CN114292215A

CN114292215A - 一种γ-羰基砜类化合物的合成方法

Info

Publication number: CN114292215A
Application number: CN202111577499.9A
Authority: CN
Inventors: 周晓聪; 李加友; 屠晓华; 缪程平; 张洋; 陈娜娜; 王晶
Original assignee: Jiaxing University
Current assignee: Jiaxing University
Priority date: 2021-12-22
Filing date: 2021-12-22
Publication date: 2022-04-08

Abstract

本发明提供了一种γ‑羰基砜类化合物的合成方法，所述方法步骤如下：以水为溶剂，以磺酰氯和查尔酮为反应原料，再加入还原剂，7O℃‑9O℃搅拌反应3‑6小时，待反应完全后，经萃取、水洗、干燥，再经过减压蒸馏，最后经过柱色谱分离得到所述的γ‑羰基砜类化合物。本发明反应在从易得的芳基磺酰氯类化合物出发，在没有任何金属催化剂的存在下，以最便宜的水为溶剂，采用亚硫酸盐为还原剂，只需要较低的加热温度和简单操作流程，从而在温和条件下以较高的收率构建了一系列γ‑羰基砜类化合物。该反应原料便宜易得，操作简单，产率高，底物普适性好。本方法不仅适合实验室小规模合成，也适合工业化大规模生产，具有较好应用前景。

Description

一种γ-羰基砜类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种γ-羰基砜类化合物的合成方法。

背景技术

砜类化合物是一类重要的含硫有机化合物，广泛存在于医药、农药和材料等领域中。大量已经上市的药物中都含有砜基官能团，例如胺苯砜是一种治疗疱疹样皮炎、麻风病等疾病的药物，比卡鲁胺可用于治疗晚期前列腺癌。不仅很多医药中含有砜基官能团，许多农药中也含有砜基官能团，例如甲基磺酮，Pyrasulfotole，Tembotrione。因此，如何简捷高效地合成砜类化合物是有机化学的重要研究内容之一。

γ-羟基砜是一类重要的砜类中间体，可进一步转化为多种重要的化合物。其传统合成方法是先通过反应引入硫醚，再利用氧化还原反应将硫醚氧化成相应的砜。如式(1)所示，近些年来有文献报道以三氯化铁为催化剂，利用磺酰氯与查尔酮的共轭加成反应来构建γ-羟基砜(Synlett 2008，1949-1952)。但该反应体系底物适用范围窄，且存在重金属残留的问题，限制了其在药物合成领域的应用。

随后，有文献报道通过DBU催化N-对甲苯磺酰腙与查尔酮的共轭加成反应来可以实现γ-羟基砜类化合物的合成(J.Org.Chem.2014，79，441-445)，其反应流程如式(2) 所示，但是这类方法底物局限性很大。

此外，如式(3)所示，芳基亚磺酸钠和查尔酮发生迈克加成反应也可以得到目标产物(ACS Sustainable Chem.Eng.2016，4，1804-1809)，但这类方法中的作为原料的芳基亚磺酸钠来源不够广泛，需要通过磺酰氯来制备，导致反应流程变得复杂，不利于大规模生产。

如式(4)所示，随着可见光在有机合成中得到广泛应用，用可见光催化法来合成γ- 羟基砜类化合物的方法也有报道(Angew.Chem.，Int.Ed.2020，59，11620-11626)，这类反应中需要用到昂贵的钌金属络合物催化剂，因此成本过高，经济性不好。

上述这些方法仍存在明显的不足，限制了γ-羟基砜类化合物在化学合成、化工生产上的应用。因此，有必要开发一种反应原料简单易得、反应条件温和、无金属催化的和底物普适性好的通用合成方法。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种γ-羰基砜类化合物的合成方法，其解决了现有技术中存在的底物适用范围窄、反应流程复杂、成本过高等问题。

