CN107954967A - 一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属有机化学技术领域，具体为一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法。本发明方法利用焦亚硫酸钾为磺酰基的来源，在室温条件下，芳基重氮盐、焦亚硫酸钾以及丙炔酸芳香酯三组分一锅法生成含有磺酰基片段的香豆素化合物。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR等方法表征并得以确认。本发明方法利用焦亚硫酸钾为磺酰基的来源，避免了传统合成方法中磺酰氯中间体的使用，反应无需催化剂或添加剂，操作简单，效率高，副反应少，分离简便；条件温和，无需加热及催化剂，底物的适用范围广，官能团容忍性好；原料制备简单，成本较低，能够适用于较大规模的制备，具有很好的应用前景。

Description

一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法。
背景技术
香豆素是一类重要的杂环化合物，香豆素衍生物在生物、分析、医药以及光学等领域都具有极其广泛的应用(L. Santana, E. Uriarte, F. Roleira, N. Milhazes, F.Borges, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 3239)，尤其是在生物医药方面，表现出了很好的生理活性(X.Peng, G. Damu, C. Zhou, Curr. Pharm. Des. 2013, 19,3884.)，如从白花前胡中分离得到的白花前胡丙素具有效果显著的降血压、舒张冠状动脉血管的作用；7-乙酰氧基-4-甲基香豆素是合成抗艾滋病药物的中间体(V.RajeshwarRao, K. Srimanth,P.VijayaKumar, Indian J.Heterocyclic Chem.2004, 14, 141.)。此外，近年来香豆素衍生物也被广泛应用于荧光分子探针设计中(P.Sokkalingam, C.-H. Lee, J. Org. Chem.2011, 76, 3820.)，比如可以用于阳离子、阴离子及小分子荧光探针；取代后的香豆素衍生物可以产生荧光，且具有荧光量子产率高，光稳定性好等优点，故香豆素衍生物也是有机荧光染料研究的重点，生物成像、半导体材料及光开关材料等众多领域也常常用到香豆素类化合物。基于香豆素衍生物在生物、分析、医药以及光学等领域的广泛应用及重要地位，发展新型方法构建含有香豆素骨架的化合物是科学家们研究的一个热点。
砜类化合物具有广谱生物活性，例如抗菌、抗肿瘤、抗病毒以及杀虫等，故而在医药、农药领域占有十分重要的地位。氯苯砜(dapsone)是一种治疗麻风病的药物(Y. I.Zhu, M. J. Stiller, J. Am. Acad. Dermatol.2001, 45, 420.)，比卡鲁胺(bicalutamide)是一种抗肿瘤药物(P. F. Schellhammer, R. Sharifi, N. L. Block,M. S. Soloway, P. M. Venner, A. L. Patterson, M. F. Sarosdy, N. J. Vogelzang,J. J. Schellenger, G. J. Kolvenbag, Urology 1997, 50, 330.)，它们的分子结构中都包含了磺酰基的存在。由于砜类化合物的重要医用价值，科学家们不断寻求更加方便高效的合成方法，近年来，利用二氧化硫插入策略构建磺酰类化合物取得了迅速的发展，通过过渡金属催化的偶联反应以及自由基类型的反应过程，二氧化硫被引入到小分子化合物中，构建了各种类型的磺酰化的类天然小分子化合物。
基于此，本发明通过使用芳基重氮盐原位生成芳基自由基，再与亚硫酸盐释放出来的二氧化硫结合形成芳基磺酰基自由基，随后丙炔酸芳香酯的不饱和三键进行自由基加成，产生的烯基自由基对芳环进攻，五元螺环化，迁移重排，最终得到了含有磺酰基片段的香豆素化合物。本发明方法利用焦亚硫酸钾为磺酰基的来源，避免了传统合成方法中磺酰氯中间体的使用，提供了一种新型的高效合成含有磺酰基片段的香豆素化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便、高效的制备含有磺酰基片段的香豆素化合物的方法。
本发明提供的含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法，是使用焦亚硫酸钾这种方便易得的亚硫酸无机盐作为二氧化硫来源，芳基重氮盐作为芳基自由基来源，原位生成芳基自由基，与亚硫酸无机盐释放出来的二氧化硫结合产生芳基磺酰基自由基，随后对丙炔酸芳香酯的碳碳三键自由基加成，再对芳环进攻，高效合成含有磺酰基片段的香豆素化合物。
具体而言，本发明方法是在N2氛围有机溶剂中，室温条件下，无需金属催化，以焦亚硫酸钾（K2S2O5）作为二氧化硫来源，与芳基重氮盐、丙炔酸芳香酯，经过自由基串联反应，即高效制得含有磺酰基片段的香豆素化合物，其反应式为：
其中，R1为 H、供电子基团或吸电子基团；所述供电子基团是甲基、乙基、正丁基、羟基、甲氧基或乙氧基；所述吸电子基团是氯、氟、溴、酯基、乙酰基、硝基或者三氟甲基；
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲基苯基或者间甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、3-氟苯基或3-溴苯基；
Ar为苯基或带有供电子基团或吸电子基团的芳基；其中，供电子基团是甲基、乙基、正丁基、羟基、甲氧基或乙氧基；吸电子基团是氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、硝基或者酯基。
本发明方法的具体步骤如下：
（1）在反应管中依次加入丙炔酸芳香酯、焦亚硫酸钾、芳基重氮盐以及有机溶剂，于室温条件下搅拌10-12小时，至TLC检测完全反应；
（2）将反应液减压浓缩，柱层析分离，得到相应的含有磺酰基片段的香豆素化合物I。
上述反应收率达60-80%。
该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR等方法表征并得以确认。
本发明中，步骤（1）中，反应体系所使用的有机溶剂为1，2-二氯乙烷、乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，基于丙炔酸芳香酯为1.0当量，反应体系中所使用的焦亚硫酸钾（K2S2O5）的用量为1.5-3.0当量，优选为3.0当量。
本发明中，基于丙炔酸芳香酯为1.0当量，反应体系中所使用的芳基重氮盐用量为1.5-3.5当量，优选为3.0当量。
本发明中，反应体系反应温度为室温；反应时间为10-12小时。
本发明方法利用焦亚硫酸钾为磺酰基的来源，避免了传统合成方法中磺酰氯中间体的使用，反应无需催化剂或添加剂，操作简单，效率高，副反应少，分离简便；条件温和，无需加热及催化剂，底物的适用范围广，官能团容忍性好；原料制备简单，成本较低，能够适用于较大规模的制备，具有很好的应用前景。
具体实施方式
实施例1
Ia
在反应管中依次加入丙炔酸芳香酯（0.2 mmol，1.0 当量），焦亚硫酸钾（0.6 mmol，3.0当量），对甲基苯基重氮盐（0.6 mmol，3.0 当量）以及溶剂1,2-二氯乙烷（2.0 mL），于室温搅拌12小时，至TLC检测完全反应，减压浓缩反应液并柱层析分离得到相应的含有磺酰片段的香豆素类化合物Ia。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63-7.57 (m, 4H),7.35-7.33 (m, 3H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1 H),7.02(dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 1.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.6,116.7, 120.2, 124.8, 126.2, 127.4, 128.1, 129.2, 129.3, 129.9, 132.6, 134.5,137.2, 144.7, 153.8, 155.6, 159.1。
实施例2
Ib
在反应管中依次加入甲氧基取代的丙炔酸芳香酯（0.2 mmol，1.0 当量），焦亚硫酸钾（0.6 mmol，3.0 当量），苯基重氮盐（0.6 mmol，3.0 当量）以及溶剂1,2-二氯乙烷（2.0mL），于室温搅拌12小时，至TLC检测完全反应，减压浓缩反应液并柱层析分离得到相应的含有磺酰片段的香豆素类化合物Ib。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H),7.59-7.64 (m, 2H),7.48-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.10 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ55.4,113.6, 114.4, 116.7, 119.9, 120.0, 124.8,125.7, 128.6, 129.1, 129.4, 129.9, 133.6, 134.6, 140.2, 153.8, 155.5, 159.2。
实施例3
Ic
在反应管中依次加入甲基取代的丙炔酸芳香酯（0.2 mmol，1.0 当量），焦亚硫酸钾（0.6 mmol，3.0 当量），苯基重氮盐（0.6 mmol，3.0 当量）以及溶剂1,2-二氯乙烷（2.0mL），于室温搅拌12小时，至TLC检测完全反应，减压浓缩反应液并柱层析分离得到相应的含有磺酰片段的香豆素类化合物Ic。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (d,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4H),7.50 (t,J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H),7.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.7, 116.7, 117.9, 124.6, 126.2, 127.4, 128.4, 129.0, 129.1, 129.6, 132.7,133.5, 140.3, 146.7, 153.8, 155.7, 159.6。

