CN110294757B - 一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 - Google Patents

一种铜催化一锅法制备c-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种铜催化“一锅法”制备C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法。该方法以不同取代的邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼偶联(Ullmann偶联)及C‑H键活化策略构建C‑3位硫代咪唑并吡啶类化合物。该方法具有反应步骤少、成本低等优势。通过该方法制得的C‑3位硫代咪唑并吡啶类衍生物有望作为先导化合物在抗癌、抗病毒药物研发领域得到应用。

Description

一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合 成方法及应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种铜催化“一锅法”高效合成具有潜在抗癌抗病毒活性的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法。
背景技术
2-巯基苯并噻唑是一类重要的含硫杂环，在天然产物，药物以及具有生物活性分子中大量存在，如图1中，列举了A-D四个具有生物活性的含硫2-巯基苯并噻唑骨架的有机分子。另一方面，咪唑并吡啶类化合物也具有较好的生物学和药物学活性，在抗肿瘤药物，抗病毒药物，以及抗菌剂方面都有着广泛的应用。值得一提的是，一些市售药物也含有这种核心骨架，例如治疗消化性溃疡药物、治疗骨质疏松症药物、治疗焦虑症药物等。如图1所示，列举了E-I五种市售药物分子。
众所周知，筛选新的药物先导化合物需要大量多样性的分子结构，因此研究一些简单、高效、实用、新颖的构建氮杂环化合物的合成方法无疑对于寻找有效药物十分重要。此外，根据药物设计的拼合及活性叠加原理，将具有特定结构的活性单元并在一起，而表现出特殊生物活性的研究也引起了高度关注。由于氮杂环和含硫化合物在医药领域的重要性，若将两种结构片段连接在一起形成“含硫氮杂环化合物”，可能产生更好的生物活性和药理活性。然而，现有此类化合物的分子设计和合成工艺，反应步骤复杂，研发周期较长，无法满足新药研发中活性先导化合物的筛选需求。
发明内容
基于上述现有问题，本发明考虑到2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类杂环化合物的重要性，发展了一种构建同时包含2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶骨架的含硫杂环化合物，并提供一种铜催化“一锅法”高效合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的方法。即通过铜盐催化条件下，邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，通过乌尔曼(简称Ullmann)偶联及C-H键活化策略构建C-3 位硫代咪唑并吡啶类化合物。
一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的合成方法：以以邻卤代苯胺衍生物,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸盐或含氮有机碱中的至少一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以有机极性溶剂为溶剂，在氧气和一定温度条件下反应，基于铜催化Ullmann 偶联及C-H键活化策略制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
其中，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的邻卤代苯胺类化合物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物是其芳环上被取代后的化合物，其通式如式(Ⅲ) 所示：
Figure BDA0002103781540000021
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种；
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有烷基或卤素取代基的苯环。
一种铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，优选基于Ullmann偶联及C-H键活化策略铜催化合成C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物，更优选包括如下步骤：
(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加入取代的邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳，取代的咪唑并吡啶类化物，铜盐催化剂，1,10-氮杂菲，加入碳酸盐或含氮有机碱，用注射器加入有机极性溶剂，将上述物质加入反应管后，密封并将充满氧气的氧气球接到反应管上，将反应管放在一定温度油浴锅中，在氧气氛围和一定温度条件下反应；
(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入3mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1-15:1，v/v))，制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
优选地，所述的二硫化碳为咪唑并吡啶类化合物的1.0～3.0倍物质的量；
优选地，铜盐催化剂用量为咪唑并吡啶类化合物的0.1-0.3倍物质的量；
优选地，咪唑并吡啶用量为为咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量，
优选地，1,10-氮杂菲用量为咪唑并吡啶类化合物的0.2-0.6倍物质的量；
优选地，碱用量为咪唑并吡啶类化合物的2.0-4.0倍物质的量。
进一步，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物，通式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002103781540000031
所述的邻卤代苯胺衍生物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物为芳环上被取代后的化合物，其通式如式 (Ⅲ)所示：
Figure BDA0002103781540000032
其中：
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的化合物，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种。
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类化合物，选自含有各种烷基或卤素取代基的苯环。
优选地，所述的取代基R1、R2分别为0、1或2个。
上面提到的取代基R1、R2的定义是广义的，其本身可以是未取代的或者是被选自诸如卤素、C1-C10烷基(优选C1-C5烷基)、C6-C10芳烃或取代芳烃。
优选地，所述的铜盐催化剂为CuI，CuBr，CuCl中的一种。
优选地，所述的溶剂DMF，DMSO，NMP，甲苯中的一种，所述溶剂用量并没有特别的限定，只要完全没过反应物，其能够使得反应顺利进行即可。
优选地，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，DBU中的一种。
