BRPI0903359B1 - composição farmacêutica de metformina, ácido acetilsalicílico e composto de serotonina para o tratamento do câncer - Google Patents

composição farmacêutica de metformina, ácido acetilsalicílico e composto de serotonina para o tratamento do câncer Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS HIPERPROLIFERATIVAS. A invenção relaciona-se a uma composição que inclui um primeiro agente selecionado incluindo um agente que possui atividade antiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares; um segundo agente selecionado do grupo consistindo de um inibidor de fosforilaçâo oxidativa, um ionóforo, e um ativador de proteína quinase ativada por adenosina 5-monofosfato (ANPK); um terceiro agente que possui ou mantém atividade de serotonina.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. N° . de Série 61/127.883, depositado em 16 de maio de 2008, e o Pedido Provisório U.S. N°. de Série 61/212.072, depositado em 7 de abril de 2 009, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, há cinco milhões de pessoas que morrem de câncer a cada ano. O tratamento com fármaco é uma das três principais terapias para o câncer. No presente, as orientações anticâncer são as seguintes: Interferir com ou inibir a divisão celular, Regular o ciclo de geração celular, Promover a célula tumorosa à apoptose, Inibir a angiogênese, Inibir a oncogene, Promover o gene supressor de tumor, Antigeno de tumor, Inibidor de telomerase e Interferir com a transferência de informação células tumorosas.
Em vista das taxas elevadas de mortalidade associadas com doenças proliferativas anormais incluindo câncer, existe uma necessidade na técnica para um tratamento eficaz para doenças proliferativas benignas, bem como câncer.
SUMÁRIO
Esta invenção é baseada na descoberta que uma combinação de determinados fármacos conhecidos é eficaz em tratar doenças hiperproliferativas incluindo câncer.
Em um aspecto, a invenção caracteriza uma composição que inclui um primeiro agente (A) que possui atividade antiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e
Petição 870190137012, de 19/12/2019, pág. 9/48 antiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares, um segundo agente (B) que pode ser um inibidor de fosforilação oxidativa, um ionóforo, ou um ativador de proteína quinase ativada por adenosina 5'-monofosfato 5 (AMPK), e um terceiro agente (C) que possui ou mantém a atividade de serotonina.
O primeiro agente pode ser qualquer composto antiinflamatório apropriado (por exemplo, compostos antiinflamatórios não esteroidais) ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares. Os exemplos incluem a aspirina, diclofenaco (por exemplo, diclofenaco de potássio ou diclofenaco de sódio), ibuprofeno (por exemplo, dexibuprofeno ou dexibuprofeno lisina), indometacina, nimesulida, e um inibidor da COX-2 (por exemplo, um 15 inibidor da COX-2 baseado em óxido nítrico ou Celebrex® (4- [5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-l- il]benzenosulfonamida)) . Outros exemplos do primeiro agente incluem a Aspirina-arginina, Alxiling, acetilsalicílico L- arginina; Aspirina-DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico;
Salicilato de bismuto; Salicilato de Magnésio; Salicilato de Dietilamina; Ácido salicílico, sal de sódio; salicilato de imidazol; Aminosalicilato de Sódio; Aminosalicilato de Isoniazida; Salicilato de Fisostigmina; Acetilsalicilato de Pregnenolona; Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato);
Óxido de Zinco Ácido Salicílico; Salicilato de Sódio e lodeto de Sódio; Solução de ácido acético glacial e de ácido salicílico; e Salicilato Metila.
O segundo agente é um inibidor de fosforilação oxidativa, ionóforo ou ativador de AMPK. O termo "inibidor 30 de fosforilação oxidativa" refere-se a quaisquer agentes apropriados que inibam a fosforilação oxidativa, tal como desacopladores da fosforilação oxidativa. Um ionóforo é uma molécula solúvel de lipídio capaz de transportar um íon através da bicamada lipídica de membranas celulares; e um 5 ativador de AMPK é um agente que ativa AMPK à fosforilar seus substratos, por exemplo, carboxilase de acetil-CoA e decarboxilase de malonil-CoA. Os exemplos do segundo agente incluem metformina (por exemplo, cloreto de metformina), fenformina e buformina.
O terceiro agente pode ser um composto possuindo ou mantendo pelo menos uma das atividades de serotonina e, quando usado em combinação com o primeiro e segundo agentes, trata eficazmente uma ou mais das doenças alvo desta invenção. Os exemplos incluem serotonina (por 15 exemplo, sulfato de serotonina, complexo de sulfato de creatinina serotonina, ou hidrocloreto de serotonina) e um inibidor da recaptação de serotonina.
Uma composição preferida da presente invenção contém aspirina, hidrocloreto de metformina, e complexo de sulfato 20 de creatinina serotonina.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza uma composição consistindo essencialmente em um primeiro agente que possui atividade antiinflamatória ou acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares, um segundo agente que 25 pode ser um inibidor de fosforilação oxidativa, um ionóforo, ou um ativador de AMPK, e um terceiro agente que possui atividade de serotonina. O termo "consiste essencialmente em" usado aqui limita uma composição aos três agentes especificados e aqueles que não afetam 30 materialmente suas características básicas e novas, isto é, a eficácia ao tratar uma doença alvo descrita aqui. Um exemplo de tal composição contém os três agentes acima mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições descritas acima podem conter magnésio 5-5.000 5 mg (por exemplo, 5-3.000 mg, 5-1.500 mg ou 5-1.000 mg) do primeiro agente, 1-5.000 mg (por exemplo, 1-3000 mg, 1- 1.000 mg, 1-500 mg, ou 1-100 mg) do segundo agente, e 0,1- 1.000 mg (por exemplo, 0,1-100 mg, 0,1-50 mg, ou 0,1-30 mg) do terceiro agente, ou em quantidades da mesma razão que a 10 calculada baseada nas quantidades acima.
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza um método para tratar doenças hiperproliferativas. O método inclui a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições 15 descritas acima. As doenças mencionadas acima incluem também seus distúrbios associados.
O termo "tratar" ou "tratamento" usado aqui refere-se a administrar uma ou mais composições descritas acima a um indivíduo, que tenha uma doença descrita acima, um sintoma 20 de tal doença, ou uma predisposição para tal doença, com a finalidade de conferenciar um efeito terapêutico, por exemplo, curar, aliviar, alterar, afetar, melhorar, ou prevenir a doença, sintoma dela, ou predisposição para ela.
A composição descrita acima pode estar em uma forma 25 apropriada para qualquer rota de administração. Por exemplo, quando a composição é administrada oralmente, a presente invenção em determinadas modalidades pode ser administrada por qualquer forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável, incluindo sólidos (por exemplo, comprimidos, cápsulas), líquidos (por exemplo, xaropes, soluções e suspensões), formas de dosagem dissolvendo oralmente (por exemplo, formas de dosagem desintegrando oralmente, losangos e troches), pós ou grânulos.
As composições podem também ser preparadas para administração parenteral como uma solução, ou suspensão. As composições podem também estar na forma seca pronta para reconstituição (por exemplo, com a adição de água estéril para injeção), antes da administração parenteral. A 10 administração parenteral inclui a administração em qualquer espaço corporal ou tecido, por exemplo intravenosa, intra-arterial, intramuscular e subcutânea. Onde o local pretendido de ação é um tumor sólido, em determinadas modalidades a composição pode ser injetada diretamente no 15 tumor.
Em determinadas outras modalidades da invenção, um ou mais compostos ativos da presente invenção estão associados com uma substância carreadora, tal como um composto ou uma molécula, para facilitar o transporte de um ou mais 20 compostos ativos ao local pretendido de ação. Em determinadas modalidades preferidas, o composto ativo B (útil para tratar um tecido hiperproliferante), é ligado covalentemente a um anticorpo que corresponde a um marcador localizado no tecido hiperproliferativo. De acordo com este 25 aspecto da invenção, é contémplado que a toxicidade e efeitos adversos podem ser reduzidos, pois níveis menores do agente ativo são capazes de fornecer o efeito terapêutico desejado relativo à administração do agente ativo que não está associado com uma substância carreadora.
