CN106983759A - 治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法，其中所述组合物为包含第一药剂、第二药剂及第三药剂的组合物，所述第一药剂包括具抗炎活性的药剂或乙酰氨基酚、非纳西丁、曲马多等；所述第二药剂选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体和腺苷5‑单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂，所述第三药剂具有或维持5‑羟色胺活性。

Description

治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法
本申请是申请人为ALS山地有限责任公司，发明名称为“治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法”，国际申请号为PCT/US2009/044362，国际申请日为2009年05月18日，国家申请号为200980126183.9，进入中国国家阶段日期为2011年01月05日的发明专利申请的分案申请。
与相关申请的交叉引用
本申请要求2008年5月16日提交的美国临时申请61/127，883和2009年4月7日提交的美国临时申请61/212,072的权益，其内容通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明涉及一种治疗过度增殖性疾病的新组合物和方法。
背景技术
据世界卫生组织报告，每年有500万人死于癌症。药物治疗是癌症的三种主要疗法之一。目前，抗癌方向有以下几个：干扰或抑制细胞分裂、调节细胞增殖周期、促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管生成、抑制癌基因、促进肿瘤抑制基因、肿瘤抗原、抑制端粒酶和干扰肿瘤细胞信息传递。
鉴于与包括癌症在内的异常增殖性疾病相关的高死亡率，在本领域存在对良性增殖性疾病及癌症的有效治疗的需求。
发明内容
发明概述
本发明基于以下发现：某些已知药物的组合可有效治疗包括癌症在内的过度增殖性疾病。
在一个方面，本发明涉及一种包含第一药剂(A)、第二药剂(B)和第三药剂(C)的组合物，所述第一药剂具有抗炎活性或为乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等，所述第二药剂可为氧化磷酸化抑制剂、离子载体或腺苷5′-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂，所述第三药剂具有或维持5-羟色胺活性。
所述第一药剂可为任何合适的抗炎化合物(例如，非甾体抗炎化合物)或乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等。实例包括阿司匹林、双氯芬酸(例如双氯芬酸钾或双氯芬酸钠)、布洛芬(例如，右旋布洛芬或赖氨酸右旋布洛芬)、吲哚美辛、尼美舒利和COX-2抑制剂(例如，基于一氧化氮的COX-2抑制剂或(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基1苯磺酰胺])。所述第一药剂的其他实例包括阿司匹林-精氨酸、爱茜灵(Alxiling)、L-精氨酸乙酰水杨酸；阿司匹林-DL-赖氨酸、碳式水杨酸铋；水杨酸铋；水杨酸镁；水杨酸二乙胺；水杨酸，钠盐；水杨酸咪唑；氨基水杨酸钠；氨基水扬酸异烟肼；水杨酸毒扁豆碱；乙酰水杨酸孕烯醇酮；三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；水杨酸氧化锌；水杨酸钠和碘化钠；水杨酸和冰醋酸溶液以及甲基水杨酸。
所述第二药剂为氧化磷酸化抑制剂、离子载体或AMPK激活剂。术语“氧化磷酸化抑制剂”指抑制氧化磷酸化的任何合适药剂，如氧化磷酸化解偶联剂。离子载体为能够将离子转运过细胞膜脂双层的脂溶性分子；AMPK激活剂为激活AMPK以使其底物磷酸化的药剂，例如乙酰辅酶A羧化酶和丙二酰辅酶A脱羧酶。所述第二药剂的实例包括二甲双胍(例如盐酸二甲双胍)、苯乙双胍和丁双胍。
所述第三药剂可为以下化合物：其具有或维持5-羟色胺活性中的至少一种，并且当与所述第一和第二药剂联用时可有效治疗本发明目标疾病中的一种或多种。实例包括5-羟色胺(例如硫酸5-羟色胺、硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物或盐酸5-羟色胺)和5-羟色胺重摄取抑制剂。
本发明的一种优选组合物包括阿司匹林、盐酸二甲双胍和硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物。
在另一方面，本发面涉及基本上由第一药剂、第二药剂和第三药剂组成的组合物，所述第一药剂具有抗炎活性或为乙酰氨基酚、非那西丁、曲马多等；所述第二药剂可为氧化磷酸化抑制剂、离子载体或AMPK激活剂；所述第三药剂具有5-羟色胺活性。本文所用的术语“基本上由…..组成”将组合物限定为三种特定的药剂以及不实质上影响其基础和新特性(即治疗本文所述目标疾病的效力)的药剂。这样的组合物的一个实例包含上述三种药剂和可药用载体。上述组合物可包含5-5000mg(例如，5-3000mg、5-1500mg或5-1000mg)的所述第一药剂，1-5000mg(例如，1-3000mg、1-1000mg或1-500mg或1-100mg)的所述第二药剂和0.1-1000mg(例如，0.1-100mg、0.1-50mg或0.1-30mg)的所述第三药剂，或者与根据上述量计算的相同比例的量。
在又一个方面，本发明涉及治疗过度增殖性疾病的方法。所述方法包括向有此需要的对象是用的效量的一种或多种上述组合物。上述疾病还包括其相关病症。
本文所用术语“治疗”指对对象(其患有上述疾病，有该疾病的症状或易患有此疾病)施用一种或多种上述组合物，以达到治疗性作用的目的，所述治疗性作用例如治愈、缓解、改变、影响、改善或预防所述疾病、其症状或对该疾病的易感性。
所述组合物可为适于任何施用途径的形式。例如，当所述组合物经口服施用时，在某些实施方案中，本发明可经任何可药用口服剂型施用，包括固体(例如片剂、胶囊)、液体(例如糖浆、溶液和混悬剂)、口腔溶解剂型(例如口腔崩解剂型、锭剂(lozenge)和糖锭(troch))、粉末或颗粒。
还可将所述组合物制备为溶液或混悬剂供肠胃外施用。所述组合物还可为在肠胃外施用前的即用即重构(ready for reconstitution)(例如，通过加无菌注射用水)的干燥形式。肠胃外施用包括向任何身体空间或组织施用，例如静脉内、动脉内、肌肉和皮下。当目的作用部位为实体肿瘤时，在某些实施方案中，可将所述组合物直接注射进肿瘤中。