优选地，所述的邻卤代苯胺，指邻氯苯胺，邻溴苯胺，邻碘苯胺中的一种。
优选地，所述的反应是在常压和氧气下进行，所述的反应温度为110℃～140℃，反应时间为6h～12h。
本发明还提供一种基于乌尔曼偶联及C-H键活化策略的上述铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法在合成筛选抗癌或抗病毒先导化合物中的应用，实现了多米诺串联反应策略，具体反应历程优选如下所述：
首先，邻卤代苯胺(II)和二硫化碳发生加成反应得到加成产物；然后，加成产物通过分子内铜催化Ullmann偶联反应得到环化产物，环化产物异构化得到中间体2-巯基苯并噻唑；2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类化合物(III)通过铜催化的C-H键活化反应得到目标产物(I)。
在本发明的一些优选实施方式中，乌尔曼偶联反应即卤代芳香族化合物在铜盐催化下和亲核试剂之间的交叉偶联反应，C-H键活化即金属催化剂选择性的使C-H键发生断裂，进一步发生后续官能团化的反应。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明的制备方法不需要苛刻的条件，可以通过一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-3位硫代咪唑并吡啶类化合物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，邻卤代苯胺胺衍生物、取代的咪唑并吡啶的取代基个数和种类也无特别限制。
有益效果：
筛选新的药物先导化合物需要大量多样性的分子结构，因此研究一些简单、高效、实用、新颖的构建氮杂环化合物的合成方法无疑对于寻找有效药物十分重要。此外，根据药物设计的拼合及活性叠加原理，将具有特定结构的活性单元并在一起，而表现出特殊生物活性的研究也引起了高度关注。由于氮杂环和含硫化合物在医药领域的重要性，若将两种结构片段连接在一起形成“含硫氮杂环化合物”，可能产生更好的生物活性和药理活性。因此探索快速、简洁并大量合成该类化合物的方法具有重要意义。
本发明制备方法以不同取代的邻卤代苯胺,二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，DBU 中的一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以DMF，DMSO，NMP，甲苯中的一种为溶剂，在氮气和一定温度条件下反应，基于铜催化多米诺串联策略高效合成出 C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。该方法具有反应步骤少、底物范围广、成本低、产率高以及官能团兼容性好等优势，能够在较短周期内合成多种此类化合物，以供药活筛选。
附图说明
图1为含有2-巯基苯并噻唑骨架和咪唑并吡类骨架的药物活性分子；
图2为含有2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶骨架的含硫杂环分子；
图3为本发明铜催化“一锅法”制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法反应机理图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例1：
Figure BDA0002103781540000051
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，氯化亚铜(0.02mmol)，邻碘苯胺(0.3mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1v/v))，得到目标产物56.7mg,产率79％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.39(d,1H,J＝6.8Hz),8.20(d,2H,J＝7.3Hz),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.79(d,1H,J＝9.0Hz), 7.58(d,1H,J＝8.0Hz),7.47-7.39(m,5H),7.25(t,1H,J＝7.3Hz),6.96(t,1H,J＝ 6.8Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.1,154.5,152.4,147.7,135.4,132.6, 129.1,128.5,128.4,127.6,126.3,124.6,124.4,122.0,121.0,117.9,103.7,104.1.
HRMS calcd for C20H14N3S2[M+H]+:360.0624；found 360.0623.
实施例2：
Figure BDA0002103781540000061
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.04mmol)， 2-碘-5-甲基苯胺(0.3mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钠(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMF(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌9小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1 v/v))，得到目标产物55.2mg,产率74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.61(d,1H,J＝ 6.7Hz),8.14(d,2H,J＝7.5Hz),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),7.69(t,2H,J＝9.7Hz), 7.57(t,1H,J＝7.8Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.41(t,1H,J＝7.3Hz),7.16-7.12 (m,2H),2.38(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.3,154.9,151.4,147.6,136.7,133.2,132.2,129.5,129.1,128.9,128.5,126.5,125.6 122.1,122.0,117.9,114.9,104.2,21.4.
HRMS calcd for C21H16N3S2[M+H]+:374.0780；found 374.0779.
实施例3：
Figure BDA0002103781540000062
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钾(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物65.2mg,产率83％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.37(d,1H,J＝ 6.9Hz),8.17(d,2H,J＝7.2Hz),7.84(s,1H),7.79(d,1H,J＝9.0Hz),7.46-7.39(m, 5H),7.20(d,1H,J＝8.6Hz),6.97(t,1H,J＝6.8Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ170.4,155.2,152.4,147.7,133.6,132.5,132.4,129.1,128.5,128.4,127.7,124.9,124.2,121.9,121.7,117.9,113.8,103.7.
