CN110294757A - 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 - Google Patents
一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110294757A CN110294757A CN201910545345.8A CN201910545345A CN110294757A CN 110294757 A CN110294757 A CN 110294757A CN 201910545345 A CN201910545345 A CN 201910545345A CN 110294757 A CN110294757 A CN 110294757A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyridine derivatives
- compound
- reaction
- thiocarbamoyl
- copper
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JYLLSRXJCBEPFX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbothioamide Chemical class NC(=S)C1=NC=CN1 JYLLSRXJCBEPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 31
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 66
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical class S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- -1 Imidazopyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 40
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 17
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 17
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N n-iodoaniline Chemical group INC1=CC=CC=C1 RRHNGIRRWDWWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 2
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLEZSQHAFMZAGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1Br NLEZSQHAFMZAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- QFDMHRGYLMLPJK-UHFFFAOYSA-N n,3-dichloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC(Cl)=C1 QFDMHRGYLMLPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJLBOLTYOUEXNO-UHFFFAOYSA-N n-iodo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(NI)=C1 SJLBOLTYOUEXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- INDQHNFSAKZQQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-iodoaniline Chemical compound ClC1=CC=CC(NI)=C1 INDQHNFSAKZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910020323 ClF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003863 metallic catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LOARTBRRUMGPGX-UHFFFAOYSA-N n-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(NBr)=C1 LOARTBRRUMGPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMULJXAZFGKEG-UHFFFAOYSA-N n-chloro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(NCl)=C1 GGMULJXAZFGKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种铜催化“一锅法”制备C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法。该方法以不同取代的邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼偶联(Ullmann偶联)及C‑H键活化策略构建C‑3位硫代咪唑并吡啶类化合物。该方法具有反应步骤少、成本低等优势。通过该方法制得的C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物有望作为先导化合物在抗癌、抗病毒药物研发领域得到应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种铜催化“一锅法”高效合成具有潜在抗癌抗病毒活性的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法。
背景技术
2-巯基苯并噻唑是一类重要的含硫杂环，在天然产物，药物以及具有生物活性分子中大量存在，如图1中，列举了A-D四个具有生物活性的含硫2-巯基苯并噻唑骨架的有机分子。另一方面，咪唑并吡啶类化合物也具有较好的生物学和药物学活性，在抗肿瘤药物，抗病毒药物，以及抗菌剂方面都有着广泛的应用。值得一提的是，一些市售药物也含有这种核心骨架，例如治疗消化性溃疡药物、治疗骨质疏松症药物、治疗焦虑症药物等。如图1所示，列举了E-I五种市售药物分子。
众所周知，筛选新的药物先导化合物需要大量多样性的分子结构，因此研究一些简单、高效、实用、新颖的构建氮杂环化合物的合成方法无疑对于寻找有效药物十分重要。此外，根据药物设计的拼合及活性叠加原理，将具有特定结构的活性单元并在一起，而表现出特殊生物活性的研究也引起了高度关注。由于氮杂环和含硫化合物在医药领域的重要性，若将两种结构片段连接在一起形成“含硫氮杂环化合物”，可能产生更好的生物活性和药理活性。然而，现有此类化合物的分子设计和合成工艺，反应步骤复杂，研发周期较长，无法满足新药研发中活性先导化合物的筛选需求。
发明内容
基于上述现有问题，本发明考虑到2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类杂环化合物的重要性，发展了一种构建同时包含2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶骨架的含硫杂环化合物，并提供一种铜催化“一锅法”高效合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的方法。即通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼(简称Ullmann)偶联及C-H键活化策略构建C-3 位硫代咪唑并吡啶类化合物。
一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的合成方法：以以邻卤代苯胺衍生物,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸盐或含氮有机碱中的至少一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以有机极性溶剂为溶剂，在氧气和一定温度条件下反应，基于铜催化Ullmann 偶联及C-H键活化策略制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