O primeiro, segundo, e terceiro agentes descritos acima incluem compostos ativos, bem como quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como seus sais, pró-fármacos, e solvatos, se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo 5 positivamente carregado (por exemplo, amino) em um agente.
Os exemplos de ânions apropriados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, clorofenioxiacetato, malato, tosilato, tartrato, fumarato, 10 glutamato, glucuronato, lactato, glutarato, benzoato, embonato, glicolato, pamoato, aspartato, paraclorofenoxiisobutirato, formato, succinato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octonoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, benzenosulfonato, trimetóxibenzoato, paratoluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato, 1-glicosefosfato, sulfito, ditionato, e maleato. Do mesmo modo, um sal pode também ser formado entre um cátion e um grupo negativamente carregado (por 20 exemplo, carboxilato) em um agente. Os exemplos de cátions apropriados incluem íon sódio, íon potássio, íon magnésio, íon cálcio, e um cátion amónio, tal como íon tetrametilamônio. Em determinadas modalidades, os agentes incluem também os sais contendo átomos de nitrogênio 25 quaternários. Os exemplos de pró-fármacos incluem ésteres e outros derivados farmaceuticamente aceitáveis, que sob administração a um indivíduo, são capazes de fornecer compostos ativos. Um solvato refere-se a um complexo formado entre um composto ativo e solvente farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol, isopropanol, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina.
Outros exemplos dos sais incluem arginina, L-arginina; DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico; Salicilato de Bismuto; Magnésio; Dietilamina; sal de sódio; imidazol; Sódio Aminosalicilato; Aminosalicilato de Isoniazida; Fisostigmina; Acetilsalicilato de Pregnenolona; Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato); Óxido de Zinco; lodeto; Solução Ácido Acético Glacial e Metila.
Também dentro do escopo desta invenção é uma ou mais composições descrita acima para o uso no tratamento de uma doença descrita aqui, e o uso de tal composição para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma 15 doença descrita aqui.
Os detalhes de um ou mais modalidades da invenção são determinados na descrição abaixo. Outras características, objetos, e vantagens da invenção serão aparentes do relatório descritivo e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Em determinadas modalidades, uma composição desta invenção pode incluir três agentes.
Os exemplos do primeiro agente podem incluir fármacos antiinflamatórios esteroidais e fármacos antiinflamatórios não esteroidais. Os exemplos de fármacos antiinflamatórios esteroidais incluem glicocorticóides, hidrocortisona, cortisona, beclometasona, dipropionato, betametasona, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, acetonida de fluocinolona, fludrocortisona, e propionato de beclometasona.
Os exemplos de fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) incluem A183827, ABT963, aceclofenaco, acemetacina, ácido acetil salicílico, AHR10037, alclofenaco, alminoprofeno, ampiroxicam, guacil 5 amtolmetina, apazona, éster de metila atliprofeno, AU8001, benoxaprofeno, flufenamato de benzidamina, bermoprofeno, bezpiperilon, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, bromfenaco, ácido bucloxico, butibufeno, BW755C, C53, C73, C85, carprofeno, CBS1108, celecoxib, CHF2003, clorobifenil, trisalicilato de magnésio colina, CHX108, cimicoxib, cinnoxicam, clidanac, CLX1205, inibidores da COX-2, CP331, CS502, CS706, D1367, darbufelona, deracoxib, dexcetoprofeno, DFP, DFU, diclofenaco de potássio, diclofenaco de sódio, diclofenaco de misoprostol sódio, 15 diflunisal, DP155, DRF4367, E5110, E6087, eltenaco,
ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, etodolac, F025, felbinac de etila, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclozic, fenclozina, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, filenadol, flobufeno, florifenina, flosulida, metanosulfonato de 20 flubicina, ácido flufenâmico, fluprofeno, flurbiprofeno, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, furofenac, GR253035, GW406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12, HN3392, HP977, HX0835. HYAL AT2101, ibufenaco, ibuproxam-beta-ciclodextrin, icodulinum, 25 IDEA070, iguratimod, imrecoxib, indoprofeno, IP751, isoxepac, isoxicam, KC764, cetoprofeno, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003,
L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, licofelona, LM 4108, lobuprofeno, lornoxicam, lumiracoxib, 30 mabuprofeno, ácido meclofenâmico, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, meloxicam, mercaptoetilguanidina, mesoporfirina, metóxibutropato, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, MX1094, nabumetona, naproxeno de sódio, naproxeno de sódio/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX285, 5 NCX4016, NCX4215, NCX530, ácido niflumico, nimesulida, NSAIDs a base de óxido nítrico (NitroMed, Lexington, MA) , nitrofenac, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, NS398, óleo de ocimum sanctum, ONO3144, orpanoxina, oxaprozina, oxindanac, oxpinac, oxicodona/ibuprofeno, oxifenbutazona, 10 P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib, PD138387, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedolac, fenilbutazona, pirazolac, piroxicam, piroxicam beta- ciclodextrina, piroxicam pivalato, pirprofeno, pranoprofeno, resveratrol, R-cetoprofeno, R-cetorolac, 15 rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812, S2474, S2474, S33516, ácido salicilsalicilico, salsalato, satigrel, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, salicilato de sódio, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60, 20 talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxicano, tepoxalina, ácido tiaprofenóico, tilmacoxib, arbamel tilnoprofeno, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, ácido tolfenâmico, tolmetina, triflusal, tropesina, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, ácido ursólico, valdecoxib, WAY120739, WY28342, WY41770, ximoprofeno, YS134, zaltoprofeno, zidometacina, e zomepirac. Outros exemplos do primeiro agente incluem acetaminofeno, fenacetina, tramadol e similares.
Ainda outros exemplos do primeiro agente incluem 30 Aspirina-arginina, Alxiling, acetilsalicílico L-arginina;
Aspirina-DL-lisina; Salicilato de Bismuto Básico; Salicilato de Bismuto; Salicilato de Magnésio; Salicilato de Dietilamina; Ácido salicílico, sal de sódio; salicilato de imidazol; Aminosalicilato de Sódio; Aminosalicilato de 5 Isoniazida; Salicilato de Fisostigmina; Acetilsalicilato de Pregnenolona; Trisalicilato de Magnésio Colina (Trilisato); Ácido Salicílico Óxido de Zinco; Salicilato de Sódio e lodeto de Sódio; Ácido Salicílico e Solução de Ácido Acético Glacial; e Salicilato de Metil.
Os exemplos do segundo agente podem incluir, em adição aos descritos acima, 4,6-dinitro-ocresol, proteínas desacoplandoras (por exemplo, UCP1, UCP2, ou UCP3), cianida de carbonila, p(trifluorometóxi)fenil-hidrazona, m- clorofenil-hidrazona de cianida de carbonila, produtos de gene C5, dinitrofenol (por exemplo, 2,4-dinitrofenol), efrapeptina (A23871), guanetidina, clorpromazina, amital, secobarbital, rotenona, progesterona, antimicina A, naftoquinona, 8-hidroxiquinolina, monóxido de carbono, cianidas, azidas (por exemplo, NaN3), dicoumarina, 20 bilirrubina, pigmento de bile, efedrina, sulfida de hidrogênio, tetraiodotironina, quercetina, 2,4-bis(p- cloroanilino)pirimidina, desidrogenase de 3-fosfato gliceraldeído, oligomicina, cloreto de tributilestanho, aurovertina, rutamicina, venturicidina, mercuriais, 25 diciclohexilcarbdiimida, Dio-9, mesoxalonitrila m- clorofenila-hidrazona, ionomicina, ionóforos cálcio (por exemplo, A23187, NMDA, CA 1001, ou enniatina B), compostos que aumentam a concentração de Ca2+ em mitocôndria (por exemplo, atractilosídeo, ácido bongcrécico, tapsigargina, 30 neurotransmissores de aminoácido, glutamato, ácido N-metil- D-aspártico, carbacol, ionóforos, indutores de depolarização de potássio) , apoptógenos (isto é, compostos que induzem apoptose) , valinomicina, gramicidina, nonatina, nigericina, lasalocido, e monensina. O segundo agente pode 5 ser um ativador de AMPK (por exemplo, metformina ou fenformina, buformina, AICAR, tienopiridonas, resveratrol, nootcatona, tiazol, adiponectina, tiazolidinedionas, rosiglitazona, pioglitazona ou ditioletionas).
