 병용에 따라 변한다. 몇몇 실시양태에서, 다른 약물의 병용 투여는 용량 조절을 요하는 대사 및/또는 배출을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 몇몇 다른 실시양태에서, 하나 이상의 활성제가 혈장 단백질에 결합하는 경우, 결합 정도에 영향을 미치는 다른 약물의 병용 투여는 또한 용량 조절을 요할 수 있다. 상기 기재된 조성물의 1일 용량은 제1 제제 5∼10,000 ㎎(예를 들면, 10∼5,000 또는 10∼3,000 ㎎), 제2 제제 1∼5,000 ㎎(예를 들면, 2∼1,000 또는 2∼3,000 ㎎) 및 제3 제제 0.1∼1,000 ㎎(예를 들면, 1∼50 ㎎)일 수 있다.
몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 인간 용량은 메트포르민 약 5∼5,000 ㎎, 아스피린 약 1∼5,000 ㎎ 및 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 약 0.1∼1,000 ㎎이다. 몇몇 더 바람직한 실시양태에서, 상기 조성물의 인간 용량은 메트포르민 약 1,000 ㎎, 아스피린 약 400 ㎎ 및 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 약 4 ㎎이고 다회 1일 용량으로서 투여한다. 몇몇 추가로 바람직한 실시양태에서, 상기 용량을 1일 3 회 투여한다.
본 발명의 일 양태는 본원에 기재된 질환을 치료하기 위해 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 유효량 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다. 예컨대, 임의의 적합한 진단 방법으로부터의 결과에 기초하여 임상의와 같은 건강 관리 전문가가 피험자를 확인할 수 있다. "유효량"이란 치료된 피험자에 치료 효과를 부여하는 데 요구되는 본원에 기재된 하나 이상의 조성물의 양을 의미한다.
본 발명의 방법을 실행하기 위해, 몇몇 실시양태에서, 상기 기재된 조성물 중 하나 이상을 비경구, 경구, 비강, 직장, 국소 또는 협측 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 또는 두개내 주사 및 임의의 적합한 점적주사 또는 주사 기법을 의미한다.
무균 주사용 조성물은 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매의 예로 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 고정유를 용매 또는 현탁 매체(예를 들면, 합성 모노- 또는 디글리세라이드)로서 통상적으로 사용한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사제의 제조에서 유용하고, 천연 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태의 것도 유용하다.
상기 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 공통으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 Span 또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에서 공통으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제를 또한 제조 목적에 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 캡슐제, 정제, 에멀션제 및 수성 현탁제, 분산제 및 용제를 비롯한 임의의 경구로 허용되는 제형일 수 있다. 정제인 경우에, 공통으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제를 또한 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 들 수 있다. 수성 현탁제 또는 에멀제를 경구로 투여할 때, 유화제 또는 현탁제와 배합된 유상 중에 활성 성분을 현탁 또는 분산시킬 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
약학 제조의 분야에 널리 공지된 기법에 따라 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 탄화불소 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액제로서 조성물을 제조할 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물을 연고, 겔, 플라스터, 에멀션제, 로션, 폼제(foam), 혼합 상의 크림 또는 양친매성 에멀션 시스템(오일/물-물/오일 혼합 상), 리포솜, 트랜스퍼좀, 페이스트 또는 산제의 형태로 제조할 수 있다.
직장 투여를 위한 좌제 형태로 상기 기재된 조성물을 또한 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물이 장에서 방출되도록 설계할 수 있다. 예를 들면, 장에서 약물 물질을 방출하기 위해 소장 또는 대장의 pH에서 용해 또는 분산되는 장용 중합체를 포함하는 각각 매트릭스 또는 벽 또는 봉합체(closure)를 갖는 고체 하위 단위 또는 캡슐 분획(compartment) 내에 조성물이 봉입된다. 적합한 이러한 중합체는, 예를 들면 미국 특허 제5,705,189호를 참조하여 상기 기재되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물 내 담체는 조성물의 활성 성분과 경쟁할 수 있고(바람직하게는 활성 성분을 안정화시킬 수 있는) 치료하고자 하는 피험자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용되어야" 한다. 활성 화합물의 전달을 위한 약학 부형제로서 하나 이상의 가용화제를 사용할 수 있다. 다른 담체의 예로 콜로이드성 산화규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로스, 라우릴 황산 나트륨 및 D&C 황색 10호를 들 수 있다.