根据本发明的实施例，一种γ-羰基砜类化合物的合成方法，包括以下步骤：

(1)以磺酰氯和查尔酮为反应原料，加入溶剂进行溶解，然后加入还原剂后，加热搅拌使其充分反应；

(2)待反应完全后，通过预处理进行分离提纯，再经过柱色谱分离得到式(I)所示的γ-羰基砜类化合物；

其中，R1为H、F、Cl、Br、或者碳原子数目为1-3的烷基；

其中，R2为H、F、Cl、Br、或者碳原子数目为1-3的烷基；

其中，R3为带有供电子或者吸电子基团的芳环；所述的供电子基团为碳原子数为1-4 的支链或者支链烷基、甲氧基；所述的吸电子基团是卤原子、氰基、硝基或三氟甲基。

优选的，所述查尔酮结构通式如式(II)所示：

式(II)中取代基R1和R2的定义同式(I)。

优选的，所述磺酰氯的结构通式如式(III)所示：

式(III)中取代基R³的定义同式(I)。

优选的，所述步骤(1)中，所加入的查尔酮、磺酰氯和还原剂的摩尔比为1：(2～2.5)： (3.5～4.5)。

优选的，所述步骤(1)中的溶剂为水。

优选的，所述步骤(1)中的还原剂为亚硫酸盐。

优选的，所述亚硫酸盐为亚硫酸钠或亚硫酸钾。

优选的，所述步骤(1)中的加热搅拌过程为70～90℃下搅拌反应3～6小时。

进一步的，所述步骤(2)中的预处理包括萃取、水洗、干燥以及减压蒸馏。

本发明合成反应的机理可用以下反应式(5)来表示：

本发明通过还原剂将磺酰氯还原为亚磺酸盐ArSO₂ ^-，磺酰氯水解得到H⁺，ArSO₂ ^-和H⁺与查尔酮发生迈克加成反应，从而得到γ-羟基砜类化合物。

相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

本发明反应在从易得的芳基磺酰氯类化合物出发，在没有任何金属催化剂的存在下，以最便宜的水为溶剂，采用亚硫酸盐作为还原剂，只需要较低的加热温度和简单操作流程，从而在温和条件下以较高的收率构建了一系列γ-羰基砜类化合物。该反应原料便宜易得，操作简单，反应条件要求低，产率高，底物普适性好。本方法不仅适合实验室小规模合成，也适合工业化大规模生产，具有较好应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例1的核磁氢谱图。

图2为本发明实施例1的核磁碳谱图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明中的技术方案进一步说明。

实施例1：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(252.1mg，2.0mmol)，苯磺酰氯(220.8mg，1.25mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于70℃搅拌反应六小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率84％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.91-3.97(m，1H)，4.10-4.16 (m，1H)，4.92-4.95(m，1H)，7.18-7.26(m，5H)，7.37-7.60(m，8H)，7.93-7.95(d，J＝8.0 Hz，2H)。¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ194.8，136.9，136.1，133.6，132.5，129.7，129.0， 128.7，128.4，128.1，66.5，36.9。ESI-MS:m/z＝351[M+1]⁺。

实施例2：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(283.6mg，2.25mmol)，对甲苯磺酰氯(190.6mg，1 mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应五小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率86％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.89-3.96(m，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.91(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，7H)，7.41-7.48(m，4H)，7.56-7.59(m，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)。¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ21.7， 37.2，66.6，128.3，128.6，128.9，129.2，129.5，129.9，132.8，133.8，134.2，136.3，144.8， 195.1。ESI-MS:m/z＝365[M+1]⁺。

实施例3：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(252.1mg，2.0mmol)，对甲氧基苯磺酰氯(258.3mg， 1.25mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于90℃搅拌反应三小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率76％。¹H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.83(s，1H)，3.88-3.95(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，4.89(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)， 7.20-7.26(m，5H)，7.44-7.48(m，4H)，7.55-7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz， 2H)。¹³CNMR(CDCl3，100MHz)δ37.1，55.6，66.7，113.9，128.1，128.4，128.5，128.7， 129.8，131.2，132.8.，133.6，136.2，163.7，195.0。ESI-MS:m/z＝381[M+1]⁺。

