CN106866535A - 一种c‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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CN106866535A CN201710045448.9A CN201710045448A CN106866535A CN 106866535 A CN106866535 A CN 106866535A CN 201710045448 A CN201710045448 A CN 201710045448A CN 106866535 A CN106866535 A CN 106866535A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms

Abstract

本发明公开了一种C‑4位硫代吡唑类化合物的制备方法。以酰基乙酸乙酯类化合物、芳基肼类化合物和硫酚类化合物为原料，DMSO为溶剂，碘单质为催化剂，在60℃～90℃条件下反应18h～30h，高效合成出C‑4位硫代吡唑类化合物。本发明制备方法是一种通用的方法，适合于合成各种C‑4位硫代吡唑类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有高的普适性，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势。

Description

一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于合成化学领域，涉及一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
含硫化合物在生物活性产物、药物农用化学品和功能材料中广泛存在。因此，在当今有机化学领域，找到一种新颖、有效的构建C-S键的方法十分必要。在过去的几十年里，过渡金属催化的C-S键构建反应已经被广泛的研究，已经被证明是一种高效的合成方法。在这一方面，钯、铁、铜催化下的硫醇或二硫化物与卤代芳烃、类卤化物或芳基硼酸的交叉偶联反应已经成为了一种通用的构建C-S键的方法。最近几年，过渡金属催化或者无金属催化下，通过C-H键的硫化过程来合成C-S键也已被广泛研究。在这些研究中，不同的硫化试剂，比如芳基磺酰肼、二芳基二硫醚、芳基磺酰氯、亚磺酸、亚磺酸钠等被广泛应用。但是，这些硫化试剂均需要无水条件或者通过多步反应来进行合成目标产物。因此，直接使用硫醇作为硫化试剂具有重要的意义。
最近几年，吡唑，这种典型的N-杂环类化合物，因其在染料、药物和在农用化学品中的广泛应用，已经受到了广泛的关注。在许多具有生物活性的天然产物中，吡唑骨架也是关键的核心结构。更重要的是，在各种商业化的药物中，吡唑也是具有高价值的结构单元。众所周知，化合物的生物活性主要取决于官能团的性质。因此，引入硫醇来得到具有区位选择性的吡唑类化合物，可以增加或者改变它的药学及生物学活性。然而，同时具有吡唑和硫醇骨架结构的化合物的合成方法很少见。不久前，2016年，印度特尔大学的Purohit课题组报道了一种钯催化吡唑啉酮硫苯基化合成苯硫基吡唑的方法；2014年，天津师范大学的赵霞课题组报道了一种在120度下，碘催化，对甲基苯磺酸参与硫苯基化吡唑啉酮和磺酰肼的合成方法。然而，挑战依然存在。发展一种更加简单的、环境友好的、可持续的合成具有生物活性的硫代吡唑类化合物的方法极其重要。
在当代有机化学领域，寻找高效、简单、绿色的从简单的化合物构建各种不同的、复杂的化合物的方法已经引起了广泛的关注。多组分反应（MCRs）就是一种很好的方法，受到了广泛的关注。“一锅法”多组分反应可以在一个反应中同时构成多个化学键，有很多优点，比如操作简单，反应自动化，产率最大化、副产物少、符合绿色化学要求等。一般来讲，“理想的”多组分反应需要两个条件，一是第三种组分不会与前两种组分发生反应使反应体系复杂化，二是第一步反应的中间产物可以自发地与下一种组分发生反应。因此，设计一种新的、绿色的多组分反应备受关注但富有挑战性，尤其是在有机合成、药物发现和材料科学等领域。另一方面，考虑到环境的影响，通过使用DMSO（二甲基亚砜）作为氧化剂来构建一个温和的、绿色的催化条件的重要性也更加凸显出来。
发明内容
本发明考虑到吡唑环和含硫杂环的重要性，针对现有技术中存在的上述不足，提供一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法。即通过碘催化的环化缩合和在无金属、无溶剂条件下的C-H键的硫化反应来构建硫代吡唑类化合物的一种新颖的方法。
本发明技术方案如下：
一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法，是以碘单质为催化剂，DMSO（二甲基亚砜）为氧化剂，酰基乙酸乙酯、芳基肼类化合物和硫醇类化合物在60℃～90℃条件下反应18h～30h，通过三组分串联反应，制得C-4位硫代吡唑类化合物。
所述的制备方法，温度优选70℃，时间优选24h。在本发明制备方法中压强不是关键，在空气中进行，通常常压即可。
所述的碘单质用量优选为酰基乙酸乙酯3%～8%的物质的量；
所述的DMSO用量优选为酰基乙酸乙酯的2.5～3.5倍物质的量；
所述的芳基肼类化合物用量优选为酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物质的量；
所述的硫醇类化合物用量优选为酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物质的量。
所述的C-4位硫代吡唑类化合物，即含有一个吡唑的结构，并在吡唑的C-4位链接一个取代的硫醇基团，通式如式（Ⅰ）所示：
其中：
R1为连接在吡唑环上的取代基，选自芳基、C1～C20的直链或支链的烷基；烷基优选C1～C10烷基，如乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；
R2为连接在硫原子上的取代基，选自芳基或烷基；芳基优选苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基；
Ar为连接在氮原子上的取代基，选自芳基，优选苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基；