O terceiro agente inclui serotonina e seus equivalentes funcionais. Os exemplos dos equivalentes funcionais de serotonina incluem:
Agonistas de serotonina IA, tais como: (por exemplo, compostos de arilpiperazina, derivados de azaheterociclilmetil de benzodioxanas com heterociclo fundido, ou buspirona, 3-amino-dihidro-[1]-benzopiranos e benzotiopiranos, (S)-4-[[3-[2-(dimetilamino)etil]-IH-indol- 5-il]metil]-2-oxazolidinona 311C90)e 8-OH-DPAT), sal de maleato de hemietanolato de 5-Carboxamidotiptamina, sal de maleato de N,N-Dipropil-5-carboxamidotriptamina, R(+)-UH- 301 HC1, S15535, gepirona, psilocibina, xaliprodeno HC1 e tandospirona.
Agonistas de 1B serotonina, tais como: CGS-12066a, sal de dimaleato de N-Metilquipazina, rizatriptano e naratriptano.
Agonistas de serotonina 1C, tais como: dexnorf enfluramina.
Agonistas IA, 1B, 1D e 1F de serotonina, tais como: Sumatriptan e sal de maleato de hemietanolato 5- carboxamidotriptamina. 3 0 Agonistas de IB e 1D serotonina, tais como: dihidroergotamina e GR46611.
Agonistas de 1A e ID serotonina, tais como: LY- 165,163 .
Agonistas de 1A e IE serotonina, tais como: ergonovina 5 e sal de maleato BRL 54443.
Agonistas de 5-HT 2A/2C, tais como: DOI (2,5-dimetóxi- 4-iodoanfetamina), mCPP (m-clorofenil-piperazina), TFMPP (3 -trifluorometilfenilpiperazina), mescalina, DMT, psilocina, 2C-B, lorcaserina, sal de laleasto de 10 metilserotonina e 1-(3-clorofenil)piperazina HC1.
Agonistas de serotonina 2B, tais como: BW 723C86.
Moduladores de receptor de serotonina 2C, tais como: (por exemplo, BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, VER-3323 hemifumarato e aqueles 15 divulgados na Pat. U.S. N° . 3.914.250, WO 01/66548, WO 02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456, e W002/40457, WO 02/44152, WO 02/48124, WO 02/51844, e WO 03/033479), as divulgações as quais são incorporadas por referência em suas totalidades. 2 0 Agonistas de 5-HT 3, tais como: Fenilbiguanida, O- Metilserotonina HC1, SR 57227A e 1-(3-Clorofenil)biguanida HC1.
Agonistas de 5-HT 4, tais como: cisaprida, duhidrato de citrato de mosaprida e ML 10302.
Agonistas de receptor 5HT7, tais como: 4 -(2-piridil) piperazinas, hidrato de hidrocloreto de LP12, LP44 e derivados de quinolina.
Inibidores de transportador de serotonina, tais como: imipramina.
Inibidores da recaptação de serotonina, tais como: (por exemplo, compostos de arilpirrolidina, compostos de fenilpiperazina, compostos de benzilpiperidina, compostos de piperidina, compostos de duloxetina de gama-carbolinas tricíclicos, compostos de pirazinoquinoxalina, compostos de 5 piridoindol, compostos de piperidiindol, milnaciprano, citalopram, metabolite de sertralina, demetilsertralina, norfluoxetina, desmetilcitalopram, escitalopram, 1- fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona, 10 mirtazapina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina, milnaciprano, paroxetina, sibutramina, zimeldina, hidrocloreto de trazodona, dexfenfluramina, bicifadina, vilazodona, desvenlafaxina, duloxetina, amitriptilina, butriptilina, desipramina, dosulepina, doxepina, 15 lofepramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, amoxapnia, maprotilina, adhiperforina, bromofeniramina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, hiperforina, quetamina, nefazodona, petidina, fenciclidina, feniramina, propoxifeno e aqueles na Pat. U.S. N°. 6.365.633, WO 01/27060, e WO 01/162341), as divulgações as quai são incorporadas aqui por referência em suas totalidades, EPTI, 8-OH-DPAT Prozac® (hidrocloreto de fluoxetina) e Zoloft® (hidrocloreto de Sertralina).
Inibidores de recaptação de serotonina e 25 noradrenalina, tais como: (por exemplo, venlafaxina, metabólito de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, e metabólito de clomipramina, desmetilclomipramina) . Inibidores da recaptação de monoamina, tais como: (por 30 exemplo, amidas).
Inibidores de reductase piridazinona aldose, tais como: (por exemplo, compostos de piridazinona).
Agentes serotonérgicos, que são também estimulantes de receptores de serotonina, tais como: (por exemplo, mesilato de ergolóide ou mesilato de pergolídeo).
Estimulantes da síntese de serotonina, tais como: (por exemplo, vitamina Bl, vitamina B3, vitamina B6, biotina, Sadenosilmetionina, ácido fólico, ácido ascórbico, magnésio, coenzima Q10, ou piracetam).
Agonistas de receptor de serotonina, tais como: Rauwolscina, Yohimbina, alfa-metil-5-hidroxitriptamina, 1- (1-Naftil)piperazina, metoclopramida, HTF-919, R-093877, Zolmitriptano, 5-metóxi-N,N-dimetiltriptamina, hidrato de hidrocloreto 5-MEO-DIPT e dietilamida de ácido lisérgico.
Precursores de serotonina, tais como triptofano.
Agentes que promovem a liberação de serotonina dos terminais nervosos, tais como: fenfluramina, e norfenfluramina.
Todos os compostos mencionados acima são fármacos conhecidos e estão prontamente disponíveis ao público. Alguns dos fármacos podem ser comprados de companhias químicas, tais como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Onde os fármacos não estão prontamente disponíveis, em determinadas modalidades, um de habilidade ordinária na técnica apreciará que os compostos podem ser organicamente fabricados e identificados de acordo com padrões aceitos, tais como aqueles encontrados no Merck Index, Remington's Pharmaceutical Sciences, USP/NF, e publicações estrangeiras. Em determinadas modalidades, os regimes para a administração destes compostos de fármaco são bem conhecidos e, se necessário, podem ser facilmente restabelecidos por um clínico de habilidade ordinária. As doses eficazes variarão, como reconhecido por aqueles hábeis na técnica, dependendo do tipo ou grau da doença a ser tratada; tamanho, peso, idade, e sexo do indivíduo; rota de administração; uso de excipiente; taxa de metabolismo, taxa de excreção, e possível co-uso com outro tratamento terapêutico. Em determinadas modalidades, a coadministração de outros fármacos pode conduzir ao metabolismo aumentado ou diminuído e/ou excreção requerendo um ajuste na dose. Em determinadas outras modalidades, onde um ou mais dos agentes ativos são ligados às proteínas plasmáticas, a coadministração de outros fármacos que efetuam a extensão de ligação pode também requerer um ajuste de dose. A dose diária das composições descritas acima pode ser de 5 a 10.000 mg (por exemplo, 10-5000 mg ou 10-3.000 mg) do primeiro agente, 1 a 5.000 mg (por exemplo, 2-1.000 mg ou 2-3.000 mg) do segundo agente, e 0,1 a 1.000 mg (por exemplo, 1-50 mg) do terceiro agente.
Em determinadas modalidades preferidas a dose humana da composição da presente invenção é aproximadamente 5- 5.000 mg de metformina, aproximadamente 1-5.000 mg de aspirina e aproximadamente 0,1-1.000 mg de complexo de sulfato de creatinina serotonina. Em determinadas modalidades mais preferidas, a dose humana da composição é aproximadamente 1000 mg de metformina, aproximadamente 400 mg de aspirina e aproximadamente 4 mg de complexo de sulfato de creatinina serotonina administrado como doses múltiplas diárias. Em determinadas modalidades preferidas adicionais, esta dose é administrada três vezes ao dia.