其中，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的邻卤代苯胺类化合物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物是其芳环上被取代后的化合物，其通式如式(Ⅲ) 所示：
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种；
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有烷基或卤素取代基的苯环。
一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，优选基于Ullmann偶联及C-H键活化策略铜催化合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物，更优选包括如下步骤：
(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加入取代的邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳，取代的咪唑并吡啶类化物，铜盐催化剂，1,10-氮杂菲，加入碳酸盐或含氮有机碱，用注射器加入有机极性溶剂，将上述物质加入反应管后，密封并将充满氧气的氧气球接到反应管上，将反应管放在一定温度油浴锅中，在氧气氛围和一定温度条件下反应；
(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入3mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1-15:1，v/v))，制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
优选地，所述的二硫化碳为咪唑并吡啶类化合物的1.0～3.0倍物质的量；
优选地，铜盐催化剂用量为咪唑并吡啶类化合物的0.1-0.3倍物质的量；
优选地，咪唑并吡啶用量为为咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量，
优选地，1,10-氮杂菲用量为咪唑并吡啶类化合物的0.2-0.6倍物质的量；
优选地，碱用量为咪唑并吡啶类化合物的2.0-4.0倍物质的量。
进一步，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物，通式如式(Ⅰ)所示：
所述的邻卤代苯胺衍生物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物为芳环上被取代后的化合物，其通式如式 (Ⅲ)所示：
其中：
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种。
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有各种烷基或卤素取代基的苯环。
优选地，所述的取代基R1、R2分别为0、1或2个。
上面提到的取代基R1、R2的定义是广义的，其本身可以是未取代的或者是被选自诸如卤素、C1-C10烷基(优选C1-C5烷基)、C6-C10芳烃或取代芳烃。
优选地，所述的铜盐催化剂为CuI，CuBr，CuCl中的一种。
优选地，所述的溶剂DMF，DMSO，NMP，甲苯中的一种，所述溶剂用量并没有特别的限定，只要完全没过反应物，其能够使得反应顺利进行即可。
优选地，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，DBU中的一种。
优选地，所述的邻卤代苯胺，指邻氯苯胺，邻溴苯胺，邻碘苯胺中的一种。
优选地，所述的反应是在常压和氧气下进行，所述的反应温度为110℃～140℃，反应时间为6h～12h。
本发明还提供一种基于乌尔曼偶联及C-H键活化策略的上述铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法在合成筛选抗癌或抗病毒先导化合物中的应用，实现了多米诺串联反应策略，具体反应历程优选如下所述：
首先，邻卤代苯胺(II)和二硫化碳发生加成反应得到加成产物；然后，加成产物通过分子内铜催化Ullmann偶联反应得到环化产物，环化产物异构化得到中间体2-巯基苯并噻唑；2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类化合物(III)通过铜催化的C-H键活化反应得到目标产物(I)。
在本发明的一些优选实施方式中，乌尔曼偶联反应即卤代芳香族化合物在铜盐催化下和亲核试剂之间的交叉偶联反应，C-H键活化即金属催化剂选择性的使C-H键发生断裂，进一步发生后续官能团化的反应。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明的制备方法不需要苛刻的条件，可以通过一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，邻卤代苯胺胺衍生物、取代的咪唑并吡啶的取代基个数和种类也无特别限制。
有益效果：
筛选新的药物先导化合物需要大量多样性的分子结构，因此研究一些简单、高效、实用、新颖的构建氮杂环化合物的合成方法无疑对于寻找有效药物十分重要。此外，根据药物设计的拼合及活性叠加原理，将具有特定结构的活性单元并在一起，而表现出特殊生物活性的研究也引起了高度关注。由于氮杂环和含硫化合物在医药领域的重要性，若将两种结构片段连接在一起形成“含硫氮杂环化合物”，可能产生更好的生物活性和药理活性。因此探索快速、简洁并大量合成该类化合物的方法具有重要意义。
本发明制备方法以不同取代的邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，DBU 中的一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以DMF，DMSO，NMP，甲苯中的一种为溶剂，在氮气和一定温度条件下反应，基于铜催化多米诺串联策略高效合成出 C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。该方法具有反应步骤少、底物范围广、成本低、产率高以及官能团兼容性好等优势，能够在较短周期内合成多种此类化合物，以供药活筛选。
附图说明
图1为含有2-巯基苯并噻唑骨架和咪唑并吡类骨架的药物活性分子；
图2为含有2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶骨架的含硫杂环分子；
图3为本发明铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法反应机理图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例1：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，氯化亚铜(0.02mmol)，邻碘苯胺(0.3mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1v/v))，得到目标产物56.7mg,产率79％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.39(d,1H,J＝6.8Hz),8.20(d,2H,J＝7.3Hz),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.79(d,1H,J＝9.0Hz), 7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.47-7.39(m,5H),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),6.96(t,1H,J＝ 6.8Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.1,154.5,152.4,147.7,135.4,132.6, 129.1,128.5,128.4,127.6,126.3,124.6,124.4,122.0,121.0,117.9,103.7,104.1.