上面提到的取代基R1、R2、Ar的定义是广义的，其本身可以是未取代的或者是被选自诸如C1-C20烷基（优选C1-C6烷基）、C6-C10芳烃或取代芳烃。
上述式（Ⅰ）中，取代基R1、R2、Ar 可以为0、1、2或3个。
所述的酰基乙酸乙酯，即含有一个酰基基团链接在乙酸乙酯的末端碳上，通式如式（Ⅱ）所示，如乙酰乙酸乙酯或其被取代后的化合物。
所述的芳基肼类化合物，即含有一个肼基基团链接在芳香烃上，通式如式（Ⅲ）所示，如苯肼、对甲苯肼或其被取代后的化合物。
所述的硫醇类化合物，即含有一个巯基基团链接在芳香烃或烷烃上，通式如式（Ⅳ）所示，如苯硫酚、对甲基苯硫酚、丁硫醇或其被取代后的化合物。
式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）化合物中的取代基R1、R2、Ar的定义同式（Ⅰ）。
上述制备方法，反应完成后后处理方法为，将反应体系冷却至室温，依次加入水和硫代硫酸钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
所述的硅胶柱优选硅胶规格为200目～300目，纯化时采用体积比10:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
传统的合成硫代吡唑类化合物的方法往往需要苛刻的无水条件和繁多的反应步骤， 本发明的制备方法不需要苛刻的无水条件，可以通过“一锅法”一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各种C-4位硫代吡唑类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-4位硫代吡唑类化合物及其衍生物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，酰基乙酸乙酯类化合物、芳基肼类化合物和硫酚类化合物的取代基个数和种类也无特别限制。
本发明制备方法以酰基乙酸乙酯类化合物、芳基肼类化合物和硫酚类化合物为原料，DMSO为溶剂，碘单质为催化剂，反应温度为70℃，高效合成出C-4位硫代吡唑类化合物。该方法与传统的合成方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势。
具体实施方法
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例 1：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。通过TLC（薄层色谱）监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和5毫升稀释的硫代硫酸钠溶液，用20毫升乙酸乙酯萃取5次，将有机通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.122g，产率为87%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.22 (s, br, 1H), 7.76 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.28 (t, 3H, J = 10.0 Hz), 7.14-7.08 (m,3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.2, 152.5, 138.9,138.6, 129.5, 129.4, 129.2, 126.2, 125.4, 121.2, 87.5, 12.8. HRMS calc. forC16H14N2NaOS [M + Na]+305.0719, found 305.0721.
实施例 2：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），4-氯苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物4-（4-氯苯硫基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇0.128g，产率为81%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.34 (s, br, 1H), 7.75 (d, 2H, J =5.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz,ppm) δ157.3, 152.4, 138.6, 138.1, 130.0, 129.4, 127.0, 126.2, 121.2, 87.6,12.7. HRMS calc. for C16H13ClN2NaOS [M + Na]+339.0329, found 339.0335.
实施例 3：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），4-甲氧基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物4-（4-甲氧基苯硫基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇0.128g，产率为82%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.72 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.47 (t,2H, J = 10.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.88(d, 2H, J = 10.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz,ppm) δ158.0, 152.4, 138.5, 132.1, 129.4, 129.0, 128.3, 126.2, 121.1, 115.3,90.1, 55.6, 12.7. HRMS calc. for C17H16N2NaO2S [M + Na]+335.0825, found335.0827.
