CN111718228A - 一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，该方法是：在惰性气体保护下，依次将烯烃底物、光催化剂、氢原子转移试剂、α‑卤代乙酸、还原剂、溶剂、质子酸加入反应器中，于常温、25W蓝光照射下反应，得到反应产物；反应产物经稀释、碱化、洗涤、酸化、萃取，得到有机相；最后，有机相经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物；或者反应产物经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物。本发明操作简单，直接合成条件温和，而且避免了传统羧酸化合物合成过程中各类官能团之间的相互转化，提高了这类反应的原子及步骤经济性。同时，本发明方法还可以应用于药物西那卡塞和替罗非班的精简合成中。

Description

一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法
技术领域
本发明涉及羧酸化合物合成技术领域，尤其涉及一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法。
背景技术
羧酸化合物广泛存在于自然界和日常生活中，是一类非常重要的化学品，不管是复杂的天然产物、治疗疾病的药物分子还是简单的表面活性剂，有很大一部分都是羧酸类化合物。除此之外，羧酸化合物还可以被用来制造塑料、橡胶、染料等工业原料，它与我们的日常生活息息相关。的确，有机构预测到2023年，全球的羧酸化合物市场份额将达到约200亿美元，并且从2017到2023年，市场份额将以每年约5%的增长速率增长，因此羧酸化合物的合成，特别是简洁、绿色的合成显得至关重要。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
传统羧酸化合物首要的合成方法一般为官能团的转化，比如醇（醛）的氧化、酯基或氰基化合物的水解。这一类方法的实施的必要条件就是在分子中必须先引入预官能团；其次，反应条件比较苛刻，在醇、醛的氧化反应中，氧化剂一般为高价态强氧化性的金属Mn、Cr化合物，该过程后处理较为不易，并且会造成极大的环境污染；而氰基、酯基等化合物的水解反应一般都需要在强酸或者强碱性条件下进行，大多数情况下还需要进行加热。这些方法在羧酸化合物的合成中占有非常重要的地位，但是由于反应条件严苛，对于含较多官能团的复杂分子，特别是复杂分子合成后期的修饰方面并不能很好地适用。
虽然由底物合成延长两个碳原子的羧酸的方法在有机合成，特别是在药物合成中，具有非常重要的意义，然而目前还没有文献报道由烯烃延长两个碳原子的羧酸的直接合成方法，从目前发展的方法来看，丙二酸或者丙二酸酯是合成由底物延长两个碳原子的羧酸的重要原料，这些合成过程包含缩合反应、共轭加成、氢化反应，生成的含丙二酸或者丙二酸酯的中间产物仍然需要进一步地在酸性和加热的条件下进行水解、脱羧，才能得到延长两个碳原子的羧酸产物（WO2007005633A2、CN104478736、CN107963965、CN104447509、Tetrahedron1993, 49, 5767-5776; Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 2287-2290;J. Med. Chem.2012, 55, 9817−9830）。这类合成方法不仅步骤繁琐、原子经济性差，而且反应条件相对苛刻，这就使得该方法在含多官能团复杂分子的合成应用方面具有一定的局限性。因此，发展条件温和、简洁高效的方法直接构筑由底物延长两个碳原子的羧酸是具有非常重要意义的。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、条件温和的由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法。
为解决上述问题，本发明所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，依次将烯烃底物、光催化剂、氢原子转移试剂、α-卤代乙酸、还原剂、溶剂、质子酸加入反应器中，于常温、25W蓝光照射下反应6~20h，得到反应产物；所述反应产物加入二氯甲烷或者乙酸乙酯进行稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化，于常温下搅拌30min，得到水相溶液，该水相溶液经洗涤、酸化、萃取，得到有机相；最后，所述有机相经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物；或者所述反应产物经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物；所述氢原子转移试剂的用量为所述烯烃底物摩尔质量的0.2~0.3倍；所述α-卤代乙酸的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1.5~2倍；所述还原剂的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1.5~2倍；所述质子酸的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1~1.5倍。
所述烯烃底物具有如下通式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
；式中：R1基团是指芳基或烷基；R2和R3均为氢原子或烷基。
所述光催化剂是指fac-Ir(ppy)3、[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、Ru(bpy)3Cl2•6H2O和4CzIPN中的一种。
所述氢原子转移试剂是指二苯基二硫醚、苯硫酚和4-甲基苯硫酚中的一种。
所述α-卤代乙酸具有如下通式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
；式中：X为溴原子，R4是指氢原子或氟原子。
：所述还原剂具有如下通式：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
；式中：R1基团是指甲基、乙基和叔丁基的任意一种；R2是指氢原子或烷基。
所述溶剂是指乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种。
所述质子酸是指苯甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的一种。
所述羧酸产物具有如下通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure DEST_PATH_IMAGE014
