CN113072481A - 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用。
背景技术
碳杂环骨架类化合物在生命体系中扮演着很重要的角色,常被用作医药、农药和有机功能材料,或被用作合成上述材料的核心中间体。
在含氮杂环家族中,吲哚是一类比较常见的医用试剂,己经被广泛的运用于各种医药制剂、染料和精细化学品中。吲哚及其衍生物在自然界中的分布极其广泛,主要存在于各种天然的花油中,在煤焦油以及动物粪便中也有相对比较广的分布。从动植物体内分离提取出的,具有抗炎镇痛、抗肿瘤、抑菌等生物活性的吲哚类生物碱天然产物,不仅具有高生物活性,还对人体毒副作用低等优点。同时,含有环丁烷骨架的天然产物也广泛分布于自然界中,近些年化学家们分离得到很多的含有环丁烷结构的天然分子,它们当中的一部分,具有显著的抑菌、精神调节等生物活性。但是吲哚并环丁烷骨架类化合物,或者其在生物领域中的应用,尚鲜有报道。
碳杂环骨架的高效构建在有机合成的发展过程中起着非常重要的作用。高效、简洁、高选择性以及高经济性的构建碳杂环骨架是有机合成领域化学家们一直追求的目标,在某种程度上也代表着有机合成化学的发展水平。若能制备出同时含有吲哚骨架和环丁烷的化合物,将有望进一步提升现有药物的药效。
因此,提供一种吲哚并环丁烷骨架化合物,并研究其合成方法和应用尤为重要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明的第一方面提出一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,由于该化合物同时具备了吲哚骨架和环丁烷骨架,可起到良好的抑菌作用。
本发明的第二方面提出一种上述吲哚并环丁烷骨架类化合物的合成方法。
本发明的第三方面提出一种上述吲哚并环丁烷骨架类化合物在制备抑菌药物中的应用。
本发明的第四方面,提出一种包括上述吲哚并环丁烷骨架类化合物的药用组合物。
根据本发明的一个方面,提出了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,包括式I或式II所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
其中:
R1为取代或未取代苯环、氢原子或C1~8脂肪基;
R2为取代或未取代苯环、C1~8脂肪基或磺酰基;
R3为取代或未取代苯环、取代或未取代稠环、氢原子、C1~8脂肪基、杂环取代基、-COOR5;
R4为取代或未取代苯环、取代或未取代稠环、氢原子、C1~8脂肪基、杂环取代基、-COOR5;
R5为C1~4脂肪基。
根据本发明的一种优选的实施方式,至少具有以下有益效果:
(1)本发明提供的化合物同时包含了吲哚环骨架和双键取代的环丁烷骨架,因此可能对生物体的活性位点也更多。
(2)本发明提供的化合物中包括的吲哚环骨架和环丁烷骨架,广泛存在于自然界的动植物体内,因此作为药物使用时,对人体的伤害较小。
(3)本发明提供的化合物,对金黄色葡萄球菌显示出优良的抑菌性的抑菌率超过98%。
在本发明的一些实施方式中,所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物中:
R1为取代或未取代苯环、氢原子或C1~4脂肪基;
R2为取代或未取代苯环、C1~4脂肪基或磺酰基;
R3为取代或未取代苯环、取代或未取代萘环、氢原子、C1~4脂肪基、杂环取代基或-COOR5;
R4为取代或未取代苯环、取代或未取代萘环、氢原子、C1~4脂肪基、杂环取代基或-COOR5;
R5为C1或C2脂肪基。
在本发明的一些实施方式中,所述C1~8脂肪基是指碳原子个数为1至8的烷基。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述C1~4脂肪基是指碳原子个数为1至4的烷基。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述C1~4脂肪基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在本发明的一些实施方式中,所述取代苯环为单取代苯环或多取代苯环。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述单取代苯环的取代基为卤素、脂肪基、烷氧基、巯基、巯甲基、硝基、乙酰基、腈基或三氟甲基。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述多取代苯环的取代基为卤素、脂肪基、烷氧基、巯基、巯甲基、硝基、乙酰基、腈基或三氟甲基,取代位置为苯环的邻、间、对位置双取代或三取代。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述杂环取代基,为噻吩、吲哚、呋喃、苯并呋喃、吡啶或喹啉的杂环分子取代基。
在本发明的一些实施方式中,所述式I所示结构的化合物为如下1a至1e所示任一结构的化合物;
所述式II所示结构的化合物为如下1f所示结构的化合物:
根据本发明的再一个方面,提出了所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
将式III所示结构的1,6-烯炔类化合物与式IV所示结构的重氮类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物;
或者将式III所示结构的1,6-烯炔类化合物与式V所示结构的重氮类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应得到式II所示结构的化合物:
根据本发明的一种优选的实施方式的合成方法,至少具有以下有益效果:
(1)本发明提供的合成方法为一锅法,操作方便,操作条件温和,无需纯化、分离中间产物,合成成本低。
(2)本发明提供的合成,原料包括1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和过渡金属催化剂,相较于传统的以贵金属为催化剂的合成方法,1,6-烯炔类化合物由卤代苯胺类原料合成,重氮类化合物由烯醇类化合物合成,原料廉价易得,降低了合成成本。
(3)本发明提供的吲哚并环丁烷骨架类化合物的制备方法,产率高达76%。
在本发明的一些实施方式中,所述合成方法,反应式如式(1)所示:
在本发明的一些实施方式中,所述合成方法,反应式如式(2)所示:
在本发明的一些实施方式中,所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述催化剂为过渡金属盐。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述催化剂为铜盐。
在本发明的一些进一步的优选的实施方式中,所述催化剂为一价铜盐。
在本发明的一些进一步的优选的实施方式中,所述催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜和三(三苯基膦)溴化亚铜中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中,所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1:(1~5):(0.01~0.3)。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1:(1~5):(0.01~0.3)。
在本发明的一些实施方式中,所述合成方法,反应温度为(20~100)℃,反应时间为(2~48)h。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述合成方法,反应温度为25℃,反应时间为12h。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述合成方法,包括以下步骤:
S1.按所述摩尔比配置所述催化剂和所述1,6-烯炔类化合物(式III)的混合溶液;
S2.将所述重氮类化合物(式IV或式V)溶于溶剂中;
S3.搅拌步骤S1所得混合溶液,并向其中滴加步骤S2所得溶液后,在(20~100)℃的温度下,继续反应(2~48)h;
S4.除去溶剂后,采用硅胶柱层析的方法提纯步骤S3的产物,即得所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物。
在本发明的一些实施方式中,所述合成方法,步骤S4中,硅胶柱层析还兼具去除所述催化剂的作用。
在本发明的一些实施方式中,所述1,6-烯炔类化合物(式III)的合成方法如下:
在本发明的一些实施方式中,所述1,6-烯炔类化合物,制备过程中;
equiv为相当于各步骤中主原料的摩尔当量,例如R2Cl(1.2equiv)的意思是,第一步中,R2Cl的物质的量是原料的1.2倍;
c为各步骤中主原料的摩尔浓度,例如第一步中,c=0.2M的意思是,原料在体系中的浓度为0.2M。
一种吲哚并环丁烷骨架类化合物在制备抑菌药物中的应用。
一种药用组合物,包含所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物。
本发明中,术语“取代”的位置,如未做特别说明,位置可为任意;例如各自独立地位于“芳基与其它基团连接位点”、或“杂芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位,以苯基为例,是指取代基位于中键的邻位、间位或对位。
术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。
术语“杂环取代基”表示表示含有一个或多个选自S或O的杂原子的芳基或杂烷基,在此定义范围内的杂芳基包括但不限于:吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明,其中:
图1为本发明实施例1制得的产物的1H NMR谱图;
图2为本发明实施例1制得的产物的13C NMR谱图;
图3为本发明实施例2制得的产物的1H NMR谱图;
图4为本发明实施例2制得的产物的13C NMR谱图;
图5为本发明实施例3制得的产物的1H NMR谱图;
图6为本发明实施例3制得的产物的13C NMR谱图;
图7为本发明实施例4制得的产物的1H NMR谱图;
图8为本发明实施例4制得的产物的13C NMR谱图;
图9为本发明实施例5制得的产物的1H NMR谱图;
图10为本发明实施例5制得的产物的13C NMR谱图;
图11为本发明实施例6制得的产物的1H NMR谱图;
图12为本发明实施例6制得的产物的13C NMR谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。
具体实施方式中所用试剂信息如表1所示,若无特殊说明,所有化合物均为进行任何前处理,直接使用。
表1具体实施方式中所用试剂信息。
实施例1
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程为:
S1.制备1,6烯炔类化合物:
将初始原料2-溴苯胺溶解于二氯甲烷中,制备成浓度为0.2mol/L的溶液,加入5倍摩尔当量的吡啶的和2%摩尔当量(相对于2-溴苯胺)的4-二甲氨基吡啶,5分钟后,向其中加入1.2倍摩尔当量的对甲苯磺酰氯,室温下搅拌反应12小时,反应结束,用饱和氯化铵溶液淬灭,二氯甲烷溶液萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发仪浓缩后经石油醚、乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化得第一中间产物;
将第一中间产物溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,配制成浓度为0.3mol/L的溶液,0℃下加入2.5摩尔当量(性对于第一中间产物)的氢化钠,升至室温,搅拌半小时,擦干表面水分,升温至60℃,再向体系中加入2.5摩尔当量(相对于中间产物)的1,2-二溴乙烷,60℃下反应12小时;降至室温,用水淬灭,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发仪浓缩后经石油醚、乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化得第二中间产物;
将第二中间产物溶解于二甲基亚砜,浓度为0.33mol/L,在0℃下加入1.4摩尔当量的叔丁醇钾,将体系升温至室温,搅拌2小时;反应结束后用水淬灭,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;蒸发浓缩除去溶液后,初产物通过石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化得第三中间产物;