在本发明的某些其他实施方案中，本发明的一种或多种活性化合物与载体物质和化合物或分子(例如抗体)结合，以便有利于将一种或更多种活性化合物转运到目的作用部位。在某些优选实施方案中，活性化合物B(可用于治疗过度增殖性组织)与和位于所述过度增殖性组织上的标记物相对应的抗体共价键合。根据本发明的该方面，可预计可降低毒性和副作用，因为与施用未与载体物质结合的活性剂相比，较低水平的活性剂即能够提供所期望的治疗效果。
上述的第一、第二和第三药剂包括活性化合物及其任何可药用衍生物，诸如它们的盐、前药和溶剂化物(如果有的话)。例如，盐可在阴离子与药剂上带正电荷基团之间形成。合适的阴离子的实例包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸跟、富马酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、双羟萘酸根、双羟萘酸根、羟乙酸根、帕莫酸根(pamoate)、天冬氨酸根、对氯苯氧基异丁酸根、甲酸根、琥珀酸根，环己烷羧酸根，己酸根，辛酸根，癸酸根，十六酸根，十八酸根，苯磺酸根，三甲氧基苯甲酸根，对甲苯磺酸根，金刚烷羧酸根，乙醛酸根(glycoxylate)，吡咯烷酮羧酸盐，萘磺酸根，1-葡糖糖磷酸根，亚硫酸根，连二硫酸根和马来酸根。同样，盐还可在阳离子与药剂上带负电荷基团(例如羟酸根)之间形成。合适的阳离子的实例包括钠离子，钾离子，镁离子，钙离子和铵阳离子(如四甲基铵离子)。在某些实施方案中，所述药剂还包括含季氮原子的盐。前药的实例包括酯类和其他可药用衍生物，其在施用给对象后能够提供活性化合物。溶剂化物是指活性化合物与可药用溶剂间形成的复合物。可药用溶剂的实例包括水，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸和乙醇胺。
盐的其他实例包括精氨酸盐，L-精氨酸盐；DL-赖氨酸；碱式水杨酸铋；水杨酸铋；镁盐；二乙胺；钠盐；咪唑；氨基水杨酸钠；异烟肼氨基水杨酸；毒扁豆碱；孕烯醇酮乙酰水杨酸盐；三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；氧化锌；碘盐；冰乙酸溶液和甲基。
本发明的范围还包括用来治疗本文所述疾病的一种或更多种上述组合物，以及这样的组合物用于制造用于治疗本文所述之疾病之药物的用途。
本发明的一种或多种实施方案的细节在以下的描述中给出。本发明的其他特点，目的和优点将在说明书和权利要求书中清楚显示。
发明详述
在某些实施方案中，本发明的组合物可包含三种药剂。
所述第一药剂的实例可包括甾体抗炎药和非甾体抗炎药。甾体抗炎药的实例包括糖皮质激素，氢化可的松，可的松，倍氯米松，二丙酸盐，倍他米松，地塞米松，泼尼松，甲泼尼龙，曲安西龙，氟轻松，氟氫可的松和丙酸倍氯米松盐。
非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括A183827，ABT963，醋氯芬酸，阿西美辛，乙酰水杨酸，AHR10037，阿氯芬酸，阿明洛芬，安吡昔康，呱氨托美丁，阿扎丙宗，阿利洛芬甲酯，AU8001，苯噁洛芬，芐达明氟芬那酸，柏莫洛芬，芐哌立隆(bezpiperylon)，BF388，BF389，BIRL790，BMS347070，溴芬酸，布氯酸，布替布芬，BW755C，C53，C73，C85，卡洛芬，CBS1108，塞来昔布，CHF2003，氯联苯，三水杨酸胆碱镁，CHX108，西米昔布，辛诺昔康，环氯茚酸，CLX1205，COX-2抑制剂，CP331，CS502，CS706，D1367，达布飞龙，德拉昔布(deracoxib)，右酮洛芬，DFP，DFU，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，双氯芬酸钠米索前列醇，二氟尼柳，DP155，DRF4367，E5110，E6087，依尔替酸，ER34122，艾氟洛芬，依托考昔，依托度酸，F025，联苯乙酸乙酯，芬布芬，克洛酚酸，芬克洛酸，芬氯嗪(fenclozine)，非诺洛芬，芬替酸，非泼拉酮，非来那朵，氟罗布芬，氟非宁，氟舒胺，甲磺酸氟卢比星(flubichin methanesulfonate)，氟芬那酸，氟洛芬，氟比洛芬，FPL62064,FR122047,FR123826,FR140423,FR188582,FS205397,呋罗芬酸,GR253035,GW406381,HAI105,HAI106,HCT2035,HCT6015,HGP12,HN3392,HP977,HX0835.HYAL AT2101，异丁芬酸，异丁普生-β-环糊精，icodulinum，IDEA070，艾拉莫德，艾瑞昔布，吲哚洛芬，IP751，伊索克酸，伊索昔康，KC764，酮洛芬，L652343,L745337,L748731,L752860,L761066,L768277,L776967,L783003,L784520,L791456,L804600,L818571,LAS33815,LAS34475，利克飞龙，LM4108，氯布洛芬，氯诺昔康，罗美昔布，马布洛芬，甲氯灭酸，甲氯灭酸钠，甲芬那酸，美洛昔康，巯基乙基胍(mercaptoethylguanidine)，中卟啉，布洛芬愈创木酚酯，咪洛芬，莫非保松，莫苯唑酸，MX1094，萘丁美酮，萘普生钠，萘普生钠/甲氧氯普胺，NCX1101,NCX284,NCX285,NCX4016,NCX4215,NCX530，尼氟灭酸，尼美舒利，基于一氧化氮的NSAID(NitroMed，Lexington，MA)，硝基酚酸(nitrofenac)，硝基氟吡洛芬，硝普萘洛芬，NS398，罗勒油，ONO3144，奥帕诺辛，奥沙普秦，羟吲达酸，oxpinac，羟考酮/布洛芬，羟布宗，P10294，P54，P8892，帕米格雷，帕西他沙，帕瑞昔布，PD138387，PD145246，PD164387，培比洛芬，培美酸，苯基保泰松，吡拉唑酸，吡罗昔康，吡罗昔康β-环糊精，特茂酸吡罗昔康，吡洛芬，普拉洛芬，白藜芦醇，R-酮洛芬，R-酮咯酸，罗非昔布，RP66364,RU43526,RU54808,RWJ63556,S19812,S2474,S33516,水杨酸水杨酸，双水杨酯，沙替格雷，SC236,SC57666,SC58125,SC58451,SFPP,SKF105809,SKF86002，水杨酸钠，舒多昔康，柳氮磺胺吡啶，舒林酸，舒洛芬，SVT2016,T3788,TA60，他美辛，他尼氟酯，他唑非隆，特丁非隆，替尼达普，替诺昔康，替泊沙林，噻洛芬酸，替马考昔，替洛芬阿酯，替诺立定，硫平酸，硫噁洛芬，托芬那酸，托美丁，三氟柳，吲哚美辛托品(tropesin)，TY10222,TY10246,TY10474,UR8962,乌索酸，伐地考昔，WAY120739,WY28342,WY41770，希莫洛芬，YS134，扎托洛芬，齐多美辛和佐美酸。所述第一药剂的其他实例包括乙酰氨基酚，非那西丁，曲马多等。