实施例 4：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-苯基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5醇0.129g，产率为87%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.20 (s, br, 1H), 7.78 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.10 (d, 2H,J = 10.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR(DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.7, 152.4, 138.7, 135.3, 134.8, 130.1, 129.3,126.1, 125.8, 121.2, 88.1, 20.9, 12.8. HRMS calc. for C17H16N2NaOS [M + Na]+319.0876, found 319.0872.
实施例 5：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-甲基苯肼（0.6毫摩尔），4-氯苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物4-（4-氯苯硫基）-3-甲基-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-醇0.138g，产率为84%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.60 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.33 (d,2H, J = 10.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.32(s, 3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ162.0, 156.8, 142.8,140.8, 140.4, 134.7, 134.6, 134.1, 131.8, 126.0, 92.2, 25.7, 17.4. HRMS calc.for C17H15 ClN2NaOS [M + Na]+ 353.0486, found 353.0483.
实施例 6：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-甲基苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物3-甲基-1-（4-甲基苯基）-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.133g，产率为86%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.60 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.27 (d,2H, J = 10.0 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.32(s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz, ppm) δ157.2,152.1, 136.2, 135.6, 135.2, 134.8, 130.1, 129.8, 125.8, 121.3, 88.5, 20.9,20.8, 12.7. HRMS calc. for C18H18N2NaOS [M + Na ]+ 333.1032, found 333.1033.
实施例 7：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-甲基苯肼（0.6毫摩尔），1-萘硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物3-甲基4-（1-萘硫基）-1-（4-甲基苯基）-1H-吡唑-5-醇0.145g，产率为84%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.80 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.72 (d,1H, J = 10.0 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H),7.27-7.26 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm)δ157.5, 152.3, 136.5, 135.8, 133.8, 131.4, 129.9, 129.0, 128.1, 127.2, 127.1,125.8, 124.5, 122.8, 121.4, 88.0, 20.9, 12.6. HRMS calc. for C21H18N2NaOS [M +Na]+ 369.1032, found 369.1034.
实施例 8：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-氯苯肼（0.6毫摩尔），苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（4-氯苯基）-3-甲基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.124g，产率为79%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 12.45 (s, br, 1H), 7.83 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.13-7.09 (m,3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.5, 152.9, 138.7,137.5, 130.2, 129.5, 129.4, 125.4, 125.3, 122.4, 88.1, 12.8. HRMS calc. forC16H13ClN2NaOS [M + Na]+ 339.0329, found 339.0335.
实施例 9：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-氯苯肼（0.6毫摩尔），4-氯苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（4-氯苯基）-4-（4-氯苯硫基）-3-甲基-1H-吡唑-5醇0.131g，产率为75%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 7.81 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.53 (d,2H, J = 10.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.13(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.5, 152.8, 137.9, 137.4, 130.2,130.1, 129.6, 129.4, 129.3, 127.1, 122.4, 87.7, 12.8. HRMS calc. forC16H12Cl2N2NaOS [M + Na ]+ 372.9940, found 372.9944.
实施例 10：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-氯苯肼（0.6毫摩尔），4-甲氧基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1-（4-氯苯基）-4-（4-甲氧基苯硫基）-3-甲基-1H-吡唑-5-醇0.138g，产率为80%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 12.36 (s, br, 1H), 7.79 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.88 (d, 2H,J = 10.0 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ158.1, 152.8, 138.0, 137.5, 130.1, 129.4, 128.9, 128.3, 122.4, 115.3, 89.9,55.6, 12.8. HRMS calc. for C17H15ClN2NaO2S [M + Na]+ 349.0435, found 349.0436.
实施例 11：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），4-氯苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（4-氯苯基）-3-甲基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.137g，产率为83%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 12.39 (s, br, 1H), 7.82 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.00 (d, 2H,J = 10.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.3, 152.9, 137.6, 135.1, 134.8, 130.1, 129.3, 125.8, 122.4, 88.7, 20.9,12.8. HRMS calc. for C17H15ClN2NaOS [M + Na]+ 353.0486, found 353.0489.