；式中：R1是指烷基、芳基和杂芳基的任意一种，R2是指氢原子、烷基或者芳基的任意一种；R3，R4，和R5均为烷基。
该方法应用于药物西那卡塞和替罗非班的精简合成中。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以廉价易得的商业原料溴乙酸作为二碳合成子，在可见光氧化还原催化的条件下产生高反应活性的羧甲基自由基，该自由基进一步与简单的烯烃底物进行加成，最后经还原直接生成由烯烃延长两个碳链的羧酸产物。不但操作简单，直接合成条件温和，而且避免了传统羧酸化合物合成过程中各类官能团之间的相互转化，提高了这类反应的原子及步骤经济性，为该类羧酸化合物的合成提供了简洁高效的方法。
2、本发明使用的原料为简单易得的烯烃化合物和溴乙酸，大大地简化了该方法的实施难度，并丰富了羧酸产物的多样性。
3、通过本发明合成的羧酸产物，还可以应用于药物西那卡塞和替罗非班的精简合成中。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为本发明化合物3aa的核磁氢谱。
图2为本发明化合物3aa的碳谱图。
图3为本发明化合物3ab的核磁氢谱。
图4为本发明化合物3ab的碳谱图。
图5为本发明化合物3ac的核磁氢谱。
图6为本发明化合物3ac的碳谱图。
图7为本发明化合物3ad的核磁氢谱。
图8为本发明化合物3ad的碳谱图。
图9为本发明化合物3ae的核磁氢谱。
图10为本发明化合物3ae的碳谱图。
图11为本发明化合物3af的核磁氢谱。
图12为本发明化合物3af的碳谱图。
图13为本发明化合物3ag的核磁氢谱。
图14为本发明化合物3ag的碳谱图。
图15为本发明化合物3ah的核磁氢谱。
图16为本发明化合物3ah的碳谱图。
图17为本发明化合物3ah的氟谱图。
图18为本发明化合物4aa的核磁氢谱。
图19为本发明化合物4aa的碳谱图。
图20为本发明化合物4ac的核磁氢谱。
图21为本发明化合物4ac的碳谱图。
图22为本发明化合物4ac的氟谱图。
图23为本发明化合物4ad的核磁氢谱。
图24为本发明化合物4ad的碳谱图。
图25为本发明化合物4ae的核磁氢谱。
图26为本发明化合物4ae的碳谱图。
图27为本发明化合物4ag的核磁氢谱。
图28为本发明化合物4ag的碳谱图。
图29为本发明化合物4ah的核磁氢谱。
图30为本发明化合物4ah的碳谱图。
具体实施方式
一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法：在惰性气体保护下，依次将烯烃底物、光催化剂、氢原子转移试剂、α-卤代乙酸、还原剂、溶剂、质子酸加入反应器中，于常温、25W蓝光照射下反应6~20h，得到反应产物。
反应产物加入二氯甲烷或者乙酸乙酯进行稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化，于常温下搅拌30min，得到水相溶液，该水相溶液经洗涤、酸化、萃取，得到有机相；最后，有机相经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物。
或者：反应产物经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物。
该羧酸产物具有如下通式：
Figure 166882DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 84022DEST_PATH_IMAGE014
；式中：R1是指烷基、芳基和杂芳基的任意一种，R2是指氢原子、烷基或者芳基的任意一种；R3，R4，和R5均为烷基。
其中：烯烃底物具有如下通式：
Figure 926076DEST_PATH_IMAGE006
；
式中：R1基团是指芳基或烷基；R2和R3均为氢原子或烷基。
光催化剂是指fac-Ir(ppy)3、[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、Ru(bpy)3Cl2•6H2O和4CzIPN中的一种。
氢原子转移试剂是指二苯基二硫醚、苯硫酚和4-甲基苯硫酚中的一种。
α-卤代乙酸具有如下通式：
Figure 321285DEST_PATH_IMAGE008
；式中：X为溴原子，R4是指氢原子或氟原子。
还原剂具有如下通式：
Figure 197975DEST_PATH_IMAGE010
；式中：R1基团是指甲基、乙基和叔丁基的任意一种；R2是指氢原子或烷基。
溶剂是指乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种。
质子酸是指苯甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的一种。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE016
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以86%的产率得到脂肪酸产物3aa。该脂肪酸产物3aa的核磁氢谱、碳谱图如图1~2所示。
白色固体；m.p. = 49-51℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.92 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 2.40-2.37(m, 5H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) = 179.6, 166.7, 143.5, 129.5, 129.0, 127.6, 64.5, 33.8,28.4, 25.5, 24.3, 21.6; HRMS (ESI) forC14H18O4Na [M+Na]+计算值：273.1097, 测定值：273.1098.
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE018
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂fac-Ir(ppy)3（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以75%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE020
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy2)dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以53%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例4