第一药剂的其他实例也包括阿斯匹林-精氨酸，爱茜灵，L-精氨酸乙酰水杨酸：阿司匹林-DL-赖氨酸；碱式水杨酸铋；水杨酸铋；水杨酸镁；水杨酸二乙胺；水杨酸的钠盐；水杨酸咪唑；氨基水杨酸钠；异烟肼氨基水杨酸；水杨酸毒扁豆碱；乙酰水杨酸孕烯醇酮；三水杨酸胆碱镁(三柳胆镁)；水杨酸氧化锌；水杨酸钠和碘化钠；水杨酸和冰乙酸溶液以及甲酯水杨酸。
除上述以外，所述第二药剂的实例可包括4,6-二硝基–邻甲酚，解偶联蛋白(例如UCP1，UCP2或UCP3)，羰基氰化物对(三氟甲氧基)苯基-腙，羰基氰化物间氯苯基-腙，C5基因产物，二硝基苯酚(例如2,4-二硝基苯酚)，肽抑制素(efrapeptin)(A23871)，胍乙啶，氯丙嗪，戊巴比妥，司可巴比妥，鱼藤酮，黄体酮，抗霉素A，萘醌，8-羟基喹啉，一氧化碳，氰化物，叠氮化物(例如NaN 3)，双香豆素，胆红素，胆色素，麻黄碱，硫化氢，四碘甲状腺原氨酸，槲皮素，2,4-双(对氯苯胺基)嘧啶，甘油醛-3磷酸脱氢酶，寡霉素，三丁基氯化锡，金轮霉素(aurovertin)，鲁塔霉素，杀黑星菌素，汞化合物，二环乙基碳二亚胺，Dio-9，间氯苯基-腙丙二腈，伊屋诺霉素(ionomycin)，钙离子载体(例如A23187,NMDA,CA 1001或恩镰孢菌素B)，提高线粒体中Ca2+浓度的化合物(如苍术苷，米酵菌酸，毒胡萝卜素，氨基酸神经递质，谷氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸，碳酰胆碱，离子载体，钾去极化诱导剂)，凋亡剂(即诱导凋亡的化合物)，缬氨霉素，短杆菌肽，无活菌素，尼日利亚菌素，拉沙洛西和莫能星。所述第二药剂可为AMPK激活剂(例如二甲双胍或苯乙双胍，丁双胍，AICAR，噻吩并吡啶酮，白藜芦醇，诺卡酮，噻唑，脂联素(adiponectin)，噻唑烷二酮，罗格列酮，吡格列酮或二硫杂环戊烯硫酮(dithiolethione).
所述第三药剂包括5-羟色胺及其功能等效物。5-羟色胺的功能等效物的实例包括：
5-羟色胺1A激动剂如：(例如芳基哌嗪化合物，杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环基甲基衍生物，或丁螺旋酮，3-氨基-二氢-[1]-苯并吡喃和苯并噻喃，(S)-4-[[3-[2-(二甲基氨)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-恶唑烷酮---311C90)和8-OH-DPAT)，5-羧酰氨基色胺半乙醇酸马来酸盐，N，N-二丙基-5-羟酰氨基色胺马来酸盐，R(+)-UH-301HCl，S15535，吉哌隆，赛洛西宾，扎利罗登盐酸盐和坦度螺酮；
5-羟色胺1B激动剂例如：CGS-12066a，N-甲基喹哌嗪双马来酸盐，利扎曲普坦和那拉曲坦；
5-羟色胺1C激动剂例如：右去乙芬氟拉明(dexnorfenfluramine)；
5-羟色胺1A，1B，1D和1F激动剂如：舒马普坦和5-羧酰氨色胺半乙醇酸马来酸盐
5-羟色胺1B和1D激动剂如：双氢麦角胺和GR46611；
5-羟色胺1A和1D激动剂如：LY-165,163；
5-羟色胺1A和1E激动剂例如：麦角新碱和BRL 54443马来酸盐；
5-羟色胺2A/2C激动剂例如：DOI(2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺)，mCPP(间氯苯基-哌嗪)，TFMPP(3-三氟甲基苯基哌嗪)，麦斯卡林，DMT，脱磷酸裸盖菇素(psilocin)，2C-B，绿卡色林(lorcaserin)，甲基5-羟色胺马来酸盐(methylserotonin laleaste)和1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐；
5-羟色胺2B激动剂，例如：BW 723C86；
5-羟色胺受体2C调节物例如：(例如，BVT933，DPCA37215，IK264，PNU22394，WAY161503，R-1065，YM348，VER-3323半富马酸，以及在下列专利中公开的调节剂：美国专利3,914,250，WO 01/66548，WO 02/41696，WO 02/36596，WO 02/40456以及WO02/40457，WO02/44152，WO 02/48124，WO 02/51844和WO 03/033479)，其公开内容通过引用全文并入本文；
5-HT 3激动剂如：苯基双胍，O-甲基5-羟色胺盐酸盐，SR 57227A和1-(3-氯苯基)双胍盐酸盐；
5-HT 4激动剂如：西沙必利，莫沙必利柠檬酸盐二水合物(mosapride citratedehydrate)和ML 10302；
5HT7受体激动剂如：4-(2-吡啶基)哌嗪，LP12盐酸水合物，LP44和喹啉衍生物；
5-羟色胺转运体抑制剂如：丙咪嗪
5-羟色胺重摄取抑制剂如：(例如芳基吡咯烷化合物，苯基哌嗪化合物，苄基哌啶化合物，哌啶化合物，三环γ-咔啉度洛西汀化合物，吡嗪喹喔啉化合物，吡啶吲哚化合物，哌啶并吲哚化合物，米那普仑，西酞普兰，舍曲林代谢物，去甲基舍曲林，诺氟西丁，去甲基西酞普兰，草酸依地普仑，L-芬氟拉明，非莫西汀，伊福西汀，氰基度琉平，利托西汀，达泊西汀，奈法唑酮，西文氯胺，曲拉唑酮，米氮平，氟伏沙明，茚达品，茚洛秦，米那普伦，帕罗西汀，西布曲明，齐美定，曲拉唑酮盐酸盐，右芬氟拉明，比西发定，维拉唑酮，去甲文拉法辛，度洛西汀，阿密替林，布替林，地昔帕明，度硫平，多塞平，洛非帕明，去甲替林，普罗替林，曲米帕明，阿莫沙平(amoxapine)，马普替林，加贯叶金丝桃素(adhyperforin)，溴苯那敏，氯苯那敏，右美沙芬，苯海拉明，贯叶金丝桃素(hyperforin)，氯胺酮，奈法唑酮，哌替啶，苯环利定，非尼拉敏，丙氧芬及美国专利6365633，WO 01/27060和WO 01/162341中的5-羟色胺重摄取抑制剂(这些文献的全部公开内容均通过引入并入本文)，EPTI，8-OH-DPAT，(盐酸氟西汀)和(盐酸舍曲林)；
5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂如﹕﹙例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明和氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明﹚；
单胺重摄抑制剂如﹕﹙例如酰胺﹚；
哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂如﹕﹙例如哒嗪酮化合物﹚；
5-羟色胺能药剂﹙serotonergic agent﹚，其也为5-羟色胺受体刺激剂，如﹕﹙例如甲磺酸二氢麦角碱或甲磺酸培高利特﹚；