Um aspecto desta invenção caracteriza um método de administração de uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições mencionadas acima a um indivíduo para tratar uma doença descrita aqui. Tal indivíduo pode ser 5 identificado por um profissional de cuidado de saúde, tal como um clínico baseado em resultados de qualquer método diagnóstico apropriado. "Uma quantidade eficaz" refere-se à quantidade de uma ou mais composições descritas aqui que são requeridas para conferenciar um efeito terapêutico em 10 um indivíduo tratado.
Para praticar o método da presente invenção, em determinadas modalidades, uma ou mais das composições descritas acima podem ser administradas parentalmente, oralmente, nasalmente, retalmente, topicamente, ou 15 bucalmente. O termo "parenteral" como usado aqui refere-se à injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, ou intracranial, bem como qualquer técnica de infusão ou 20 injeção apropriada.
Uma composição injetável estéril pode ser uma solução ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico parentalmente aceitável, tal como uma solução em 1,3- butanodiol. Os exemplos dos veículos e solventes aceitáveis 25 que podem ser empregados são manitol, água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão (por exemplo, mono- ou diglicerídeos sintéticos) . Os ácidos graxos, tais como 30 ácido oléico e seus derivados glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas.
Estas soluções ou suspensões oleosas podem também 5 conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, carboximetil celulose, ou agentes dispersantes similares. Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens ou Spans ou outros agentes emulsificantes ou melhoradores de biodisponibilidade que são geralmente 10 usados na fabricação de sólido, líquido ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podem também ser usados com a finalidade de formulação.
Uma composição para a administração oral pode ser qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo 15 cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões, e soluções. No caso de comprimidos, os veículos geralmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma 20 forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes emulsificantes ou de suspensão. Se 25 desejado, determinados agentes edulcorantes, flavorizantes, ou colorantes podem ser adicionados.
Um aerossol nasal ou composição de inalação pode ser preparado de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica. Por exemplo, tal composição 30 pode ser preparada como uma solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes apropriados, promoteres de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
Uma composição para a administração tópica pode ser
preparada na forma de uma pomada, um gel, um emplastro, uma emulsão, uma loção, uma espuma, um creme de uma fase misturada ou sistema de emulsão anfifílica (fase misturada de óleo/água-água/óleo) , um lipossoma, um transferssoma, 10 uma pasta, ou um pó.
Quaisquer das composições descritas acima podem também ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Também pode ser projetado de modo que a composição seja liberada no intestino. Por exemplo, a 15 composição é confinada em uma subunidade sólida ou um compartimento de cápsula que tenha respectivamente uma matriz ou uma parede ou um fechamento compreendendo um polímero entérico que se dissolve ou dispersa no pH do intestino delgado ou grosso para liberar a substância do 20 fármaco no intestino. Tais polímeros apropriados foram descritos acima, por exemplo em referência a Pat. U.S. N° . 5.705.189.
Em determinadas modalidades, o veículo na composição farmacêutica deve ser "aceitável" no sentido que é 25 compatível com o ingrediente ativo da composição (e preferivelmente, capaz de estabilizar o ingrediente ativo) e não deletério ao indivíduo a ser tratado. Um ou mais agentes solubilizantes podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para liberação de um composto 30 ativo. Os exemplos de outros veículos incluem o óxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio, e D&C Yellow # 10.
Tumores Benignos
Os compostos e métodos da presente invenção são também 5 apropriados para o tratamento de uma variedade de tumores benignos. Os tumores benignos de exemplo incluem: Tumores adrenais, tais como adenoma, feocromocitoma adrenal e ganglioneuroma adrenal; Tumores cerebrais, tais como meningioma e adenoma; Tumores nervosos periféricos, tais 10 como neurofibroma e schwannoma; Tumores de fígado, tais como adenoma; Tumores de tireoide, tais como adenoma folicular; Tumores de paratireóide, tais como adenoma; Tumores de timo, tais como timoma; Tumores de glândula salivar, tais como adenoma pleomórfico; Tumor de intestino 15 delgado, tal como adenoma viloso; Tumores de cólon, tais como adenoma tubuloviloso, pólipo adenomatoso de cólon e polipose familiar; Tumores de pâncreas, tais como cistadenoma seroso; Tumores de ilhota, tais como tumor de célula de ilhota pancreãtica; Tumores de Nasofaringe, tais 20 como angiofibroma nasal; Tumores de ovário, tais como: neoplasma mucinoso proliferante atípico, tumor de Brenner de ovário, cistadenoma mucinoso, cistadenoma papilar, cisto dermóide de ovário, teratoma ovariano, fibroma ovariano, luteoma e estruma ovarianas; Tumores de útero, tais como 25 leiomioma e leiomioma celular uterino; Tumores de placenta, tais como corioangioma, mola hidatiforme parcial, hidatiforme completa e mola; Tumores ósseos, tais como hemangioma cavernoso e tumor gigante celular; Tumores de tecido macio, tais como hemangioma cavernoso, tumor 30 desmóide, lipoma, mielolipoma e osteocondroma; Tumores articulares, tais como condromatose sinovial; Tumores de pulmão, tais como tumor carcinóide, tumor celular granular e hemangioma; Tumores de miocárdio, tais como mixoma atrial; Tumores de mama, tais como fibroadenoma, papiloma 5 intraductal e Schwannoma; Tumores de rim, tais como nefroma mesoblástico congênito; e Tumores de pele, tais como nevo intradermal congênito gigante.
A presente composição pode ser administrada para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos. O termo 10 "distúrbios hiperproliferativos" refere-se ao excesso de proliferação celular que não é governado pela limitação usual de crescimento normal. O termo denota populações malignas, bem como não malignas celulares. O excesso de proliferação celular pode ser determinado por referência à 15 população geral e/ou por referência a um paciente particular, por exemplo em um ponto anterior na vida do paciente. Os distúrbios celulares hiperproliferativos podem ocorrer em tipos diferentes de animais e em humanos, e produzir diferentes manifestações físicas dependendo das 20 células afetadas.
Os distúrbios celulares hiperproliferativos incluem tumores, bem como não tumores. Um "tumor" refere-se aqui a uma massa anormal de tecido que resulta da divisão celular excessiva que é descontrolada e progressiva, chamada também 25 de neoplasma.
Os exemplos de tumores incluem uma variedade de tumores sólidos, tais como tumores laringeais, tumores cerebrais, outros tumores da cabeça e pescoço; tumores de reto, cólon, e próstata; tumores sólidos de mama e 30 torácicos; tumores ovarianos e uterinos; tumores do esôfago, estômago, pâncreas e fígado; tumores de bexiga e vesícula biliar; tumores de pele, tais como melanomas e similares; e um tumor de fluido, tal como leucemia.
Um "tumor sólido", como usado aqui, refere-se a uma massa anormal de tecido que geralmente não contém cistos ou áreas líquidas. Os tumores sólidos podem ser benignos (não cancerosos), ou malignos (cancerosos). Os tumores sólidos têm uma estrutura distinta que imita a de tecidos normais e compreendem dois compartimentos distintos, mas interdependentes: o parênquima (células neoplásicas) e o estroma que as células neoplásicas induzem e no qual estão dispersas. Os tipos diferentes de tumores sólidos são nomeados pelo tipo de células que os formam. Os exemplos de tumores sólidos são sarcomas, carcinomas, e linfornas.
"Tumor sólido" significa um locus de células tumorosas onde a maioria das células são células tumorosas ou células associadas ao tumor.
Mais particularmente, o tumor aqui refere-se aos tumores benignos (não cancerosos) ou malignos.
Tumores Malignos
Os exemplos de tumores malignos incluem, mas não são limitados a: câncer de mama: 1. Carcinoma ductal: Al. carcinoma ductal in situ (DCIS): comedocarcinoma, cribriforme, papilar, micropapilar; A2. carcinoma ductal infiltrante (IDC) : carcinoma tubular, carcinoma mucinoso (colóide), carcinoma medular, carcinoma papilar, carcinoma metaplástico, carcinoma inflamatório; 2. Carcinoma lobular: Bl. carcinoma lobular in situ (LCIS) ; B2. carcinoma lobular invasivo; 3. Doença de Paget da mama.