Figure DEST_PATH_IMAGE022
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的四氢呋喃作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以55%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE024
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.36 mmol），汉斯酯HE（0.36 mmol），二苯基二硫醚（0.05 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的四氢呋喃作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.24 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以71%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例6
Figure DEST_PATH_IMAGE026
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），苯硫酚（0.06mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的四氢呋喃作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以77%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例7
Figure 771170DEST_PATH_IMAGE016
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.04 mmol，20 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以84%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例8
Figure 38203DEST_PATH_IMAGE016
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.3 mmol），汉斯酯HE（0.3 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以65%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例9
Figure 299420DEST_PATH_IMAGE016
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.2 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以78%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例10
Figure 532080DEST_PATH_IMAGE016
将烯烃底物1a（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6（0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以75%的产率得到脂肪酸产物3aa。
实施例11
Figure DEST_PATH_IMAGE028
将N-Boc-4-乙烯基哌啶1b（5 mmol），溴乙酸2a（10 mmol），汉斯酯HE（10 mmol），二苯基二硫醚（1.5 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.05 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥圆底烧瓶中，加入40 mL的超干1,4-二氧六环溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后加入三氟乙酸（7.5 mmol，1.5 equiv），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下反应20小时。反应完毕后，转移反应体系至250 mL的锥形瓶中，加入30乙酸乙酯稀释，随后用50 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后用乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，这次萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用柠檬酸酸化，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析后得脂肪酸3ab（0.796g，59%）（石油醚：乙酸乙酯：乙酸 = 6:1:0.2%~4:1:0.2%）。该脂肪酸3ab的核磁氢谱、碳谱图如图3~4所示。
无色液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.07 (s, 2H), 2.70-2.64(m, 2H), 2.34 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 179.1,154.9, 79.4, 44.0, 35.7, 35.6, 34.1, 31.9, 28.4, 21.7; HRMS (ESI) forC14H25NO4[M-H]-计算值：270.1700, 测定值：270.1712。
实施例12
Figure DEST_PATH_IMAGE030
将烯烃底物1c（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 8:1:0.2%）后，以77%的产率得到脂肪酸产物3ac。该脂肪酸产物3ac的核磁氢谱、碳谱图如图5~6所示。
无色液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.12 (q, J = 7.12, 14.28Hz, 2H), 2.32-2.13 (m, 5H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.76-1.64(m, 4H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) = 179.4, 173.6, 60.4, 41.0, 40.2, 35.9, 31.5, 27.5, 27.1,26.8, 17.6, 14.2; HRMS (ESI) forC12H19O4 [M-H]-计算值：227.1278, 测定值：227.1290。
