TWI496572B - 用於治療過度增生性疾病之新穎組成物及方法 - Google Patents

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Description

用於治療過度增生性疾病之新穎組成物及方法 相關申請案的交互參考
本申請案主張申請於2008年5月16日之美國臨時申請案序號第61/127,883號及申請於2009年4月7日之美國臨時申請案序號第61/212,072的利益，其等全部內容併入此處作為參考。
發明領域
本發明係有關於用於治療過度增生性疾病之新穎組成物及方法
 發明背景
依據世界衛生組織統計，每年有五百萬人死於癌症。藥物治療係三種治療癌症的主要方法之一。現今，對抗癌症的方式如下所述：干擾或抑制細胞分裂、調節細胞生成週期、促使腫瘤細胞凋亡、抑制血管新生、抑制致癌基因、促進腫瘤抑制基因、腫瘤抗原、端粒酶抑制劑及干擾腫瘤細胞的訊息傳遞。
鑒於隨著包括癌症之不正常增生性疾病而來的高致死率，現行技術領域仍然需求對於良性增生性疾病以及癌症的有效治療。
 發明摘要
本發明係基於某些已知藥物的組合對於治療過度增生性疾病(包括癌症)是有效的發現。
於一態樣上，本發明的特徵為一種組成物，其包括擁有抗發炎活性或乙醯胺苯酚(acetaminophen)、乙醯氧乙苯胺(phenacetin)、查馬朵(tramadol)等等的第一藥劑(A)，可為氧化性磷酸化抑制劑、離子載體或腺苷5’-單磷酸鹽-活化的蛋白激酶(AMPK)活化劑的第二藥劑(B)，及擁有或維持5-羥色胺(serotonin)活性的第三藥劑(C)。
第一藥劑可為任一適於抗發炎的化合物(例如，非類固醇抗發炎化合物)或乙醯胺苯酚，乙醯氧乙苯胺，查馬朵等等。實例包括阿斯匹靈，狄克洛芬(diclofenac)(例如，狄克洛芬鉀或狄克洛芬鈉)，伊布洛芬(ibuprofen)(例如，右伊布洛芬或右伊布洛芬離胺酸)，因朵美森(indomethacin)，尼美蘇麗德(nimesulide)，及COX-2抑制劑(例如，一氧化氮為基底的COX-2抑制劑或希樂葆(Celebrex)®(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺))。該第一藥劑的其他實例包括阿斯匹靈-精胺酸，愛茜靈(Alxiling)，L-精胺酸乙醯柳酸鹽；阿斯匹靈-DL-離胺酸；鹼式柳酸鉍；柳酸鉍；柳酸鎂；二乙基胺柳酸鹽；柳酸，鈉鹽；咪唑柳酸鹽；胺基柳酸鈉；異煙肼(Isoniazid)胺基柳酸鹽；毒扁豆鹼(Physostigmine)柳酸鹽；孕甾烯醇酮(Pregnenolone)乙醯柳酸鹽；膽鹼鎂三柳酸鹽(三柳酸鹽)；柳酸氧化鋅；柳酸鈉及碘化鈉；柳酸及冰醋酸溶液；及甲基柳酸鹽。
第二藥劑係氧化性磷酸化抑制劑，離子載體或AMPK活化劑。術語“氧化性磷酸化抑制劑”意指任何適於抑制氧化性磷酸化的藥劑，諸如氧化性磷酸化去耦合劑。離子載體為能夠傳輸離子橫過細胞膜之脂雙層的脂溶性分子；AMPK活化劑為活化AMPK而磷酸化其受質的藥劑，例如，乙醯基-CoA羧酶與丙二醯基-CoA去羧酶。第二藥劑的實例包括美弗明(metformin)(例如，氯美弗明)，芬弗明(phenformin)及布弗明(buformin)。
第三藥劑可為擁有或維持至少一5-羥色胺活性的化合物，當與第一及第二藥劑一起使用時，其有效地治療一或多個本發明的目標疾病。實例包括5-羥色胺(例如，5-羥色胺硫酸鹽，5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物或5-羥色胺氫氯酸)與5-羥色胺再吸收抑制劑。
較佳本發明組成物含有阿斯匹靈、美弗明氫氯酸及5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物。
於另一態樣中，本發明的特徵為一種組成物，其基本上由擁有抗發炎活性或乙醯胺苯酚，乙醯氧乙苯胺，查馬朵等等的第一藥劑，可為氧化性磷酸化抑制劑，離子載體或AMPK活化劑的第二藥劑，與擁有5-羥色胺活性的第三藥劑組成。此處所用之術語“基本上由…組成”限制組成物為該三個特定的藥劑以及那些不致實質影響藥劑基本及新穎之特性(即有效治療此處所述之目標疾病)的其他物質。此種組成物的實例含有上述三種藥劑及藥學上可接受的載體。上述的組成物可含有5-5000 mg(例如，5-3000 mg，5-1500 mg或5-1000 mg)的第一藥劑，1-5000 mg(例如，1-3000 mg，1-1000 mg，1-500 mg或1-100 mg)的第二藥劑，及0.1-1000 mg(例如，0.1-100 mg，0.1-50 mg或0.1-30 mg)的第三藥劑，或基於上述的數量所計算出來的相同比例的量。
在其他態樣中，本發明的特徵為一種用於治療過度增生性疾病的方法。該方法包括將有效劑量的一或多個上述組成物投與需要的受試主體。上述的疾病也包括與其等相關的異常。
此處所用之術語“治療”意指投與一或多個上述的組成物至具有上述疾病、此種疾病的症狀或此種疾病前兆的受試主體，以達成給予治療效果的目的，例如，去治療、減輕、改善、影響、減緩或預防該疾病、該疾病的症狀或該疾病的前兆。
上述組成物可為適於任一途徑投藥的型式。例如，當該組成物為口服投藥時，本發明在某些實施例中可以任何藥學上可接受的口內劑量型式投藥，包括固態(例如，錠劑、膠囊)，液態(例如，糖漿、溶液及懸浮液)，口服溶解藥劑型式(例如，口服解離藥劑型式、口含錠及藥片)，粉末或微粒。
組成物可被製備成溶液或懸浮液用以非經口投藥。組成物也可為在非經口投藥之前隨時可重新組合(例如，藉由加入注射無菌水)的乾燥形式。非經口投藥包括投藥至任何身體空間或組織內，例如靜脈內、動脈內、肌內及皮下。若所欲的作用點為實性腫瘤，在某些實施例中，組成物可直接注射進入腫瘤中。
在本發明某些其他實施例中，本發明的一或多個活性化合物與載體物質(諸如化合物或分子)結合，以便利一或多個活性化合物傳輸至所欲的作用點。在某些較佳實施例中，活性化合物B(有用於治療過度增生組織)共價結合至對應位於該過度增生性組織上之標記的抗體。依據本發明之此態樣，一般認為相較於未與載體物質結合之活性藥劑的投藥，與載體物質結合之活性藥劑的投藥，因為足以提供所要治療效果的活性藥劑的劑量較低所以可以減低毒性及不良效用。
上述第一、第二及第三藥劑包括活性化合物，以及任何藥學上可接受的衍生物，諸如其等的鹽類、前藥及溶劑合物(如果其等可以被應用的話)。鹽類例如形成於陰離子及藥劑的帶正電群組(例如胺基)之間。合適陰離子的實例包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、羥乙酸鹽、巴莫酸鹽、天冬胺酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸、環己烷羧酸鹽、已酸鹽、癸酸鹽、十二酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、吡咯啶酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡萄糖磷酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽及順丁烯二酸。類似地，鹽類也可形成於陽離子及藥劑上帶負電的群組(例如羧酸鹽)之間。適合的陽離子實例包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨離子諸如四甲基銨離子。在某些實施例中，藥劑也包括含有四級氮原子的鹽類。前藥的實例包括酯類及其他藥學上可接受的衍生物，當投藥給受試主體時，其等能夠提供活性化合物。溶劑合物指稱形成於活性化合物與藥學上可接受溶劑之間的錯合物。藥學上可接受溶劑的實例包括水、乙醇、異丙醇、乙基乙酸鹽、乙酸及乙醇胺。