양성 종양
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 각종 양성 종양을 치료하는 데 적합하다. 예시적인 양성 종양으로는 부신 종양, 예컨대 선종, 부신 크롬친화성세포종 및 부신 신경절세포종; 뇌종양, 예컨대 뇌수막종 및 선종; 말초 신경 종양, 예컨대 신경섬유종 및 신경초종; 간 종양, 예컨대 선종; 갑상선 종양, 예컨대 여포성 선종; 파라갑상선 종양, 예컨대 선종; 흉선 종양, 예컨대 흉선종; 침샘 종양, 예컨대 다형성 선종; 소장 종양, 예컨대 융모 선종; 대장 종양, 예컨대 관상 융모 선종, 대장의 선종성 용종 및 대장폴립증; 체장 종양, 예컨대 장액 낭포선종; 소도 종양, 예컨대 췌장 소도 세포 종양; 비인두 종양, 예컨대 비인강 혈관섬유종; 난소 종양, 예컨대: 비정형적 증식성 점액성 신생물, 난소의 브레너 종양, 점액성 낭포선종, 유두 낭포선종, 난소의 유피종 낭포, 난소 기형종, 난소 섬유종, 황체종 및 난소 갑상선종; 자궁 종양, 예컨대 자궁 세포성 평활근종 및 평활근종; 태반 종양, 예컨대 맥락막관종, 부분 포상기태, 완전 포상기태; 골 종양, 예컨대 해면상 혈관종 및 거대 세포 종양; 연조직 종양, 예컨대 해면상 혈관종, 유건종 종양, 지방종, 골수지방종 및 골연골종; 관절 종양, 예컨대 활액막연골종; 폐 종양, 예컨대 부신종 종양, 과립 세포 종양 및 혈관종; 심근 종양, 예컨대 심방 점액종; 유방 종양, 예컨대 섬유선종, 관내 유두종 및 신경초종; 신장 종양, 예컨대 선천성 중배엽 신종; 및 피부 종양, 예컨대 거대 선천성 진피내 모반; 신장 종양, 예컨대 선천성 중배엽 신종을 들 수 있다.
과증식성 질환의 치료를 위해 본 발명의 조성물을 투여할 수 있다. "과증식성 질환"이란 용어는 정상 성장의 일반적인 한계에 의해 지배되지 않는 과도한 세포 증식을 의미한다. 이 용어는 악성 및 비악성 세포 개체수를 말한다. (예를 들면, 환자의 삶에서 이른 시기에서의) 일반적인 개체수 및/또는 특정 환자를 참조하여 과도한 세포 증식을 결정할 수 있다. 과증식성 세포 질환은 상이한 형태의 동물 및 인간에서 발생할 수 있고, 이환된 세포에 따라 상이한 물리적 증상을 발생시킨다.
과증식성 세포 질환으로 종양 및 비종양을 들 수 있다. 여기서 "종양"이란 제어되지 않고 점진적인 과도한 세포 분열로부터 발생하는 조직의 비정상 집괴를 의미하고, 신생물이라고도 한다.
종양의 예로 각종 고형 종양, 예컨대 후두 종양, 뇌종양, 두경부의 다른 종양; 대장, 직장 및 전립선 종양; 유방 및 흉부 고형 종양; 난소 및 자궁 종양; 식도, 위, 체장 및 간의 종양; 방광 및 담낭 종양; 피부 종양, 예컨대 흑색종 등; 및 유체 종양, 예컨대 백혈병을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "고형 종양"이란 낭포 또는 액체 면적을 포함하지 않는 조직의 비정상 집괴를 의미한다. 고형 종양은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성)일 수 있다. 고형 종양은 정상 조직의 구조를 모방하는 명확한 구조를 갖고 2개의 명확하지만 상호 의존적인 분획: 실질조직(신생 세포) 및 신생 세포가 유도하고 이것이 분산되어 있는 스트로마를 포함한다. 상이한 유형의 고형 종양을 그 종양을 형성하는 세포의 유형으로부터 명명한다. 고형 종양의 예로 육종, 암종 및 림프종을 들 수 있다.
