CN106866534A - C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents

C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法，以二甲基亚砜为氧化剂，吡唑酮类化合物和硫醇类化合物在70～100℃条件下反应24～36h，制得C‑4位硫代吡唑类化合物。与传统的合成方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势。

Description

C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于合成化学领域，涉及一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
含硫化合物在生物活性产物、药物农用化学品和功能材料中广泛存在。因此，在当今有机化学领域，寻找一种新颖、高效构建C-S键的方法十分必要。在过去的几十年里，过渡金属催化的C-S键构建反应得到了广泛的研究，已经被证明是一种高效的合成方法。在这一方面，钯、铁、铜催化下的硫醇或二硫化物与卤代芳烃、类卤化物或芳基硼酸的交叉偶联反应已经成为了一种通用的构建C-S键的方法。最近几年，过渡金属催化或者无金属催化下，通过C-H键的硫化过程来合成C-S键也已被广泛研究。在这些研究中，不同的硫化试剂，比如芳基磺酰肼、二芳基二硫醚、芳基磺酰氯、亚磺酸、亚磺酸钠等被广泛应用。但是，这些硫化试剂均需要无水条件或者通过多步反应来进行合成目标产物。因此，直接使用硫醇作为硫化试剂具有重要的意义。
最近几年，吡唑这种典型的N-杂环类化合物，因其在染料、药物和在农用化学品中的广泛应用，已经受到了广泛的关注。在许多具有生物活性的天然产物中，吡唑骨架也是关键的核心结构。更重要的是，在各种商业化的药物中，吡唑也是具有高价值的结构单元。众所周知，化合物的生物活性主要取决于官能团的性质。因此，引入硫醇来得到具有区位选择性的吡唑类化合物，可以增加或者改变它的药学及生物学活性。然而，同时具有吡唑和硫醇骨架结构的化合物的合成方法很少见。
在当代有机化学领域，寻找高效、简单、绿色的从简单的化合物构建各种不同的、复杂的化合物的方法已经引起了广泛的关注。设计一种新型、绿色环保的反应备受关注，尤其是在有机合成、药物发现和材料科学等领域。另一方面，考虑到环境的影响，通过使用DMSO（二甲基亚砜）作为氧化剂来构建一个温和的、绿色的催化条件的重要性也更加凸显出来。无金属、无溶剂、无催化剂下直接构建硫代吡唑类化合物是一个巨大的挑战。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述不足，提供一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法。即通过在无金属、无溶剂条件下的C-H键的硫化反应来构建硫代吡唑类化合物的一种新颖的方法。
本发明技术方案如下：
一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法，以二甲基亚砜（DMSO）为氧化剂，吡唑酮类化合物和硫醇类化合物在70～100℃条件下反应24～36h，制得C-4位硫代吡唑类化合物。
所述的制备方法，温度优选90℃，时间优选30h。在本发明制备方法中压强不是关键，在空气中进行，通常常压即可。
所述的DMSO用量优选为吡唑酮物质的量的1～5倍，优选3倍；
所述的硫醇类化合物用量优选为吡唑酮物质的量的1～2倍，优选1.2倍。
所述的C-4位硫代吡唑类化合物，即含有一个吡唑的结构，并在吡唑的C-4位链接一个含有取代基的硫醇基团，通式如式（Ⅰ）所示：
其中：
R1为连接在吡唑环氮原子上的取代基，选自芳基、C1～C20的直链烷基或C1～C20的支链烷基，优选C1～C10的直链烷基、C1～C１0的支链烷基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基。
R2为连接在吡唑环上的取代基，选自芳基或烷基；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基。
R3为连接在硫原子上的取代基，选自芳基或烷基；优选苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。
所述的取代基R1、R2、R3为0、1、2或3个。
所述的吡唑酮类化合物，分别在1、3位各含有一个取代基，所述的取代基为芳香基或烷基，通式如式（Ⅱ）所示；
所述的硫醇类化合物，即含有一个巯基基团链接在芳香烃或烷烃上，通式如式（Ⅲ）所示：
式（Ⅱ）、（Ⅲ）化合物中的取代基R1、R2、R3的定义同式（Ⅰ）。
优选地，所述的吡唑酮类化合物，1、3位取代基为甲基或苯基；所述的硫醇类化合物为苯硫酚、对甲基苯硫酚或丁硫醇，以及苯硫酚、对甲基苯硫酚或丁硫醇的苯环被取代后的硫醇化合物。
上述制备方法中，反应完成后后处理方法为，将反应体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
所述的硅胶柱优选硅胶规格为200～300目，纯化时采用体积比1～10：1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
传统的合成硫代吡唑类化合物的方法往往需要过渡金属催化剂，强碱，有毒溶剂和繁多的反应步骤， 本发明的制备方法可以通过无金属、无催化剂、无溶剂直接合成各种C-4位硫代吡唑类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-4位硫代吡唑类化合物及其衍生物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，吡唑酮类化合物和硫酚类化合物的取代基个数和种类也无特别限制。
本发明制备方法以吡唑酮类化合物和硫醇类化合物为原料，DMSO为氧化剂，反应温度为60~110℃，高效合成出C-4位硫代吡唑类化合物。该方法与传统的合成方法相比，具有以下优点：环境污染小、产率高、官能团兼容性好、分离纯化方便、无溶剂、无金属参与等优势。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例 1：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.103g，产率为73%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.24 (s, br, 1H), 7.79 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.28 (t, 3H, J = 10.0 Hz), 7.14-7.08 (m,3H), 2.16 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.2, 152.5, 138.9,138.6, 129.5, 129.4, 129.2, 126.2, 125.4, 121.2, 87.8, 12.8. HRMS calc. forC16H14N2NaOS [M + Na]+305.0719, found 305.0721.