将第三中间产物、钯催化剂、铜催化剂和三苯基膦置于双口烧瓶,经无水无氧双排管处理后充满氮气,再加入溶剂(三乙胺),第三中间产物的浓度为0.5mol/L,再向其中加入1.5摩尔当量的三甲基乙炔基硅,90℃下搅拌12小时;降至室温后用硅藻土过滤,滤液经旋转蒸发仪浓缩后,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;蒸发浓缩除去溶液后,通过石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化得第四中产物;
将第四中产物产物溶解于甲醇中,浓度为0.2mol/L,再向体系中加入1.1摩尔当量的碳酸钾,室温下搅拌2小时,用硅藻土过滤,滤液经旋转蒸发仪浓缩后,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥;蒸发浓缩除去溶液后,通过石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化得最终产物,即1,6烯炔类化合物;
S2.制备重氮类化合物:
将苯乙酸溶解于甲醇中(甲醇的摩尔量是苯乙酸的2倍),再向其中加入浓硫酸(做溶剂、催化剂和吸水剂,质量百分数98%)中,形成0.5M的苯乙酸溶液,将体系加热至90℃,反应12h,冷却至室温后,通过旋转蒸发仪对体系进行浓缩,然后用乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,经旋转蒸发仪浓缩后得中间产物;
将中间产物溶解于乙腈中,制备成0.33M的溶液,并依次加入1.5摩尔当量的对甲苯磺酰叠氮和1.4摩尔当量的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7,体系搅拌反应12h后,加入饱和氯化铵溶液淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,经旋转蒸发仪浓缩后经石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化可得本实施例所需重氮类化合物;
S3.将297mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料、93mg(约0.1mmol)溴三(三苯基膦)铜和5ml二氯甲烷混合均匀,得体系A;
S4.将氮气保护下的25ml反应瓶中,将352mg(约2.0mmol)步骤S2所得重氮类化合物(或市购2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯)溶于5ml二氯甲烷中;
S5.利用注射泵,将步骤S4所得溶液,缓慢注射(1ml/h)入正在搅拌的体系A中,之后,继续室温搅拌反应12h;
S6.除去溶剂后,采用硅胶柱层析的方法提纯粗产物,产物即为吲哚并环丁烷骨架类化合物。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
实施例2
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程与实施例1的差别为:
(1)步骤S2中,将制备重氮类化合物的原料,有苯乙酸更改为2-萘乙酸;
(2)步骤S4中,将352mg(约2.0mmol)步骤S2所得重氮类化合物(或市购2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯)更换为452mg(约2.0mmol)步骤S2所得重氮类化合物。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
实施例3
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程与实施例1的差别为:
(1)步骤S2,制备重氮类化合物的流程:
将吲哚-2,3-二酮溶解于四氢呋喃中,浓度为0.5mol/L,加入对1.05倍摩尔当量的甲苯磺酰肼,在65℃搅拌1h后,过滤;滤渣于65℃溶解于0.2mol/L的氢氧化钠水溶液中,搅拌1小时;冷却至环境温度后,加入干冰中和,滤除红色固体,中间产物在空气中干燥;
将中间产物溶解于N,N-二甲基甲酰胺,浓度为0.5mol/L,加入1.2倍摩尔当量的溴化苄和1.1倍摩尔当量的碳酸钾,室温下搅拌15h;加入饱和氯化铵溶液淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,经旋转蒸发仪浓缩后经石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化可得重氮化合物;
(2)步骤S4中,将352mg(约2.0mmol)步骤S2所得重氮类化合物(或市购2-重氮基-2-苯基乙酸甲酯)更换为499mg(约2.0mmol)步骤S2所得重氮类化合物。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
实施例4
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程与实施例1的差别为:
(1)步骤S1中制备1,6烯炔类化合物中,将获得第一中间产物的对甲苯磺酰氯改为苯磺酰氯;
(2)步骤S3中,将297mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料,更改为将283mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
实施例5
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程与实施例1的差别为:
(1)S1中制备1,6烯炔类化合物中,原料为2-溴-4-甲基苯胺,而不是实施例1中的2-溴苯胺;
(2)步骤S3中,将297mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料,更改为将311mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
实施例6
本实施例制备了一种吲哚并环丁烷骨架类化合物,具体过程与实施例1的差别为:
(1)制备1,6-烯炔原料过程中,原料为2-溴-3-甲基苯胺,而不是实施例1中的2-溴苯胺;