其他鹽類實例包括精胺酸，L-精胺酸；DL-離胺酸；鹼式柳酸鉍；柳酸鉍；鎂；二乙基胺；鈉鹽；咪唑；胺基柳酸鈉；異煙肼(Isoniazid)胺基柳酸；毒扁豆鹼(Physostigmine)；孕甾烯醇酮(Pregnenolone)乙醯柳酸；膽鹼鎂三柳酸鹽(三柳酸鹽)；氧化鋅；碘化物；冰醋酸溶液及甲基。
本發明的範圍也包括利用上述的一或多個組成物來治療此處所述的疾病，以及使用此種組成物來製造一種藥物以治療此處所述的疾病。
本發明一或多個實施例的細節將於以下的描述中記載。其他本發明的特徵、目標及優點將從描述及申請專利範圍中顯明。
發明之詳細描述
在某些實施例中，本發明組成物可包括三種藥劑。
第一藥劑的實例可包括類固醇抗發炎藥物及非類固醇抗發炎藥物。類固醇抗發炎藥物的實例包括醣類皮質激素、羥皮質酮、皮質酮、倍氯米松(beclomethasone)、二丙酸酯、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、強體松(prednisone)、甲基去氫皮質醇、去炎松(triamcinolone)、醋酸膚輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟可體松(fludrocortisone)及丙酸倍氯米松(beclometasone propionate)。
非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)的實例包括A183827、ABT963、愛賽菲那(aceclofenac)、乙西腹徽素(acemetacin)、乙醯柳酸、AHR10037、亞克菲那(alclofenac)、亞密若普芬(alminoprofen)、安匹羅昔康(ampiroxicam)、冰阿馬托美汀(amtolmetin guacil)、阿帕重(apazone)、阿利普芬(atliprofen)甲基酯、AU8001、本諾沙普芬(benoxaprofen)、本札達命福納密鹽(benzydamine flufenamate)、伯莫普芬(bermoprofen)、本皮伯隆(bezpiperylon)、BF388、BF389、BIRL790、BMS347070、伯倫菲那(bromfenac)、布氯酸(bucloxic acid)、標替布芬(butibufen)、BW755C、C53、C73、C85、卡普芬(carprofen)、CBS1108、塞來昔布(celecoxib)、CHF2003、氯聯苯、三柳酸膽鹼鎂酯、CHX108、西米可昔布(cimicoxib)、西諾昔康(cinnoxicam)、力達納克(clidanac)、CLX1205、COX-2抑制劑、CP331、CS502、CS706、D1367、達布菲隆(darbufelone)、迪拉昔布(deracoxib)、迪可托普芬(dexketoprofen)、DFP、DFU、狄克洛芬(diclofenac)鉀、狄克洛芬鈉、狄克洛芬鈉米索比啶(misoprostol)、迪伏尼索(diflunisal)、DP155、DRF4367、E5110、E6087、愛爾納克(eltenac)、ER34122、艾斯伏比普芬(esflurbiprofen)、托利昔布(etoricoxib)、托度拉克(etodolac)、F025、費比納克(felbinac)乙基、分布芬(fenbufen)、芬克羅菲那(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬克洛金(fenclozine)、芬諾普芬(fenoprofen)、芬提札克(fentiazac)、非普拉酮(feprazone)、費那醇(filenadol)、伏洛布芬(flobufen)、伏洛非寧(florifenine)、伏洛蘇力(flosulide)、伏比青(flubichin)甲基磺酸酯(methane磺酸)、伏芬那酸(flufenamic acid)、伏普芬(fluprofen)、伏比普芬(flurbiprofen)、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、伏洛菲那(furofenac)、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、HX0835.HYAL AT2101、依布菲那(ibufenac)、依布普贊(ibuproxam)-β-環糊精、可度力南(icodulinum)、IDEA070、谷拉替莫(iguratimod)、因瑞昔布(imrecoxib)、因度普芬(indoprofen)、IP751、伊索克(isoxepac)、異昔康(isoxicam)、KC764、可托普芬(ketoprofen)、L652343、L745337、L748731、L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、LAS33815、LAS34475、力可菲隆(licofelone)、LM4108、羅布普芬(lobuprofen)、羅諾昔康(lornoxicam)、蘆米拉昔布(lumiracoxib)、馬布普芬(mabuprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamate)鈉、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、巰基乙基胍、吡喀紫質(mesoporphyrin)、美昔托培(metoxibutropate)、米洛普芬(miroprofen)、莫芬丁酮(mofebutazone)、莫芬唑酸(mofezolac)、MX1094、那布美酮(nabumetone)、那普增(naproxen)鈉、那普增(naproxen)-鈉/甲氧氯普胺、NCX1101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、氟尼酸(niflumic acid)、尼美蘇麗德(nimesulide)、一氧化氮為基底的NSAID(NitroMed,Lexington,MA)、硝基菲那(nitrofenac)、硝基伏比普芬(nitroflurbiprofen)、硝基那普贊(nitronaproxen)、NS398、羅勒油(ocimum sanctum oil)、ONO3144、歐潘諾欣(orpanoxin)、歐札普金(oxaprozin)、歐錫納克(oxindanac)、歐皮納克(oxpinac)、羥考酮(oxycodone)/伊布洛芬(ibuprofen)、羥保泰松(oxyphenbutazone)、P10294、P54、P8892、帕米可雷(pamicogrel)、帕斯他索(parcetasal)、培昔布(parecoxib)、PD138387、PD145246、PD164387、培路比普芬(pelubiprofen)、培米度列(pemedolac)、丁唑酮(butazone)、吡拉唑酸(pirazolac)、皮洛昔康(piroxicam)、皮洛昔康(piroxicam)β-環糊精、皮洛昔康甲基乙酸鹽(piroxicam