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
COLO UTERINO: Neoplasia intraepitelial cervical, grau I, neoplasia intraepitelial cervical, grau II, neoplasia intraepitelial cervical, grau III (carcinoma de células escamosas in situ), carcinoma de células escamosas queratinizante, carcinoma de células escamosas não queratinizante, carcinoma verrucoso, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma in situ tipo endocervical, adenocarcinoma endometried de, adenocarcinoma de células claras, carcinoma adenoescamoso, carcinoma cístico adenoide, carcinoma de pequenas células, carcinoma não diferenciado.
CORPO UTERINO: carcinoma endometrióide, adenocarcinoma, adenocantoma (adenocarcinoma com metaplasia escamosa), carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas misturados), adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma de células claras, adenocarcino celular escamoso, adenocarcinoma não diferenciado.
OVÁRIO: Cistoadenoma seroso, cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenoma mucinoso, cistoadenocarcinoma mucinoso, tumor endometrióide, adenocarcinoma endometrióide, tumor de células claras, cistoadenocarcinoma de células claras, tumor não classificado.
VAGINA: Carcinoma celular de escamoso, adenocarcinoma.
VULVA: Neoplasia intraepitelial vulvar, grau I, neoplasia intraepitelial vulvar, grau II, neoplasia intraepitelial vulvar, grau III (carcinoma de células escamosas in situ), carcinoma de células escamosas, carcinoma verrucoso, doença de Padget da vulva, adenocarcinoma, NOS, carcinoma celular basal, NOS, carcinoma de glândula de Bartolin.
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
PÊNIS: Carcinoma de células escamosas.
PRÓSTATA: Adenocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular transitório da próstata.
TESTÍCULOS: Tumor seminomatoso, tumor não seminomatoso, teratoma, carcinoma embrional, tumor de saco vitelino, coriocarcinoma.
CARDÍACO: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
LARINGE: Carcinoma de células escamosas.
MESOTELIOMA PLEURAL: Mesotelioma pleural primário. FARINGE: Carcinoma de células escamosas.
PULMÃO
1. Carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermóide), variante: célula fusiforme; 2. Carcinoma de pequenas células, carcinoma de outra célula, tipo de célula intermediária, carcinoma de célula de aveia combinado; 3. Adenocarcinoma: adenocarcinoma acinar, adenocarcimoma papilar, carcinoma bronquíolo-alveolar, carcinoma sólido com formação de muco; 4. Carcinoma de grandes células: carcinoma de célula gigante, carcinoma de células claras, sarcoma.
TRATO GASTROINTESTINAL
AMPOLA DE VATER: Adenocarcinoma primário, tumor carcinoids, linfoma.
CANAL ANAL: Adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, melanoma.
DUTOS BILIARES EXTRAHEPÁTICOS: Carcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma, tipo intestinal, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de células claras, carcinoma célula de anel de Segnet, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenas células (aveia), carcinoma não diferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, tumor carcinóide.
CÓLON E RETO: Adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso (tipo colóide; 50% maior do que o carcinoma mucinoso), carcinoma de célula de anel de Signet (50% maior do que a célula de anel de Signet), carcinoma de células escamosas (epidermóide), carcinoma adenoescamoso, carcinoma de pequenas células (célula de aveia), carcinoma não diferenciado, carcinoma, NOS, sarcoma, linfoma, tumor carcinóide.
ESÔFAGO: carcinoma escamoso celular, adenocarcinoma, linfoma de leiomiossarcoma.
VESÍCULA BILIAR: Adenocarcinoma, adenocarcinoma tipo intestinal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma in situ, carcinoma, NOS, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma papilar, carcinoma de célula de anel de Signet, carcinoma de pequenas células (célula de aveia), carcinoma de células escamosas, carcinoma não diferenciado.
LÁBIO E CAVIDADE ORAL: Carcinoma de células escamosas.
FÍGADO: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma.
PÂNCREAS EXÓCRINO: Carcinoma celular de duto, carcinoma de célula gigante pleomórfico, carcinoma de célula gigante tipo osteoclastóide, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma mucinoso (colóide), cistoadenocarcinoma, carcinoma de célula acinal, carcinoma papilar, carcinoma de pequenas células (célula de aveia), carcinoma de tipos de células misturadas, NOS, carcinoma não diferenciado, tumores de célula endócrina surgidos nas ilhotas de Langerhans, carcinóide.
GLÂNDULAS SALIVARES: Carcinoma de célula ácinica (acinar), carcinoma cístico adenoide (cilindroma), adenocarcinoma, carcinoma de célula escamoso, carcinoma em adenoma pleomórfico (tumor misturado maligno), carcinoma mucoepidermóide, bem diferenciado (grau baixo), mal diferenciado (grau elevado).
ESTÔMAGO: Adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de célula de anel de Signet, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de pequenas células, carcinoma não diferenciado, linfoma, sarcoma, tumor carcinóide.
INTESTINO DELGADO: adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma.
SISTEMA URINÁRIO
RIM: Carcinoma de célula renal, carcinoma de dutos de coleta de Belmenteni, adenocarcinoma, carcinoma papilar, tubular, carcinoma de célula granular, carcinoma de células claras (hipernefroma), sarcoma do rim, nefroblastoma, nefroblastoma.
PÉLVIS RENAL E URETER: Carcinoma de célula transitória, carcinoma de célula transitória papilar, carcinoma de células escamosas, adenomcarcinoma.
URETRA: Carcinoma de célula transitória, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma.
BEXIGA URINÁRIA: Carcinoma in situ, carcinoma urotelial de célula transitória, carcinoma de célula transitória papilar, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma não diferenciado.
MUSCULO, OSSO, E TECIDO MACIO
OSSO: A. Formação de osso: osteossarcoma; B. formação de cartilagem: condrossarcoma, condrossarcoma mesenquimal, C. tumor de célula gigante, maligno, D. sarcoma de Ewing, E. tumores vasculares: hemangioendotelioma, hemangiopericitoraa, angiossarcoma; F. tumores de tecido conectivo: fibrossarcoma, lipossarcoma, mesenquimoma maligno, sarcoma não diferenciado; G. outros tumores: cordoma, adamantinoma de ossos longos.
TECIDOS MACIOS: Sarcoma de parte macia alveolar, angiossarcoma, sarcoma epitelióide, condrossarcoma extraesquelético, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, hemangiopericitoma maligno, mesenquimoma maligno, schwannoma maligno, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma, NOS.
SISTEMA NERVOSO: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pílealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna vertebral, meningioma, glioma, sarcoma.
HEMATOLOGIA: sangue (leucemia mielóide (aguda e crônica), leucemia linfloblástica aguda, leucemia linfocética crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, sindrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfonoma maligno).
SISTEMA ENDÓCRINO
GLÂNDULA TIRÓIDE: Carcinoma papilar (incluindo aqueles com focos foliculares), carcinoma folicular, carcinoma medular, carcinoma não diferenciado (anaplásico).
NEUROBLASTOMA: simpaticoblastoma, simpaticogonioma, ganglioneuroma maligno, gangliosimpaticoblastma, ganglioneuroma.
PELE
Carcinoma de célula escamosa, variante de célula fusiforme de carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma desenvolvido do suor ou glândula sebácea, melanoma maligno.
OLHO
A CONJUNTIVA: Carcinoma da conjuntiva. PÁLPEBRA: Carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula sebácea.
A GLÂNDULA LACRIMAL: Adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, carcinoma no adenoma pleomórfico, carcinoma mucoepidermóide, carcinoma de célula escamosa.
A PÁLPEBRA: Melanoma da pálpebra.
A ÚVEA: Melanoma de célula fusiforme, melanoma de célula misturada, melanoma de célula epitelióide.
SARCOMA DA ÓRBITA: Tumor de tecido macio, sarcoma de osso.
RETINOBLASTOMA: Retinoblastoma.