实施例13
Figure DEST_PATH_IMAGE032
将烯烃底物1d（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 4:1:0.2%）后，以68%的产率得到脂肪酸产物3ad。该脂肪酸产物3ad的核磁氢谱、碳谱图如图7~8所示。
白色固体;d.r.> 15:1; m.p. = 146-148℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm)= 11.54 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.79-6.77 (m,1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.43-2.19 (m, 7H), 1.92-1.73 (m, 5H), 1.51-1.19 (m,9H), 0.62 (s 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 180.6, 169.9, 148.1,138.15, 138.10, 126.2, 121.3, 118.4, 54.6, 50.2, 44.1, 42.3, 38.2, 37.5,33.3, 29.4, 27.9, 27.5, 26.1, 25.3, 24.1, 21.0, 12.3; HRMS (ESI) forC23H29O4[M-H]-计算值：369.2060, 测定值：369.2074。
化合物3ad的绝对构型：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
化合物3ad的单晶X射线衍射数据见表2。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE036
实施例14
Figure DEST_PATH_IMAGE038
将烯烃底物1e（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。反应完毕后，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 2:1:0.2% - 1:1:0.2%）后，以80%的产率得到脂肪酸产物3ae。该脂肪酸产物3ae的核磁氢谱、碳谱图如图9~10所示。
白色固体; d.r.> 15:1；m.p. = 185-187℃; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ(ppm) =12.01 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.44-7.40 (m,2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.32-2.25 (m,1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.00-0.98 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz,d 6-DMSO) δ (ppm) =179.3, 166.5, 132.9, 130.1, 129.5, 128.3, 65.8, 40.3, 34.1, 28.9, 19.53,19.47; HRMS (ESI) forC22H35O3 [M-H]-计算值：347.2581, 测定值：347.2592。
化合物3ae的绝对构型：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
化合物3ae的单晶X射线衍射数据见表1。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE042
实施例15
Figure DEST_PATH_IMAGE044
将烯烃底物间三氟甲基苯乙烯1f（5 mmol），溴乙酸2a（10 mmol），汉斯酯HE（10 mmol），二苯基二硫醚（1.5 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.05 mmol，1mol%）加入到已放有磁子的干燥圆底烧瓶中，加入40 mL的超干N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后加入三氟乙酸（7.5 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应20小时。反应完毕后，转移反应体系至250 mL的锥形瓶中，加入30乙酸乙酯稀释，随后用50 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，这次萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用浓盐酸酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯：乙酸 = 10:1:0.2%）后得间三氟甲基苯基丁酸产物3af(0.754g，65%)。该间三氟甲基苯基丁酸产物3af的核磁氢谱、碳谱图如图11~12所示。
无色液体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.47-7.36 (m, 4H), 2.74(t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 179.9, 142.1, 131.9, 130.7 (q, J C-F = 31.76, 62.74Hz, 1C), 128.8, 125.1 (q, J C-F = 3.75, 7.59 Hz, 1C), 124.2 (q, J C-F = 270.7,541.2 Hz, 1C), 123.0 (q, J C-F = 3.85, 7.66 Hz, 1C), 34.7, 33.2, 25.9; HRMS(ESI) forC11H10F3O2 [M-H]-计算值：231.0627, 测定值：231.0639。
实施例16
Figure DEST_PATH_IMAGE046
