CN113999149B - 一种基于l-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法 - Google Patents
一种基于l-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药化工中间领域，涉及一种基于L‑半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法。惰性气体保护下，在非质子极性溶剂中加入取代碘苯和L‑半胱氨酸，再加入铜盐催化剂和碱，在100‑150℃条件下，反应6‑24小时反应即获得二芳基硫醚类化合物。本发明反应条件简单温和、安全无毒、价格低廉、操作简便、官能团兼容性好，反应体系高效，对环境污染小等优点；由于二芳基硫醚是一种重要的医药化工合成中间体和手性配体，在生物医药、有机合成、化学化工等领域有着非常广泛的应用，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间领域，涉及一种基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法。
背景技术
二芳基硫醚是许多药物分子的基本骨架单元，二芳基硫醚类化合物广泛应用于药物合成领域，这些药物可应用于治疗炎症、糖尿病、癌症、人类免疫缺陷病毒(HIV)、精神分裂症、失眠、高血压、胃食管反流、克罗恩病、格雷夫病、哮喘、阿尔兹海默症和帕金森病等疾病。二芳基硫醚也是制备相应的亚砜和砜的前体。此外，二芳基硫醚化合物还可应用于制备高分子材料、化工染料和农药等。
合成二芳基硫醚的经典方法包括芳烃与硫的热反应[a)Dougherty G,Hammond PD,J.Am.Chem.Soc.1935,57(1):117-118；b)Glass H B,Reid EE,J.Am.Chem.Soc.1929,51(11):3428-3430.]、活化的氯芳烃与苯硫酚的盐反应[Campbell,Robert J.Synthesis ofThioethers,J.Org.Chem.1964,29(7):1830-1833.]、有机锂或格氏试剂与氯苯硫醚的缩合反应[Kharasch N,Potempa S J,Wehrmeister H L,Chemical Reviews,1946,39(2):269-332.]等。上述方法普遍存在反应条件苛刻、如芳烃与硫的热反应往往需要苛刻的反应条件，而且区域选择性低、底物范围窄、容易产生二硫化物副产物，在合成复杂结构化合物或多官能团化合物时易引起副反应，降低产率，而且后处理更加繁琐。因此，寻求更加操作简便、反应高效的二苯基硫醚的合成方法至关重要。
近年来，过渡金属催化构建C-S键的方法为制备二苯基硫醚提供了新的思路。在早期研究中，Schopfer课题组报道了一种钯催化芳烃或杂芳烃硫醇与芳烃或杂芳烃碘化物的交叉偶联而制得制备二芳基硫醚的方法，为过渡金属催化合成二芳基硫醚奠定了基础[Schopfer U,Schlapbach A,Tetrahedron,2001,57(15):3069-3073.]。之后，Lin课题组以Pd/C作为催化剂，在无机强碱氢氧化钾的碱性条件下，碘代芳烃和硫酚进行偶联反应高产率的制备了二芳基硫醚[Jiang Z,She J,Lin X，Advanced Synthesis&Catalysis,2009,351(16):2558-2562.]。Chen等报道了在碘化亚铜作为催化剂的条件下，芳基卤代物和作为硫源的S8作用生成相应硫醚化合物的反应[Chen H Y,Peng W T,Lee Y H,et al,Organometallics,2013,32(19):5514-5522.]。Panigrahi课题组报道了一种新型掺杂CuMoO4纳米粒子的铜催化剂，用于卤代芳烃与硫酚在室温下的C-S交叉偶联反应来制备二芳基硫醚[Panigrahi,R.,S.K.Sahu,P.K.Behera,S.Panda and L,Chemistry 26(3):620-624.]。此类方法具有反应条件温和，收率高，官能团适应性强等特点。但硫酚类化合物大都具有恶臭，而单质硫具有易燃易爆的缺点。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种基于L-半胱氨酸为巯基来源合成二芳基硫醚类化合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，反应路线为：
惰性气体保护下，在非质子极性溶剂中加入取代碘苯和L-半胱氨酸，再加入铜盐催化剂和碱，在100-150℃条件下(优选为110-130℃)，反应6-24小时(优选为8-12小时)反应即获得二芳基硫醚类化合物；
其中，取代碘苯、L-半胱氨酸、铜盐催化剂和碱的物质的量之比为1:0.5～1：0.05～1：2～4(优选为1:0.5：1:3)；所述的非质子极性溶剂的加入量为取代碘苯质量的5-15倍(优选为12-15倍)。
所述取代碘苯中R可相同或不同地选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氨基、硝基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的氧酰基或卤素；。n为1-5之间的整数。