"고형 종양"이란 대부분의 세포가 종양 세포 또는 종양 관련 세포인 종양 세포의 장소를 의미한다.
더욱 특히, 본원에서 종양이란 양성(암성이 아님) 또는 악성 종양 중 어느 하나를 의미한다.
악성 종양
악성 종양의 예로 다음의 것을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다: 유방암:
1. 관상 암종: A1. 관 상피내 암종(DCIS): 면모암종, 소공질, 유두, 미세유두상; A2. 침투성 관상 암종(IDC): 관상 암종, 점액성(콜로이드) 암종, 수질성 암종, 유두 암종, 화생성 암종, 염증성 암종;
2. 소엽성 암종: Bl. 소엽성 상피내 암종(LCIS); B2. 침윤성 소엽성 암종;
3. 유두의 파제트병
여성 생식계
자궁경: 자궁경부 상피내 종양, Ⅰ 등급, 자궁경부 상피내 종양, Ⅱ 등급, 자궁경부 상피내 종양, Ⅲ 등급(편평 세포 상피내 암종), 각질화 편평 세포 암종, 비각질화 편평 세포 암종, 사마귀양 암종, 상피내 선암, 상피내 선암, 내자궁경부 유형, 자궁내막양 선암, 투명 세포 선암, 선편평 암종, 선양 낭성 암종, 작은 세포 암종, 미분화 암종.
자궁체: 자궁내막양 암종, 선암, 선극세포종(편평상피화생을 동반한 선암), 선편평 암종(혼합형 선암 및 편평 세포 암종, 점액성 선암, 장액 선암, 투명 세포 선암, 편평 세포 선암, 미분화 선암.
난소: 장액 낭포선종, 장액 낭포선암, 점액성 낭포선종, 점액성 낭포선암, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭포선암, 비분류 종양.
질: 편평 세포 암종, 선암.
음문: 외음 상피내 종양, Ⅰ 등급, 외음 상피내 종양, Ⅱ 등급, 외음 상피내 종양, Ⅲ 등급(편평 세포 상피내 암종), 편평 세포 암종, 사마귀양 암종, 음문의 파제트병, 선암, NOS, 기저 세포 암종, NOS, 바르톨린샘 암종.
남성 생식계
음경: 편평 세포 암종.
전립선: 전립선의 선암, 육종, 전이 세포 암종.
고환: 고환종성 종양, 비고환종성 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양, 융모암종.
심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종.
호흡계
후두: 편평 세포 암종.
흉막 중피종: 원발성 흉막 중피종.
인두: 편평 세포 암종.
폐
1. 편평 세포 암종(유피 암종), 변이: 방추상 세포;
2. 작은 세포 암종, 다른 세포 암종, 중간 세포 유형, 혼합형 연막 세포 암종;
3. 선암: 선방 선암, 유두 신선암, 브롱코 알베올라 암종, 점액 형성을 동반한 고체 암종;
4. 대세포 암종: 거대 세포 암종, 투명 세포 암종, 육종.
위장관
바터 팽대부: 원발성 선암, 부신종 종양, 림프종.
항문관: 선암, 편평 세포 암종, 흑색종.
간외담도: 상피내 암종, 선암, 유두 선암, 선암, 장형, 점액성 선암, 투명 세포 신선암, 지환 세포 암종, 선편평 암종, 편평 세포 암종, 작은 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종, NOS, 육종, 부신종 종양.
대장 및 직장: 상피내 선암, 선암, 점액성 선암(콜로이드형; 50% 초과의 점액성 암종), 지환 세포 암종(50% 초과의 지환 세포), 편평 세포(유피) 암종, 선편평 암종, 작은 세포(연맥 세포) 암종, 미분화 암종, 암종, NOS, 육종, 림프종, 부신종 종양.
식도: 편평 세포 암종, 선암, 평활근육종 림프종.
담낭: 선암, 선암, 장형, 선편평 암종, 상피내 암종, 암종, NOS, 투명 세포 선암, 점액성 선암, 유두 선암, 지환 세포 암종, 작은 세포(연맥 세포) 암종, 편평 세포 암종, 미분화 암종.
입 및 구강: 편평 세포 암종.
간: 간암(간세포 암종), 담도암, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종.