实施例4：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(220.6mg，1.75mmol)，对叔丁基苯磺酰氯(214.5 mg，1.125mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于70℃搅拌反应四小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率71％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.93(d，J＝7.2 Hz，2H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.44-7.49(m，4H)，7.37-7.39(m，2H)，7.20-7.25(m， 5H)，4.92(m，2H),4.10(m，2H)，3.92(m，1H)，1.30(m，9H)。¹³C NMR(101MHz，CDCl₃) δ195.0，157.8，136.2，134.0，133.7，132.6，129.8，128.9，128.8，128.4，128.2，125.8， 66.5，37.8，37.1，35.2，31.0。

实施例5：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(283.6mg，2.25mmol)，对氟苯磺酰氯(243.3mg， 1.25mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应五小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率87％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96-7.94(m，2H)，7.60-7.52(m，3H)，7.49-7.45(m，2H)，7.26-7.18(m，5H)，7.07-7.03(m，2H)，4.92(dd， J＝9.6，3.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝17.6，3.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝18.0，9.6Hz，1H)。¹³C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.9，167.2(d，JC-F＝255.0Hz)，136.2，133.9，133.1(d， JC-F＝3.0Hz)，132.6，132.0(d，JC-F＝10.0Hz)，129.9 129.1，128.9，128.7，128.3，116.2 (d，JC-F＝22.0Hz)，66.8，36.9。ESI-TOF[M+H]⁺:369.0955。

实施例6：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钾(316.5mg，2.0mmol)，对氯苯磺酰氯(263.8mg，1.25 mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应四小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率82％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.95(d，J＝7.2Hz，2H)， 7.61-7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，4H),7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.19(m，5H)， 4.96-4.92(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，4.17-4.12(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)。¹³C NMR(CDCl₃， 100MHz)δ194.6，140.5，136.1，135.5，133.7，132.3，130.4，129.8，129.0，128.8，128.6， 128.1，66.6，36.8。ESI-MS:m/z＝385[M+1]⁺。

实施例7：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钾(316.5mg，2.0mmol)，对溴苯磺酰氯(319.4mg，1.25 mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应五小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率89％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.94(d，J＝7.2Hz，2H)， 7.61-7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.52-7.44(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.18(m， 5H)，4.93(dd，J＝9.6，3.6Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.95-3.88(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃， 100MHz)δ194.6，136.1，136.0，133.7，132.3，132.0，130.5，129.8，129.2，129.0，128.8， 128.6，128.1，66.6，36.8.ESI-MS:m/z＝429[M+1]+。

实施例8：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(283.6mg，2.25mmol)，对氰基苯磺酰氯(252.0mg， 1.25mmol)，查尔酮(104.1mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于90℃搅拌反应三小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率80％。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.91(d，J＝7.2Hz， 2H)，7.64-7.55(m，5H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，7.26-7.14(m，5H)，4.94(dd，J＝9.6， 3.6Hz，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.93-3.86(m，1H).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ197.3， 141.3，135.9，133.9，132.4，131.9，129.8，129.7，129.3，128.8，128.1，117.4，117.0， 66.6，36.6。

实施例9：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(252.1mg，2.0mmol)，对甲苯磺酰氯(190.6mg，1 mmol)，4-氯查尔酮(121.4mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应四小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率78％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(d，J＝7.6Hz， 2H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz 4H)，7.24-7.14(m，6H)，4.87(m，1H)， 4.09(m，1H)，3.87(m，1H)，2.41(s，3H).¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.8，145.1， 136.0，134.9，133.9，131.4，131.1，129.6，128.9，128.8，128.2，65.9，37.1。

本实施例产物的分子结构式如下：

实施例10：

在反应管中依次分别加入亚硫酸钠(252.1mg，2.0mmol)，对甲苯磺酰氯(190.6mg，1 mmol)，4-溴查尔酮(143.0mg，0.5mmol)以及2.0mL蒸馏水。在氮气保护下，于80℃搅拌反应五小时后，TLC监测至反应完全，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，随后浓缩并经过柱层析纯化得到目标产物，产率81％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，4H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，4.86(m，2H)，4.09(m，2H)，3.87(m，1H)，2.41(m，1H).¹³C NMR(101 MHz，CDCl₃)δ194.8，145.1，136.0，133.9，131.9，131.7，131.4，129.7，129.0，128.9， 128.2，123.2，66.0。

本实施例产物的分子结构式如下：

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。