5-羟色胺合成的刺激剂如﹕﹙例如维生素B1、维生素B3、维生素B6、生物素、S腺苷蛋氨酸、叶酸、抗坏血酸、镁、辅酶Q10或吡拉西坦﹚；
5-羟色胺受体激动剂如﹕萝芙素﹙Rauwolscine﹚、育亨宾、α-甲基-5-羟色胺、1-﹙1-萘基﹚哌嗪、灭吐灵、HTF-919、R-03877、唑吗替坦﹙Zolmitriptan﹚、5-甲氧基-N，N-二甲基色胺、5-MEO-DIPT盐酸盐水合物和麦角酸二乙基酰胺；
5-羟色胺前体如色氨酸；
促进5-羟色胺从神经末梢释放的药剂如﹕酚氟拉明和去乙芬氟拉明﹙norenfluramine﹚；
所有上述化合物均为已知药物并可为公众所获得。一些药物可从化学公司﹙如Sigma-Aldrich，St.Louis，MO﹚购得。当药物不易获得时，在某些实施方案中，本领域普通技术人员将理解该化合物可按照已被接受的标准﹙可见于例如Merck Index、Remington'sPharmaceutical Sciences、USP/NF和国外出版物中﹚通过有机化学方法进行制造和鉴定。在某些实施方案中，施用这些药物化合物的方法是众所周知的，如有必要，具普通技能的临床医师可容易地重新确立方案。本领域技术人员公认的是，有效剂量将根据以下因素而变化﹕所治疗疾病的类型和程度；对象的体格、体重、年龄和性别；施用途径；赋形剂的使用；代谢速率；排泄速率，以及与其他治疗性处理的可能共施用。在某些实施方案中，与其它药物的共施用可导致代谢或排泄的加快或减慢，从而需要调整剂量。在某些其它实施方案中，当一种或更多种活性剂与血浆蛋白结合时，影响结合程度的其他药物的共施用可能也需要剂量调整。上述化合物的每日剂量可为﹕所述第一药剂为5-10,000mg﹙例如，10-5000或10-3000mg﹚，所述第二药剂为1-5000mg﹙例如，2-1000或2-300mg﹚，所述第三药剂为0.1-1000mg﹙例如1-50mg﹚。
在某些优选的实施方案中，本发明组合物的人用剂量为﹕约5-5000mg二甲双胍、约1-5000mg阿司匹林和约0.1-1000mg硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物。在某些更优选的实施方案中，所述组合物的人用剂量为约1000mg二甲双胍、约400mg阿司匹林和4mg硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物，作为每天多次施用。在某些进一步优选的实施方案中，以每日三次施用该剂量。
本发明的一个方面涉及对对象施用有效量的一种或更多种上述组合物以治疗本文所述疾病的方法。医护专业人员﹙如临床医师﹚可根据任何合适诊断方法的结果来确定这样的对象。“有效剂量”指在所治疗对象中达到治疗效果所需的本文所述的一种或更多种组合物的量。
为了实施本发明的方法，在某些实施方案中，可将一种或更多种上述组合物以肠胃外、口服、经鼻、直肠、局部或口含的方式施用。本文所用术语“肠胃外”指皮下、皮内、静脉内、肌肉、关节内、动脉内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内﹙intralesional﹚或颅内注射，以及任何适合的输液或注射技术。
无菌可注射组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可利用的可接受的载体和溶剂的实例为甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用不挥发油作为溶剂或混悬基质﹙例如合成的单或二油酯﹚。脂肪酸﹙如油酸及其甘油酯衍生物﹚可用于制备注射剂，其作为天然可药用油﹙如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚乙氧基化形式﹚。
这些油溶液或混悬剂还可含长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维或类似的分散剂。其他常用的表面活性剂﹙如吐温类或斯盘类﹚或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂﹙其常用于制造可药用的固体、液体或其他剂型﹚也可用于制剂目的。
口服施用的组合物可为任何口服可施用剂型，其包括胶囊、片剂、乳剂以及含水悬液、分散剂和溶液。在片剂的境况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当以含水混悬液或乳液形式口服施用时，活性成分可与乳化剂或助悬剂一起混悬或溶解在油相中。如需要，可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
鼻喷雾或吸入组合物可按照药物制剂领域熟知的技术来制备。例如，这样的组合物可使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水溶液。
用于局部施用的组合物可制备为软膏、凝胶、硬膏﹙plaster﹚、乳剂、洗剂、具有混合相或两亲性乳剂系统﹙油/水-水/油混合相﹚的乳膏、脂质体、传递体﹙transfersome﹚、糊状或粉末。
上述的任何组合物还可以直肠用药的栓剂形式施用。还可以设计使得所述组合物在场内释放。例如，可将组合物封闭在固体的亚单位或胶囊隔室内，其分别具有包含含肠溶性聚合物的基质或壁或封闭物，其在小肠或大肠的pH下溶解或分散以在肠内释放药物物质。合适的所述聚合物已在上面描述过，例如参见美国专利5,705,189。
在某些实施方案中，药用组合物中的载体必须为“可接受的”，其含义为其与组合物的活性成分相容﹙以及，优选地能够稳定活性成分﹚，并对所治疗的对象无害。可使用一种或更多种溶剂作为用于递送活性化合物的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10。
良性肿瘤
本发明的化合物和方法还适用于多种良性肿瘤的治疗。良性肿瘤的实例包括﹕肾上腺肿瘤如腺瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺细胞节神经瘤；脑肿瘤如脑膜瘤和腺瘤；外周神经肿瘤如神经纤维瘤和神经鞘瘤；肝肿瘤如腺瘤；甲状腺瘤如滤泡腺瘤；甲状旁腺肿瘤如腺瘤、胸腺肿瘤如胸腺瘤；唾液腺肿瘤如涎腺混合瘤；小肠肿瘤如绒毛状腺瘤；结肠肿瘤如绒毛管状腺瘤、结肠腺瘤性息肉和息肉病﹙Polyposis Coli﹚；胰腺肿瘤如浆液性囊腺瘤，胰岛肿瘤如胰岛细胞瘤；鼻咽肿瘤如鼻血管纤维瘤；卵巢肿瘤如非典型增殖粘液瘤、卵巢布伦纳瘤﹙Brenner Tumor﹚、粘液性囊腺瘤、乳头状囊腺瘤、卵巢皮样囊肿、卵巢畸胎瘤、卵巢纤维瘤、黄体瘤和甲状腺样卵巢瘤；子宫肿瘤如子宫细胞平滑肌瘤和平滑肌瘤；胎盘肿瘤如绒毛膜血管瘤、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎和胎块；骨肿瘤如海绵状血管瘤和巨细胞瘤；软组织肿瘤如海绵状血管瘤、硬纤维瘤、脂肪瘤、髓脂肪瘤和骨软骨瘤；关节瘤如膜软骨瘤；肺肿瘤如类癌瘤、颗粒细胞瘤和血管瘤；心肌肿瘤如心房粘液瘤；乳房肿瘤如纤维腺瘤、乳管内乳头状瘤和神经鞘瘤；肾肿瘤如先天性中胚叶肾瘤；皮肤肿瘤如巨大先天性皮内痣；肾肿瘤如先天性中胚叶肾瘤。