所述铜盐催化剂选自氯化铜、二水氯化铜、无水硫酸铜、五水硫酸铜、一水醋酸铜、纳米氧化铜、硝酸铜、碱式碳酸铜、氢氧化铜、碘化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或几种；优选为碘化亚铜、氯化亚铜、硝酸铜中的一种或几种。
所述非质子极性溶剂为DMSO或DMSO与DMF的混合物。
所述非质子极性溶剂为DMSO与DMF的混合物时按体积比为1：0.1-1。
所述的惰性气体氩气或氮气。
所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯中的一种或几种，优选为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
所述反应后将反应液冷却至室温，而后对反应液进行反复萃取，收集有机相合并后经食盐水洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到产物。
所述降至室温后向反应液中加入其8-15倍体积的溶液进行萃取，萃取后合并有机相，待用；其中，溶液为等体积的水和有机溶剂，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述硅胶柱层析为石油醚/乙酸乙酯体系。
所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述硅胶柱层析为体积比为100:0-0:100的石油醚/乙酸乙酯体系。例如化合物2，流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝50：1(v:v)。
本发明反应原理为：L-半胱氨酸是天然氨基酸之一，具有无毒，不易燃等优点，广泛用于医药、食品和化妆品等领域，但目前还未有在硫醚合成中的应用。本发明利用L-半胱氨酸中的巯基作为硫源，通过铜盐催化，将半胱氨酸中的硫“转移”至二芳基硫醚中，开发了一种由芳香卤代物合成二芳基硫醚类化合物的新方法。
本发明的有益效果为：
本发明具有反应条件相对温和，安全无毒，操作简便，反应体系高效，官能团兼容性好等优点。由于二芳基硫醚是一种重要的有机合成中间体，在生物医药、有机合成、化学化工等领域有着非常广泛的应用，本发明具有较大的使用价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。但本专利保护范围不限于以下实施例。
实施例1：4,4'-二甲基二苯基硫醚(1)的制备
将4-碘甲苯109.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，铜盐0.5mmol，碱1.5mmol，1.5mL溶剂，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到白色晶体为式一所示相应产物。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝8.1Hz,4H),7.09(d,J＝7.8Hz,4H),2.31(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ136.82,132.60,130.98,130.03,21.20.
式一为：
4,4'-二甲基二苯基硫醚
不同反应条件下的反应结果如表1所述。
表1
实施例2：4,4'-二氨基二苯基硫醚(2)的制备
将4-碘苯胺109.5mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，二氯甲烷萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝10：1(v/v))得到式二所示棕黄色粉末30.9mg，收率57％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.10–6.96(m,4H),6.55–6.45(m,4H),5.20(s,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ148.57,132.97,121.54,114.88.
式二所示：
4,4'-二氨基二苯基硫醚
实施例3：3,3'-二甲基二苯基硫醚(3)的制备
将3-碘甲苯109.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式三所示黄色固体41.4mg，收率77％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(d,J＝1.9Hz,2H),7.14–7.07(m,4H),2.28(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ139.29,135.01,131.49,129.70,128.48,128.17,21.19.
式三所示：
3,3'-二甲基二苯基硫醚
实施例4：二苯基硫醚(4)的制备
将碘苯102.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式四所示白色晶体32.9mg，收率71％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝5.2Hz,8H),7.31–7.25(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ135.31,131.10,129.83,127.68.