pivalate)、皮普芬(pirprofen)、普藍普芬(pranoprofen)、白藜蘆醇(resveratrol)、R-凱托普芬(ketoprofen)、R-凱托拉克(ketorolac)、偌菲昔布(rofecoxib)、RP66364、RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、柳醯柳酸、雙柳酸酯(salsalate)、沙替格雷(satigrel)、SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、柳酸鈉、蘇度昔康(sudoxicam)、磺胺柳吡啶(sulfasalazine)、硫茚酸(sulindac)、蘇普芬(suprofen)、SVT2016、T3788、TA60、托西腹徽素(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他左菲隆(tazofelone)、提布菲隆(tebufelone)、提尼達(tenidap)、提諾西肯(tenoxican)、提普札林(tepoxalin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、提馬昔布(tilmacoxib)、提諾普芬阿酯(tilnoprofen arbamel)、替諾立定(tinoridine)、賽批納克(tiopinac)、塞札普芬(tioxaprofen)、托滅酸(tolfenamic acid)、托美汀(tolmetin)、三氟醋柳酸(triflusal)、托品吲哚美辛鹽(tropesin)、TY10222、TY10246、TY10474、UR8962、熊果酸(ursolic acid)、凡得昔布(valdecoxib)、WAY120739、WY28342、WY41770、西諾普芬(ximoprofen)、YS134、札托普芬(zaltoprofen)及多西腹徽素(zidometacin)、與氯苯醯二甲基吡咯乙酸(zomepirac)。其他第一藥劑的實例包括乙醯胺苯酚(acetaminophen)、乙醯氧乙苯胺(phenacetin)、查馬朵(tramadol)等等。
第一藥劑的其他實例包括阿斯匹靈-精胺酸鹽、愛茜靈(Alxiling)、L-精胺酸乙醯柳酸鹽；阿斯匹靈-DL-離胺酸鹽；鹼式柳酸鉍(III)；柳酸鉍；柳酸鎂；二乙基胺柳酸鹽；柳酸鈉鹽；咪唑柳酸鹽；胺基柳酸鈉；異煙肼(Isoniazid)胺基柳酸鹽；(Physostigmine)毒扁豆鹼柳酸鹽；孕甾烯醇酮(Pregnenolone)乙醯柳酸鹽；膽鹼鎂三柳酸鹽(三柳酸鹽)；柳酸氧化鋅；柳酸鈉及柳酸碘；柳酸及冰醋酸溶液；及甲基柳酸。
除了上述之外，第二藥劑的實例可包括4,6-二硝基-甲酚、未耦合蛋白(例如UCP1、UCP2或UCP3)、氰化羰基p(三氟甲氧基)苯基-腙、氰化羰基m-氯苯基-腙、C5基因產物、二硝基酚(例如2,4-二硝基酚)、依伐配丁(efrapeptin(A23871))、胍乙啶、酚塞素、異巴比妥、司可巴比妥、魚藤酮、孕甾酮、抗黴素A、萘醌、8-羥基喹啉、一氧化碳、氰化物、疊氮物(例如、NaN3)、雙香豆素(dicoumarin)、膽紅素(bilirubin)、膽色素、麻黃素、硫化氫、四碘甲狀腺胺酸、檞皮酮(quercetin)、2,4-雙(p-氯苯胺基)嘧啶、甘油醛-3磷酸鹽去氫酶、寡黴素、氯化三丁錫、深橙半知菌素(aurovertin)、魯塔黴素(rutamycin)、殺黑星菌素(venturicidin)、汞劑、二環己基碳二亞胺、Dio-9、m-氯苯基-腙左西孟旦(mesoxalonitrile)、離子載體(ionomycin)、鈣離子載體(例如A23187、NMDA、CA 1001或因尼而汀(enniatin)B)、增加粒腺體Ca+2 濃度的化合物(例如蒼朮苷(atractyloside)、米酵菌酸(bongkrekic acid)、毒胡蘿蔔素(thapsigargin)、胺基酸神經傳導劑、麩氨酸、N-甲基-D-天冬胺酸、卡巴膽鹼(carbachol)、離子載體、鉀離子去極化的引發劑)、凋亡素(apoptogens)(即引發凋亡的化合物)、纈胺黴素(valinomycin)、短桿菌素(gramicidin)、無活菌素(nonactin)、尼日利亞菌素(nigericin)、拉沙洛西(lasalocid)及莫能星(monensin)。第二藥劑可為AMPK活化劑(例如、美弗或芬弗明、布弗明、AICAR、噻吩并吡啶酮、白藜蘆醇(resveratrol)、圓柚酮(nootkatone)、噻唑、脂締素(adiponectin)、噻唑烷二酮(thiazolidinediones)、羅格列酮(rosiglitazone)、皮利酮(pioglitazone)或二硫酚甘肽(dithiolethiones))。
第三藥劑包括5-羥色胺及其功能性相等物。5-羥色胺功能性相等物的實例包括：
5-羥色胺1A促效劑，諸如：(例如，芳香基哌化合物，雜環-稠合的苯并二氧陸圜的氮雜環甲基衍生物或巴斯派隆(buspirone)、3-胺基-二氫-[1]-苯并吡喃及苯并硫代吡喃、(S)-4-[[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮---311C90)及8-OH-DPAT)、5-醯胺色胺半乙醇鹽順丁烯二酸鹽、N,N-二丙基-5-醯胺色胺順丁烯二酸鹽、R(+)-UH-301 HCl、S15535、覺比隆(gepirone)、塞洛希必(psilocybin)、占力普登(xaliproden)HCl及坦多司隆(tandospirone)；5-羥色胺1B促效劑，諸如：CGS-12066a、N-甲基魁帕金(quipazine)二順丁烯二酸鹽、拉札崔坦(rizatriptan)及納拉崔坦(naratriptan)；5-羥色胺1C促效劑，諸如：右新氟苯丙胺(dexnorfenfluramine)；5-羥色胺1A、1B、1D及1F促效劑，諸如：蘇馬崔坦(Sumatriptan)及5-甲醯胺基色胺半乙醇酯順丁烯二酸鹽；5-羥色胺1B及1D促效劑，諸如：二氫麥角胺及GR46611；5-羥色胺1A及1D促效劑，諸如：LY-165、163；5-羥色胺1A及1E促效劑，諸如：麥角新鹼及BRL 54443順丁烯二酸鹽；5-HT 2A/2C促效劑，諸如：DOI(2,5-二甲氧基-4-碘安非他命)、mCPP(m-氯苯基-哌)、TFMPP(3-三氟甲基苯基哌)、仙人球毒鹼、DMT、二甲-4-羥色胺(psilocin)、2C-B、羅卡色林(lorcaserin)、甲基5-羥色胺laleaste鹽及1-(3-氯苯基)哌HCl；5-羥色胺2B促效劑，諸如：BW 723C86；5-羥色胺受體2C調節劑，諸如：(例如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、VER-3323半富馬酸(hemifumarate)與哪些揭露於美國專利第3,914,250、WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456及WO02/40457、WO 