可施用本发明的组合物用于治疗过度增殖性疾病。术语“过度增殖性疾病”是指不被正常生长的通常限制所制约的过度细胞增殖。该术语指而恶性和非恶性的细胞群体。过度细胞增殖可通过参照普通人群和/或参照特定患者﹙如在患者生命的较早时间点﹚来确定。过度增殖性细胞病症可发生在不同种类的动物及人中，并根据所感染的细胞有不同的生理表现。
过度增殖性细胞病症包括肿瘤及非肿瘤。“肿瘤”在本文中指由不受控制的和进行性的过度细胞分裂导致的组织量的异常，也称为瘤﹙neoplasm﹚。
肿瘤的实例包括多种实体瘤，如喉部肿瘤、脑肿瘤、头颈部的其它肿瘤；结肠、直肠和前列腺肿瘤；乳腺和胸腺实体瘤；卵巢和子宫肿瘤；食道、胃、胰腺和肝的肿瘤；膀胱和胆囊肿瘤；皮肤肿瘤如黑色素瘤等；以及流体肿瘤如白血病。
本文所用的“实体瘤”指异常组织实体，所述组织通常不包括囊肿或液体区域。实体瘤可以是良性的﹙非癌性的﹚或恶性的﹙癌性的﹚。实体瘤具有类似正常组织的明确的结构，并包括两个不同但相互依赖的部分；实体组织﹙瘤细胞﹚和基质﹙所述瘤细胞诱导并在其中分散﹚。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤的实例有肉瘤、癌和淋巴瘤。
“实体瘤”指肿瘤细胞的位置，其中大部分细胞为肿瘤细胞或肿瘤相关细胞。
更具体的，本文中所指的肿瘤为良性的﹙非癌性的﹚或恶性肿瘤。
恶性肿瘤
恶性肿瘤的实例包括但不限于﹕乳癌﹕
1.导管癌﹕A1.导管原位癌﹙DCIS﹚﹕乳腺粉刺癌、筛状癌、乳头状癌、微乳头状癌；A2.浸润性导管癌﹙IDC﹚﹕管状癌、粘液﹙胶质﹚癌、髓样癌、乳头状癌、化生癌、炎性癌；
2.小叶癌﹕B1.小叶原位癌﹙LCIS﹚；B2.侵袭性小叶癌；
3.乳头佩吉特病。
女性生殖系统
子宫颈﹕子宫颈上皮内瘤(I级)、子宫颈上皮内瘤﹙II级﹚、子宫颈上皮内瘤﹙III级﹚﹙原位鳞状细胞癌﹚角化鳞状细胞癌、非角化鳞状细胞癌、疣状癌、原位腺癌、原位腺癌﹙子宫颈外型﹚、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、小细胞癌、未分化癌。
子宫体﹕子宫内膜样癌、腺癌、腺棘癌﹙具有鳞状化生的腺癌﹚、腺鳞癌﹙混合腺癌和鳞状细胞癌、粘液腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌、鳞状细胞腺癌、未分化腺癌。
卵巢﹕浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宫内膜样肿瘤、子宫内膜样腺癌、透明细胞瘤、透明细胞囊腺癌、未分类肿瘤。
阴道﹕鳞状细胞癌、腺癌。
外阴﹕外阴上皮内瘤﹙I级﹚、外阴上皮内瘤﹙II级﹚、外阴上皮内瘤﹙III级﹚﹙原位鳞状细胞癌﹚、鳞状细胞癌、疣状癌、外阴佩吉特病、腺癌，NOS、基底细胞癌、NOS、前庭大腺癌。
男性生殖系统
阴茎﹕鳞状细胞癌
前列腺﹕腺癌、肉瘤、前列腺移行细胞癌。
睾丸﹕精原细胞肿瘤、非精原细胞肿瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌。
心脏﹕肉瘤﹙血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤﹚、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。
呼吸系统
喉﹕鳞状细胞癌。
胸膜间皮瘤﹕原发性胸膜间皮瘤。
咽﹕鳞状细胞癌。
肺
1.鳞状细胞癌﹙表皮样癌﹚，变化形式﹕梭形细胞；
2.小细胞癌、其他细胞癌，中间细胞类型、合并型燕麦细胞癌；
3.腺癌﹕腺泡腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌，实体癌伴有粘液形成；
4.大细胞癌﹕巨细胞癌、透明细胞癌、肉瘤。
胃肠道
肝胰管壶腹﹕原发性腺癌，类癌肿瘤，淋巴瘤。
肛管﹕腺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤。
肝外胆管﹕原位癌、腺癌、乳头状腺癌、腺癌、肠型、粘液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌﹙Segnet-ring cell carcinoma﹚、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞﹙燕麦﹚癌、未分化癌、癌，NOS、肉瘤、类癌肿瘤。
结肠和直肠﹕原位腺癌、腺癌、粘液腺癌﹙胶体型；大于50％的粘液腺癌﹚、印戒细胞癌﹙大于50％的Signet-ring细胞癌﹚、鳞状细胞﹙表皮样﹚癌、腺鳞癌、小细胞﹙燕麦细胞﹚癌、未分化癌、癌、NOS、肉瘤、淋巴瘤、类癌肿瘤。
食道﹕鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤淋巴瘤。
胆囊﹕腺癌、肠型腺癌、腺鳞癌、原位癌、癌、NOS、透明细胞腺癌、粘液腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞癌、小细胞﹙燕麦细胞﹚癌、鳞状细胞癌、未分化癌。
唇和口腔﹕鳞状细胞癌。
肝﹕肝癌﹙肝细胞癌﹚、肝外胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺癌、血管瘤。
胰外分泌腺﹕管细胞癌、多形巨细胞癌、破骨细胞型巨细胞癌、腺癌、腺鳞癌、粘液﹙胶体﹚癌、囊腺癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞﹙燕麦细胞﹚癌、混合细胞型、癌、NOS、未分化癌、源自胰岛的内分泌细胞肿瘤、类癌。
唾液腺﹕腺泡细胞癌、腺样囊性癌﹙圆柱瘤﹚、腺癌、鳞状细胞癌、多形性腺癌﹙恶性混合瘤﹚、粘液表皮样癌、高分化的﹙低级﹚、低分化的﹙高级﹚。
胃﹕腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、Signet-ring细胞癌、腺鳞癌、鳞细胞癌、小细胞癌、未分化癌、淋巴癌、肉癌、类癌肿瘤。
小肠﹕腺癌、淋巴癌、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤。
泌尿系统
肾:肾细胞癌、Bellini集合管癌、乳头状腺癌、管状癌、颗粒细胞癌、透明细胞癌(肾上腺样瘤)、肾肉瘤、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤。