实施例 2：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.095g，产率为64%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.20 (s, br, 1H), 7.78 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.10 (d, 2H,J = 10.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR(DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.7, 152.4, 138.7, 135.3, 134.8, 130.1, 129.3,126.1, 125.8, 121.2, 87.8, 20.9, 12.8. HRMS calc. for C17H16N2NaOS [M + Na]+319.0876, found 319.0872.
实施例 3：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、3-甲基苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（3-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.104g，产率为70%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (t,2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (s,1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.18(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.6, 152.5, 138.9, 138.8, 138.7,129.4, 129.3, 126.2, 126.1, 125.8, 122.5, 121.1, 21.5, 12.8. HRMS calc. forC17H16N2NaOS [M + Na]+319.0876, found 319.0872.
实施例 4：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、4-氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.144g，产率为91%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.33 (s, br, 1H), 7.75 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 8.0, 8.5 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (dd,1H, J = 7.0, 7.5 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.6, 152.4, 138.6, 138.1, 130.0, 129.4, 129.3, 127.0,126.2, 121.2, 87.6, 12.7. HRMS calc. for C16H13ClN2NaOS [M + Na]+339.0329,found 339.0335.
实施例 5：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、4-溴苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（4-溴苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.171g，产率为95%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.34 (s, br, 1H), 7.78 (d, 2H, J =7.5 Hz), 7.49-7.51 (m, 4H), 7.28 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.5Hz), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.5, 152.4, 138.7,132.2, 129.4, 129.2, 127.4, 126.2, 121.2, 118.2, 12.8. HRMS calc. forC16H13BrN2NaOS [M + Na]+382.9824, found 382.9826, 384.9825.
实施例 6：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮、3-氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（3-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.145g，产率为92%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.78 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.48 (dd,2H, J = 7.5, 8.5 Hz), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09-7.06(m, 2H), 2.16 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.5, 152.5, 141.8,138.5, 134.3, 131.1, 129.4, 126.3, 125.4, 124.5, 124.0, 121.3, 87.1, 12.7.HRMS calc. for C16H13ClN2NaOS [M + Na]+339.0329, found 339.0335.
实施例 7：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对甲苯基-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-甲基苯基）-4-(4-甲基苯硫基)-1H-吡唑-5-醇0.099g，产率为64%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.60 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d,2H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.32 (s,3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz, ppm) δ157.2, 152.1,136.2, 135.6, 135.2, 134.8, 130.1, 129.8, 125.8, 121.3, 88.5, 20.9, 20.8,12.7. HRMS calc. for C18H18N2NaOS [M + Na ]+333.1032, found 333.1033.