02/44152,WO 02/48124、WO 02/51844及WO 03/0334793號者)，其等全部內容倂入此處作為參考；5-HT 3促效劑，諸如：苯基雙胍、O-甲基5-羥色胺HCl、SR 57227A及1-(3-氯苯基)雙胍HCl；5-HT 4促效劑，諸如：希塞菩(cisapride)，摩塞菩(mosapride)去水檸檬酸鹽及ML 10302；5HT7受體促效劑諸如：4-(2-吡啶基)哌、水合LP 12氫氯酸、LP44及喹啉衍生物；5-羥色胺傳輸器抑制劑，諸如：伊米普拉明(imipr胺)；5-羥色胺再吸收抑制劑，諸如：(例如，芳香基咯啶化合物、苯基哌化合物、苄基哌啶化合物、哌啶化合物、三環γ-咔啉千憂解(duloxetine)化合物、唑啶喹喔啉化合物、吡啶吲哚化合物、六氫砒啶吲哚化合物、米納西普藍(milnacipran)、希托普藍(citalopram)、色抓林(sertraline)代謝物、去甲基色抓林(dem乙基sertraline)、新福洛贊汀(norfluoxetine)、去甲基希托普藍(desm乙基citalopram)、艾斯希托普藍(escitalopram)、1-氟苯丙胺、費莫贊汀(femoxetine)、伊否贊汀(ifoxetine)、氰多希平(cyanodothiepin)、里托贊汀(litoxetine)、大普贊汀(dapoxetine)、內發左冬(nefazodone)、色里拉命(cericl胺)、抓左冬(trazodone)、莫他札平(mirtazapine)、福爾札命(fluvox胺)、印達平(indalpine)、印迪羅札(indeloxazine)、米爾納西潘(milnacipran)、帕柔贊汀(paroxetine)、希布抓命(sibutr胺)、吉美丁(zimeldine)、札左冬(trazodone)氫氯酸、去氟苯丙胺、比西發丁(bicifadine)、維拉左冬(vilazodone)、迪文拉法辛(desvenlafaxine)、千憂解(duloxetine)、安崔台林(amitriptyline)、標崔台林(butriptyline)、迪希普拉命(desipr胺)、多蘇爾平(dosulepin)、多希平(doxepin)、洛斐普拉命(lofepr胺)、新崔台林(nortriptyline)、普崔台林(protriptyline)、崔米普拉命(trimipr胺)、阿莫札尼(amoxapnie)、馬普提靈(maprotiline)、艾德海波否林(adhyperforin)、溴吩胺(bromophenir胺)、氯吩胺(chlorphenir胺)、右美沙芬(dextromethorphan)、苯海拉明(diphenhydr胺)、海波否林(hyperforin)、克他明(ket胺)、尼法左東(nefazodone)、盤西丁(pethidine)、苯環利定(phencyclidine)、吩胺(phenir胺)、普帕西芬(propoxyphene)與那些揭露於美國專利第6,365,633號、WO 01/27060及WO 01/162341者)、其等的全部內容倂入此處作為參考、EPTI、8-OH-DPAT、百憂解(夫洛西汀(fluoxetine)氫氯酸)及Zoloft(史扎靈(Sertraline)氫氯酸)；5-羥色胺及副腎上腺再吸收抑制劑，諸如：(例如，文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物：O-去甲基文拉法辛、克洛米拉明(clomipr胺)及克洛米拉明代謝物：去甲基克洛米拉明)；單胺再吸收抑制劑，諸如：(例如，醯胺)；前列腺素還原酶抑制劑，諸如：(例如，噠酮化合物)；5-羥色胺生成劑，其亦為5-羥色胺受體的刺激劑，諸如：(例如，甲磺酸二氫麥角鹼(ergoloid mesylate)或甲磺酸培高利特鹼(Pergolide Mesylate))；5-羥色胺合成刺激劑，諸如：(例如，維他命B1、維他命B3、維他命B6、生物素、腺苷甲硫氨酸、葉酸、抗壞血酸、鎂、輔酶Q10、或比拉西坦(piracetam))；5-羥色胺受體促效劑，諸如：羅勿芯(Rauwolscine)、亞許賓(Yohimbine)、α-甲基-5-羥基色胺、1-(1-萘基)哌、甲氧氯普胺、HTF-919、R-093877、左米崔丹(Zolmitriptan)、5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、5-MEO-DIPT水合氫氯酸及麥角酸二乙醯胺；5-羥色胺前驅體，諸如色胺酸；促進5-羥色胺從神經終端釋出的藥劑，諸如：氟苯丙胺及新氟苯丙胺；所有上述化合物係已知的藥物且公眾可立即獲取。某些藥物可購自化學公司，諸如Sigma-Aldrich，St.Louis，MO。在某些藥物無從立即獲取的實施例中，習於此藝者將明瞭這些化合物可經由有機合成而製造且依據一般接受的準則(諸如Merck Index、Remington’s藥物科學、USP/NF與外國文獻)而確認。在某些實施例中，投與這些藥物化合物的治療流程係眾所皆知，而且若需要的話，可以由熟習的醫生輕易地再為建構。如習於此藝者所認知者，有效劑量可以依據要被治療的疾病類型或程度而變化；受試主體的尺寸、重量、年紀與性別；投藥的路徑；賦形劑的使用；新陳代謝的速率、排泄的速率及與其他治療的可能共同利用。在某些實施例中，其他藥物的共同投藥或造成新陳代謝及/或排泄的增加或減少而必須調整劑量。在其他實施例中，其中一或多個活性藥劑黏合至血漿蛋白，其他影響黏合程度藥物的共同投藥也必須調整劑量。上述組成物的每日劑量可為5-10000 mg(例如，10-5000或10-3000 mg)的第一藥劑、1-5000 mg(例如，2-1000或2-3000 mg)的第二藥劑，及0.1-1000 mg(例如，1-50 mg)的第三藥劑。
在某些較佳實施例中，本發明組成物的人類劑量係約5-5000 mg的美弗、約1-5000 mg的阿斯匹靈及約0.1-1000 mg的5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物。在某些再佳實施例中，組成物的人類劑量係約1000 mg的美弗、約400 mg的阿斯匹靈及約4 mg5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物投藥，作為多數的每日劑量。在某些更佳實施例中，這個劑量一天投藥三次。
本發明之一態樣的特徵為一種投與有效劑量之一或多個上述組成物至受試主體方法以治療此處所述的疾病。此受試主體可經由照護專家(諸如醫生)基於合適之診斷方法的結果而認可。“有效劑量”意指提供與受試主體有效治療效果所必須之此處所述之一或多個組成物的量。
為實施本發明的方法，在某些實施例中，一或多個上述組成物可以非經口、口服、鼻腔、直腸、局部或口腔投藥。此處所用的術語“非經口”意指皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、膜鞘內、病灶內或頭顱內注射以及任何適於輸液或注射的技術。