(2)步骤S3中,将297mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料,更改为将283mg(约1.0mmol)步骤S1所得的1,6-烯炔原料。
本实施例中,1,6烯炔类化合物的制备流程如下:
重氮类化合物的制备流程如下:
反应流程如下:
试验例
本试验例测试了实施例1~6和对比例1制备的吲哚并环丁烷骨架类化合物。其中:
总产率的计算方法为:产率=实际产物质量/理论产物质量×100%。
产物表观以及产率的结果入表2所示。
表2产物性能汇总。
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | |
表观 | 无色油状 | 无色油状 | 无色油状 | 无色油状 | 无色油状 | 无色油状 |
产物重量 | 223mg | 272mg | 265 | 276 | 359 | 211 |
总产率 | 50% | 55% | 51% | 64% | 76% | 46% |
上述结果表明:此方法有很好的的底物兼容性,不仅对不同取代基的重氮原料普遍适用,而且不同取代基以及不同位置的取代基也可普遍合成。
采用核磁氢谱和核磁碳谱表征了实施例1~6所得产物的结构。表征结果如下。
实施例1所得产物的核磁氢谱如图1所示,核磁碳谱如图2所示。
实施例1所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.33–7.23(m,4H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.12–7.08(m,3H),4.96(d,J=6.7Hz,1H),4.88–4.83(m,1H),3.76(s,3H),3.10–3.07(m,2H),2.35(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,156.8,144.2,142.4,135.0,134.6,133.6,129.8,129.2,129.0,128.2,127.7,127.3,127.13,127.05,125.4,117.8,57.5,54.9,51.9,41.0,21.7;HRMS(ESI):calcd.for C26H24NO4S[M+H]+:446.1421,found446.1416。
实施例2所得产物的核磁氢谱如图3所示,核磁碳谱如图4所示。
实施例2所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84–7.72(m,4H),7.57–7.51(m,4H),7.50–7.44(m,2H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.21–7.11(m,3H),5.05–5.00(m,1H),4.92–4.86(m,1H),3.79(s,3H),3.19–3.07(m,2H),2.36(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.7,157.4,144.3,142.4,135.0,133.6,133.2,132.7,132.2,129.8,129.1,128.3,128.1,127.8,127.3,127.2,127.1,127.0,126.4,126.3,125.5,117.8,57.5,55.0,52.0,41.1,21.7;HRMS(ESI):calcd.for C30H26NO4S[M+H]+:496.1577,found 496.1568。
实施例3所得产物的核磁氢谱如图5所示,核磁碳谱如图6所示。
实施例3所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.33–7.23(m,6H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.13–7.06(m,3H),6.95(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),5.20–5.14(m,1H),5.12–5.06(m,1H),5.01(d,J=15.8Hz,1H),4.85(d,J=15.8Hz,1H),3.76(ddd,J=19.3,7.3,3.8Hz,1H),3.52–3.44(m,1H),2.36(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.9,154.8,144.4,142.2,141.9,136.2,134.6,133.9,129.9,129.1,128.9,128.7,127.7,127.6,127.3,127.1,125.8,122.5,122.3,122.2,121.4,118.0,109.1,59.2,54.8,43.5,41.5,21.7;HRMS(ESI):calcd.for C32H27N2O3S[M+H]+:519.1737,found 519.1730。
实施例4所得产物的核磁氢谱如图7所示,核磁碳谱如图8所示。
实施例4所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.41–7.36(m,2H),7.35–7.24(m,4H),7.14–7.07(m,3H),4.95(d,J=6.7Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.77(s,3H),3.12–3.07(m,2H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,156.7,142.3,137.9,134.6,133.5,133.4,129.2,129.1,128.2,127.7,127.3,127.1,125.6,117.8,57.5,54.9,51.9,41.0;HRMS(ESI):calcd.forC25H22NO4S[M+H]+:432.1264,found 432.1259。
实施例5所得产物的核磁氢谱如图9所示,核磁碳谱如图10所示。