将烯烃底物1g（0.2 mmol），溴乙酸2a（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应12小时。经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 6:1:0.2%）后，以73%的产率得到脂肪酸产物3ag。该脂肪酸产物3ag的核磁氢谱、碳谱图如图13~14所示。
白色固体; m.p. = 95-97℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.22 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H),2.61 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 3H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.68-1.42 (m, 6H), 0.91 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) =221.2, 138.6, 137.4, 136.4, 129.1, 125.9, 125.4, 50.4, 48.0,44.2, 38.2, 35.8, 34.4, 33.3, 31.5, 29.4, 26.5, 26.2, 25.7, 21.5, 13.8; HRMS(ESI) forC22H27O3 [M-H]-计算值: 339.1955, 测定值：339.1968。
实施例17
Figure DEST_PATH_IMAGE048
将烯烃底物1h（0.2 mmol），溴二氟乙酸2b（0.4 mmol），汉斯酯HE（0.4 mmol），二苯基二硫醚（0.06 mmol，30 mol%）和光催化剂[Ir(ppy)2dtbbpy](PF6) （0.002 mmol，1 mol%）加入到已放有磁子的干燥玻璃反应管中，加入1.5 mL干燥的1,4-二氧六环作为溶剂后将反应管密闭，经冷冻脱气三次后注入三氟乙酸（0.3 mmol），然后继续密闭反应体系，氮气保护。将反应转移至25W蓝光下照射，在常温下进行反应6小时。反应完毕后，转移反应体系至25 mL的圆底烧瓶中，加入8 mL乙酸乙酯稀释，随后用10 mL的饱和碳酸氢钠溶液碱化，搅拌半个小时后以乙酸乙酯萃取3次，将水相收集于锥形瓶中；三次萃取的有机相合并之后再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，萃取的水相一同倒入锥形瓶中，用2 mol/L的盐酸溶液酸化至pH ≈3，然后用乙酸乙酯返萃该酸性水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏后得粗产物，经快速柱层析（石油醚:乙酸乙酯:乙酸 = 1:1:0.5%）后，以89%的产率得到脂肪酸产物3ah。该脂肪酸产物3ah的核磁氢谱、碳谱图、氟谱图如图15~17所示。
淡黄色液体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) =10.45 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 (s,3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) =167.4, 144.0, 129.6, 129.1, 127.0, 118.4, 115.9, 113.4(t J = 249.0 Hz), 64.45, 34.0, 33.8, 33.6 (t, J = 23.0 Hz), 28.0, 21.6,18.22, 18.18, 18.14 (t, J = 4.2 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.6.HRMS(ESI) forC14H15F2O4 [M-H]-计算值：285.0933, 测定值：285.0945。
应该理解，这里讨论的实施例和实施方案只是为了说明，对熟悉该领域的人可以提出各种改进和变化，这些改进和变化将包括在本申请的精神实质和范围以及所附的权利要求范围内。
本发明方法可应用于药物西那卡塞和替罗非班的精简合成中。
【药物西那卡塞的精简合成】
Figure DEST_PATH_IMAGE050
向100 mL的高温反应管中加入间三氟甲基苯丁酸3af（0.754g，3.25 mmol，由实施例15制备），N-碘代丁二酰亚胺（NIS，9.75 mmol）和单质碘（3.5 mmol）并加入35 mL的1,2-二氯乙烷为溶剂，将反应管密闭后用锡箔纸包好避光，然后将反应放入100℃的油浴中反应8个小时。反应完毕后取出冷却至室温，随后用50 mL的DCM稀释，饱和Na2SO3溶液洗涤三次，将有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析（洗脱剂为石油醚）分离得1-碘-3芳基丙烷4aa（0.795g，78%）。该1-碘-3芳基丙烷4aa的核磁氢谱、碳谱图如图18~19所示。
无色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) =7.50-7.35 (m, 4H), 3.16 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) =141.30, 131.94, 131.28, 130.96, 130.64, 130.32 (q, J =31.9, 63.8 Hz), 128.91, 128.20, 125.49, 125.22, 125.19, 125.15, 125.11 (q, J= 3.66, 7.3 Hz), 123.15, 123.11, 123.08, 123.04 (q, J = 3.7, 7.6 Hz), 122.79,120.08 (q, J = 271.0, 541.2 Hz), 36.01, 34.50, 5.62. 19F NMR (376 MHz, CDCl3):δ -62.5;
在干燥的的高温反应管中加入1-碘-3芳基丙烷4aa（0.795g，2.52 mmol），手性α-萘乙胺4ab（3.75 mmol）和碳酸钾（3 mmol），加入15 mL无水乙腈作溶剂。该反应在70℃的温度下搅拌12小时，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，滤去不溶性固体杂质，减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析（DCM：MeOH = 20：1）得药物西那卡塞4ac（0.857g，95%）。该药物西那卡塞4ac的核磁氢谱、碳谱图、氟谱图如图20~22所示。