無菌的注射組成物可為在非毒性非經口之可接受稀釋液或溶劑中的溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇溶液。可以使用之可接受載體及溶劑的實例為甘露糖醇、水、林格氏(Ringer’s)溶液及等張氯化鈉溶液。此外，固定油傳統上被用作溶劑或懸浮介質(例如，合成的單或雙酸甘油脂)。脂肪酸諸如油酸及其甘油酯衍生物有用於製備可注射物，天然藥學上可接受的油，諸如橄欖油或蓖麻油，亦同，尤其當其等被其等聚氧乙基化時更是如此。
這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇類稀釋劑或分散劑、羧甲基織維素或類似的分散劑。其他通常使用的表面活性劑，諸如Tweens或Spans活其他類似乳化劑或通常用於製造藥學上可接受之固體、液體的生物可利用性加強劑，或其他藥劑型式也可被用於調製藥物。
用於口內投藥的組成物可以為任何口服可接受的藥劑型式，包括膠囊、錠劑、乳劑與水懸浮液、分散液及溶液。在錠劑的事例中，通常使用的載體包括乳糖及玉米澱粉。潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，也典型上被添加。為了以膠囊型式口內投藥，有用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液或乳劑被口服投藥時，活性成分可被懸浮或溶解於與乳化或懸浮劑結合的油相中。若想要的話，某種甜味劑、香料或著色劑可被添加。
鼻噴劑或吸入組成物可以依據藥物調製者所熟知的技術而被製備。例如，此種組成物可被製備成利用苄基醇或其他合適的保存劑、吸收促進劑來增進生物可利用性的生理食鹽水溶液、氟碳化物及/或習於此藝者所知的其他溶解或分散劑。
用於局部投藥組成物可以軟膏、凝膠、硬膏劑、乳劑、洗劑、起泡劑、混合相或兩親性乳劑系統(油/水-水/油混合相)的乳霜、微脂粒、轉運粒、塗劑或粉劑的型式而製備。
任一上述的組成物也可以直腸栓劑的型式而投藥。也可設計組成物使得組成物於腸內釋放。例如，組成物被裝於固態次單元或膠囊小隔間中，其等分別具有含有腸聚合物的基質或壁或封閉件，這些材料處在小或大腸的pH值時會溶解或分散以於腸內釋放藥物物質。合適的聚合物已經描述於上，例如參考美國專利第5,705,189號。
在某些實施例中，藥學組成物中的載體必須是“可接受的”，亦即其與組成物的活性成分係可相容的(較佳地，能夠穩定活性成分)，而且對於被治療的受試主體沒有不良影響。可以使用一或多個溶解劑作為藥學賦形劑來遞送活性化合物。其他載體的實例包括膠狀氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉與D&C黃色# 10。
良性腫瘤
本發明的化合物及方法也適於治療各種良性腫瘤。例示的良性腫瘤包括：腎上腺腫瘤，諸如腺瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤及腎上腺神經節細胞瘤；腦腫瘤，諸如腦脊髓膜瘤及腺瘤；周邊神經腫瘤，諸如神經纖維瘤及神經鞘瘤；肝腫瘤，諸如腺瘤；甲狀腺腫瘤，諸如濾泡腺瘤；副甲狀腺腫瘤，諸如腺瘤；胸腺腫瘤，諸如胸腺瘤；唾腺腫瘤，諸如多形腺瘤；小腸腫瘤，諸如絨毛腺瘤；結腸腫瘤，諸如管狀絨毛腺瘤、結腸的腺瘤息肉及大腸息肉症；胰腫瘤，諸如漿囊腺瘤；胰島腫瘤，諸如胰臟胰島細胞腫瘤；鼻咽腫瘤，諸如鼻血管纖維瘤；卵巢腫瘤，諸如：非典型增生黏液腫瘤、卵巢腺腫瘤、黏液囊腺瘤、乳突囊腺瘤、卵巢皮樣囊瘤、卵巢畸胎瘤、卵巢硬纖維瘤、黃體瘤及甲狀腺腫樣卵巢瘤；子宮腫瘤，諸如子宮細胞平滑肌瘤及平滑肌瘤；胎盤腫瘤，諸如絨毛膜血管瘤、部分水囊狀胎塊、完全水囊狀胎塊；骨腫瘤，諸如海綿狀血管瘤及巨細胞瘤；軟組織腫瘤，諸如海綿狀血管瘤、類結締織瘤、脂瘤、骨髓脂瘤及骨軟骨瘤；關節腫瘤，諸如滑膜骨軟骨瘤；肺腫瘤，諸如類癌瘤、顆粒細胞瘤及血管瘤；心肌腫瘤，諸如心房黏液瘤；乳房腫瘤，諸如纖維腺瘤、乳管內乳頭狀瘤及神經鞘瘤；腎腫瘤，諸如先天中胚層腎瘤；及皮膚腫瘤，諸如巨先天皮內痣；腎腫瘤，諸如先天中胚層腎瘤。
本組成物可投藥以治療過度增生性異常。術語“過度增生性異常”意指不被正常生長之通常限制所主控的過多細胞增生。該術語表示惡性以及非惡性細胞群體。過多細胞增生可藉著參考一般群眾及/或藉著參考特別病患，如在病患生命的較早時期，而決定。過度增生性細胞異常可發生在不同類型的動物及人類，而且依據受影響之細胞不同而產生不同的生理展現。
過度增生性細胞異常包括腫瘤以及非腫瘤。“腫瘤”此處意指一塊來自不受控制及漸進之過度細胞分裂的不正常組織，也稱作贅瘤。
腫瘤的實例包括各種實性腫瘤，諸如喉腫瘤、腦腫瘤、頭頸部的其他腫瘤；結腸、直腸及前列腺腫瘤；乳房及胸部實性腫瘤；卵巢及子宮腫瘤；食道、胃、胰及肝腫瘤；膀胱及膽囊腫瘤；皮膚腫瘤(諸如黑色素瘤等等)；及體液腫瘤(諸如白血病)。
此處所用之“實性腫瘤”意指一塊通常不含有包囊或液體區域的不正常組織。實性腫瘤可以是良性(非癌性的)，或惡性(癌性的)。實性腫瘤具有摹擬正常組織結構的獨特結構並包括兩獨特但互相依賴的部分：實質部(贅瘤細胞)及贅瘤細胞引發的基質部，贅瘤細胞分散於基質部中。不同類型的實性腫瘤以形成其等之不同的細胞類型命名。實性腫瘤的實例為肉瘤、表皮細胞癌及淋巴癌。
“實性腫瘤”意指其中大部分細胞係腫瘤細胞或腫瘤相關細胞的腫瘤細胞位點。
更特別地，此處腫瘤指的是良性的(非癌性的)或者惡性腫瘤。
惡性腫瘤
惡性腫瘤的實例包括但不限於：乳癌：
1.導管表皮細胞癌：A1.導管表皮細胞原位癌(DCIS)：粉刺性表皮細胞癌、篩狀區、乳突、微乳突；A2.浸潤性乳管表皮細胞癌(IDC)：管狀表皮細胞癌、黏液(膠狀)表皮細胞癌、髓質表皮細胞癌、乳突表皮細胞癌、化生性表皮細胞癌、發炎性表皮細胞癌；2.葉狀表皮細胞癌：B1.葉狀表皮細胞原位癌(LCIS)；B2.侵犯性葉狀表皮細胞癌；3.乳頭的帕哲氏(Paget's)疾病。
雌性生殖系統
子宮頸：子宮頸上皮內贅瘤(第I級)、子宮頸上皮內贅瘤(第II級)、子宮頸上皮內贅瘤(第III級)(鱗狀細胞表皮細胞原位癌)、角化性鱗狀細胞表皮細胞癌、非角化性鱗狀細胞表皮細胞癌、疣狀表皮細胞癌、腺表皮細胞原位癌、腺表皮細胞原位癌(子宮頸內型)、子宮內膜樣腺表皮細胞癌、清晰細胞腺表皮細胞癌、腺鱗狀表皮細胞癌、腺樣囊狀表皮細胞癌、小細胞表皮細胞癌、未分化的表皮細胞癌。
子宮體：子宮內膜樣表皮細胞癌、腺表皮細胞癌、腺棘皮瘤(具有鱗狀化生的腺表皮細胞癌)、腺鱗狀表皮細胞癌(混合的腺表皮細胞癌及鱗狀細胞表皮細胞癌)、黏液腺表皮細胞癌、漿腺表皮細胞癌、清晰細胞腺表皮細胞癌、鱗狀細胞腺表皮細胞癌、未分化的腺表皮細胞癌。
卵巢：漿囊腺瘤、漿囊腺表皮細胞癌、黏液囊腺瘤、黏液囊腺表皮細胞癌、子宮內膜樣腫瘤、子宮內膜樣腺表皮細胞癌、清晰細胞腫瘤、清晰細胞囊腺表皮細胞癌、未分類腫瘤。
陰道：鱗狀細胞表皮細胞癌、腺表皮細胞癌。
陰唇：陰唇上皮內贅瘤(第I級)、陰唇上皮內贅瘤(第II級)、陰唇上皮內贅瘤(第III級)(鱗狀細胞表皮細胞原位癌)、鱗狀細胞表皮細胞癌、疣狀表皮細胞癌、陰唇的帕哲氏疾病、腺表皮細胞癌(NOS)、基底細胞表皮細胞癌(NOS)、巴頌林氏(Bartholin’s)腺表皮細胞癌。
雄性生殖系統
陰莖：鱗狀細胞表皮細胞癌。
前列腺：腺表皮細胞癌、肉瘤、前列腺之傳統細胞表皮細胞癌。
睪丸：精原細胞腫瘤、非精原細胞腫瘤、畸胎瘤、胚胎表皮細胞癌、卵黃囊腫瘤、絨毛膜表皮細胞癌。
心臟的：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、硬纖維瘤、脂瘤及畸胎瘤。