HRMS calcd for C21H13ClN3S2[M+H]+:394.0234；found 394.0230.
实施例4：
Figure BDA0002103781540000071
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，醋酸铜(0.06mmol)，2- 氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.06mmol)，碳酸钾(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMF(2.0mL)，将反应管放在140℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1v/v))，得到目标产物60.4mg,产率78％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.25(d,1H,J＝7.0Hz),8.08(d,2H,J＝8.2Hz),7.89(d,1H,J＝8.2Hz),7.55(t,2H,J＝8.1Hz), 7.40(t,1H,J＝7.7Hz),7.26-7.22(m,3H),6.78(d,1H,J＝7.0Hz),2.46(s,3H), 2.37(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ169.0,154.6,152.4,148.1,139.0,138.9,135.5,129.9,129.2,128.2,126.2,124.5,123.5,122.0,121.0,116.4,116.2,103.0,21.4,21.3.HRMS calcd for C22H18N3S2[M+H]+:388.0937；found 388.0938.
实施例5：
Figure BDA0002103781540000081
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，氯化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-甲基苯胺(0.2mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.2mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1 v/v))，得到目标产物61.0mg,产率76％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.22(d,1H,J＝ 7.0Hz),8.08(d,2H,J＝8.1Hz),7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.41(d,1H,J＝8.2Hz), 7.23(d,2H,J＝8.1Hz),7.06(d,1H,J＝8.2Hz),6.75(d,1H,J＝7.0Hz),2.44(s, 6H),2.36(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.8,154.9,152.3,148.0,138.9,138.7,136.3,132.3,129.9,129.2,128.2,125.9,123.4,122.0,120.5,116.3,116.1,103.0,21.4,21.3.HRMS calcd for C23H20N3S2[M+H]+:402.1093；found 402.1089.
实施例6：
Figure BDA0002103781540000091
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-溴-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，吡啶(0.4mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.4mmol)，NMP(2.0mL)，将反应管放在 130℃油浴锅中搅拌10小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(15:1v/v))，得到目标产物69.1mg,产率82％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.24(d,1H,J＝ 7.0Hz),8.06(d,2H,J＝8.1Hz),7.85(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H,J＝8.5Hz), 7.24-7.20(m,3H),6.79(d,1H,J＝6.9Hz),2.47(s,3H),2.37(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ171.4,155.4,152.5,148.1,139.1,139.0,133.7,132.3,129.7,129.3,128.2,124.9,123.4,121.9,121.7,116.3,102.6,21.4,21.3.
HRMS calcd for C22H17ClN3S2[M+H]+:422.0547；found 422.0550.
实施例7：
Figure BDA0002103781540000092
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-溴苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，三乙胺(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(3.0mL)，将反应管放在130℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(4:1v/v))，得到目标产物67.7mg,产率87％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.18-8.10(m, 3H),7.79(d,1H,J＝8.2Hz),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.36-7.28(m,4H),7.16(t,1H, J＝7.8Hz),6.97(s,1H),6.55(d,1H,J＝7.5Hz),3.81(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.9,160.0,154.5,152.3,149.3,135.4,132.7,128.9,128.4,128.3,128.2,126.2,124.7,124.5,122.0,121.0,108.4,95.4,55.7.
HRMS calcd for C21H16N3OS2[M+H]+:390.0729；found 390.0721.
实施例8：
Figure BDA0002103781540000101
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-碘-5-甲基苯胺(0.5mmol)，1,10-氮杂菲(0.06mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.4mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌7小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1 v/v))，得到目标产物64.5mg,产率80％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.19-8.16(m, 3H),7.68(s,1H),7.46-7.43(m,3H),7.38(d,1H,J＝7.5Hz),7.08(d,2H,J＝9.1 Hz),6.65(d,1H,J＝7.5Hz),3.91(s,3H),2.45(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.7,160.1,155.0,152.2,149.2,136.4,132.7,132.4,128.9,128.5,128.2,126.0,124.8,122.1,120.5,108.4,102.8,95.4,55.8,21.4.
HRMS calcd for C22H18N3OS2[M+H]+:404.0886；found 404.0879.
实施例9：
Figure BDA0002103781540000111
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-氯-5-氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在 110℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5:1v/v))，得到目标产物74.5mg,产率88％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.17-8.15(m, 3H),7.85(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.38(t,1H,J＝7.4Hz),7.21(d,1H,J＝8.5Hz), 7.06(s,1H),6.66(d,1H,J＝7.4Hz),3.91(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ171.3,160.1,155.4,152.5,149.4,133.7,132.6,132.4,129.0,128.5,128.2,124.9,124.6,121.9,121.7,108.6,102.2,95.5,55.8.
