CN108586406A - 一种3-砜基香豆素化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑砜基香豆素化合物的制备方法及应用，涉及有机合成领域，以取代丙炔酸芳基酯和含硫化合物为原料，在氧化剂介导下进行氧化砜基化环合反应，得到3‑砜基香豆素化合物，所述含硫化合物为硫酚、硫醇或二硫醚。该方法与传统的制备方法相比，不仅原料经济易得、操作简便安全、反应条件绿色，并具有反应条件温和、成本低、产率高等优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-砜基香豆素化合物的制备方法。
背景技术
香豆素是一类重要的有机杂环化合物，有明显的生物学活性，在医药、农药、工业等方面得到广泛的应用。研究表明，香豆素类化合物具有抗凝血、抗菌、抗炎、抗HIV和抗癌等生物活性[J.Med.Chem.,2003,46,5437；J.Heterocycl.Chem.,2004,14,141；J.CancerRes.Ther.,2007,3,86；Curr.Pharm.Des.,2013,19,3884]。而且，由于该类化合物在可见光范围内有很强的荧光性，因此可以用作为荧光增白剂、激光染料、荧光探针及非线性光学材料等[J.Med.Chem.2004,47,6349]。近年来，为了进一步提高香豆素的应用范围和价值，化学工作者对香豆素进行了多种功能化修饰，包括膦酰化[Tetrahedron 2015,71,8178,Org.Lett.2013,15,6266]、硝化[Synth.Commun.2001,31,301,8]、卤化[Tetrahedron2008,64,4999,10]、芳甲酰化[Tetrahedron 2015,71,630；RSC Adv.2015,5,88258；J.Org.Chem.2016,81,11982]、亚磺酰胺化[Chin.J.Org.Chem.2016,36,1653]、烷基化[Adv.Synth.Cat.2016,358,2422；J.Org.Chem.2015,80,7251]和芳基化[RSC Adv.2016,6,35936]等。
另一方面，砜基官能团在化学研究诸如药物化学、天然产物化学，及相关交叉领域包括农学与材料科学中，有着十分广泛的应用。砜结构单元通常是天然产物、生理活性分子和药物分子的关键结构骨架之一。研究表明，含有该结构片段的化合物具有广泛的生物学活性，如抗过敏、抗疟、抗癌、抗肿瘤、抗结核、抗艾滋等。将砜基官能团引入香豆素骨架中可以增强其化合物的合成应用以及生物活性，例如在香豆素中引入砜基团使其具有抗结核药理活性[J.Heterocycl.Chem.,1981,18,441]。
目前合成3‐砜基香豆素类化合物的主要方法包括：
(1)双氧水氧化3‐硫代香豆素合成3‐砜基香豆素的方法[J.Heterocycl.Chem.,1981,18,441，如式2)所示]。该方法缺点在于需要通过繁琐的程序预先制备3‐硫代香豆素，反应时间长，而且需要大量的双氧水作为氧化剂。
(2)邻羟基苯甲醛衍生物与苯磺酰乙腈[Synth.Commun.,2009,39,2954；Tetrahedron Lett.,2012,53,5235，如式3)所示]或苯磺酰基乙酸衍生物[TetrahedronLett.,2012,53,4422，如式4)所示]的环化反应合成3‐砜基香豆素。虽然该类反应不需要当量的氧化剂，但反应存在原料不易得、合成过程繁琐、条件苛刻及产率低的缺陷。
(3)以苯丙炔酸芳酯与磺酰肼的芳基磺酰化反应合成3‐砜基香豆素的方法。该方法以四丁基碘化铵TBAI(20mol％)为催化剂，过氧化叔丁醇TBHP(3当量)为氧化剂，在80℃反应温度下反应得到3‐砜基香豆素，如式5)所示。该反应原料简单，但反应需要大量的过氧化叔丁醇为氧化剂，放大反应进行产业化时，具有潜在危险性(Chem.Commun.,2015,51,768‐‐771)。
(4)室温下，利用可见光催化苯丙炔酸芳酯与亚磺酸的芳基砜基化反应，完成3‐砜基香豆素化合物的构建[Chem.Commun.,2015,51,7520，如式6)所示]。虽然该反应条件温和，但该反应仍存在一些缺点，例如反应中亚磺酸需要预先制备，仍需要当量级的过氧化叔丁醇等。
(5)无催化剂参与下苯丙炔酸芳酯与重氮盐和DABCO(SO2)2直接发生砜基化环合反应合成3‐砜基香豆素化合物的方法，如式7)所示。该方法反应条件温和，但原料重氮盐不稳定，难以储存，需要预先制备。此外，砜基化试剂DABCO(SO2)2价格昂贵，反应成本大，不利于工业化生产。
综上所述，目前发展的方法大都存在一些明显的限制，如原料不易得、成本高、过程繁琐、条件苛刻、产率低，使用大量过氧化合物等。所以发展一种高效合成3‐砜基香豆素化合物的方法仍是极其需要的。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种3-砜基香豆素化合物的制备方法，不仅原料经济易得、操作简便安全、反应条件绿色，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高等优势。