외분비 체장: 관세포 암종, 다형성 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 파골세포양 유형, 선암, 선편평 암종, 점액성(콜로이드) 암종, 낭포선암, 선방 세포 암종, 유두 암종, 작은 세포(연맥 세포) 암종, 혼합형 세포형, 암종, NOS, 미분화 암종, 랑게르한스섬에서 발생하는 내분비 세포 종양, 부신종.
침샘: 선방(선방성) 세포 암종, 선양 낭성 암종(원주종), 선암, 편평 세포 암종, 다형성 선종에서의 암종(악성 혼합형 종양), 점막표피양 암종, 고분화(저등급), 저분화(고등급).
위: 선암, 유두 선암, 관상 선암, 점액성 선암, 지환 세포 암종, 선편평 암종, 편평 세포 암종, 작은 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종, 부신종 종양.
소장: 선암, 림프종, 부신종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종.
비뇨기계
신장: 신 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암, 유두, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(부신종), 신장의 육종, 신아세포종, 신아세포종.
신우 및 수뇨관: 전이 세포 암종, 유두 전이 세포 암종 암종, 편평 세포 암종, 선암.
요도: 전이 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암.
방광: 상피내 암종, 전이성 요로 상피 세포 암종, 유두 전이 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암, 미분화.
근육, 골 및 연조직
골: A. 골 형성: 골육종; B. 연골 형성: 연골육종, 중간엽 연골육종, C. 거대 세포 종양, 악성, D. 유잉 육종, E. 혈관 종양: 혈관 내피종, 혈관주위세포종, 혈관육종; F. 연결 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종, 미분화 육종; G. 다른 종양: 척색종, 장골의 법랑질종.
연조직: 폐포성 연질부 육종, 혈관육종, 상피 육종, 골격외 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 신경초종, 횡문근육종, 활막 육종, 육종, NOS.
신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막(뇌수막종, 뇌막육종, 교세포종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(pilealoma), 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수(신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종).
혈액학: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종).
내분비계
갑상선: 유두 암종(여포성 증식소를 갖는 것 포함), 여포성 암종, 수질성 암종, 미분화(퇴행성) 암종 신경아세포종: 교감신경아종, 교감신경모세포종, 악성 신경절세포종, 교감 신결절 모세포종, 신경절세포종.
피부
편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추상 세포 변이, 기저 세포 암종, 땀 또는 피지선으로부터 발생하는 선암, 악성 흑색종.
눈
결막: 결막의 암종.
눈꺼풀: 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 피지 세포 암종.
눈물샘: 선암, 선양 낭성 암종, 다형성 선종에서의 암종, 점막표피양 암종, 편평 세포 암종.
눈꺼풀: 눈꺼풀의 흑색종.
포도막: 방추상 세포 흑색종, 혼재성 세포 흑색종, 유상피세포 흑색종.
안와의 육종: 연조직 종양, 골의 육종.
망막아세포종: 망막아세포종.
비종양 과증식성 질환의 예로 골수이형성 질환; 자궁경부 상피내 암종; 가족성 장관 용종증, 예컨대 가드너 증후군; 경구 백반증; 조직구증; 켈로이드; 혈관종; 염증성 관절염; 관절염을 비롯한 각화증 및 구진비늘 발진을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 바이러스 유도 과증식성 질환, 예컨대 사마귀 및 EBV 유발 질환(즉, 전염성 단핵구증), 흉터 형성, 혈관 증식성 질환, 예컨대 재협착, 죽상경화증, 스텐트내 협착, 인공 혈관 재협착 등; 섬유성 질환; 건선; 사구체신염; 황반 변성 질환; 양성 성장 질환, 예컨대 전립선 확대 및 지방종; 자가면역 질환 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물을 또한 울프-파킨슨-화이트 증후군 및 방실 결절 회귀성 빈박 심실성 빈박(VT), 심방성 빈박, 심방성 조동 및 심방성 세동, 심실상성 빈박을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 심장 부정맥의 치료를 위해 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 또한 자궁내막증, 섬유종(자궁 평활근종) 월경과다, 자궁경부 미란, 자궁경부 용종 등의 치료에 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 또한 환상 열창, 수핵 분열(fragmentation) 및 동반된 수핵탈출증, 수핵탈출된 추간 원판, 퇴행성 추간 원판을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 추간 원판의 결함 또는 질환의 치료에 투여할 수 있다.