实施例 8：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对甲苯基-5-吡唑酮、4-甲氧基苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-甲基苯基）-4-（4-甲氧基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.090g，产率为55%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d,2H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.70 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz, ppm) δ158.0, 151.9,138.0, 136.4, 135.3, 129.8, 129.3, 128.2, 121.2, 115.2, 89.5, 55.6, 21.0,12.8. HRMS calc. for C18H18N2NaO2S [M + Na ]+349.0981, found 349.0980.
实施例 9：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对甲苯基-5-吡唑酮、4-氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-氯苯基）-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.155g，产率为94%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (d,2H, J = 7.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.32 (s,3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz, ppm) δ157.3, 152.1, 138.1, 136.0,135.7, 130.0, 129.8, 129.4, 127.1, 121.3, 87.4, 21.0, 12.7. HRMS calc. forC17H15ClN2NaOS [M + Na]+353.0486, found 353.0483.
实施例 10：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对甲苯基-5-吡唑酮、3-氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-甲基苯基）-4-（3-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.119g，产率为72%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.26 (s, br, 1H), 7.63 (d, 2H, J =8.5 Hz), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.08-7.05 (m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz, ppm) δ157.2, 152.0, 141.8,135.6, 134.3, 131.1, 129.8, 125.3, 124.5, 123.9, 121.3, 86.6, 21.0, 12.7.HRMS calc. for C17H15 ClN2NaOS [M + Na]+353.0486, found 353.0483.
实施例 11：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑酮、苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4氯苯基）-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.111g，产率为70%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.53 (d,2H, J = 9.0 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 8.0, 7.5 Hz), 7.13-7.09 (m, 3H), 2.15 (s,3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.4, 152.9, 138.7, 137.5, 130.2,129.5, 129.4, 125.4, 125.3, 122.4, 88.1, 12.8. HRMS calc. for C16H13ClN2NaOS [M+ Na]+339.0329, found 339.0335.
实施例 12：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-氯苯基）-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.112g，产率为68%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.39 (s, br, 1H), 7.82 (d, 2H, J =9.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J =8.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.3,152.9, 137.6, 135.1, 134.8, 130.1, 129.3, 125.8, 122.4, 88.7, 20.9, 12.8.HRMS calc. for C17H15ClN2NaOS [M + Na]+353.0486, found 353.0483.
实施例 13：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑酮、对甲氧基苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-氯苯基）-4-（4-甲氧基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.104g，产率为60%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.36 (s, br, 1H), 7.79 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J =7.5 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ158.1,152.8, 138.0, 137.5, 130.1, 129.4, 128.9, 128.3, 122.4, 115.3, 89.9, 55.6,12.8. HRMS calc. for C17H15ClN2NaO2S [M + Na]+369.0435, found 369.0436.
实施例 14：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑酮、对氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-氯苯基）-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.161g，产率为92%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d,2H, J = 9.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 2.13 (s,3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.3, 152.8, 138.5, 137.4, 132.3,130.2, 129.4, 127.4, 122.5, 118.2, 87.5, 12.8. HRMS calc. for C16H12Cl2N2NaOS[M + Na ]+372.9940, found 372.9944.
实施例 15：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑酮、3-氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-氯苯基）-4-（3-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.158g，产率为90%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d,2H, J = 8.5 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 7.5, 8.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125MHz, ppm) δ157.7, 152.9, 141.6, 137.4, 134.3, 131.1, 130.3, 129.4, 125.4,124.5, 123.9, 122.5, 87.1, 12.7. HRMS calc. for C16H12Cl2N2NaOS [M + Na ]+ 372.9940, found 372.9944.
实施例 16：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-(2-氯苯基)-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（2-氯苯基）-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.124g，产率为75%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ11.93 (s, br, 1H), 7.67 (d, 1H, J =7.5 Hz), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H, J = 7.5, 8.0 Hz), 6.95-6.89 (m,3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.8,152.4, 139.0, 138.7, 135.9, 131.9, 130.6, 129.3, 128.4, 126.1, 125.6, 122.3,85.1, 21.5, 12.9. HRMS calc. for C17H15ClN2NaOS [M + Na]+ 353.0486, found353.0483.