一种3-砜基香豆素化合物的制备方法，该方法以取代丙炔酸芳基酯和含硫化合物为原料，在氧化剂介导下进行氧化砜基化环合反应，得到3-砜基香豆素化合物，所述含硫化合物为硫酚、硫醇或二硫醚。。
在上述制备方法中，所述取代丙炔酸芳基酯如式I所示，硫酚、硫醇或二硫醚如式II所示，所述3-砜基香豆素化合物如式III所示，
该制备方法的反应方程式为：
优选的，在上述制备方法中，将所述取代丙炔酸芳基酯和所述含硫化合物溶解于溶剂中，在氧化剂存在下反应(10-15)h。
优选的，所述溶剂为非质子性溶剂或质子性溶剂中的一种或多种混合，非质子性溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种，
所述溶剂优选为乙腈和水混合溶剂，其中乙腈和水比例优选1:1。
优选的，所述氧化剂包括过硫酸盐、双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物的至少一种，过硫酸盐优选为过硫酸钾、过硫酸铵或过硫酸钠，更优选过硫酸钾。
所述取代丙炔酸芳基酯和所述含硫化合物的摩尔比为1:(1‐4):(1‐5)，优选为1:1.5:3。反应温度优选为0‐120℃，更优选80℃。
一种采用上述制备方法制备在制备3‐砜基香豆素化合物中的应用，优选将过硫酸盐作为氧化剂应用于氧化砜基化环合反应中。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明机理及所带来的综合效果如下：
传统的合成砜基香豆素化合物的方法往往需要难得的原料、大量过氧化物、苛刻的条件和繁多的反应步骤，本发明的制备方法通过取代炔酸芳酯与S-H基或双硫键为反应基础，并优选过硫化合物替代常规氧化剂，适合于合成各种3-砜基香豆素化合物及衍生物，具有较高的普适性且原料来源丰富易得。同时氧化剂也结构简单，造价便宜，可操作性好，并且避免了过氧化合物的使用，反应安全性高，适于产业化推广。该方法与传统的制备方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高等优势。
具体实施方式
本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本发明的限制。其它的任何在未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本发明的保护范围之内。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明采用C≡H键的活化和含硫化合物氧化作为构建砜基有机分子的有效方法。尤其通过过硫氧化剂替代过氧化物氧化剂，原料更加经济且反应更加安全。在此，本发明通过具体实施例详细阐述本发明芳基砜类化合物构建的制备方法及其用途，该方法采用相对稳定的取代丙炔酸芳酯及简单易得的硫酚(醇)或二硫醚，以过硫化钾作为过氧化物氧化剂的替代物。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例1
向装有磁力搅拌子的25毫升反应瓶中依次装入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg)和K2S2O8(0.6mmol,162mg)，以CH3CN:H2O(1:1,v:v)为混合溶剂(2ml)，混合，在80℃无催化剂条件下反应12h。通过TLC薄层色谱监测反应进度。反应完成后，将所得溶液经0.08Mpa真空减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3‐砜基香豆素产物，55.0mg，收率76％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.03(t,J＝8.7Hz,2H),7.66‐7.60(m,5H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.39‐7.35(m,3H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),7.05(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.5,155.6,153.9,140.3,134.7,133.7,132.6,130.0,129.3,129.2,128.6,128.2,127.5,125.9,124.8,120.3,116.8；
HRMS calc.for C21H14O4SNa(M+Na)+,385.0510；found,385.0513.