式四所示：
二苯基硫醚
实施例5：3,5,3',5'-四甲基二苯基硫醚(5)的制备
将3,5-二甲基碘苯116.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式五所示白色晶体46.2mg，收率76％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.93(s,4H),6.86(s,2H),2.18(s,12H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ138.86,134.97,129.23,128.68,21.04.
式五所示：
3,5,3',5'-四甲基二苯基硫醚
实施例6：2,2'-二氨基二苯基硫醚(6)的制备
将2-碘苯胺109.5mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，二氯甲烷萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝5：1)后得到式六所示黄色晶体17.0mg，收率51％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.11(dd,J＝7.7,1.6Hz,2H),7.03(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,2H),6.74(dd,J＝8.1,1.4Hz,2H),6.52(td,J＝7.5,1.4Hz,2H),5.30(s,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ148.76,133.67,129.26,117.17,116.27,115.13.
式六所示：
2,2'-二氨基二苯基硫醚
实施例7：二(1-萘基)硫醚(7)的制备
将1-碘萘127.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式七所示棕色晶体65.6mg，收率92％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.35–8.28(m,2H),8.04–7.98(m,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.65–7.55(m,4H),7.41(td,J＝7.7,2.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ134.17,132.18,131.63,130.23,129.19,128.66,127.54,127.06,126.50,124.62.
式七所示：
二(1-萘基)硫醚
实施例8：4,4'-二硝基二苯基硫醚(8)的制备
将4-碘硝基苯124.5mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝50：1)后得到式八所示橙黄色粉末53.8mg，收率78％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝8.9Hz,4H),7.65(d,J＝8.9Hz,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ147.09,142.49,131.69,125.08.
式八所示：
4,4'-二硝基二苯基硫醚
实施例9：4,4'-二氯二苯基硫醚(9)的制备
将1-碘-4-氯苯119.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式九所示白色晶体55.4mg，收率87％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.5Hz,4H),7.35(d,J＝8.5Hz,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ133.82,132.86,130.02.
式九所示：
4,4'-二氯二苯基硫醚
实施例10：4,4'-二甲氧基二苯基硫醚(10)的制备
将4-甲氧基碘苯117.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝100：1)后得到式十所示黄色晶体53.1mg，收率86％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(dd,J＝8.5,1.4Hz,4H),6.94(dd,J＝8.5,1.4Hz,4H),3.75(d,J＝1.2Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.16,132.96,126.76,115.43,55.61.
式十所示：
4,4'-二甲氧基二苯基硫醚
实施例11：2,2'-二甲基二苯基硫醚(11)的制备
将2-碘甲苯109.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式十一白色粉末48.3mg，收率90％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.7Hz,2H),2.32(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ138.58,133.68,131.05,131.02,127.84,127.40,20.29.
式十一所示：
2,2'-二甲基二苯基硫醚
实施例12：3,3'-二甲氧基二苯基硫醚(12)的制备
将3-甲氧基碘苯117.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝100：1)后得到式十二所示黄色粉末27.7mg，收率65％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(t,J＝8.2Hz,2H),7.07–6.70(m,6H),3.72(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.80,135.82,130.33,122.81,116.01，113.00，55.10.
式十二所示：
3,3'-二甲氧基二苯基硫醚
实施例13：2,2'-二甲氧基二苯基硫醚(13)的制备
将2-甲氧基碘苯117.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝100：1)后得到式十三所示白色晶体20.4mg，收率53％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29(dtd,J＝9.1,6.8,5.8,3.4Hz,2H),7.07(dt,J＝8.8,4.5Hz,2H),6.91(pd,J＝7.0,6.1,2.5Hz,4H),3.80(dd,J＝5.8,3.1Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.32,131.12,128.65,121.55,121.19,111.45,55.72.