HRMS calcd for C20H14N3S2[M+H]+:360.0624；found 360.0623.
实施例2：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.04mmol)， 2-碘-5-甲基苯胺(0.3mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钠(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMF(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌9小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1 v/v))，得到目标产物55.2mg,产率74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.61(d,1H,J＝ 6.7Hz),8.14(d,2H,J＝7.5Hz),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),7.69(t,2H,J＝9.7Hz), 7.57(t,1H,J＝7.8Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.41(t,1H,J＝7.3Hz),7.16-7.12 (m,2H),2.38(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.3,154.9,151.4,147.6,136.7,133.2,132.2,129.5,129.1,128.9,128.5,126.5,125.6 122.1,122.0,117.9,114.9,104.2,21.4.
HRMS calcd for C21H16N3S2[M+H]+:374.0780；found 374.0779.
实施例3：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钾(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物65.2mg,产率83％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.37(d,1H,J＝ 6.9Hz),8.17(d,2H,J＝7.2Hz),7.84(s,1H),7.79(d,1H,J＝9.0Hz),7.46-7.39(m, 5H),7.20(d,1H,J＝8.6Hz),6.97(t,1H,J＝6.8Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ170.4,155.2,152.4,147.7,133.6,132.5,132.4,129.1,128.5,128.4,127.7,124.9,124.2,121.9,121.7,117.9,113.8,103.7.
HRMS calcd for C21H13ClN3S2[M+H]+:394.0234；found 394.0230.
实施例4：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，醋酸铜(0.06mmol)，2- 氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.06mmol)，碳酸钾(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMF(2.0mL)，将反应管放在140℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1v/v))，得到目标产物60.4mg,产率78％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.25(d,1H,J＝7.0Hz),8.08(d,2H,J＝8.2Hz),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.55(t,2H,J＝8.1Hz), 7.40(t,1H,J＝7.7Hz),7.26-7.22(m,3H),6.78(d,1H,J＝7.0Hz),2.46(s,3H), 2.37(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ169.0,154.6,152.4,148.1,139.0,138.9,135.5,129.9,129.2,128.2,126.2,124.5,123.5,122.0,121.0,116.4,116.2,103.0,21.4,21.3.HRMS calcd for C22H18N3S2[M+H]+:388.0937；found 388.0938.
实施例5：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，氯化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-甲基苯胺(0.2mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.2mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1 v/v))，得到目标产物61.0mg,产率76％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.22(d,1H,J＝ 7.0Hz),8.08(d,2H,J＝8.1Hz),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.41(d,1H,J＝8.2Hz), 7.23(d,2H,J＝8.1Hz),7.06(d,1H,J＝8.2Hz),6.75(d,1H,J＝7.0Hz),2.44(s, 6H),2.36(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.8,154.9,152.3,148.0,138.9,138.7,136.3,132.3,129.9,129.2,128.2,125.9,123.4,122.0,120.5,116.3,116.1,103.0,21.4,21.3.HRMS calcd for C23H20N3S2[M+H]+:402.1093；found 402.1089.
实施例6：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，吡啶(0.4mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.4mmol)，NMP(2.0mL)，将反应管放在 130℃油浴锅中搅拌10小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(15:1v/v))，得到目标产物69.1mg,产率82％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.24(d,1H,J＝ 7.0Hz),8.06(d,2H,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.5Hz), 7.24-7.20(m,3H),6.79(d,1H,J＝6.9Hz),2.47(s,3H),2.37(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ171.4,155.4,152.5,148.1,139.1,139.0,133.7,132.3,129.7,129.3,128.2,124.9,123.4,121.9,121.7,116.3,102.6,21.4,21.3.