呼吸系統
喉：鱗狀細胞表皮細胞癌。
胸膜間皮瘤：初級胸膜間皮瘤。
咽：鱗狀細胞表皮細胞癌。
肺
1.鱗狀細胞表皮細胞癌(表皮樣表皮細胞癌)，變形：紡錘細胞；2.小細胞表皮細胞癌、其他細胞表皮細胞癌(中間細胞型)、結合的燕麥細胞表皮細胞癌；3.腺表皮細胞癌：腺泡腺表皮細胞癌、乳突狀腺表皮細胞癌、支氣管肺泡表皮細胞癌、具有黏液形成的實質表皮細胞癌；4.大細胞表皮細胞癌：巨大細胞表皮細胞癌、清晰細胞表皮細胞癌、肉瘤。
胃腸道
法透氏(VATER)壺腹：初級腺表皮細胞癌、類癌腫瘤、淋巴瘤。
肛管：腺表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、黑色瘤。
肝外膽管：表皮細胞原位癌、腺表皮細胞癌、乳突狀腺表皮細胞癌、腺表皮細胞癌(腸型)、黏液腺表皮細胞癌、清晰細胞腺表皮細胞癌、戒指細胞表皮細胞癌、腺鱗狀表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、小細胞(燕麥)表皮細胞癌、未分化的表皮細胞癌、表皮細胞癌(NOS)、肉瘤、類癌腫瘤。
結腸及直腸：腺表皮細胞原位癌、腺表皮細胞癌、黏液腺表皮細胞癌(膠狀型；大於50%的黏液表皮細胞癌)、戒指細胞表皮細胞癌(大於50%的戒指細胞)、鱗狀細胞(表皮樣)表皮細胞癌、腺鱗狀表皮細胞癌、小細胞(燕麥細胞)表皮細胞癌、未分化的表皮細胞癌、表皮細胞癌(NOS)、肉瘤、淋巴瘤、類癌腫瘤。
食道：鱗狀細胞表皮細胞癌、腺表皮細胞癌、平滑肌肉瘤淋巴瘤。
膽囊：腺表皮細胞癌、腺表皮細胞癌(腸型)、腺鱗狀表皮細胞癌、表皮細胞原位癌、表皮細胞癌(NOS)、清晰細胞腺表皮細胞癌、黏液腺表皮細胞癌、乳突狀腺表皮細胞癌、戒指細胞表皮細胞癌、小細胞(燕麥細胞)表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、未分化的表皮細胞癌。
唇及口腔：鱗狀細胞表皮細胞癌。
肝：肝癌(肝細胞表皮細胞癌)、膽管表皮細胞癌、肝母細胞癌、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤。
外分泌胰臟：導管細胞表皮細胞癌、多形巨大細胞表皮細胞癌、巨大細胞表皮細胞癌(類破骨細胞型)、腺表皮細胞癌、腺鱗狀表皮細胞癌、黏液(膠狀)表皮細胞癌、囊腺表皮細胞癌、腺泡細胞表皮細胞癌、乳突表皮細胞癌、小細胞(燕麥細胞)表皮細胞癌(混合細胞型)、表皮細胞癌(NOS)、未分化的表皮細胞癌、藍氏小島內的內分泌細胞腫瘤、類癌。
唾腺：腺泡狀(腺泡)細胞表皮細胞癌、腺樣囊狀表皮細胞癌(圓柱肉瘤)、腺表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、多形腺瘤(惡性混合腫瘤)中的表皮細胞癌、黏液表皮樣表皮細胞癌、分化完全的(低等級)、分化不良的(高等級)。
胃：腺表皮細胞癌、乳突腺表皮細胞癌、管狀腺表皮細胞癌、黏液腺表皮細胞癌、戒指細胞表皮細胞癌、腺鱗狀表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、小細胞表皮細胞癌、未分化的表皮細胞癌、淋巴瘤、肉瘤、類癌腫瘤。
小腸：腺表皮細胞癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波式(Karposi's)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、硬纖維瘤。
泌尿系統
腎：腎細胞表皮細胞癌、貝里尼(Bellini's)收集導管表皮細胞癌、腺表皮細胞癌、乳突狀管狀表皮細胞癌、顆粒細胞表皮細胞癌、清晰細胞表皮細胞癌(高腎瘤)、腎肉瘤、腎母細胞瘤、腎母細胞瘤。
腎盂及輸尿管：過渡細胞表皮細胞癌、乳突狀過渡細胞表皮細胞癌表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、腺表皮細胞癌。
尿道：過渡細胞表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、腺表皮細胞癌。
膀胱：表皮細胞原位癌、過渡尿路上皮細胞表皮細胞癌、乳突狀過渡細胞表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、腺表皮細胞癌、未分化者。
肌肉、骨與軟組織
骨：A.骨形成：骨肉瘤；B.軟骨形成：軟骨肉瘤、間葉軟骨肉瘤、C.巨大細胞腫瘤(惡性)；D.艾溫氏(Ewing’s)肉瘤、E.血管腫瘤：血管內皮細胞瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤；F.結締組織腫瘤：纖維肉瘤、脂肉瘤、惡性間充細胞瘤、未分化肉瘤；G.其他腫瘤：脊索瘤、長骨的造釉細胞瘤。
軟組織：齒槽軟部肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、惡性血管外皮細胞瘤、惡性間充細胞瘤、惡性神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、肉瘤(NOS)。
神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊髓膜(腦脊髓膜瘤、腦脊髓膜肉瘤、神經膠瘤)、腦(星狀細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形神經膠胚母細胞瘤、寡樹突神經膠瘤、神經鞘瘤、視神經母細胞瘤、先天腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)。
血液學：血液(骨髓的白血病(急性及慢性)、急性淋巴瘤白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓造血不良症候群)、何傑金氏(Hodgkin's)疾病、非何傑金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤(惡性淋巴癌)。
內分泌系統
甲狀腺：乳突表皮細胞癌(包括具有濾泡位置者)、濾泡表皮細胞癌、髓質表皮細胞癌、未分化的(退行性)表皮細胞癌。
神經母細胞瘤：交感神經母細胞瘤、交感神經生殖細胞瘤、惡性神經節細胞瘤、神經結交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤。
皮膚
鱗狀細胞表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌的紡錘細胞變形、基底細胞表皮細胞癌、汗腺或皮脂腺的腺表皮細胞癌、惡性黑色瘤。
眼
結膜：結膜表皮細胞癌。
眼瞼：基底細胞表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌、皮脂腺細胞表皮細胞癌。
淚腺：腺表皮細胞癌、腺樣囊狀表皮細胞癌、多形腺瘤中的表皮細胞癌、黏液表皮樣表皮細胞癌、鱗狀細胞表皮細胞癌。
眼瞼：眼瞼黑色瘤。
眼球中膜層：紡錘細胞黑色瘤、混合細胞黑色瘤、上皮樣細胞黑色瘤。
眼眶肉瘤：軟組織腫瘤、骨肉瘤。
視網膜母細胞瘤：視網膜母細胞瘤。