实施例 12：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），2-氯苯肼（0.6毫摩尔），苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（2-氯苯基）-3-甲基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.102g，产率为65%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 11.95 (s, br, 1H), 7.67 (d, 1H, J =10.0 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 10.0 Hz), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.30 (t, 2H, J =10.0 Hz), 7.14-7.11 (m, 3H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.0, 152.4, 139.2, 132.0, 131.9, 131.1, 130.6, 130.5, 129.5, 129.1, 128.4,125.3, 125.1, 84.8, 12.9. HRMS calc. for C16H13ClN2NaOS [M + Na ]+ 339.0329,found 339.0335.
实施例 13：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），2-氯苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（2-氯苯基）-3-甲基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.114g，产率为69%。
1H NMR (DMSO-d, 500 MHz, ppm) δ 11.91 (s, br, 1H), 7.66 (d, 1H, J =10.0 Hz), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.11 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 10.0Hz), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.8,152.3, 138.4, 131.9, 131.1, 130.6, 130.5, 129.9, 129.4, 129.1, 128.4, 126.8,84.7, 21.2, 12.8. HRMS calc. for C17H15ClN2NaOS [M + Na]+ 353.0486, found353.0483.
实施例 14：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），2-氯苯肼（0.6毫摩尔），4-氯苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物1-（2-氯苯基）-4-（4-氯苯硫基）-3-甲基-1H-吡唑-5-醇0.105g，产率为60%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ 12.12 (s, br, 1H), 7.66 (dd, 1H, J =10.0 Hz), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.36 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 10.0Hz), 2.11 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ156.9, 152.4, 138.4,135.7, 131.9, 131.1, 130.6, 130.5, 129.9, 129.4, 128.4, 126.9, 84.7, 12.8.HRMS calc. for C16H12Cl2N2NaOS [M + Na]+ 372.9940, found 372.9944.
实施例 15：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），4,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（20:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-1-苯基-4-（苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.121g，产率为73%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ11.96 (s, br, 1H), 7.78 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.11 (t, 1H, J = 5.0Hz), 7.11 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.30 (s, 9H). 13CNMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ161.0, 157.0, 139.6, 139.0, 129.4, 129.3, 126.3,125.1, 125.0, 121.7, 84.3, 34.1, 29.4. HRMS calc. for C19H20N2NaOS [M + Na]+ 347.1189, found 347.1183.
实施例 16：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），4,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（20:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-1-苯基-4-（4-甲基苯硫基）-1H-吡唑-5-醇0.133g，产率为79%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ11.92 (s, br, 1H), 7.77 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.08 (d, 2H,J = 10.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). 13C NMR(DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ160.9, 156.9, 139.1, 137.6, 134.3, 130.0, 129.4,126.3, 125.1, 121.7, 84.6, 34.1, 29.4. HRMS calc. for C20H22N2NaOS [M + Na ]+ 361.1345, found 361.1348.
实施例 17：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），4,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），4-氯苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（20:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-4-（4-氯苯硫基）-1-苯基-1H-吡唑-5-醇0.129g，产率为72%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.03 (s, br, 1H), 7.77 (d, 2H, J =5.0 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 1.30 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz,ppm) δ160.9, 157.0, 138.8, 129.9, 129.7, 129.4, 129.3, 126.6, 126.4, 121.7,83.9, 34.1, 29.4. HRMS calc. for C19H19ClN2NaOS [M + Na]+ 381.0799, found381.0783.
实施例 18：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），4,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），1-萘硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（20:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-4-（1-萘硫基）-1-苯基-1H-吡唑-5-醇0.149g，产率为80%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ11.98 (s, br, 1H), 7.85-7.81 (m, 4H),7.77 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.31 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 7.26(d, 1H, J = 10.0 Hz), 1.32 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ160.9,157.1, 139.1, 137.4, 133.8, 131.3, 129.4, 128.8, 128.1, 127.2, 126.4, 125.6,124.1, 122.2, 121.8, 84.2, 34.1, 29.4. HRMS calc. for C23H22N2NaOS [M + Na ]+ 397.1345, found 397.1346.