实施例2
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对甲基苯酯(0.2mmol，47.2mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)，CH3CN:H2O(1:1,v:v)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，57.2mg,收率79％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.02(d,J＝7.4Hz,2H),7.63‐7.59(m,4H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H),7.37‐7.35(m,2H),7.17(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),2.46(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.6,155.8,154.1,146.8,140.4,133.6,132.8,129.7,129.2,129.1,128.6,128.1,127.5,126.2,124.7,117.9,116.9,21.9.
HRMS calc.for C22H16O4SNa(M+Na)+,399.0667；found,399.0665.
实施例3
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对氟苯酯(0.2mmol，48mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，61.6mg,收率81％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.64‐7.60(m,4H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.36(t,J＝3.4Hz,2H),7.09‐7.04(m,2H),6.97‐6.92(m,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ166.1(d,J＝258.1Hz),159.1,155.3,155.2(d,J＝13.4Hz),140.1,133.8,132.4,132.3,129.5,129.2,128.7,128.3,127.4,124.9,117.0(d,J＝2.6Hz),113.3(d,J＝22.5Hz),104.2(d,J＝25.5Hz).
HRMS calc.for C21H13FO4SNa(M+Na)+,403.0416；found,403.0413.
实施例4
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对氯苯酯(0.2mmol，51.2mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，63.4mg,收率80％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.64‐7.61(m,4H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H),7.38‐7.34(m,3H),7.18(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.8,155.0,154.1,141.1,140.1,133.8,132.2,130.9,129.5,129.2,128.7,128.3,127.4,125.9,125.6,118.9,117.0；
HRMS calc.for C21H13ClO4SNa(M+Na)+,419.0121；found,419.0126.
实施例5
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对溴苯酯(0.2mmol，60mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，73.9mg,收率84％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.01(d,J＝7.4Hz,2H),7.63‐7.61(m,4H),7.57‐7.52(m,3H),7.36‐7.32(m,3H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.9,154.9,153.9,140.0,133.8,132.1,130.9,129.5,129.4,129.2,128.7,128.4,128.3,127.4,126.1,120.1,119.3；
HRMS calc.for C21H14BrO4S(M+H)+,440.9800；found,440.9797.
实施例6
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对碘苯酯(0.2mmol，69.6mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，76.1mg,收率78％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.75(s,1H),7.63‐7.60(m,4H),7.53(t,J＝8.0Hz,3H),7.36‐7.34(m,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.0,154.8,153.4,140.0,134.3,133.8,132.1,130.6,129.5,129.2,128.7,128.3,127.4,126.3,126.0,119.8,101.6；
HRMS calc.for C21H13IO4SNa(M+Na)+,510.9477；found,510.9478.
实施例7
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对三氟甲基苯酯(0.2mmol，58mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本
实施例3-砜基香豆素产物，73.1mg,收率85％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.02(d,J＝7.3Hz,2H),7.65‐7.62(m,5H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.38‐7.36(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.2,154.7,153.5,139.7,135.8(d,J＝33.7Hz),134.0,131.8,130.9,129.7,129.0,128.8,128.5,127.4,124.1,122.9,121.2(d,J＝3.6Hz),114.2(d,J＝4.0Hz)；
HRMS calc.for C22H13F3O4SNa(M+Na)+,453.0384；found,453.0393.
实施例8
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸对苯基苯酯(0.2mmol，59.6mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本
实施例3-砜基香豆素产物，73.6mg,收率84％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.05(d,J＝7.4Hz,2H),7.65‐7.61(m,5H),7.58‐7.40(m,10H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.4,155.7,154.4,147.9,140.4,138.3,133.6,132.7,131.5,130.9,130.3,129.3,129.2,128.6,128.2,127.5,127.3,125.3,123.6,119.1,114.7；
HRMS calc.for C27H18O4SNa(M+Na)+,461.0823；found,461.0822.
实施例9
在25ml反应瓶中，依次加入4-甲基苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，47.2mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本
实施例3-砜基香豆素产物，64.6mg,收率86％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.03(d,J＝7.6Hz,2H),7.64‐7.60(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,2H),7.38‐7.34(m,1H),7.29‐7.25(m,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝6.6Hz,1H),2.52(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ160.0,155.6,153.9,140.4,139.3,134.6,133.6,130.0,129.5,129.1,128.9,128.6,127.5,125.9,124.8,120.4,116.8,21.6；
HRMS calc.for C22H17O4S(M+H)+,377.0848；found,377.0849.