实施例 17：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-甲基-1-（2-氯苯基）-5-吡唑酮、对氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（2-氯苯基）-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.168g，产率为96%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.01 (s, br, 1H), 7.67 (d, 1H, J =8.0 Hz), 7.57-7.48 (m, 5H), 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 2.10 (s, 3H). 13C NMR(DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.6, 152.2, 138.9, 132.2, 131.9, 131.2, 130.6,130.5, 128.4, 127.2, 118.1, 84.4, 12.9. HRMS calc. for C16H12Cl2N2NaOS [M + Na]+ 372.9940, found 372.9944.
实施例 18：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 1，3-二苯基-5-吡唑酮、苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1，3-二苯基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.146g，产率为85%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.44 (s, br, 1H), 7.90-7.88 (m, 4H),7.54 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.29 (dd, 2H, J = 8.5, 7.5 Hz),7.14-7.11 (m, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.1, 151.9, 150.2,140.6, 139.1, 138.8, 136.8, 129.6, 129.5, 128.7, 127.5, 125.5, 125.2, 115.5,85.6. HRMS calc. for C21H16N2NaOS [M + Na]+ 367.0876, found 367.0878.
实施例 19：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 1，3-二苯基-5-吡唑酮、对氯苯0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1，3-二苯基-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.179g，产率为95%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.50 (s, br, 1H), 7.92-7.91 (m, 4H),7.54 (dd, 2H, J = 8.5, 7.5 Hz), 7.41-7.34 (m, 6H), 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz).13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.2, 151.9, 138.8, 138.3, 130.1, 129.5,128.9, 128.8, 127.5, 127.0, 126.9, 122.2, 85.4. HRMS calc. for C21H15ClN2NaOS[M + Na]+ 401.0486, found 401.0489.
实施例 20：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 1，3-二苯基-5-吡唑酮、对溴苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1，3-二苯基-4-（4-溴苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.209g，产率为99%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.89-7.87 (m, 4H), 7.54 (dd, 2H, J =7.5, 8.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.5), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.08 (d, 2H, J = 8.5Hz). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.1, 151.9, 138.9, 138.8, 132.4,129.5, 128.9, 128.8, 127.5, 127.3, 127.1, 122.2, 118.3, 85.2. HRMS calc. forC21H15BrN2NaOS [M + Na]+ 444.9981, found 444.9988, 446.9985.
实施例 21：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 1，3-二苯基-5-吡唑酮、2-萘硫醇0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1，3-二苯基-4-萘硫基-1H-吡唑-5-醇0.163g，产率为83%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.39 (s, br, 1H), 7.96-7.93 (m, 4H),7.85 (t, 2H, J = 9.0), 7.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, 2H,J =7.5, 9.0 Hz), 7.45-7.32 (m, 7H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.4,152.1, 138.9, 136.9, 133.9, 131.5, 129.5, 129.2, 128.9, 128.8, 128.2, 127.6,127.3, 127.2, 127.0, 125.8, 124.2, 122.5, 122.2, 85.6. HRMS calc. forC25H18N2NaOS [M + Na]+ 417.1032, found 417.1035.
实施例 22：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-叔丁基-1-苯基-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-1-苯基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.139g，产率为82%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ11.94 (s, br, 1H), 7.82 (d, 2H, J =7.5 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.08 (d, 2H, J =7.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ160.9, 156.9, 139.2, 136.1, 134.3, 129.9, 129.3, 126.2,125.1, 121.6, 84.7, 34.1, 29.4, 20.8. HRMS calc. for C20H22N2NaOS [M + Na ]+ 361.1345, found 361.1349.
实施例 23：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-叔丁基-1-苯基-5-吡唑酮、对氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-1-苯基-4-（4氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.167g，产率为93%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.03 (s, br, 1H), 7.80 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.29 (t, 1H, J =7.5 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz,ppm) δ160.9, 157.0, 139.0, 138.8, 129.7, 129.4, 129.3, 126.6, 126.4, 121.7,83.9, 34.1, 29.4. HRMS calc. for C19H19ClN2NaOS [M + Na]+ 381.0799, found381.0785.