式十三所示：
2,2'-二甲氧基二苯基硫醚
实施例14：4,4'-二三氟甲基二苯基硫醚(14)的制备
将4-三氟甲基碘苯136.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式十四所示橙黄色油状液体36.6mg，收率65％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.1Hz,4H),7.56(d,J＝8.1Hz,4H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ139.20,131.16,128.45,128.23,128.02,127.81,126.67,126.51,126.49,126.46,126.44,124.87,123.07,121.27.
式十四所示：
4,4'-二三氟甲基二苯基硫醚
实施例15：4,4'-二甲氧酰基二苯基硫醚(15)的制备
将4-碘苯甲酸甲酯131.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝20：1)后得到式十五所示白色晶体17.8mg，收率44％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.98–7.92(m,4H),7.53–7.43(m,4H),3.85(s,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.63,139.96,130.53,130.32,128.65，52.28.
式十五所示：
4,4'-二甲氧酰基二苯基硫醚
实施例16：4,4'-二叔丁基二苯基硫醚(16)的制备
将4-叔丁基碘苯130.0mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚)后得到式十六所示白色晶体55.0mg，收率74％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝8.0Hz,4H),7.23(d,J＝7.9Hz,4H),1.25(s,18H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ150.00,131.73,130.58,126.39,33.94,31.00.
式十六所示：
4,4'-二叔丁基二苯基硫醚
实施例17：3,3'-二硝基二苯基硫醚(17)的制备
将3-碘硝基苯124.5mg(0.5mmol)和L-半胱氨酸30.3mg(0.25mmol)，碘化亚铜95.2mg(0.5mmol)，氢氧化钾84.2mg(1.5mmol)，1.5mL溶剂DMSO/DMF＝4:1(v:v)，置于装有磁子的15mL反应管中，充氩密封，加热搅拌，在120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，待反应液冷却至室温后，将反应液用15毫升水洗涤转移至250毫升分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层、除去水层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析(流动相条件为石油醚/乙酸乙酯＝50：1)后得到式十七所示黄色粉末42.4mg，收率61％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,2H),8.15(t,J＝2.1Hz,2H),7.84(ddd,J＝7.9,1.9,1.0Hz,2H),7.70(t,J＝8.0Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ148.46,137.23,135.91,131.21,125.14,122.92.
式十七所示：
3,3'-二硝基二苯基硫醚
由上述可见本发明利用L-半胱氨酸中的巯基作为硫源，通过铜盐催化，将半胱氨酸中的硫“转移”至二芳基硫醚中，同时在特定反应体系下实现高收率，使得提供一种由芳香卤代物合成二芳基硫醚类化合物的新方法。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线为：
惰性气体保护下，在非质子极性溶剂中加入取代碘苯和L-半胱氨酸，再加入铜盐催化剂和碱，在100-150℃条件下，反应6-24小时反应即获得二芳基硫醚类化合物；
其中，取代碘苯、L-半胱氨酸、铜盐催化剂和碱的物质的量之比为1:0.5～1：0.05～1：2～4；所述的非质子极性溶剂的加入量为取代碘苯质量的5-15倍；
所述铜盐催化剂选自无水硫酸铜、五水硫酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种或几种；
取代碘苯中R可相同或不同地选自C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氨基、硝基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的氧酰基或卤素；n为1-5之间的整数。
2.按权利要求1所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂为DMSO或DMSO与DMF的混合物。
3.按权利要求2所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述非质子极性溶剂为DMSO与DMF的混合物时按体积比为1：0.1-1。
4.按权利要求1所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的惰性气体氩气或氮气。
5.按权利要求1所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯中的一种或几种。
6.按权利要求1所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应后将反应液冷却至室温，而后对反应液进行反复萃取，收集有机相合并后经食盐水洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到产物。
7.按权利要求6所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述降至室温后向反应液中加入其8-15倍体积的溶液进行萃取，萃取后合并有机相，待用；其中，溶液为等体积的水和有机溶剂，有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
8.按权利要求6所述的基于L-半胱氨酸合成二芳基硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述硅胶柱层析为石油醚/乙酸乙酯体系。
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