非腫瘤性過度增生性異常的實例包括但不限於：骨髓造血不良異常；子宮頸表皮細胞原位癌；家族性腸息肉症(諸如嘉德納氏(Gardner)症候群；口腔潰創；組織細胞增生症；疤痕增生症；血管瘤；發炎性關節炎；包括關節炎的高角化症及丘疹鱗狀疹。也包括病毒引起的過度增生性疾病(諸如疣及EBV引起的疾病(即感染性單核白血球增多症))、疤痕形成、血管增生性異常(諸如血管再狹窄、動脈粥狀硬化症、支架置入後狹窄、血管移植後血管再狹窄等等)；纖維性異常；牛皮癬；腎絲球腎炎；斑疹退行性異常；良性生長異常(諸如前列腺增大及脂瘤)；自體免疫異常等等。
本組成物子宮治療心臟節律異常，包括但不限於伍爾夫-帕金森-懷特(Wolff-Parkinson-White)症候群及房室結迴旋頻脈、心室頻脈(VT)、心房頻脈，心房撲動、心房顫動及心室上頻脈。
本組成物子宮治療子宮內膜組織異位症、子宮纖維樣(子宮平滑肌)月經過多、子宮頸糜爛、子宮頸息肉及相似症狀。
本組成物也可投藥用以治療椎間盤缺陷或異常，其包括但不限於纖維環裂隙、髓核碎裂、及內含的脫位、凸出的椎間盤、退化的椎間盤。
藉著活體外分析，然後以動物實驗確認(參見以下實例1-9)與臨床試驗，可初步地篩選上述組成物對於治療上述疾病的效力。已經具備本發明的資訊之後，對於習於此藝者而言其他的方法將是顯明的。
以下特別實例僅可作為說明之用而解釋，無論如何不應作為本發明揭露之其他部分的限制。不需要進一步詳細描述，相信習於此藝者基於此處的描述，可充份全然地利用本發明。引述之所有文獻的全部內容倂入此處作為參考。
 較佳實施例之詳細說明
細胞可存在於細胞週期的不同時期，諸如：G1相細胞、S相細胞(表示DNA的合成及複製)及G2相細胞。比較癌症細胞及正常細胞，可以發現G1相細胞在癌症時比例上減少，合成中的細胞在癌症時比例上增加且G2相及S相細胞比例上增加。
實例1
於實例1中，B20L(美弗(Metformin)1mM+阿斯匹靈0.4mM+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.002 mM)及B20H(美弗10 mM+阿斯匹靈4 mM+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.02 mM)被測試以決定24小時後其等對於胰臟癌細胞細胞週期的作用。各個細胞樣品然後以流動細胞計數器測試。測試方法及設備說明於下。收集細胞及以磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗兩次且固定在4℃的70%冷酒精，過夜。分析之前，細胞以含有1%牛血清蛋白(BSA)的PBS清洗兩次，然後以400 μl的PBS懸浮並以100 μg/ml的RNase A(Roche Diagnostics)與50 μg/ml的propidium碘化物(PI)(Sigma)處理。在37℃保溫30分鐘之後，細胞進行DNA含量分析。以FACSCalibur流動細胞計數器(Becton Dickinson)分析Propidium碘化物(PI)螢光。以軟體分析來自至少10000個細胞的資料。控制組以及兩個活性治療組的結果說明於下述第1表。
結果顯示美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物在24小時後可阻擋胰臟癌細胞從G1相進入S相及G2相，因為該兩個活性治療群組具有較高比例的G1相癌細胞。
實例2
於實例2中，進行依據上述實例1的試驗程序達48及72小時並比較控制組及B20L治療組。結果列於下述第2表中。
結果顯示美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物在24、48及72小時之後可阻擋G1相的胰臟癌症胞進入S相及G2相，因為兩個治療組具有較高比例的G1相癌症細胞。
實例3
於實例3中，測試不同劑量的美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物以決定24小時之後對於乳癌細胞細胞週期的作用。然後以流動細胞計數器依據上述實例1所載的程序測試各個細胞樣品。控制組以及兩個活性治療組的結果記載於下述第3表中。
結果顯示B20不同劑量的美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物24小時之後可阻擋G1相的乳癌細胞進入S相細胞，因為兩治療組具有較低比例的癌症S相細胞。
實例4
於實例4中，測試不同劑量的美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物以決定24、48及72小時之後對於胰臟癌細胞之增生速度的作用。所用的試驗方法及設備如下記載者。胰臟癌細胞被次培養於96皿的盤中，大約4×104 細胞/ml，且以藥物處理之前允許37℃下附著達24小時。Dojindo細胞計數套組-8評估細胞生存度。細胞生存度與450 nm吸光值直接成比例。據此，細胞生存度以450 nm吸光值表示。所有的實驗在三個分別的狀況下重複三次。控制組以及兩個活性治療組的結果記載於第4表。
結果顯示不同劑量的美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物可抑制胰臟癌細胞增生且效用具有時間及劑量依賴性。
實例5
於實例5中，測試美弗5 mM；美弗5 mM+阿斯匹靈2 mM；及美弗5 mM+阿斯匹靈2 mM+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.001 mM以決定對於在G1、S及G2細胞相期間之B16(老鼠黑色瘤細胞)細胞週期的作用。使用流動細胞計數器之試驗程序以記載於上述實例1的方式實行。結果記載於下述第5表中。
結果顯示美弗是有效的。美弗+阿斯匹靈比單獨的美弗有效，而美弗+阿斯匹靈+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物又比美弗+阿斯匹靈有效。
實例6
於實例6中，測試美弗50 mM；美弗100 mM，美弗150 mM；及美弗200 mM以決定在3、12及24小時之後對於乳癌細胞的消滅作用。使用之試驗方法及設備如下記載者。乳癌細胞被次培養於96皿的盤中，大約4×104 細胞/ml，且在以藥物處理之前，於37℃下允許附著達24小時。使用Dojindo細胞計數套組-8評估細胞生存度。細胞生存度與450 nm吸光值成直接比例。據此，細胞生存度以450 nm吸光值表示。所有實驗在三個分別的狀況下重複三次。結果記載於下述第6表中，其顯示不同濃度及不同作用時間之美弗對於MCF-7細胞(乳癌細胞)的消滅比例(與控制組相較)。
結果顯示美弗係有效的，可以殺死乳癌細胞，且其作用呈時間及劑量依賴性。
實例7
於實例7中，測試美弗+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物+具有抗發炎活性的不同化合物或乙醯胺苯酚或查馬朵(tramadol)(不同的第一藥劑)以決定24及48小時之後對於肝癌細胞的消滅作用。試驗方法及設備如同記載於上述實例6者。結果記載於下述第7表，顯示不同組成物及不同作用時間對於HepG-2細胞(肝癌細胞)的消滅比例(與控制組相較)。
結果顯示美弗+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物+具有抗發炎活性的不同化合物，乙醯胺苯酚及查馬朵(不同的第一藥劑)可有效殺死肝癌細胞，且作用比單獨的美弗還好。