肾盂和输尿管:移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌(Adenomcarcinoma)。
尿道:移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌。
膀胱:原位腺癌，移行尿道细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、未分化的。
肌肉、骨和软组织
骨:A.骨形成:骨肉瘤；B.软骨形成:软骨肉瘤、间质软骨肉瘤，C.巨细胞瘤，恶性，D.尤文式肉瘤，E.血管瘤:血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤；F.结缔组织肿瘤:纤维肉瘤、脂肪肉瘤、恶性间质瘤、未分化肉瘤；G.其他肿瘤:脊索瘤、长骨釉质瘤。
软组织:肺泡软组织肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管外皮细胞瘤、恶性间质瘤、恶性神经鞘瘤、横纹肌肉瘤，滑膜肉瘤、肉瘤、NOS。
神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)。脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶貭瘤)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶貭瘤、室管膜瘤，生殖细胞瘤(pilealoma)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶貭瘤、肉瘤)。
血液系统:血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)。
内分泌系统
甲状腺:乳头状癌(包括有滤泡病灶者)、滤泡癌、髓样癌、未分化(退行发育的)癌；
神经母细胞瘤:交感神经母细胞瘤、交感神经原细胞瘤、恶性神经节细胞瘤、神经节交感神经母细胞瘤、神经节细胞瘤。
皮肤
鳞状细胞癌、鳞状细胞癌的梭细胞变体、基底细胞癌、源于汗腺或皮脂腺的腺癌、恶性黑素瘤。
眼
结膜﹕结膜癌。
眼睑﹕基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂腺细胞癌。
泪腺﹕腺癌、腺样囊性癌、多形性腺瘤中的癌、粘膜表皮样癌、鳞状细胞癌。
眼睑﹕眼睑黑素瘤。
色素层﹕梭细胞黑素瘤、混合细胞黑素瘤、上皮细胞黑素瘤。
眼眶肉瘤﹕软组织肿瘤、骨肉瘤。
视网膜神经母细胞瘤﹕视网膜神经母细胞瘤。
非肿瘤过度增殖性疾病的实例包括但不限于骨髓增生异常性病症；原位子宮颈癌；家族性肠息肉如Gardner综合征；口腔白斑；组织细胞病；瘢痕瘤；血管瘤；炎性关节炎；角化过度症和包括关节炎在内的丘疹鳞屑性出疹。还包括病毒诱导的过度增殖性疾病，如疣和EBV诱导的疾病﹙即感染性单核细胞增多症﹚、疤痕形成、血管增殖性疾病如再狹窄、动脈粥样硬化、支架内狹窄、血管支架内再狹窄等；纤維化疾病；银屑症；腎小球腎炎；黃斑退化性疾病；良性生长疾病如前列腺肿大和脂肪瘤；自身免疫性疾病等。
还可施用本发明的组合物用于治疗心脏心律失常，其包括但不限于Wolff-Parkinson-White綜合征和房室结折返性心动过速心室性心动过速﹙VT﹚、房性心动过速、心房扑动和心房室上纤顫性心动过度。
还可施用本发明的组合物用于治疗子宮内膜異位症、子宮纤維瘤﹙子宮平滑肌瘤﹚月经过多、宮颈糜烂、宮颈息肉等。
还可施用本发明的组合物用于治疗椎间盤缺陷或病症，其包括但不局限于环形裂隙、髓核破裂，和含突出物的椎间盤突出、椎间盤退化。
可通过体外测定以及而后通过动物实验﹙參見以下实施例1-9﹚和临床试验确认对上述组合物在治疗上述疾病中的效力进行预先篩选。根据本发明所述讯息，对本领域普通技術人员而言，其他方法也是明显的。
以下具体实施例旨在仅进行举例说明性的阐释，且不以任何方式限定于本公开内容的其余部分。在沒有进一步阐述的情況下，相信基于本文的描述，本领域技術人员可最大程度地利用本发明。本文中引用的所有出版物均通过引用全文并入本文。
具体实施方式
优选实施方案的详细描述
细胞可存在于细胞周期的不同階段，如G1期细胞、S期细胞﹙表明DNA的合成和加倍﹚和G2期细胞。将肿瘤细胞与正常细胞相比较，可发现癌症中G1期细胞的比例降低，癌症中进行合成的细胞的比例升高，G2期和S期细胞的比例升高。
实施例1
在实施例1中，测试B20L﹙二甲双胍1mM+阿司匹林0.4mM+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.002mM﹚和B20H﹙二甲双胍10mM+阿司匹林4mM+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.02mM﹚以确定其对24小时后的胰腺癌细胞之细胞周期的作用。然后在流式细胞仪中测试每个细胞样本。测试方法和仪器如下所述。收获细胞并用磷酸盐緩冲液﹙PBS﹚清洗两次，用70％冷乙醇在4℃固定过夜。在分析前，用PBS﹙含1％牛血清蛋白﹙BSA﹚﹚清洗细胞两次，然后用400μlPBS重新悬浮细胞，并用100μl/ml RNA酶(Roche Diagnostics)和50μg/ml碘化丙啶﹙PI﹚﹙Sigma﹚处理。在37℃孵育30分钟后，将细胞进行DNA含量分析。用FACSCalibur流式细胞仪﹙Becton Dickson﹚分析碘化丙啶﹙PI﹚的荧光。用软件分析至少10,000个细胞的数据。对照组及两个活性处理组的结果在下表1中給出。
表1﹕B20L二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物和B20H二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物对24小时后胰腺癌细胞的作用
结果显示，二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物可在24小时后阻滞G1期的胰腺癌细胞进展到S期和G2期，因为两个处理组有更高比例的G1期癌细胞。
实施例2
在实施例2中，实施根据以上实施例1的测试步骤48和72小时，比较对照组与B20L处理组。结果提供在下表2中。
表2﹕B20L二甲双胍+阿司匹林+硫酸-5羟色胺肌酸酐复合物在48和72小时后对胰腺癌细胞的作用
结果显示，二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物可在24、48和72小时后阻滞G1期的胰腺癌细胞进展到S期和G2期，因为两个处理组有更高比例的G1期癌细胞。
实施例3