HRMS calcd for C21H15ClN3OS2[M+H]+:424.0340；found 424.0345.
实施例10：
Figure BDA0002103781540000112
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.02mmol)， 2-碘苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.8mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，DMSO(2.0mL)，将反应管放在110℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6:1v/v))，得到目标产物56.4mg,产率66％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.78(s,1H), 8.21(d,2H,J＝7.0Hz),7.89(t,2H,J＝7.7Hz),7.61(d,1H,J＝8.0Hz),7.57(d,1H, J＝7.9Hz),7.49-7.41(m,4H),7.28(t,1H,J＝7.7Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ166.1,154.3,153.9,147.5,135.3,131.9,129.6,128.7,128.5,126.5,126.3(J＝247.3),124.9,123.5(J＝10.2),122.5(J＝51.1),122.3,121.1,118.6,118.2(J＝34.3),106.2.
HRMS calcd for C21H13F3N3S2[M+H]+:428.0497；found 428.0499.
实施例11：
Figure BDA0002103781540000121
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，溴化亚铜(0.02mmol)， 2-氯-5-甲基苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物52.9mg,产率60％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.78(s,1H), 8.21(t,2H,J＝7.1Hz),7.88(d,1H,J＝9.4Hz),7.70(s,1H),7.56(d,1H,J＝9.4 Hz),7.49-7.43(m,4H),7.26(s,1H),7.12(d,1H,J＝8.2Hz),2.46(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ165.9,154.7,153.8,147.5,136.7,132.3,132.0,129.6,128.7,128.5,126.4,124.3,123.7(J＝269.9),122.4,122.1,120.6,118.6,118.1(J＝34.4),106.4,21.4.
HRMS calcd for C22H15F3N3S2[M+H]+:442.0654；found 442.0659.
实施例12：
Figure BDA0002103781540000131
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-氯-5-氯苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌11小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1 v/v))，得到目标产物64.5mg,产率70％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.76(s,1H), 8.19(t,2H,J＝4.1Hz),7.90(d,1H,J＝9.4Hz),7.87(s,1H),7.58(d,1H,J＝9.4 Hz),7.52-7.43(m,4H),7.25(t,1H,J＝3.2Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.4,155.1,154.1,147.6,133.6,132.7,131.8,129.7,129.1,128.7,128.5,125.3,123.3(J＝5.5),123.1(J＝269.9),122.2,121.8,118.7,111.6,105.8.
HRMS calcd for C21H12ClF3N3S2[M+H]+:462.0108；found 462.0102.
实施例13：
Figure BDA0002103781540000132
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘苯胺(0.6mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.5mmol)，NMP(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌11小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1v/v))，得到目标产物71.1mg,产率84％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.17(d,1H,J＝ 7.5Hz),8.14(d,2H,J＝8.4Hz),7.88(d,1H,J＝8.2Hz),7.57(d,1H,J＝8.0Hz), 7.40-7.38(m,3H),7.24(d,1H,J＝7.3Hz),7.03(s,1H),6.65(d,1H,J＝7.5Hz), 3.91(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.3,160.1,154.5,151.0,149.3,135.4,134.9,131.2,129.4,128.7,128.5,126.3,124.7,124.6,122.1,121.0,108.6,95.4,55.8.
HRMS calcd for C21H15ClN3OS2[M+H]+:424.0340；found 424.0336.
实施例14：
Figure BDA0002103781540000141
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，三乙胺(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.6mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌6小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7:1v/v))，得到目标产物60.5mg,产率74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.74(s,1H), 8.43(d,1H,J＝6.8Hz),8.37(d,1H,J＝8.6Hz),7.92-7.89(m,3H),7.84-7.82(m, 2H),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.49-7.47(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.23(d,1H,J＝ 8.1Hz),6.97(t,1H,J＝6.5Hz).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ168.0,154.5,152.2,147.8,135.4,133.5,133.2,130.0,128.7,128.2,128.1,127.7,127.6,126.6,126.3,126.2,125.7,124.6,124.4,122.1,121.0,117.9,113.8.
HRMS calcd for C24H16N3S2[M+H]+:410.0780；found 410.0784.