예비로 상기 기재된 조성물을 시험관내 분석에 의해 상기 기재된 질환을 치료하는 데 있어서의 이의 효율을 스크리닝할 수 있고 이후 동물 실험(하기 실시예 1∼9 참조) 및 임상 실험에 의해 확인할 수 있다. 본 발명에 기재된 정보를 가지면서, 다른 방법은 또한 당업자에게 명확할 것이다.
하기 구체적인 실시예는 예시용으로만 해석되어야 하고, 어떠한 방식으로든 전혀 개시내용의 나머지를 제한하지 않는다. 추가로 고심할 필요없이, 당업자가, 본원에서의 설명에 기초하여, 본 발명을 이의 완전한 정도로 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 본원에 인용된 모든 공보는 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
세포는 G1기 세포, (DNA의 합성 및 배가를 나타내는) S기 세포 및 G2기 세포와 같은 세포 주기의 여러 기간에 존재할 수 있다. 암 세포를 정상 세포와 비교하면, 암에서의 G1기 세포 비율 감소, 암에서의 합성에서 세포 비율 증가 및 G2기 및 S기에서의 세포 비율 증가를 확인할 수 있다.
실시예 1
실시예 1에서, B20L(메트포르민 1 mM + 아스피린 0.4 mM + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.002 mM) 및 B20H(메트포르민 10 mM + 아스피린 4 mM + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.02 mM)를 24 시간 후 췌장암 세포의 세포 주기에 미치는 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이후, 유세포 분석기에서 각각의 세포 시료를 시험하였다. 이용된 시험 방법 및 설비는 하기에 기재되어 있다. 세포를 수확하고 인산염 완충 식염수(PB)로 2회 세척하고 70% 차가운 에탄올 중에 4℃에서 밤새 고정하였다. 분석 전, 세포를 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBS로 2회 세척한 후, 400 ㎕ PBS 중에 재현탁시키고 100 ㎍/ml RNase A(Roche Diagnostic) 및 50 ㎍/ml 요오드화 프로피듐(PI)(Sigma)으로 처리하였다. 37℃에서 30 분 동안 항온처리한 후, 세포를 DNA 함량 분석하였다. FACSCalibur 유세포 분석기(Becton Dickinson)로 요오드화 프로피듐(PI) 형광을 분석하였다. 10,000개 이상의 세포로부터 얻은 데이터를 소프트웨어로 분석하였다. 대조군 및 2개의 활성 치료군의 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]: 24 시간 후 췌장암 세포에 미치는 B20L 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 및 B20H 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체의 효과
Figure 112010081892171-pct00001
결과는 2개의 치료군이 G1기에서 더 높은 비율의 암 세포를 가지면서 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체가 G1기에서의 췌장암 세포가 24 시간 후 S기 및 G2기로 진행하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2
실시예 2에서, 대조군을 B20L 치료군과 비교하면서 상기 실시예 1에 따른 시험 절차를 48 시간 및 72 시간 동안 수행하였다. 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]: 48 시간 및 72 시간 후 췌장암 세포에 미치는 B20L 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체의 효과
Figure 112010081892171-pct00002
결과는 2개의 치료군이 G1기에서 더 높은 비율의 암 세포를 가지면서 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체가 G1기에서의 췌장암 세포가 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후 S기 및 G2기로 진행하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 3
실시예 3에서, 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체를 24 시간 후 유방암 세포의 세포 주기에 미치는 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이후, 상기 실시예 1에 기재된 절차에 따라 유세포 분석기에서 각각의 세포 시료를 시험하였다. 대조군 및 2개의 활성 치료군의 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]: 24 시간 후 유방암 세포에 미치는 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체의 효과
Figure 112010081892171-pct00003
결과는 2개의 치료군이 더 높은 비율의 S기 암 세포를 가지면서 B20 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체가 G1기에서의 유방암 세포가 24 시간 후 S기 세포로 진행하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4
실시예 4에서, 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체를 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후 췌장암 세포의 증식 속도에 미치는 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이용된 시험 방법 및 설비는 하기에 기재되어 있다. 췌장암 세포를 96웰 플레이트에 ml당 대략 4×104개의 세포로 계대배양하고 37℃에서 24 시간 동안 부착시킨 후, 약물로 처리하였다. Dojindo Cell Counting Kit-8을 사용하여 세포 생존율을 평가하였다. 세포 생존율은 450 ㎚에서의 흡수율에 정비례하였다. 따라서, 세포 생존율을 450 ㎚에서의 흡수율로 표현하였다. 모든 실험을 3회로 3회의 별개 사례로 수행하였다. 대조군 및 2개의 활성 치료군의 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
[표 4]: 24 시간, 48 시간 및 72 시간 후 췌장암 세포의 증식 속도에 미치는 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체의 효과
Figure 112010081892171-pct00004
결과는 여러 용량의 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체가 췌장암 세포 증식을 억제할 수 있고 그 효과가 시간 및 용량 의존적이라는 것을 나타낸다.