实施例5所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.32–7.23(m,4H),7.18–7.07(m,5H),4.87(d,J=6.5Hz,1H),4.85–4.79(m,1H),3.77(s,3H),3.09–3.04(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ166.7,157.0,144.1,139.9,135.4,134.7,134.6,133.9,129.73,129.72,129.2,128.2,127.6,127.2,126.8,117.9,57.6,55.0,51.9,40.9,21.7,21.2;HRMS(ESI):calcd.for C27H26NO4S[M+H]+:460.1577,found 460.1569。
实施例6所得产物的核磁氢谱如图11所示,核磁碳谱如图12所示。
实施例6所得产物的核磁氢谱的检测数据为:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.33–7.21(m,4H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.06–7.02(m,2H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),4.93–4.87(m,2H),3.74(s,3H),3.23–3.14(m,1H),2.98–2.91(m,1H),2.36(s,3H),2.11(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.7,150.7,144.2,142.2,137.3,135.0,134.9,132.5,129.8,129.1,129.0,128.4,128.3,127.9,127.2,127.0,116.3,57.6,54.4,52.0,42.3,21.7,19.4;HRMS(ESI):calcd.for C27H26NO4S[M+H]+:460.1577,found 460.1571。
上述核磁检测结果说明,本发明提供的制备方法,确可有效制备吲哚并环丁烷骨架类化合物。
应用例1
本应用例将实施例1~6所得吲哚并环丁烷骨架类化合物应用于抑制金黄色葡萄球菌。具体方法及结果如下。
组别设置:本发明以实施例1~6所得化合物为实验组,以头孢菌素为阳性对照,LB培养基作为空白对照,每个测试重复三遍,取平均值。
化合物与菌液配置:首先将实施例1~6所得化合物和头孢菌素用DMSO配置成20mM的储备液,在通过麦氏比浊法将细菌溶液调整至108CFU/ml,然后用培养基稀释至105CFU/ml。
抑菌率的测试:在96孔板上,把配置好的20mM的化合物和头孢菌素稀释成50μM,三个浮孔,然后将其置于恒温培养箱中培养,细菌于37℃条件下培养12h,用酶标仪在波长为600nm下测试,并计算抑菌率,计算公式如式(3)所示:
抑菌率-(1-(空白组-实验组)/空白组)×100%(3)。
实施例1~6所得化合物对金黄色葡萄球菌的抑制率结果如表3所示。
表3实施例1~6所得化合物对金黄色葡萄球菌的抑制率结果。
实施例 | 阳性对照 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
抑菌率 | 98.4% | 98% | 99% | 98.65% | 98.66% | 99% | 99.3% |
表3结果说明,本发明提供的化合物,具有优异的抗菌活性,在制备抗菌类药物中,将有重要应用。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明,但是本发明不限于上述实施例,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物,其特征在于:
R1为取代或未取代苯环、氢原子或C1~4脂肪基;
R2为取代或未取代苯环、C1~4脂肪基或磺酰基;
R3为取代或未取代苯环、取代或未取代萘环、氢原子、C1~4脂肪基、杂环取代基或-COOR5;
R4为取代或未取代苯环、取代或未取代萘环、氢原子、C1~4脂肪基、杂环取代基或-COOR5;
R5为C1或C2脂肪基。
5.根据权权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述催化剂为过渡金属盐。
7.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1:(1~5):(0.01~0.3)。
8.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,反应温度为(20~100)℃,反应时间为(2~48)h。
9.权利要求1至3任一项所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物在制备抑菌药物中的应用。
10.一种药用组合物,其特征在于,包含如权利要求1至3任一项所述的吲哚并环丁烷骨架类化合物。
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Citations (2)
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
NUAN CHEN ET AL.: "Copper-Catalyzed Tandem Cross-Coupling/Thermally Promoted [2+2] Cycloaddition of 1,6-Enynes and Diazo Compounds To Assemble Methylenecyclobutane-Fused Ring System", 《J. ORG. CHEM.》 * |
RICCARDO OCELLO ET AL.: "Gold(I)-Catalyzed Dearomative [2++2]-Cycloaddition of Indoles with Activated Allenes: A Combined Experimental–Computational Study", 《CHEM. EUR. J.》 * |
YASUHIRO II ET AL.: "Pd-Catalyzed Migratory Cycloisomerization of N‑Allyl‑o‑allenylaniline Derivatives", 《ORG. LETT.》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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