实施例 24：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-叔丁基-1-苯基-5-吡唑酮、对溴苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-1-苯基-4-（4-溴苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.191g，产率为95%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.05 (s, br, 1H), 7.78 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.29 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.5Hz), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ160.9, 157.0, 139.4,138.9, 132.1, 129.4, 127.0, 126.4, 121.7, 117.8, 83.9, 34.1, 29.4. HRMS calc.for C19H19BrN2NaOS [M + Na]+ 425.0294, found 425.0295, 427.0292.
实施例 25：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-羧基-1-苯基-5-吡唑酮、对甲苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-羧基-1-苯基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.117g，产率为72%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.71 (s, br, 2H), 7.76 (d, 2H, J =7.5 Hz), 7.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz,ppm) δ162.9, 156.3, 144.9, 138.4, 135.4, 134.7, 130.0, 129.6, 127.9, 126.1,122.9, 89.8, 20.9. HRMS calc. for C17H14N2NaO3S [M + Na]+ 349.0617, found349.0619.
实施例 26：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 3-羧基-1-苯基-5-吡唑酮、对氯苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-羧基-1-苯基-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.131g，产率为76%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.87 (s, br, 2H), 7.77 (d, 2H, J =8.0 Hz), 7.55 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J =8.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ162.8,156.5, 144.8, 138.4, 138.3, 129.8, 129.6, 129.2, 127.9, 127.4, 123.0, 88.7.HRMS calc. for C16H11ClN2NaO3S [M + Na]+ 369.0071, found 369.0072.
实施例 27：
室温下，向装有磁力搅拌子的15毫升封口管中加入0.5mmol 1,3-二甲基-5-吡唑酮、对溴苯硫酚0.6mmol、氧化剂DMSO 3当量，在60-110℃下反应20-36h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机溶剂通过旋转蒸发器除去。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1,3-二甲基-4-（4-氯苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.117g，产率为92%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.00 (d,2H, J = 8.0 Hz), 3.50 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.7, 149.7, 138.9, 129.7, 129.3, 126.7, 84.6, 33.5, 12.5. HRMS calc. forC11H11ClN2NaOS [M + Na]+ 277.0173, found 277.0175。

Claims (10)

1.一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：以二甲基亚砜为氧化剂，吡唑酮类化合物和硫醇类化合物在70～100℃条件下反应24～36h，制得C-4位硫代吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：温度为90℃，时间为30h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的二甲基亚砜用量为吡唑酮物质的量的1～5倍；所述的硫醇类化合物用量为吡唑酮物质的量的1～2倍。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的二甲基亚砜用量为吡唑酮物质的量的3倍；所述的硫醇类化合物用量为吡唑酮物质的量的1.2倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C-4位硫代吡唑类化合物，即含有一个吡唑的结构，并在吡唑的C-4位链接一个含有取代基的硫醇基团，通式如式（Ⅰ）所示：
其中：
R1为连接在吡唑环氮原子上的取代基，选自芳基、C1～C20的直链烷基或C1～C20的支链烷基；
R2为连接在吡唑环上的取代基，选自芳基或烷基；
R3为连接在硫原子上的取代基，选自芳基或烷基；
所述的取代基R1、R2、R3为0、1、2或3个。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：R1为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、α-萘基、C1～C10的直链烷基或C1～C１0的支链烷基；R2为乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；R3为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的吡唑酮类化合物，分别在1、3位各含有一个取代基，所述的取代基为芳香基或烷基，通式如式（Ⅱ）所示；
所述的硫醇类化合物，即含有一个巯基基团链接在芳香烃或烷烃上，通式如式（Ⅲ）所示：
式（Ⅱ）、（Ⅲ）化合物中的取代基R1、R2、R3的定义同式（Ⅰ）。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的吡唑酮类化合物，1、3位取代基为甲基或苯基；所述的硫醇类化合物为苯硫酚、对甲基苯硫酚或丁硫醇，以及苯硫酚、对甲基苯硫酚或丁硫醇的苯环被取代后的硫醇化合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应完成后后处理方法为，将反应体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的硅胶柱优选硅胶规格为200～300目，纯化时采用体积比1～10：1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
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