淡黄色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) =8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.93 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H),7.60-7.42 (m, 5H), 7.43-7.31 (m, 2H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.10-2.38 (m,4H), 2.10-1.76 (m, 2H), 1.55(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H); 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ (ppm) =143.2,141.4, 134.1, 131.9, 131.4, 130.7 (q, J C-F =32.0 Hz), 129.1, 128.8, 127.3, 125.9, 125.8,125.4, 125.1 (q, J C-F = 3.7 Hz),124.4(q, J C-F = 272.1 Hz), 123.1, 122.8, 122.7 (q, J C-F = 3.7Hz), 53.9, 47.4,33.4, 32.0, 23.7. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.50; HRMS (ESI) forC22H23F3N [M+H]+计算值：358.1777, 测定值：358.1776。
【药物替罗非班的精简合成】
Figure DEST_PATH_IMAGE052
向干燥的圆底烧瓶中加入脂肪酸3ab（0.796g，2.95 mmol，由实施例11制备）和磁子，用橡胶塞密闭后进行氮气保护，取4.5 mL 1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液（4.5 mol）缓慢滴入烧瓶中，滴加完毕后在常温下反应1小时，然后转移至80℃油浴中反应2小时。反应完毕后冷却至室温，缓慢滴加无水甲醇将剩余的硼烷淬灭，直接减压蒸馏将溶剂除去，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）分离得伯醇产物4ad（0.622g，2.42 mmol）。该伯醇产物4ad的核磁氢谱、碳谱图如图23~24所示。
无色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.06 (s, 2H), 3.63-3.62 (m,2H), 2.66 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H),1.45 (s, 9H), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.01-1.02 (m, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 154.8, 79.1, 62.6, 43.6, 36.2, 35.8, 32.8, 32.0,28.4, 22.7; HRMS (ESI) forC14H27NO3Na [M+Na]+计算值：280.1883, 测定值：280.1882。
称取三苯基膦（4.5 mmol）和咪唑（4.5 mmol）于50 mL的干燥的圆底烧瓶中，加入25 mL二氯甲烷溶解，放入冰浴中搅拌，在0℃下加入碘单质，搅拌5分钟后将反应放于室温下反应半个小时。将伯醇4ad（0.622g，2.42 mmol）溶于5 mL二氯甲烷中，加入上述体系，在常温下搅拌16 h。反应结束后往体系加入20 mL蒸馏水，用乙醚萃取三次，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠、硫代硫酸钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂后进行快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 15:1）分离得碘代烷烃4ae（0.780g，88%）。该碘代烷烃4ae的核磁氢谱、碳谱图如图25~26所示。
无色液体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.08 (s, 2H), 3.19 (t, J =6.96 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.68 Hz,2H), 1.45-1.43 (m, 12H), 1.29-1.22 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) =154.8, 79.1, 44.2, 35.7, 35.3, 33.4, 32.1, 28.4, 27.5, 7.1. HRMS (ESI)forC14H27INO2 [M+H]+计算值：368.1081, 测定值：368.1098。
向干燥的圆底烧瓶中加入碘代烷烃4ae（0.780g，2.13 mmol），络氨酸衍生物4af（4.26 mmol）氢氧化钾（4.26 mmol）和8 mL二甲基亚砜，将反应放于75℃下反应10小时。反应完冷却至室温，加入蒸馏水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得药物前体4ag（641mg，53%）。该药物前体4ag的核磁氢谱、碳谱图如图27~28所示。
无色液体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) =7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.24-3.97 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.98 (ddd, J = 21.0, 13.9, 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.1 Hz, 2H),2.67 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 21H), 1.33-1.24(m, 4H), 1.08 (dd, J = 21.6, 11.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ (ppm) =170.8, 158.2, 154.8, 130.5, 127.4, 114.3, 82.6,79.0, 67.6, 57.6, 53.2, 38.6, 36.1, 35.8, 32.0, 29.3, 28.4, 27.8, 25.2, 23.0,21.3, 13.4. HRMS (ESI) forC31H53N2O7S [M+H]+. 计算值：597.3568, 测定值：597.3563。