Os exemplos de distúrbios hiperproliferativos de não tumor incluem, mas não são limitados aos distúrbios mielodisplásicos; carcinoma cervical in situ; pólipos intestinais familiares, tais como síndrome de Gardner; leucoplasias orais; histiocitoses; quelóides; hemangiomas; artrite inflamatória; hiperqueratoses e erupções papuloescamosas incluindo artrite. São incluídas também as doenças hiperproliferativas induzidas viralmente, tais como verrugas e a doença induzida por EBV (isto é, mononucleose infecciosa), formação de cicatriz, distúrbios proliferativos de vasos sanguíneos, tais como reestenose, aterosclerose, estenose em stent, reestenose de enxerto vascular, etc.; distúrbios fibróticos; psoriase; nefrite glomerular; distúrbios degenerativos maculares; distúrbios de crescimento benignos, tais como aumento da próstata e lipomas; distúrbios autoimunes e similares.
A presente composição pode também ser administrada para o tratamento de disritmias cardíacas, incluindo, mas não limitada à síndrome de Wolff-Parkinson-White e taquicardia ventricular taquicardia reentrante nodal atrioventricular (VT), taquicardias atriais, fibrilação atrial e taquicardias fibrilação supraventricular atrial.
A presente composição pode também ser administrada para o tratamento de endometriose, menorragia fibróide uterina (leiomiomata uterina), erosão cervical, pólipo
A presente composição pode também ser administrada para o tratamento dos defeitos ou distúrbios de discos intervertebrais incluindo, mas não limitado às fissuras anulares, fragmentação do nódulo, e herniação contida em um disco intervertebral herniado, discos intervertebrais degenerativos.
As composições descritas acima podem ser primariamente selecionadas pela sua eficácia no tratamento de doenças descritas acima por um ensaio in vitro e então confirmadas por experimentos animais (veja Exemplos 1 a 9 abaixo) e ensaios clínicos. Tendo a informação determinada na presente invenção, outros métodos serão também aparentes aos de habilidade ordinária na técnica.
Os exemplos específicos abaixo devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da divulgação em qualquer maneira. Sem elaboração adicional, acredita-se que um hábil na técnica pode, baseado na descrição aqui, utilizar a presente invenção em sua total extensão. Todas as publicações citadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
As células podem existir em diferentes períodos de um ciclo celular, tal como: células de fase Gl, células de fase S, (indicando a síntese e duplicação de DNA), e células de fase G2. Comparando as células de câncer às células normais, encontra-se uma diminuição na proporção de células de fase Gl em câncer, um aumento na proporção de células em síntese no câncer e um aumento na proporção de células na fase G2 e fase de S.
Exemplo 1
No exemplo 1, B20L (metformina ImM + aspirina 0,4 mM + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,002 mM) e B20H (metformina 10 mM + aspirina 4 mM + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,02 mM) foram testados 5 para determinar o efeito no ciclo celular de células de câncer pancreático após 24 horas. Cada uma das amostras de célula foi então testada em um citômetro de fluxo. A metodologia e o equipamento de teste usados são determinados como se segue. As células foram colhidas e 10 lavadas duas vezes com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e fixadas em etanol frio 70% em 4°C durante a noite.
Antes da análise, as células foram lavadas duas vezes com PBS, contendo 1% de albumina de soro bovino (BSA) , então resuspensas com 4 00 pl de PBS e tratadas com 100 pg/ml de 15 RNase A (Roche Diagnostics) e 50 pg/ml de iodeto de propidío (PI) (Sigma). Após a incubação por 30 minutos em 37°C, as células foram submetidas à análise de conteúdo de DNA. A fluorescência de iodeto de propídio (PI) foi analisada com um Citômetro de fluxo FACSCalibur (Becton 20 Dickinson) . Os dados de pelo menos 10.000 células foram analisados com software. Os resultados de um grupo controle, bem como os dois grupos de tratamento ativos estão estabelecidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Efeito de B2 0L metformina + aspirina + 25 complexo de sulfato de creatinina serotonina e B20H metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina em células de câncer pancreático após 24 horas
Figure img0001
Figure img0002
Os resultados indicam que metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina podem bloquear células de câncer pancreático na fase G1 de progredir na fase S e fase G2 após 24 horas, enquanto os dois grupos de 5 tratamento têm uma proporção maior de células de câncer na fase G1.
Exemplo 2
No exemplo 2, o procedimento teste de acordo com o Exemplo 1 acima foi realizado por 4 8 e 72 horas comparando 10 o grupo controle a um grupo de tratamento B20L. Os resultados são fornecidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Efeito de B20L metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina em células de câncer pancreático após 48 e 72 horas
Figure img0003
Figure img0004
Os resultados indicam que metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina podem bloquear as células de câncer pancreático na fase Gl de progredir na fase S e fase G2 após 24, 4 8 e 72 horas enquanto os dois 5 grupos de tratamento têm uma proporção maior de células de câncer na fase Gl.
Exemplo 3
No Exemplo 3, diferentes dosagens de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina 10 foram testados para determinar o efeito no ciclo celular de células de câncer de mama após 24 horas. Cada uma das amostras de célula foi testada então em um citômetro de fluxo de acordo com os procedimentos estabelecidos no Exemplo 1 acima. Os resultados de um grupo controle, bem 15 como os dois grupos de tratamento ativo estão estabelecidos na Tabela 3 abaixo. Tabela 3: Efeito de diferentes dosagens de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina em células de câncer de mama após 24 horas
Figure img0005
Os resultados indicam que as dosagens diferentes de
B20 de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina podem bloquear células de câncer de mama na fase G1 de progredir em células de fase S após 24 horas enquanto os dois grupos de tratamento têm uma proporção menor de células de fase S de câncer.
Exemplo 4
No Exemplo 4, as dosagens diferentes de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina foram testadas para determinar o efeito na velocidade de proliferação de células de câncer pancreático após 24, 48 e 72 horas. A metodologia e equipamento de teste usados estão estabelecidos como se segue. As células de câncer pancreático subcultivadas em placas de 96 poços em aproximadamente 4xl04 células por ml e permitidas aderir por 24 horas em 37°C antes de serem tratadas com o fármaco. A viabilidade de célula foi avaliada usando o Kit Contador de Célula Dojindo-8. A viabilidade de célula estava em proporção direta ã absorvância em 450 nm. Consequentemente, a viabilidade de célula foi expressa como a absorvância em 450 nm. Todas os experimentos foram realizados em triplicata em três ocasiões separadas. Os resultados de um grupo controle, bem como os dois grupos ativos de tratamento estão estabelecidos na Tabela 4 abaixo. Tabela 4: Efeito de diferentes dosagens de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina na Velocidade de Proliferação de Células de Câncer Pancreático após 24, 48 e 72 horas
Figure img0006
Figure img0007
* p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que a diferente dosagem de metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina pode inibir a proliferação de célula de câncer 5 pancreático e os efeitos são dependentes de tempo e dose.
Exemplo 5
No Exemplo 5, metformina 5 mM; metformina 5 mM + aspirina 2 mM; e metformina 5 mM + aspirina 2 mM + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,001 mM foram testados 10 para determinar o efeito no ciclo celular em B16 (células de melanoma de camundongos) durante as fases celulares Gl, S e G2. O procedimento para testar usando o citômetro de fluxo foi realizado como estabelecido no Exemplo 1 acima. Os resultados estão estabelecidos na Tabela 5 abaixo. Tabela 5: Efeito de metformina 5mM, metformina 5mM + aspirina 2 mM, e metformina 5 mM + aspirina 2mM + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,01 mM em células de melanoma de camundongos B16 durante fases celulares Gl, S e G2.
Figure img0008
Figure img0009
Os resultados indicam que a metformina foi eficaz, metformina + aspirina tiveram melhor efeito do que metformina sozinha, enquanto metformina + aspirina + complexo de sulfato de creatinina serotonina é melhor do que metformina + aspirina.