실시예 5
실시예 5에서, 메트포르민 5 mM; 메트포르민 5 mM + 아스피린 2 mM; 및 메트포르민 5 mM + 아스피린 2 mM + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.001 mM을 G1, S 및 G2 세포 단계 동안 B16(마우스 흑색종 세포)에서의 세포 주기에 미치는 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 유세포 분석기를 사용한 시험 절차를 상기 실시예 1에 기재된 바대로 수행하였다. 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
[표 5]: G1, S 및 G2 세포 단계 동안 B16 마우스 흑색종 세포에 미치는 메트포르민 5 mM, 메트포르민 5 mM + 아스피린 2 mM 및 메트포르민 5 mM + 아스피린 2 mM + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.01 mM의 효과
Figure 112010081892171-pct00005
결과는 메트포르민이 효과적이라는 것을 나타낸다. 메트포르민 + 아스피린은 메트포르민 단독보다 우수한 효과를 가졌고, 메트포르민 + 아스피린 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체는 메트포르민 + 아스피린보다 우수하였다.
실시예 6
실시예 6에서, 메트포르민 50 mM; 메트포르민 100 mM, 메트포르민 150 mM; 및 메트포르민 200 mM을 3 시간, 12 시간 및 24 시간 후 유방암 세포에 미치는 사멸 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이용된 시험 방법 및 설비는 하기에 기재되어 있다. 유방암 세포를 96웰 플레이트에 ml당 대략 4×104개의 세포로 계대배양하고 37℃에서 24 시간 동안 부착시킨 후, 약물로 처리하였다. Dojindo Cell Counting Kit-8을 사용하여 세포 생존율을 평가하였다. 세포 생존율은 450 ㎚에서의 흡수율에 정비례하였다. 따라서, 세포 생존율을 450 ㎚에서의 흡수율로 표현하였다. 모든 실험을 3회로 3회의 별개 사례로 수행하였다. MCF-7 세포(유방암 세포)에서의 여러 농도 및 여러 작용 시간의 메트포르민의 (대조군과 비교한) 사멸률을 보여주는 결과를 하기 표 6에 기재하였다.
[표 6]: 3 시간, 12 시간 및 24 시간 후 유방암 세포의 MCF-7 사멸률에 미치는 메트포르민의 효과
Figure 112010081892171-pct00006
결과는 메트포르민이 효과적이고, 유방암 세포를 사멸할 수 있고 그 효과가 시간 및 용량 의존적이라는 것을 나타낸다.
실시예 7
실시예 7에서, 메트포르민 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 + 소염 활성을 갖는 여러 화합물 또는 아세트아미노펜 또는 트라마돌(여러 제1 제제)을 24 시간 및 48 시간 후 간암 세포에 미치는 사멸 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이용된 시험 방법 및 설비를 상기 실시예 6에 기재된 바대로 수행하였다. HepG-2 세포(간암 세포)에서의 여러 조성물 및 여러 작용 시간의 (대조군과 비교한) 사멸률을 보여주는 결과를 하기 표 7에 기재하였다.
[표 7]: HepG-2 세포에 미치는 여러 조성물 및 여러 작용 시간의 사멸률
Figure 112010081892171-pct00007
결과는 메트포르민 + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 + 소염 활성을 갖는 여러 화합물, 아세트아미노펜 및 트라마돌(여러 제1 제제)이 살아 있는 암 세포를 잘 사멸할 수 있고, 그 효과가 메트포르민 단독보다 우수하다는 것을 나타낸다.