实施例10
在25ml反应瓶中，依次加入4-甲氧基苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，50.4mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本
实施例3-砜基香豆素产物，61.9mg,收率79％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.01(d,J＝7.4Hz,2H),7.65‐7.59(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),7.37‐7.35(m,1H),7.31‐7.29(m,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.17‐7.11(m,3H),3.95(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ160.5,159.7,155.7,153.9,140.5,134.5,133.6,130.9,130.0,129.2,129.1,128.6,124.8,124.3,120.5,116.8,113.7,55.4；
HRMS calc.for C22H16O5SNa(M+Na)+,415.0616；found,415.0615.
实施例11
在25ml反应瓶中，依次加入4-氯苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，51.2mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，66.5mg,收率84％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.02(d,J＝7.4Hz,2H),7.68‐7.58(m,4H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.3,155.3,153.9,140.0,135.6,134.9,133.8,130.9,129.6,129.2,128.9,128.7,128.6,126.3,125.0,119.9,117.0；
HRMS calc.for C21H13ClO4SNa(M+Na)+,419.0121；found,419.0123.
实施例12
在25ml反应瓶中，依次加入2-丁基炔酸苯酯(0.2mmol，32mg),二苯基硫醚(0.3mmol,65.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，43.2mg,收率72％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.13(d,J＝7.3Hz,2H),7.93(dd,J1＝1.3Hz,J2＝8.2Hz,1H),7.69‐7.62(m,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,2H),7.43‐7.39(m,1H),7.32(dd,J1＝0.9Hz,J2＝8.3Hz,1H),3.19(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.3,155.3,153.4,140.8,134.6,133.7,128.7,128.6,126.6,125.0,119.7,117.3,15.3；
HRMS calc.for C16H12O4SNa(M+Na)+,323.0354；found,323.0357.
实施例13
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.2mg),二-4-甲基苯基硫醚(0.3mmol,73.8mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本
实施例3-砜基香豆素产物，59.4mg,收率79％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.65‐7.59(m,4H),7.38‐7.35(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.23‐7.19(m,1H),7.04(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.1Hz,1H),2.44(s,3H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.2,155.6,153.9,144.8,137.3,134.6,132.7,129.9,129.3,129.2,128.2,127.5,126.2,124.7,120.3,116.8,21.7；
HRMS calc.for C22H15BrO4SNa(M+Na)+,476.9772；found,476.9776.
实施例14
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),二-4-氟苯基硫醚(0.3mmol,76.2mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，60.8mg,收率80％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.07‐8.04(m,2H),7.67‐7.59(m,4H),7.23‐7.17(m,3H),7.25‐7.17(m,3H),7.06(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ165.9(d,J＝254.9Hz),159.6,155.6,153.9,136.2(d,J＝3.1Hz),134.8,132.5,132.3,132.2,129.7(d,J＝62.4Hz),128.2,127.4,125.8,124.9,120.2,116.9,115.9(d,J＝22.6Hz)；
HRMS calc.for C21H13FO4SNa(M+Na)+,403.0416；found,403.0419.
实施例15
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),二-4-氯苯基硫醚(0.3mmol,85.6mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，61.8mg,收率78％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.66‐7.60(m,4H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.39‐7.35(m,3H),7.25‐7.21(m,1H)7.06(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.9,155.6,153.9,140.5,138.7,134.9,132.4,130.8,130.0,129.4,129.0,128.3,127.4,125.6,125.0,120.2,116.9；
HRMS calc.for C21H13ClO4SNa(M+Na)+,419.0121；found,419.0123.
实施例16
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，32mg),二-4-溴苯基硫醚(0.3mmol,112.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，66.9mg,收率76％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.68‐7.60(m,6H),7.39‐7.35(m,3H),7.25‐7.21(m,1H),7.06(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.9,155.6,153.9,139.2,134.9,132.4,132.0,130.8,130.0,129.4,129.2,128.3,127.4,125.6,125.0,120.2,116.9；
HRMS calc.for C21H13BrO4SNa(M+Na)+,462.9616；found,462.9619.