Exemplo 6
No exemplo 6, metformina 50 mM; metformina 100 mM, metformina 150 mM; e metformina 200 mM foram testadas para determinar o efeito de morte em células de câncer de mama após 3, 12 e 24 horas. A metodologia e equipamento de teste usados estão estabelecidos como se segue. As células de câncer de mama foram subcultivadas em placas de 96 poços em aproximadamente 4xl04 células por ml e foram permitidas aderir por 24 horas em 37°C antes de serem tratadas com o fármaco. A viabilidade de célula foi avaliada usando o Kit de Contagem de Célula Dojindo-8. A viabilidade de célula estava na proporção direta à absorvância em 450 nm. Consequentemente, a viabilidade de célula foi expressa como a absorvância em 450 nm. Todas os experimentos foram realizados em triplicata em três ocasiões separadas. Os resultados estão estabelecidos na Tabela 6 abaixo mostrando a razão de morte (comparado ao grupo controle) de concentrações diferentes e tempos de ação diferentes de metformina nas células MCF-7 (células de câncer de mama). Tabela 6: Efeito de metformina na razão de morte MCF-7 de células de câncer de mama após 3, 12 e 24 horas
Figure img0010
* p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que metformina foi eficaz, podem matar células de câncer de mama e os efeitos são 5 dependentes do tempo e dose.
Exemplo 7
No Exemplo 7, metformina + complexo de sulfato de creatinina serotonina + compostos diferentes com atividade antiinflamatória ou acetaminofeno ou tramadol (primeiro 10 agente diferente) , foram testados para determinar o efeito de morte em células de câncer de fígado após 24 e 48 horas. A metodologia e equipamento de teste foram realizados como estabelecido no Exemplo 6 acima. Os resultados estão estabelecidos na Tabela 7 abaixo mostrando a razão de morte 15 (comparada ao grupo controle) , de diferentes composições e tempos de ação diferentes nas células HepG-2 (células de câncer de fígado). Tabela 7: A razão de morte de diferentes composições e tempos de ação diferentes nas células HepG-2
Figure img0011
Figure img0012
*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que metformina + complexo de sulfato de creatinina serotonina + compostos diferentes com atividade antiinflamatória, acetaminofeno, e tramadol (primeiro agente diferente) , podem matar as células vivas de câncer bem, e o efeito é melhor do que metformina apenas.
Exemplo 8
No exemplo 8, fenformina (segundo agente diferente) + complexo de sulfato de creatinina serotonina + compostos diferentes com atividade antiinflamatória ou acetaminofeno, ou tramadol, foram testados para determinar o efeito de morte em células de câncer de fígado após 24 e 48 horas. A metodologia e equipamento de teste foram realizados como estabelecido no Exemplo 6 acima. Os resultados estão estabelecidos na Tabela 8 abaixo mostrando a razão de morte (comparada ao grupo controle) de diferentes composições e tempos de ação diferentes nas células HepG-2. Tabela 8: A razão de morte de diferentes composições e tempo de ações diferente nas células HepG-2
Figure img0013
Figure img0014
*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que fenformina (segundo agente diferente) + complexo de sulfato de creatinina serotonina + compostos com a atividade antiinflamatória diferente ou 5 acetaminofeno, tramadol, podem matar células de câncer de fígado bem e o efeito é melhor do que apenas metformina.
Exemplo 9
No Exemplo 9, o efeito de B10 (metformina 50mg/kg + aspirina 40mg/kg + complexo de sulfato de creatinina 10 serotonina 0,4mg/kg) foi testado para determinar o efeito no volume de hepatoma em Camundongos da Cepa Kunming (KM) relativo a um grupo de 10% de solução salina de glicose (GS). Os fármacos foram administrados pela injeção intratumor, duas vezes por dia por 3 dias. 0 volume foi medido antes e depois do tratamento para cada grupo. Os resultados incluindo a mudança no volume estão estabelecidos na Tabela 9 abaixo. Tabela 9: 0 efeito de B10 metformina 50 mg/kg + aspirina 40mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4mg/kg no volume de hepatoma em camundongos KM
Figure img0015
n=4,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que B10 (metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg) pode eliminar o volume de hepatoma em camundongos KM na taxa de 94,1%.
Exemplo 10
No exemplo 10, o efeito de B10 (metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg) foi testado para determinar o efeito no peso e volume de hepatoma humano transplantado em camundongos carecas relativo a um grupo de 10% GS e um grupo de desidratação de álcool. Os procedimentos para realizar este teste foram como segue. As células Hep G2 foram preparadas em 25*106 células/ml e 0,2 ml da suspensão de célula (5*10s células) foi injetado em uma alcochoado de gordura mamária de camundongo exposto. Quando os tumores 5 alcançaram o tamanho requerido (0,5 cm3), os animais foram tratados com 50pl de B10, álcool desidratado ou solução de glicose 10% uma vez diariamente por 6 dias. Durante 12 dias após a última injeção, o volume de tumor foi avaliado medindo as dimensões de tumor (longo (L) e curto (S) ) e 10 estimado como V=0.52*L*S2. Doze dias após a última injeção, os camundongos foram sacrificados e tumores dissecados, pesados e armazenados em uma solução de formalina para uma avaliação adicional. O volume medido foi antes e depois do tratamento para cada grupo. Os resultados incluindo a 15 mudança no volume estão estabelecidos na Tabela 10 abaixo. Tabela 10: O efeito de B10 no peso e volume de hepatoma em camundongos KM
Figure img0016
n=4,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que B10 eliminou o volume de hepatoma em camundongos carecas na taxa de 99,4%, comparadaà taxa de grupo de desidratação em etanol de 52,7%.
Exemplo 11
No Exemplo 11, o efeito de B3 (metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg) foi testado para determinar o efeito na metastase de células de hepatoma carcinoma H22. Cinquenta mil (50.000) células de hepatoma carcinoma H22 de camundongos foram injetadas na cavidade abdominal de camundongos KM, e então administradas 10% G.S. no grupo controle, ou metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg duas vezes por dia por somente os 3 0 primeiros dias no grupo de tratamento ativo. Depois que o tratamento foi parado, o tempo de sobrevivência foi observado. Os resultados do grupo de tratamento ativo e o grupo de 10% G.S. estão estabelecidos na Tabela 11 abaixo.
Tabela 11: Os dados de sobrevivência de camundongos KM tratados com metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg três vezes por dia por 30 dias
Figure img0017
n=12,*p<0,05, **p<0,01
Os resultados indicam que o grupo metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4mg/kg, 9 camundongos sobreviveram 120 dias, e no grupo controle somente 2 camundongos sobreviveram 120 dias. O tempo de sobrevivência do grupo de fármaco ativo foi também melhor do que o do grupo controle indicando que esta terapia de fármaco pode estender o tempo de sobrevivência de camundongos e reduzir a taxa de transplantação de célula de câncer.
Exemplo 12
No Exemplo 12, o efeito de B3 e B10 foi testado para determinar o efeito na taxa de oncogênese de células de carcinoma hepatoma H22 em camundongos KM. Cinquenta mil (50.000) células de carcinoma hepatoma H22 de camundongos foram injetadas subcutaneamente em camundongos KM. Os grupos de tratamento consistiram em B3 e B10, administrados três vezes ao dia por 3 0 dias. Depois que a administração do fármaco foi parada, os camundongos foram observados para a presença de tecido de tumor para determinar se a oncogênese tinha ocorrido. Os resultados dos grupos de tratamento B10 e B3 e grupo de G.S. estão estabelecidos na tabela 12 abaixo. Tabela 12 Taxa de oncogênese para semanas 1, 2, 3, 4, 6 e 8 após a inoculação e tratamento com B10 (metformina 50mg/kg + aspirina 40mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4mg/kg) e B3 (metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg)
Figure img0018
Figure img0019
Os resultados indicam que oito semanas depois que os fármacos foram administrados, o grupo metformina 50 mg/kg + aspirina 40 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg teve somente uma taxa de oncogênese de 20%. A metformina 50 mg/kg + celebrex 10 mg/kg + complexo de sulfato de creatinina serotonina 0,4 mg/kg teve somente uma taxa de oncogênese de 50%. Ambos os grupos de fármacos ativos tiveram uma taxa mais baixa de oncogênese do que o grupo controle (90%) . Consequentemente, estes fármacos podem diminuir a taxa de transplantação de células tumorosas.