실시예 8
실시예 8에서, 펜포르민(여러 제2 제제) + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 + 소염 활성을 갖는 여러 화합물 또는 아세트아미노펜, 또는 트라마돌을 24 시간 및 48 시간 후 간암 세포에 미치는 사멸 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이용된 시험 방법 및 설비를 상기 실시예 6에 기재된 바대로 수행하였다. HepG-2 세포에서의 여러 조성물 및 여러 작용 시간의 (대조군과 비교한) 사멸률을 보여주는 결과를 하기 표 8에 기재하였다.
[표 8]: HepG-2 세포에 미치는 여러 조성물 및 여러 작용 시간의 사멸률
Figure 112010081892171-pct00008
결과는 펜포르민(여러 제2 제제) + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 + 소염 활성을 갖는 여러 화합물 또는 아세트아미노펜, 또는 트라마돌이 간암 세포를 잘 사멸할 수 있고, 그 효과가 메트포르민 단독보다 우수하다는 것을 나타낸다.
실시예 9
실시예 9에서, 10% 글루코스 식염수(G) 군에 비해 균주 Kunming Mouse(KM)에서의 간암 용적에 미치는 효과를 결정하기 위해 B10(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏)의 효과를 시험하였다. 약물을 종양내 주사로 1일 2 회 3일 동안 투여하였다. 각 군에 대해 치료 전 및 후 간암 용적을 측정하였다. 용적 변화를 비롯하여 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
[표 9]: KM 마우스에서 간암 용적에 미치는 B10 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏의 효과
Figure 112010081892171-pct00009
결과는 B10(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏)이 94.1%의 비로 KM 마우스에서의 간암 용적을 제거할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 10
실시예 10에서, 10% GS 군 및 탈수 알콜 군에 비해 털 없는 마우스에서의 이식된 인간 간암의 중량 및 용적에 미치는 효과를 결정하기 위해 B10(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏)의 효과를 시험하였다. 이 시험을 수행하기 위한 절차는 다음과 같다. Hep G2 세포를 25×106개의 세포/ml로 제조하고 0.2 ml 세포 현탁액(5×106개의 세포)을 노출된 마우스 유방 지방대에 주입하였다. 종양이 필요한 크기(0.5 cm)를 얻었을 때, 동물을 1일 1 회 6일 동안 B10, 탈수 알콜 또는 10% 글루코스 용액 50 ㎕로 처리하였다. 마지막 주사 후 12일 동안, 종양 치수(장(L) 및 단(S))를 측정하여 종양 용적을 평가하고 V=0.52×L×S2로 추산하였다. 마지막 주사 12일 후, 마우스를 희생시키고 종양을 해부하고 계량하고 추가 평가를 위해 포르말린 용액 중에 저장하였다. 각 군에 대해 치료 전 및 후 간암 용적을 측정하였다. 용적 변화를 비롯하여 결과를 하기 표 10에 기재하였다.
[표 10]: KM 마우스에서 간암의 중량 및 용적에 미치는 B10의 효과
Figure 112010081892171-pct00010
결과는 B10이 52.7%의 비의 탈수 에탄올 군과 비교하여 99.4%의 비로 털 없는 마우스에서 간암 용적을 제거할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 11
실시예 11에서, 간암 암종 H22 세포의 전이에 미치는 효과를 결정하기 위해 B3(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏)의 효과를 시험하였다. 5천(50,000)개의 마우스 간암 암종 H22 세포를 KM 마우스의 복강에 주입하고, 이후 대조군에서 10% G.S.를 투여하거나, 또는 활성 치료군에서 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏을 1일 2 회 처음 30일 동안만 투여하였다. 치료를 중단한 후, 생존 시간을 관찰하였다. 활성 치료군 및 10% G.S. 군의 결과를 하기 표 11에 기재하였다.