实施例17
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),二-2-三氟甲基苯基硫醚(0.3mmol,106.2mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，72.3mg,收率81％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.82‐7.79(m,2H),7.72(t,J＝7.0Hz,1H),7.69‐7.64(m,1H),7.60‐7.58(m,3H),7.47‐7.45(m,2H),7.39(dd,J1＝0.8Hz,J2＝8.3Hz,1H),7.29‐7.25(m,1H),7.19(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.2Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ158.8,155.7,153.8,139.8,134.6,133.4,133.2,132.1,131.6,129.7(d,J＝4.2Hz),128.2,128.1,127.7(q,J＝6.4Hz),127.5,126.4,125.0,123.0(d,J＝285Hz),120.0,117.0；
HRMS calc.for C22H13F3O4SNa(M+Na)+,453.0384；found,453.0385.
实施例18
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),二-2-三氟甲基苯基硫醚(0.3mmol,95.4mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，67.2mg,收率82％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.63(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.68‐7.60(m,6H),7.43‐7.40(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.5,155.6,153.9,137.1,135.4,134.7,132.6,132.0,131.4,129.9,129.7,129.4,129.3,128.7,128.2,127.9,127.6,127.4,126.1,124.8,123.6,120.3,116.8；
HRMS calc.for C25H16O4SNa(M+Na)+,435.0667；found,435.0669.
实施例19
在25ml反应瓶中，依次加入苯基丙炔酸苯酯(0.2mmol，44.4mg),苯硫酚(0.3mmol,33mg),K2S2O8(0.6mmol,162mg)和CH3CN:H2O(1:1)为混合溶剂2ml，反应温度为80℃，在不使用催化剂条件下反应12h。用TLC检测至反应完成后，经真空(0.08Mpa)减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，然后用体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，硅胶柱快速柱层析，得到本实施例3-砜基香豆素产物，44.2mg,收率61％。
产物结构式为：
所得产物核磁图谱数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ8.04(t,J＝8.7Hz,2H),7.66‐7.61(m,5H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.39‐7.34(m,3H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),7.04(dd,J1＝1.4Hz,J2＝8.1Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3,100MHz,ppm):δ159.5,155.6,153.9,140.3,134.7,133.7,132.6,130.0,129.3,129.2,128.6,128.2,127.5,125.9,124.8,120.3,116.9；
HRMS calc.for C21H14O4SNa(M+Na)+,385.0510；found,385.0514.
虽然本发明已作了详细描述，但对本领域技术人员来说，在本发明精神和范围内的修改将是显而易见的。此外，应当理解的是，本发明记载的各方面、不同具体实施方式的各部分、和列举的各种特征可被组合或全部或部分互换。在上述的各个具体实施方式中，那些参考另一个具体实施方式的实施方式可适当地与其它实施方式组合，这是将由本领域技术人员所能理解的。此外，本领域技术人员将会理解，前面的描述仅是示例的方式，并不旨在限制本发明。
Claims (10)
1.一种3-砜基香豆素化合物的制备方法，其特征在于，以取代丙炔酸芳基酯和含硫化合物为原料，在氧化剂介导下进行氧化砜基化环合反应，得到3-砜基香豆素化合物，所述含硫化合物为硫酚、硫醇或二硫醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代丙炔酸芳基酯如式I所示，硫酚、硫醇或二硫醚如式II所示，所述3-砜基香豆素化合物如式III所示，
其中，R1为任意取代的卤素、芳基、1-7碳烷基、烷氧基、酯基、氰基或硝基；R2为任意取代的芳基、杂芳基、或1-8碳烷基；R3为芳基、杂芳基、或1-8碳烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法的反应方程式为：
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将所述取代丙炔酸芳基酯和所述含硫化合物溶解于溶剂中，在氧化剂存在下反应(10-15)h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为非质子性溶剂或质子性溶剂中的一种或多种混合，非质子性溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种，
所述溶剂优选为乙腈和水混合溶剂，其中乙腈和水比例优选1:1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括过硫酸盐、双氧水、过氧化叔丁醇、二叔丁基过氧化物的至少一种，过硫酸盐优选为过硫酸钾、过硫酸铵或过硫酸钠，更优选过硫酸钾。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述取代丙炔酸芳基酯和所述含硫化合物的摩尔比为1:(1-4):(1-5)，优选为1:1.5:3。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0-120℃，优选80℃。
9.一种如权利要求1-8中任一项所述制备方法在制备3-砜基香豆素化合物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将过硫酸盐作为氧化剂应用于氧化砜基化环合反应中。
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