Claims (3)

1.一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法：其特征在于，在N2氛围有机溶剂中，室温条件下，以焦亚硫酸钾作为二氧化硫来源，与芳基重氮盐、丙炔酸芳香酯，经过自由基串联反应，即高效制得含有磺酰基片段的香豆素化合物，其反应式为：
其中，R1为 H、供电子基团或吸电子基团；所述供电子基团是甲基、乙基、正丁基、羟基、甲氧基或乙氧基；所述吸电子基团是氯、氟、溴、酯基、乙酰基、硝基或者三氟甲基；
R2为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲基苯基、邻甲氧基苯基、间甲基苯基或者间甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是4-乙酰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、3-氯苯基、3-氟苯基或3-溴苯基；
Ar为苯基或带有供电子基团或吸电子基团的芳基；其中，供电子基团是甲基、乙基、正丁基、羟基、甲氧基或乙氧基；吸电子基团是氟、氯、溴、乙酰基、三氟甲基、硝基或者酯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）在反应管中依次加入丙炔酸芳香酯、焦亚硫酸钾、芳基重氮盐以及有机溶剂，N2氛围下于室温条件下搅拌10-12小时，至TLC检测完全反应；
（2）将反应液减压浓缩，柱层析分离，即可得到相应的含有磺酰基片段的香豆素化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺；以丙炔酸芳香酯为1.0当量计，焦亚硫酸钾的用量为1.5-3.0当量，芳基重氮盐用量为1.5-3.5当量。
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