[표 11]: 1일 3 회 30일 동안 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏로 치료된 KM 마우스의 생존 데이터
Figure 112010081892171-pct00011
결과는 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏ 군에서 9마리의 마우스가 120일 생존하고, 대조군에서 2마리의 마우스만이 120일 생존한다는 것을 나타낸다. 또한, 활성 약물군 생존 시간은 대조군의 생존 시간보다 우수하여 이 약물 치료가 마우스 생존 시간을 확장시키고 암 세포 이식률을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 12
실시예 12에서, KM 마우스에서 간암 암종 H22 세포의 발암률에 미치는 효과를 결정하기 위해 B3 및 B10의 효과를 시험하였다. 5천(50,000)개의 마우스 간암 암종 H22 세포를 KM 마우스에 피하로 주사하였다. B3 및 B10으로 이루어진 치료군에 1일 3 회 30일 동안 투여하였다. 약물 투여를 중단한 후, 발암이 발생하는지를 결정하기 위해 종양 조직의 존재에 대해 마우스를 관찰하였다. B10 및 B3 치료군 및 G.S. 군의 결과를 하기 표 12에 기재하였다.
[표 12]: 접종 및 B10(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏) 및 B3(메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏)에 의한 치료 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주 및 8 주 후 발암률
Figure 112010081892171-pct00012
결과는 약물 투여 8 주 후 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 아스피린 40 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏ 군이 오직 20%의 발암률을 갖는다는 것을 나타낸다. 메트포르민 50 ㎎/㎏ + 셀레브렉스 10 ㎎/㎏ + 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 0.4 ㎎/㎏ 군이 오직 50%의 발암률을 갖는다. 활성 약물군 둘 다 대조군(90%)보다 낮은 발암률을 가졌다. 따라서, 상기 약물은 종양 세포의 이식률을 감소시킬 수 있다.
다른 실시양태
본원에 개시된 모든 특징을 임의의 조합으로 조합할 수 있다. 본원에 개시된 각각의 특징을 동일, 균등 또는 유사 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체할 수 있다. 따라서, 달리 명확히 기재되지 않은 한, 개시된 각각의 특징은 오직 균등 또는 유사 특징의 포괄적 시리즈의 예이다. 상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수 특성을 용이하게 확인할 수 있고, 그 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 다양한 변경 및 변형을 가할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태도 또한 하기의 특허청구범위 내에 있다.

Claims (88)

  1. 아스피린, 인도메타신, 니메술리드, 셀레콕시브, 피록시캄, 디클로페낙, 아세트아미노펜, 트라마돌 하이드로클로라이드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 제제;
    메트포르민, 펜포르민, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 제제; 및
    세로토닌 설페이트, 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체, 및 세로토닌 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 제제
    를 포함하는 암을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 암세포의 증식을 감소시키는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 암은 종양이고, 상기 조성물은 종양의 일부를 사멸시키는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 암은 종양이고, 상기 조성물은 종양의 전이를 억제하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제2 제제는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제2 제제는 메트포르민 하이드로클로라이드인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 제1 제제는 아스피린 또는 셀레콕시브인 조성물.
  8. 삭제
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  10. 제1항에 있어서, 제3 제제는 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체인 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 1∼5,000 ㎎의 제1 제제, 5∼5,000 ㎎의 제2 제제 및 0.1∼1,000 ㎎의 제3 제제를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1∼3,000 ㎎의 제1 제제, 5∼1,500 ㎎의 제2 제제 및 0.1∼500 ㎎의 제3 제제를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 1∼1,000 ㎎의 제1 제제, 5∼1,000 ㎎의 제2 제제 및 0.1∼100 ㎎의 제3 제제를 포함하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, (ⅰ) 메트포르민 하이드로클로라이드, (ⅱ) 아스피린 또는 셀레콕시브 및 (ⅲ) 세로토닌 크레아티닌 설페이트 복합체 또는 세로토닌 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 제1 제제, 제2 제제 및 제3 제제를 활성 성분으로서 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제1 제제, 제2 제제 및 제3 제제는 의도하는 작용 부위로의 활성제의 수송을 촉진하는 이들 각자의 개별 담체 물질에 부착되는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제7항, 제10항, 및 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용되기 위한 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 암의 치료는 상기 조성물의 비경구 또는 경구 투여에 의해 이루어지는 것인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 암은 고형 종양이고, 상기 조성물은 상기 종양에 직접 주사되는 것인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 암은 악성 종양인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 암은 고형 종양인 조성물.
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