在实施例3中，测试不同剂量的二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物以确定其在24小时后对乳癌细胞之细胞周期的作用。然后将每个细胞样品在流式细胞仪中按照以上实施例1中所述的步骤进行检测。下表3給出了对照组及两个活性处理组的结果。
表3﹕不同剂量的二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物24小时后对乳癌细胞的作用
结果表明，不同剂量的B20二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物可在24小时后阻滞G1期的乳癌细胞进展到S期，因为两个处理组有更低比例的S期癌细胞。
实施例4
在实施例4中，测试不同剂量的二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物以确定其对24、48和72小时后胰腺癌细胞增殖速度的影响。所用的测试方法和仪器如下所述。将胰腺癌细胞继代培养于96孔板中﹙每ml约4×104细胞﹚，在用药处理前使其在37℃下贴附24小时。用Dojindo细胞計数试剂盒-8评估细胞活力。细胞活力与450nm处的吸光度呈正比例关系。因此，细胞活力表示为450nm处的吸光度。所有试验均在三个不同的场合下一式三份进行。下表4中給出了对照组及两个活性处理组的结果。
表4﹕不同剂量的二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物对24、48和72小时后对胰腺癌细胞增殖速度的作用
*p<0.05，**p<0.01
结果表明，不同剂量的二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物可抑制胰腺癌细胞的增值，并且该作用依赖于时间和剂量。
实施例5
在实施例5中，测试二甲双胍5mM；二甲双胍5mM+阿司匹林2mM；二甲双胍5mM+阿司匹林2mM+硫酸-5羟色胺肌酸酐复合物0.001mM以确定其对处于G1、S和G2细胞期的B16﹙小鼠黑素瘤细胞﹚之细胞周期的作用。在流式细胞仪中实施按照以上实施例1中所述的测试步骤。结果在下表5中給出。
表5﹕二甲双胍5mM，二甲双胍5mM+阿司匹林2mM，以及二甲双胍5mM+阿司匹林2mM+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.01mM对处于G1、S和G2细胞期的B16小鼠黑素瘤细胞的作用
结果表明，二甲双胍是有效的。与单独的二家双胍相比，二甲双胍+阿司匹林的作用更佳；但与二甲双胍+阿司匹林相比，二甲双胍+阿司匹林+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物的作用更佳。
实施例6
在实施例6中，测试二甲双胍50mM；二甲双胍100mM；二甲双胍150mM和二甲双胍200mM以确定其在3、12和24小时后对乳癌细胞的杀伤作用。所用的测试方法和仪器如下所述。将胰腺癌细胞继代培养于96孔板中﹙每ml约4×104细胞﹚，在用药处理前使其在37℃下贴附24小时。用Dojindo细胞计数试剂盒-8评估细胞活力。细胞活力与450nm处的吸光度呈正比例关系。因此，细胞活力表示为450nm处的吸光度。所有实验均在三个不同的场合下一式三份进行。结果在下表6中給出，其显示了不同浓度下和二甲双胍对MCF-7细胞﹙乳癌细胞﹚的不同作用时间下的杀伤率﹙与对照组相比﹚。
表6﹕二甲双胍在3、12和24小时后乳癌细胞MCF-7杀伤率的作用
*p<0.05，**p<0.01
结果表明，二甲双胍是有效的，可杀死乳癌细胞，并且该作用依赖于时间和剂量。
实施例7
在实施例7中，测试二甲双胍+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物+具有抗炎活性的不同化合物或乙酰氨基酚或曲马多﹙不同的第一药剂﹚以确定其在24和48小时后对肝细胞的杀伤作用。测试方法和仪器按照以上实施例6中所述进行。结果在下表7中給出，其表明不同组合物和不同作用时间对HepG-2细胞﹙肝癌细胞﹚的杀伤率﹙与对照组比较﹚的作用。
表7﹕不同组合物和不同作用时间对HepG-2细胞的杀伤率
﹙*p<0.05，**p<0.01﹚
结果表明，二甲双胍+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物+具有抗炎活性的不同化合物、乙酰氨基酚和曲马多﹙不同的第一药剂﹚可很好地杀死肝癌细胞，且作用比单独的二甲双胍强。
实施例8
在实施例8中，测试苯乙双胍﹙不同的第二药剂﹚+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物+具有抗炎活性的不同化合物或乙酰氨基酚或曲马多，以确定其在24和48小时后对肝细胞的杀伤作用。测试方法和仪器按照以上实施例6中所述进行。结果在下表8中給出，表明不同组合物和不同作用时间对HepG-2细胞的杀伤率﹙与对照组比较﹚。
表8﹕不同组合物和不同作用时间对HepG-2细胞的杀伤率
﹙*p<0.05，**p<0.01﹚
结果表明，苯乙双胍﹙不同的第二药剂﹚+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物+具有抗炎活性的不同化合物或乙酰氨基酚、曲马多可很好地杀死肝癌细胞，且作用比单独的二甲双胍强。
实施例9
在实施例9中，测试B10﹙二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚以确定其对昆明品系小鼠﹙KM﹚的肝细胞瘤体积的影响﹙相对于10％葡萄糖盐水﹙GS﹚组﹚。通过瘤内注射施用所述药物3日，每日两次。每组在处理前和处理后测量体积。包括体积変化的结果在下表9中给出。
表9﹕B10二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg对KM小鼠肝细胞癌体积的影响
﹙n＝4，*p<0.05，**p<0.01﹚
结果表明，B10﹙二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚可以94.1％的比率消除KM小鼠的肝细胞瘤体积。
实施例10
在实施例10中，测试B10﹙二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚以确定其对裸鼠中移植的人肝细胞瘤的重量和体积的影响﹙相对于10％GS组和无水乙醇﹙dehydration ethanol﹚组﹚。进行此测试的步骤如下。制备25*106细胞/ml的HepG2细胞，并将0.2ml此细胞悬液﹙5*106细胞﹚注射进暴露的小鼠乳腺脂肪垫中。当肿瘤到所需大小﹙0.5cm3﹚时，用50μl B10、脱水乙醇或10％葡萄糖溶液处理6天，每天一次。在最后注射后的12天中，通过测量肿瘤大小﹙长﹙L﹚和短﹙S﹚﹚并用V＝052*L*S2估算来估计肿瘤体积。最后一次注射的12天后，处死小鼠并切除肿瘤，称重，并儲存在福尔马林溶液中以供进一步评价。在处理前和处理后测量每组的体积。包括体积变化的结果在下表10中给出。