实施例15：
Figure BDA0002103781540000151
室温下，向充满氧气并装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中依次加入相应的咪唑并吡啶类化合物(0.2mmol)，碘化亚铜(0.03mmol)， 2-碘-5-氯苯胺(0.4mmol)，1,10-氮杂菲(0.04mmol)，DBU(0.6mmol)，氧气条件下用注射器加入二硫化碳(0.8mmol)，甲苯(2.0mL)，将反应管放在120℃油浴锅中搅拌12小时。将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入2mL 去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8:1 v/v))，得到目标产物66.8mg,产率82％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.37(d,1H,J＝ 6.8Hz),8.08(d,2H,J＝8.0Hz),7.90(s,1H),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),7.47-7.40(m, 2H),7.26-7.20(m,3H),6.96(t,1H,J＝6.8Hz),2.38(s,3H).
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ170.8,155.3,152.6,147.8,139.2,133.7,132.4,129.6,129.3,128.2,127.6,124.9,124.2,121.9,121.7,117.9,113.7,103.4,21.3.
HRMS calcd for C21H15ClN3S2[M+H]+:408.0390；found 408.0381.
上述是对本发明优选的实施例的说明，以使本领域技术人员能够实现或使用本发明，对这些实施例的一些修改对本领域专业人员来说是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的范围或精神情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明范围不受上述具体实施例的限制。

Claims (10)

1.一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于，以邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳和取代的咪唑并吡啶类化合物为原料，以一价铜为催化剂，以碳酸盐或含氮有机碱中的至少一种为碱，以1,10-氮杂菲为配体，以有机极性溶剂为溶剂，在氧气气氛中，基于铜催化乌尔曼偶联及C-H键活化制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物；
其中，所述的C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的邻卤代苯胺衍生物，为苯环上被取代后的衍生物，通式如式(Ⅱ)所示；所述的取代的咪唑并吡啶类化合物是其芳环上被取代后的化合物，其通式如式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002511886790000011
其中：
R1为连接在咪唑并吡啶左侧芳环上的取代基，选自H、卤素、甲基和三氟甲基取代基中的一种或多种；
R2为连接在苯并噻唑芳环上的取代基，选自H、甲基和甲氧基取代基中的一种或多种；
Ar为跟咪唑并吡啶相连的芳烃类取代基，选自含有烷基或卤素取代基的苯环。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)室温下，向装有磁力搅拌子的反应管中依次加入邻卤代苯胺衍生物，二硫化碳，取代的咪唑并吡啶类化合物，铜盐催化剂，1,10-氮杂菲，加入碳酸盐或含氮有机碱，用注射器加入有机极性溶剂，将上述物质加入反应管后，密封并将充满氧气的氧气球接到反应管上，将反应管放在一定温度油浴锅中，在氧气氛围和一定温度条件下反应；
(2)反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入3mL去离子水，混合均匀，每次以3mL乙酸乙酯为萃取剂通过分液萃取操作，将粗产物从反应液中萃取出来，合并萃取液，并通过旋转蒸发器除去溶剂；残余物用硅胶柱进行纯化，硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝(5-15):1,v/v，制得C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的二硫化碳为取代的咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量；铜盐催化剂用量为咪唑并吡啶类化合物的0.1-0.3倍物质的量；邻卤代苯胺衍生物用量为咪唑并吡啶类化合物的1.0-3.0倍物质的量，1,10-氮杂菲用量为咪唑并吡啶类化合物的0.2-0.6倍物质的量；碱用量为咪唑并吡啶类化合物的2.0-4.0倍物质的量。
4.根据权利要求3所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的取代基R1和/或R2为0、1或2个。
5.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法，其特征在于：所述的一价铜催化剂为铜盐CuI，CuBr或CuCl中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机极性溶剂极性参数大于2.4，为DMF、DMSO、NMP或甲苯中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，吡啶，三乙胺，或DBU中的至少一种。
8.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的邻卤代苯胺衍生物为邻氯苯胺、邻溴苯胺和邻碘苯胺中的一种。
9.根据权利要求1或2所述的一种铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的反应是在常压下进行，所述的反应温度为110℃-140℃，反应时间为6h-12h。
10.一种基于乌尔曼偶联及C-H键活化策略的根据权利要求1-9任一项所述的铜催化一锅法制备C-3位硫代咪唑并吡啶类衍生物的方法在合成筛选抗癌或抗病毒先导化合物中的应用，其特征在于，
首先，邻卤代苯胺衍生物(II)和二硫化碳发生加成反应得到加成产物；然后，加成产物通过分子内铜催化Ullmann偶联反应得到环化产物，环化产物异构化得到中间体2-巯基苯并噻唑；2-巯基苯并噻唑和咪唑并吡啶类化合物(III)通过铜催化的C-H键活化反应得到目标产物(I)。
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