将前体4ag（1.13 mmol）转移至高温反应管中，加入5 mL的4 mol/L盐酸的1,4-二氧六环溶液，在80℃下反应8小时。反应完毕后冷却至室温，用氮气鼓泡除去溶剂得粘稠混合物，随后加入乙醚将产物析出，将乙醚倾倒除去，并用乙醚再洗上几次，产物替罗非班4ah为白色固体（503 mg，95%）。该产物替罗非班4ah的核磁氢谱、碳谱图如图29~30所示。
白色固体；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) = 7.14 (d, J = 8.52 Hz, 2H),6.79 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 4.64, 9.84 Hz, 1H), 3.90 (t, J =6.20 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 4.60, 13.76 Hz, 1H),2.93-2.87 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 9.88, 13.84 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.88(d, J = 13.36 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.48 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 3H), 1.39-1.29 (m, 5H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.28 Hz,3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) = 175.1, 159.5, 131.6, 130.3, 115.4,68.6, 66.9, 59.3, 54.1, 45.3, 38.9, 36.7, 34.7, 30.4, 29.9, 26.4, 24.0, 22.4,13.9. HRMS (ESI) C22H35N2O5S [M-H]-计算值：439.2261, 测定值：439.2267。

Claims (10)

1.一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：在惰性气体保护下，依次将烯烃底物、光催化剂、氢原子转移试剂、α-卤代乙酸、还原剂、溶剂、质子酸加入反应器中，于常温、25W蓝光照射下反应6~20h，得到反应产物；所述反应产物加入二氯甲烷或者乙酸乙酯进行稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化，于常温下搅拌30min，得到水相溶液，该水相溶液经洗涤、酸化、萃取，得到有机相；最后，所述有机相经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物；或者所述反应产物经减压蒸馏、柱层析，即得延长两个碳链的羧酸产物；所述氢原子转移试剂的用量为所述烯烃底物摩尔质量的0.2~0.3倍；所述α-卤代乙酸的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1.5~2倍；所述还原剂的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1.5~2倍；所述质子酸的用量为所述烯烃底物摩尔质量的1~1.5倍。
2.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述烯烃底物具有如下通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；式中：R1基团是指芳基或烷基；R2和R3均为氢原子或烷基。
3.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述光催化剂是指fac-Ir(ppy)3、[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、Ru(bpy)3Cl2•6H2O和4CzIPN中的一种。
4.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述氢原子转移试剂是指二苯基二硫醚、苯硫酚和4-甲基苯硫酚中的一种。
5.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述α-卤代乙酸具有如下通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；式中：X为溴原子，R4是指氢原子或氟原子。
6.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述还原剂具有如下通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；式中：R1基团是指甲基、乙基和叔丁基的任意一种；R2是指氢原子或烷基。
7.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述溶剂是指乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种。
8.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述质子酸是指苯甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸中的一种。
9.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：所述羧酸产物具有如下通式：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或
Figure DEST_PATH_IMAGE010
；式中：R1是指烷基、芳基和杂芳基的任意一种，R2是指氢原子、烷基或者芳基的任意一种；R3，R4，和R5均为烷基。
10.如权利要求1所述的一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法，其特征在于：该方法应用于药物西那卡塞和替罗非班的精简合成中。
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