实施例 19：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），4,4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯（0.5毫摩尔），4-三氟甲基苯肼（0.6毫摩尔），4-甲基苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（15:1，v/v）），得到目标产物3-叔丁基-4-（4-甲基苯硫基）-1-（4-三氟甲基苯基）-1H-吡唑-5-醇0.146g，产率为72%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.43 (s, br, 1H), 8.07 (d, 2H, J =10.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.22 (s, 9H), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ162.0,157.9, 142.1, 135.7, 134.4, 130.0, 129.1 (q, J = 204.3Hz), 126.6 (q, J = 32.3Hz), 125.1, 123.6, 85.6, 34.2, 29.2, 20.8, . HRMS calc. for C21H21 F3N2NaOS [M+ Na]+ 429.1219, found 429.1214.
实施例 20：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），苯甲酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），苯硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物1,3-二苯基-4-苯硫基-1H-吡唑-5-醇0.120g，产率为70%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.44 (s, br, 1H), 7.90-7.88 (m, 4H),7.54 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.29 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 7.14-7.11 (m, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.1, 151.9, 150.2, 140.6,139.1, 138.8, 136.8, 129.6, 129.5, 128.7, 127.5, 125.5, 125.2, 115.5, 85.6.HRMS calc. for C21H16N2NaOS [M + Na]+ 367.0876, found 367.0877.
实施例 21：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升 Schlenk（施兰克）管中装入I2（0.025毫摩尔），苯甲酰乙酸乙酯（0.5毫摩尔），苯肼（0.6毫摩尔），1-萘硫酚（0.6毫摩尔），加入3倍量DMSO，将管放在空气中搅拌，在70℃下反应24h。监测反应进度方法及反应完成后后处理方法同实施例1。残余物用硅胶柱进行纯化（硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（10:1，v/v）），得到目标产物4-（1-萘硫基）-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-醇0.148g，产率为75%。
1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz, ppm) δ12.51 (s, br, 1H), 7.94-7.91 (m, 4H),7.85 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.59-7.54 (m, 3H),7.47-7.32 (m, 7H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz, ppm) δ157.1, 152.1, 138.8,136.8, 133.9, 131.4, 129.5, 129.2, 128.9, 128.8, 128.1, 127.5, 127.3, 127.2,127.0, 125.8, 124.2, 122.5, 122.2, 85.6. HRMS calc. for C25H18N2NaOS [M + Na]+ 417.1032, found 417.1035。

Claims (10)

1.一种C-4位硫代吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：是以碘单质为催化剂，DMSO（二甲基亚砜）为氧化剂，酰基乙酸乙酯、芳基肼类化合物和硫醇类化合物在60℃～90℃条件下反应18h～30h，通过三组分串联反应，制得C-4位硫代吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：温度为70℃，时间为24h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碘单质用量为酰基乙酸乙酯3%～8%的物质的量；DMSO用量为酰基乙酸乙酯的2.5～3.5倍物质的量；芳基肼类化合物用量为酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物质的量；硫醇类化合物用量为酰基乙酸乙酯1.5～2.5倍的物质的量。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C-4位硫代吡唑类化合物，即含有一个吡唑的结构，并在吡唑环的C-4位链接一个取代的硫醇基团，通式如式（Ⅰ）所示：
其中：
R1为连接在吡唑环上的取代基，选自芳基、C1～C20的直链或支链的烷基；所述的烷基为C1～C10烷基；
R2为连接在硫原子上的取代基，选自芳基或烷基；
Ar为连接在氮原子上的取代基，选自芳基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：R1为乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；R2为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基；Ar为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：取代基R1、R2、Ar为0、1、2或3个。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酰基乙酸乙酯，即含有一个酰基基团链接在乙酸乙酯的末端碳上，通式如式（Ⅱ）所示；
所述的芳基肼类化合物，即含有一个肼基基团链接在芳香烃上，通式如式（Ⅲ）所示；
所述的硫醇类化合物，即含有一个巯基基团链接在芳香烃或烷烃上，通式如式（Ⅳ）所示：
式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）化合物中的取代基R1、R2、Ar的定义同式（Ⅰ）。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的酰基乙酸乙酯为乙酰乙酸乙酯或其被取代后的化合物；所述的芳基肼类化合物为苯肼、对甲苯肼或其被取代后的化合物；所述的硫醇类化合物为苯硫酚、对甲基苯硫酚、丁硫醇或其被取代后的化合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应完成后后处理方法为，将反应体系冷却至室温，依次加入水和硫代硫酸钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的硅胶柱中硅胶规格为200～300目，纯化时采用体积比10:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
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