OUTRAS MODALIDADES
Todas as características divulgadas neste relatório descritivo podem ser combinadas em qualquer combinação. Cada característica divulgada neste relatório descritivo pode ser substituída por uma característica alternativa que serve à mesma finalidade, equivalente, ou similar. Assim, a menos que expressamente indicado de outra maneira, cada característica divulgada é somente um exemplo de uma série
genérica de características equivalentes ou similares. Da descrição acima, um hábil na técnica pode facilmente verificar as características essenciais da presente invenção, e sem sair do conceito inventivo e escopo da 5 mesma, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições. Assim, outras modalidades estão também dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: (a) um primeiro agente sendo um agente que possui atividade antiinflamatória, o referido agente sendo selecionado do grupo consistindo em celecoxib e ácido acetil salicilico; (b) um segundo agente sendo um ativador AMPK, o referido ativador AMPK sendo metformina; e (c) um terceiro agente que possui ou mantém atividade de serotonina, o referido agente sendo um complexo de sulfato de creatinina serotonina.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição consiste em 1- 5000 mg do primeiro agente, 5-5000 mg do segundo agente, e 0,1-1000 mg do terceiro agente.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição consiste em 1- 5000 mg do primeiro agente, 5-5000 mg do segundo agente, e 0,1-1000 mg do terceiro agente e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro agente ser celecoxib.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro agente ser ácido acetil salicilico.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter hidrocloreto de metformina, ácido acetil salicilico e um complexo de sulfato de creatinina serotonina.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter hidrocloreto de metformina, celecoxib e um complexo de sulfato de creatinina serotonina.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracter i zada por ser para uso no tratamento de uma doença hiperproliferativa.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato da doença hiperproliferativa ser um 10 tumor maligno.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da doença hiperproliferativa ser um tumor sólido.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101460820B1 (ko) * 2007-01-16 2014-11-11 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물
AU2010225923B2 (en) * 2009-03-16 2016-10-27 Ipintl, Llc Treating Alzheimer's disease and osteoporosis and reducing aging
FR2958849A1 (fr) * 2010-04-14 2011-10-21 Boiron Medicament homeopathique a activite anti-cancereuse
US20130059916A1 (en) * 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
JP5378469B2 (ja) * 2011-08-11 2013-12-25 学校法人 日本歯科大学 医療用薬剤
CN106421795A (zh) * 2012-10-08 2017-02-22 贾力 预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的药用组合物
MX2016014099A (es) 2014-04-27 2017-07-28 Univ New York State Res Found Productos de esmalte y metodos de uso.
EP3471713A1 (en) * 2016-06-15 2019-04-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Cancer treatment by simultaneous targeting energy metabolism and intracellular ph
CN106138021A (zh) * 2016-08-11 2016-11-23 温州医科大学附属第二医院 二甲双胍作为治疗椎间盘退行性病药物中活性成分的应用
ES2684408B1 (es) * 2017-03-31 2019-07-09 Univ Granada Uso de melatonina para el tratamiento de tumores
US11208475B1 (en) * 2018-01-30 2021-12-28 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods and compositions for treating inflammatory or autoimmune diseases or conditions using serotonin receptor activators
CN115667217A (zh) 2020-05-19 2023-01-31 赛本爱尔兰有限公司 氘化的色胺衍生物和使用方法
CN113599370B (zh) * 2021-08-03 2023-12-08 复旦大学附属肿瘤医院 8-oh-dpat及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US5100919A (en) 1984-03-19 1992-03-31 The Rockefeller University Biguanides and derivatives thereof as inhibitors of advanced glycosylation of a target protein
US5385915A (en) 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
GB9311132D0 (en) 1993-05-28 1993-07-14 Eisai London Res Lab Ltd Control of cell death
EP0692252B1 (en) * 1994-06-14 2001-04-04 "Raffinerie Tirlemontoise", société anonyme: Use of a composition containing inulin or oligofructose in cancer treatment
DE9414065U1 (de) 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US5981168A (en) 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
HUP0200495A3 (en) 1999-03-19 2004-09-28 Abbott Gmbh & Co Kg Method of treating eating disorders
US6589944B1 (en) 1999-04-05 2003-07-08 City Of Hope Breakers of advanced glycation endproducts
RU2266734C2 (ru) * 1999-05-13 2005-12-27 Фарма Мар, С.А. Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей
US6495538B2 (en) 1999-06-23 2002-12-17 Zinc Therapeutics, Canada Inc. Zinc ionophores as therapeutic agents
WO2001002014A1 (fr) * 1999-07-02 2001-01-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Compositions medicamenteuses destinees au traitement du cancer colorectal
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6670330B1 (en) 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose
US6927223B1 (en) * 2000-05-26 2005-08-09 Washington State University Research Foundation Use of serotonin agents for adjunct therapy in the treatment of cancer
MXPA03000906A (es) 2000-07-31 2005-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de piperazina.
EP1328515B1 (en) 2000-10-16 2008-08-06 F. Hoffmann-La Roche AG Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
WO2002038142A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Serotonergic compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment
ATE470662T1 (de) 2000-11-20 2010-06-15 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
EP1337518B1 (en) 2000-11-20 2009-06-17 Biovitrum AB (publ) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
AU2002228007B2 (en) 2000-12-27 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-HT2b and 5-HT2c receptor ligands
EP1302465A1 (en) 2001-10-11 2003-04-16 BRACCO IMAGING S.p.A. Enhanced substrate imaging by reversible binding to a paramagnetic complex
US6995181B2 (en) * 2002-07-18 2006-02-07 Bristol-Myers Squibb Co. Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2004034427A2 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Honeywell International Inc. Semiconductor packages, lead-containing solders and anodes and methods of removing alpha-emitters from materials
US20060147947A1 (en) 2002-12-04 2006-07-06 Javier Apfeld AMPK pathway components
US7329638B2 (en) * 2003-04-30 2008-02-12 The Regents Of The University Of Michigan Drug delivery compositions
EP1558220B1 (en) * 2003-07-24 2010-02-10 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diabetes
BRPI0413679A (pt) * 2003-08-22 2006-10-24 Pharmacia Corp formulações de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e de um agente de modulação da serotonina para o tratamento da neoplasia
US20050054731A1 (en) 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US20080194019A1 (en) 2003-09-09 2008-08-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tumor Suppressor Lkb1 Kinase Directly Activates Amp-Activated Kinase
US7244843B2 (en) 2003-10-07 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of serotonin receptors
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
MX2007000142A (es) 2004-06-30 2007-03-26 Combinatorx Inc Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
WO2006021008A2 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Lind Stuart E Ionophores as cancer chemotherapeutic agents
US20070292478A1 (en) 2004-08-30 2007-12-20 Popowski Youri Medical Implant Provided with Inhibitors of Atp Synthesis
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
WO2006078698A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Cengent Therapeutics, Inc. 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases
CA2595486A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Use of sirtuin-activating compounds for treating flushing and drug induced weight gain
US20070149466A1 (en) 2005-07-07 2007-06-28 Michael Milburn Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
EP1906934A4 (en) 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli DAILY DOSAGE SCHEME FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND POLYKYSTIC OVAIRE SYNDROME
AU2006335153B2 (en) 2006-01-05 2012-03-15 Essentialis, Inc. Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof
US7429575B2 (en) 2006-01-10 2008-09-30 Yu Ruey J N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
EP2374462A3 (en) * 2006-01-12 2011-12-14 deVGen N.V. Methods for controlling pests using RNAi
WO2007080124A1 (en) 2006-01-12 2007-07-19 Novartis Ag Combination of mtor inhibitor and antipolate compound
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
KR101460820B1 (ko) * 2007-01-16 2014-11-11 아이피아이엔티엘, 엘엘씨 대사 증후군의 치료를 위한 신규한 조성물
DE102007052656B4 (de) * 2007-11-05 2010-03-25 Texas Instruments Deutschland Gmbh Digital-Verschlüsselungs-Hardware-Beschleuniger

Also Published As

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US8367645B2 (en) 2013-02-05
CL2009001215A1 (es) 2009-08-21
EP2702988A2 (en) 2014-03-05
MY162563A (en) 2017-06-30

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