HRMS calcd for C22H17ClN3S2[M+H]+:422.0547；found 422.0550.
实施例7：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-溴苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，三乙胺(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(3.0mL)，将反应管放在130℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(4:1v/v))，得到目标产物67.7mg,产率87％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.18-8.10(m, 3H),7.79(d,1H,J＝8.2Hz),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.36-7.28(m,4H),7.16(t,1H, J＝7.8Hz),6.97(s,1H),6.55(d,1H,J＝7.5Hz),3.81(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.9,160.0,154.5,152.3,149.3,135.4,132.7,128.9,128.4,128.3,128.2,126.2,124.7,124.5,122.0,121.0,108.4,95.4,55.7.
HRMS calcd for C21H16N3OS2[M+H]+:390.0729；found 390.0721.
实施例8：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-碘-5-甲基苯胺(0.5mmol)，1,10-氮杂菲(0.06mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.4mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌7小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1 v/v))，得到目标产物64.5mg,产率80％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.19-8.16(m, 3H),7.68(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.38(d,1H,J＝7.5Hz),7.08(d,2H,J＝9.1 Hz),6.65(d,1H,J＝7.5Hz),3.91(s,3H),2.45(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.7,160.1,155.0,152.2,149.2,136.4,132.7,132.4,128.9,128.5,128.2,126.0,124.8,122.1,120.5,108.4,102.8,95.4,55.8,21.4.
HRMS calcd for C22H18N3OS2[M+H]+:404.0886；found 404.0879.
实施例9：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-氯-5-氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在 110℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1v/v))，得到目标产物74.5mg,产率88％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.17-8.15(m, 3H),7.85(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.38(t,1H,J＝7.4Hz),7.21(d,1H,J＝8.5Hz), 7.06(s,1H),6.66(d,1H,J＝7.4Hz),3.91(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ171.3,160.1,155.4,152.5,149.4,133.7,132.6,132.4,129.0,128.5,128.2,124.9,124.6,121.9,121.7,108.6,102.2,95.5,55.8.
HRMS calcd for C21H15ClN3OS2[M+H]+:424.0340；found 424.0345.
实施例10：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-碘苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1v/v))，得到目标产物56.4mg,产率66％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.78(s,1H), 8.21(d,2H,J＝7.0Hz),7.89(t,2H,J＝7.7Hz),7.61(d,1H,J＝8.0Hz),7.57(d,1H, J＝7.9Hz),7.49-7.41(m,4H),7.28(t,1H,J＝7.7Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ166.1,154.3,153.9,147.5,135.3,131.9,129.6,128.7,128.5,126.5,126.3(J＝247.3),124.9,123.5(J＝10.2),122.5(J＝51.1),122.3,121.1,118.6,118.2(J＝34.3),106.2.
HRMS calcd for C21H13F3N3S2[M+H]+:428.0497；found 428.0499.
实施例11：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-氯-5-甲基苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物52.9mg,产率60％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.78(s,1H), 8.21(t,2H,J＝7.1Hz),7.88(d,1H,J＝9.4Hz),7.70(s,1H),7.56(d,1H,J＝9.4 Hz),7.49-7.43(m,4H),7.26(s,1H),7.12(d,1H,J＝8.2Hz),2.46(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ165.9,154.7,153.8,147.5,136.7,132.3,132.0,129.6,128.7,128.5,126.4,124.3,123.7(J＝269.9),122.4,122.1,120.6,118.6,118.1(J＝34.4),106.4,21.4.
HRMS calcd for C22H15F3N3S2[M+H]+:442.0654；found 442.0659.
实施例12：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-氯-5-氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌11小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物64.5mg,产率70％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.76(s,1H), 8.19(t,2H,J＝4.1Hz),7.90(d,1H,J＝9.4Hz),7.87(s,1H),7.58(d,1H,J＝9.4 Hz),7.52-7.43(m,4H),7.25(t,1H,J＝3.2Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.4,155.1,154.1,147.6,133.6,132.7,131.8,129.7,129.1,128.7,128.5,125.3,123.3(J＝5.5),123.1(J＝269.9),122.2,121.8,118.7,111.6,105.8.
HRMS calcd for C21H12ClF3N3S2[M+H]+:462.0108；found 462.0102.