實例8
於實例8中，測試芬弗明(phenformin)(不同的第二藥劑)+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物+具有抗發炎活性的不同化合物或乙醯胺苯酚或查馬朵以決定24及48小時之後對於肝癌細胞的消滅作用。試驗方法及設備如上述實例6所記載者。結果記載於下述第8表中，顯示不同組成物及不同作用時間對於HepG-2細胞的消滅比例(與控制組相較)。
結果顯示芬弗明(不同的第二藥劑)+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物+具有不同抗發炎活性的化合物或乙醯胺苯酚、查馬朵可有效殺死肝癌細胞，且作用比單獨的美弗還好。
實例9
於實例9中，測試B10(美弗50mg/kg+阿斯匹靈40mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4mg/kg)之作用以決定其相較於10%葡萄糖生理食鹽水(GS)群組，對於Kunming種系老鼠(KM)之肝癌體積的影響。藥物以內腫瘤注射投藥，一天兩次達3天。在各群組治療之前及之後測量體積。包括體積改變的結果記載於以下第9表中。
結果顯示B10(美弗50 mg/kg+阿斯匹靈40 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg)可以94.1%的速率除去KM老鼠的肝癌體積。
實例10
於實例10中，測試B10(美弗50 mg/kg+阿斯匹靈40 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg)的作用以決定相對於10% GS群組及無水酒精群組，其對於無毛老鼠中移植之人類肝癌的重量及體積的影響。執行此試驗的程序如下所述。Hep G2細胞製備成25*106 細胞/ml，而且0.2 ml的細胞懸浮液(5*106 細胞)被注射進暴露的老鼠哺乳脂肪墊。當腫瘤達到所要的大小(0.5 cm3 )，以50 μl的B10、無水酒精或10%葡萄糖溶液處理動物每天一次達6天。最後一次注射之後12天的期間，測量腫瘤尺寸(長(L)短(S))以評估腫瘤體積且以V=0.52*L*S2 估計。最後注射後十二天，犧牲老鼠且割下腫瘤，將其秤重並儲存於福馬林溶液中以進行進一步評估。測量各群組治療前及後的體積。包括體積改變的結果記載於下述第10表中。
結果顯示，相較於無水酒精組速率的52.7%，B10以速率99.4%去除無毛老鼠之肝癌體積。
實例11
於實例11中，測試B3(美弗50 mg/kg+希樂葆10 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg)的作用以決定對於肝癌H22細胞轉移的影響。五萬(50000)個老鼠肝癌H22細胞被注射進KM老鼠的腹腔，然後控制組投藥10% G.S.，活性治療組投藥美弗50 mg/kg+希樂葆10 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg，最初30天每天兩次。在停止治療後，觀察存活時間。活性治療組及10% G.S.組的結果記載於下述的第11表中。
結果顯示美弗50 mg/kg+希樂葆10 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4mg/kg群組，9隻老鼠存活120天，而控制組只有2隻老鼠存活120天。活性藥物組存活時間比控制組更好，表示此藥物治療可延長老鼠存活時間而且減少癌症細胞移植速率。
實例12
於實例12中，測試B3及B10的作用以決定對於KM老鼠中肝癌H22細胞腫瘤形成速率的影響。五萬(50000)隻老鼠肝癌H22細胞被皮下注射進KM老鼠。治療群組由B3及B10組成，一天投藥三次達30天。在投藥停止後，觀察老鼠是否出現腫瘤組織以決定是否發生腫瘤形成。B10及B3治療組與G.S.組的結果記載於下述第12表中。
結果顯示投藥八個星期之後，美弗50 mg/kg+阿斯匹靈40 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg組僅有20%的腫瘤形成速率。美弗50 mg/kg+希樂葆10 mg/kg+5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物0.4 mg/kg僅有50%的腫瘤形成速率。兩個活性藥物組比控制組(90%)具有較低的腫瘤形成速率。所以，這些藥物可減少腫瘤細胞移植的速率。
其他實施例
本說明書內所揭露的所有特徵可以任何組合型式相結合的。本說明書內各個揭露的特徵可以作用相同、相當或相似目的的另一特徵取代。因此，除非另有表示，各個揭露的特徵僅是一系列相等或類似通用特徵的實例而已。從上面的描述中，習於此藝者可以容易地確認本發明的基礎特徵，而且可對本發明進行各種改變與修改以使本發明適合各種用途及狀況，但是依然不會脫離本發明的精神及範圍。因此，其他實施例也落在以下申請專利範圍的範疇內。

Claims (7)

  1. 一種組成物用於製備治療癌症藥物的用途，其中該組成物基本上由下列藥劑組成：一第一藥劑，其係選自阿斯匹靈及塞來昔布(celeeoxib)組成之群；一第二藥劑，其係為美弗明；及擁有或維持5-羥色胺(serotonin)活性的一第三藥劑，其係為5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物。
  2. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該癌症係惡性腫瘤。
  3. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該癌症係實性腫瘤。
  4. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該組成物基本上由下列藥劑組成：1-5000mg的該第一藥劑，5-5000mg的該第二藥劑，及0.1-1000mg的該第三藥劑。
  5. 如申請專利範圍第1項的用途，其中該組成物更包括藥學上可接受的載體。
  6. 一種組成物用於製備治療癌症藥物的用途，其中該組成物基本上由下列藥劑組成：(a)擁有抗發炎活性的一第一藥劑，其中該第一藥劑為塞來昔布(celecoxib)；(b)一第二藥劑，其為腺苷5-單磷酸鹽-活化的蛋白激酶(AMPK)活化劑，其中該第二藥劑為美弗明；及(c)擁有或維持5-羥色胺(serotonin)活性的一第三藥劑，其中該第三藥劑為5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物。
  7. 一種組成物用於製備治療癌症藥物的用途，其中該組成物基本上由下列藥劑組成：(a)擁有抗發炎活性的一第一藥劑，其中該第一藥劑為阿斯匹靈；(b)一第二藥劑，其為腺苷5-單磷酸鹽-活化的蛋白激酶(AMPK)活化劑，其中該第二藥劑為美弗明；及(c)擁有或維持5-羥色胺(serotonin)活性的一第三藥劑，其中該第三藥劑為5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽錯合物。
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