表10﹕B10对KM小鼠肝细胞瘤重量和体积的影响
﹙n＝4，*p<0.05，**p<0.01﹚
结果表明，与无水乙醇组的52.7％的比率相比，B10以99.4％的比率消除裸鼠中肝细胞瘤的体积。
实施例11
在实施例11中，测试B3﹙二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚以确定其对肝细胞癌H22细胞轉移的作用。将5万﹙50,000﹚小鼠肝细胞癌H22细胞注射进KM小鼠腹腔中，然后对对照组施用10％G.S.，或者对活性处理组仅在起初30天中施用二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg，每日两次。在处理结束后，观察存活时间。活性处理组和10％G.S.组的结果在下表11中给出。
表11﹕二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg处理﹙30天，每天3次﹚的KM小鼠的存活天数
﹙n＝12，*p<0.05，**P<0.01﹚
结果表明，在二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg组中，9只小鼠存活了120天，在对照组中，仅有2只小鼠存活了120天。活性药物组的存活时间也比对照组长，這表明该药物治疗可延长小鼠存活时间并降低癌细胞移植率。
实施例12
在实施例12中，测试B3和B10的作用以确定其对KM小鼠中肝细胞瘤H22癌细胞之肿瘤发生率的作用。将5万﹙50,000﹚小鼠肝癌H22细胞经皮下注射到KM小鼠中。处理组包括B3和B10，每天3次，施用30天。在药物施用结束后，观察小鼠肿瘤组织的存在以确定是否已发生肿瘤。B10和B3处理组和G.S.处理组的结果在下表12中给出。
表12﹕在用B10﹙二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚和B3﹙二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg﹚接种和处理后1、2、3、4、6和8周的肿瘤生率
结果表明，在药物施用后8周，二甲双胍50mg/kg+阿司匹林40mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg组只有20％的肿瘤发生率。二甲双胍50mg/kg+塞来昔布10mg/kg+硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物0.4mg/kg组只有50％的肿瘤发生率。两个活性药物组的肿瘤发生率都比对照组﹙90％﹚低。因此，這些药物可降低肿瘤细胞的移植率。
其他实施方案
在本说明书中公开的所有特征都可以任何组合方式进行组合。在本说明书中公开的每个特征均可被实現相同、等同或类似目的的可替代特征替代。因此，除非明确指出，否则公开的每个特征均仅是一般系列的等同或类似特征的实例。从以上描述中，本领域人员可容易地确定本发明的基本特征，并在不脱离其精神和范围的情況下，可对本发明做出多种变化和调整以适应多种应用和情況。因此，其他实施方案也在以下权利要求的范围内。

Claims (17)

1.一种治疗过度增殖性疾病的组合物，其基本上由：第一药剂，其为选自阿司匹林、吲哚美辛、尼美舒利、塞来昔布、吡罗昔康、双氯酚酸、醋胺酚和曲马多的抗炎活性药剂，或其可药用盐、前药或溶剂化物；第二药剂，其为选自二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍的腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂，或其可药用盐、前药或溶剂化物；以及第三药剂，其为具有或维持5-羟色安活性的药剂，或其可药用盐、前药或溶剂化物组成。
2.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病为良性肿瘤。
3.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病是癌性的。
4.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病为肿瘤，并且所述组合物杀死一部分所述肿瘤。
5.权利要求1的组合物，其中所述过度增殖性疾病为肿瘤，并且所述组合物抑制所述肿瘤的转移。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含1-5000mg的所述第一药剂，5-5000mg的所述第二药剂，以及0.1-1000mg的所述第三药剂；或者具有同样比例的量。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含1-3000mg的所述第一药剂，5-1500mg的所述第二药剂，以及0.1-500mg的所述第三药剂；或者具有同样比例的量。
8.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含1-1000mg的所述第一药剂，5-1000mg的所述第二药剂，以及0.1-100mg的所述第三药剂；或者具有同样比例的量。
9.权利要求1至8中任一项的组合物用于制备用于治疗过度增殖性疾病之药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中由所述组合物制备的药物通过胃肠外或口服施用。
11.权利要求9的用途，其中所述过度增殖性疾病为实体瘤，并且所述组合物被直接注射进所述肿瘤中。
12.权利要求11的用途，其中由所述组合物制备的药物减少实体瘤增殖。
13.权利要求9的用途，其中所述过度增殖性疾病是恶性肿瘤。
14.权利要求9的用途，其中所述过度增殖性疾病是实体肿瘤。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上由阿司匹林、二甲双胍和硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物组成。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上由塞来昔布、二甲双胍和硫酸5-羟色胺肌酸酐复合物组成。
17.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含可药用载体。
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