实施例13：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，NMP(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌11小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1v/v))，得到目标产物71.1mg,产率84％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.17(d,1H,J＝ 7.5Hz),8.14(d,2H,J＝8.4Hz),7.88(d,1H,J＝8.2Hz),7.57(d,1H,J＝8.0Hz), 7.40-7.38(m,3H),7.24(d,1H,J＝7.3Hz),7.03(s,1H),6.65(d,1H,J＝7.5Hz), 3.91(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.3,160.1,154.5,151.0,149.3,135.4,134.9,131.2,129.4,128.7,128.5,126.3,124.7,124.6,122.1,121.0,108.6,95.4,55.8.
HRMS calcd for C21H15ClN3OS2[M+H]+:424.0340；found 424.0336.
实施例14：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，三乙胺(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1v/v))，得到目标产物60.5mg,产率74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.74(s,1H), 8.43(d,1H,J＝6.8Hz),8.37(d,1H,J＝8.6Hz),7.92-7.89(m,3H),7.84-7.82(m, 2H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.49-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.23(d,1H,J＝ 8.1Hz),6.97(t,1H,J＝6.5Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.0,154.5,152.2,147.8,135.4,133.5,133.2,130.0,128.7,128.2,128.1,127.7,127.6,126.6,126.3,126.2,125.7,124.6,124.4,122.1,121.0,117.9,113.8.
HRMS calcd for C24H16N3S2[M+H]+:410.0780；found 410.0784.
实施例15：
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.8mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1 v/v))，得到目标产物66.8mg,产率82％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.37(d,1H,J＝ 6.8Hz),8.08(d,2H,J＝8.0Hz),7.90(s,1H),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),7.47-7.40(m, 2H),7.26-7.20(m,3H),6.96(t,1H,J＝6.8Hz),2.38(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ170.8,155.3,152.6,147.8,139.2,133.7,132.4,129.6,129.3,128.2,127.6,124.9,124.2,121.9,121.7,117.9,113.7,103.4,21.3.
HRMS calcd for C21H15ClN3S2[M+H]+:408.0390；found 408.0381.
上述是对本发明优选的实施例的说明，以使本领域技术人员能够实现或使用本发明，对这些实施例的一些修改对本领域专业人员来说是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的范围或精神情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明范围不受上述具体实施例的限制。
Claims (10)
1.一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于，以邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸盐或含氮有机碱中的至少一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以有机极性溶剂为溶剂，在氧气气氛中，基于铜催化乌尔曼偶联及C-H键活化制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物；
其中，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的邻卤代苯胺类化合物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物是其芳环上被取代后的化合物，其通式如式(Ⅲ)所示：
其中：
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种；
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有烷基或卤素取代基的苯环。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加入取代的邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳，取代的咪唑并吡啶类化合物，铜盐催化剂，1,10-氮杂菲，加入碳酸盐或含氮有机碱，用注射器加入有机极性溶剂，将上述物质加入反应管后，密封并将充满氧气的氧气球接到反应管上，将反应管放在一定温度油浴锅中，在氧气氛围和一定温度条件下反应；
(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入3mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1-15:1，v/v))，制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的二硫化碳为咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量；铜盐催化剂用量为咪唑并吡啶类化合物的0.1-0.3倍物质的量；邻卤代苯胺用量为咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量，1,10-氮杂菲用量为咪唑并吡啶类化合物的0.2-0.6倍物质的量；碱用量为咪唑并吡啶类化合物的2.0-4.0倍物质的量。
4.根据权利要求3所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的取代基R1和/或R2为0、1或2个。
5.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法，其特征在于：所述的一价铜催化剂为铜盐CuI，CuBr或CuCl中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机极性溶剂极性参数大于2.4，优选为DMF、DMSO、NMP或甲苯中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，或DBU中的至少一种。
8.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的邻卤代苯胺为邻氯苯胺、邻溴苯胺和邻碘苯胺中的一种。
9.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的反应是在常压下进行，所述的反应温度为110℃-140℃，反应时间为6h-12h。
10.一种基于乌尔曼偶联及C-H键活化策略的根据权利要求1-9任一项所述的铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法在合成筛选抗癌或抗病毒先导化合物中的应用，其特征在于，
首先，邻卤代苯胺(II)和二硫化碳发生加成反应得到加成产物；然后，加成产物通过分子内铜催化Ullmann偶联反应得到环化产物，环化产物异构化得到中间体2-巯基苯并噻唑；2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类化合物(III)通过铜催化的C-H键活化反应得到目标产物(I)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910545345.8A CN110294757B (zh) | 2019-06-22 | 2019-06-22 | 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910545345.8A CN110294757B (zh) | 2019-06-22 | 2019-06-22 | 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110294757A true CN110294757A (zh) | 2019-10-01 |
| CN110294757B CN110294757B (zh) | 2020-07-31 |
Family
ID=68028684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910545345.8A Active CN110294757B (zh) | 2019-06-22 | 2019-06-22 | 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110294757B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106866534A (zh) * | 2017-04-11 | 2017-06-20 | 曲阜师范大学 | C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 |
| CN106866535A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-06-20 | 曲阜师范大学 | 一种c‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 |
-
2019
- 2019-06-22 CN CN201910545345.8A patent/CN110294757B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106866535A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-06-20 | 曲阜师范大学 | 一种c‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 |
| CN106866534A (zh) * | 2017-04-11 | 2017-06-20 | 曲阜师范大学 | C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LIN ZHANG等: "7¢-Substituted Benzothiazolothio- and Pyridinothiazolothio-Purines as Potent Heat Shock Protein 90 Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
| YOGESH SIDDARAJU等: "Iodine-Catalyzed Cross Dehydrogenative Coupling Reaction: A Regioselective Sulfenylation of Imidazoheterocycles Using Dimethyl Sulfoxide as an Oxidant", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| ZHISHUO ZHENG等: "Copper-catalyzed thiolation of imidazo[1,2-a]pyridineswith (hetero)aryl thiols using molecular oxygen", 《CATALYSIS COMMUNICATIONS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110294757B (zh) | 2020-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107188840B (zh) | 一种不对称二芳基硒醚化合物的合成方法 | |
| CN110183379A (zh) | 一种铜催化一锅法制备c-4位砜基取代异喹啉酮类化合物的合成方法及应用 | |
| CN107188841A (zh) | 一种不对称二芳基单硒醚化合物的合成方法 | |
| CN109651225A (zh) | 一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法 | |
| CN112266355A (zh) | 一种在可见光下利用微通道反应装置合成c-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法 | |
| CN108794426B (zh) | 一种杂环二硫代氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN105218540B (zh) | 一种C‑3位硫代咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物的制备方法 | |
| CN108129478A (zh) | 一种有机砜化合物的铜催化合成方法及应用 | |
| CN110668987B (zh) | 一种可见光促进二硫代氨基甲酸酯类化合物的合成方法及应用 | |
| CN107033048A (zh) | 一种芳基甲基硒醚化合物的合成方法 | |
| CN110294757A (zh) | 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 | |
| CN102516219B (zh) | 卤代多羟基山酮衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN108484518A (zh) | 一种2-（2,4,6-三甲基苯硒基）-5-甲基苯并恶唑化合物及制备方法 | |
| CN113045479B (zh) | 一种可见光促进3-羟基异吲哚-1-酮类化合物的合成方法 | |
| CN108558785A (zh) | 一种5-芳基-2-芳硒基-1,3-噁唑化合物及制备方法 | |
| CN113072481B (zh) | 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用 | |
| CN105481865B (zh) | 一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法 | |
| CN113354498B (zh) | 一种由芳香族C-N/O/Cl/Br/I键还原为芳香族C-H/D的方法 | |
| CN109776409B (zh) | 一种利用微通道反应装置合成c-2位多氟官能基团取代喹啉的方法 | |
| CN103073520B (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| CN108727373A (zh) | 一种c-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法 | |
| CN110078699B (zh) | 一种可见光促进的c-3位硫氰酸根取代4-胺基香豆素类衍生物的合成方法 | |
| CN109678862A (zh) | 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN105622544B (zh) | 一种n-磺酰基-3,4-二氢-2h-1,4-噻嗪的合成方法 | |
| CN114195753B (zh) | 一种钌催化一锅法制备3,4-二苯基异香豆素衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |