CN103613529A - 吡咯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡咯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN103613529A CN201310624275.8A CN201310624275A CN103613529A CN 103613529 A CN103613529 A CN 103613529A CN 201310624275 A CN201310624275 A CN 201310624275A CN 103613529 A CN103613529 A CN 103613529A
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Abstract

本发明公开了一类吡咯类衍生物及其制备方法和应用。所述的吡咯类衍生物以烯烃、芳香胺和β-酮酯为原料，在铜催化剂的作用下合成得到，其对T24细胞株具有较好的活性，且合成方法操作简单，产率可观，具有良好的应用前景。所述的吡咯类衍生物具有如下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；Ar2为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；R1为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基；

Description

吡咯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及吡咯类衍生物，具体涉及一系列多取代吡咯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吡咯是一种重要的五元含氮杂环化合物，吡咯衍生物具有的特殊结构和生理活性使其在食品、农药、医药、香料行业应用广泛；近年来，人们对吡咯环衍生物的合成投入了极大的热情，不仅对一些经典吡咯环的合成反应提出了改进或扩展了应用范围，有的甚至提出了新颖的反应类型。如邓君报道了2,5-二噻吩基吡咯衍生物具有良好的环境稳定性和电化学性质,在光电子领域有广泛的应用前景(《有机化学》，2012,32,1051-1059)。季德培报道了聚乙烯吡咯烷酮具有粘接性和很强的溶解能力，所以用做片剂粘合，例如用于阿司匹林，扑热息痛，复方止痛(《中国医药工业杂志》1987年第05期)。徐石海报道了从南海棕色扁海绵Phakellia fusca Schimidt的乙醇浸提物中提取出了4,5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯、4,5-二溴-3-氰-1H-吡咯-2-甲酸甲酯、4,5-二溴-1H-吡咯-2-甲酰氨这三个天然产物(《天然产物研究与开发》2003年05期)。张晓蕴报道了吡咯酸酯在烤烟型卷烟中添加适宜浓度的吡咯类化合物对烟气感官质量有明显的改善作用，可以增补烟香,减轻杂气和刺激性,改善吃味,增强烟气的细腻性、醇和性,使香气更加丰满、协调(《江西农业学报》2010，22(3)：43-46)。但目前尚未见有以烯烃、芳香胺和β-酮酯为原料合成得到的多取代吡咯类衍生物的公开报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的吡咯类衍生物，以及它们的制备方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000425335900000011
其中，
Ar1为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；
Ar2为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；
R1为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基。
制备上述式(I)所示化合物的方法，主要包括以下步骤：在铜催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物在极性溶剂中，80～100℃反应，制得目标物粗品；
Figure BDA0000425335900000021
其中，
Ar1为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；
Ar2为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；
R1为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基；
所述的铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜或氯化铜。
上述方法中，
所述的极性溶剂为选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、甲苯、1,4-二氧六环和1,2-二氯乙烷中的任一种或两种以上的组合。当极性溶剂的选择为上述两种以上的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。
所述式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔比通常为1：1～1.3：1～1.3。
所述铜催化剂的用量可以是式(Ⅱ)所示化合物用量的1～50mol%，优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的5～20mol%，更优选为式(Ⅱ)所示化合物用量的5～10mol%。
所述极性溶剂的用量为能够溶解反应原料的量即可，通常情况下，极性溶剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物质量的5～10倍。
上述制备方法中，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测，在上述限定的反应条件下，反应至完全大约需要24～48h的时间。
为了获得更高的产率，优选是在升温至80～100℃之前，先在室温条件下搅拌一定时间，使各原料之间先进行一段预反应，预反应的时间通常为5～10min。
上述制备方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为1：10～50的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：10～20。
本发明还包括式(I)所述化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明以烯烃、芳香胺和β-酮酯为原料，在铜催化剂的作用下合成得到了一系列结构新颖的多取代吡咯类衍生物，其对T24(人膀胱肿瘤细胞株)具有较好的活性。本发明所述方法原料易得，操作简单，产率可观，有良好的应用前景。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（65.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.11mg）苯乙烯及0.391g二甲基亚砜，在室温下搅拌5min，然后升温至80℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体1a119.1mg，产率78%。
对所得黄色油状液体1a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43-7.39(m,3H),7.19-7.15(m,5H),7.11-7.07(m,2H),6.85(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,138.1,138.0,133.9,132.4,129.2,128.5,128.2,128.1,128.0,126.5,112.8,110.0,59.5,14.5,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C20H19NO2Na)+requires m/z328.13135,found m/z328.13166.
因此可以确定所得黄色油状液体1a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000031
实施例2：2-甲基-1-苯基-5-（4-甲氧基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的15%（14.3mg）CuI,0.5mmol（65.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.5mmol（67.1mg）4-甲氧基苯乙烯及0.308g1,4-二氧六环，在室温下搅拌6min，然后升温至90℃下反应36h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：10，体积比）得黄色油状液体2a139.2mg，产率83%。
对所得黄色油状液体2a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,3H),7.13(dd,J=7.6,1.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.71(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,2H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),3.73(s,3H),2.39(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.7,158.3,138.2,137.5,133.8,129.5,129.2,128.6,128.2,125.1,113.5,109.1,59.5,55.1,14.6,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO3Na)+requires m/z358.14191,found m/z358.13989.
因此可以确定所得黄色油状液体1a为2-甲基-1-苯基-5-（4-甲氧基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000041
实施例3：2-甲基-1-（4-氟苯基）-5-苯基吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（55.6mg）4-氟苯胺，4-氟苯胺物质的量的20%（13.4mg）CuCl2，0.5mmol（65.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.6mmol（62.5mg）苯乙烯及0.445g1,2-二氯乙烷，升温至80℃下反应48h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL丙酮萃取，用蒸馏水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：50，体积比）得黄色油状液体3a113.2mg，产率70%。
对所得黄色油状液体3a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.13(m,3H),7.13-7.08(m,3H),7.08-7.06(m,1H),7.04(dd,J=7.8,1.5Hz,2H),6.79(s,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.5,163.0,161.0,138.0,134.1,134.0,132.2,130.2,130.1,128.2,128.1,126.6,116.3,116.1,113.0,110.1,59.5,14.5,12.4.
ESI HRMS exact mass calcd for(C20H18NO2FNa)+requires m/z346.12193,found m/z346.11985.
因此可以确定所得黄色油状液体3a为2-甲基-1-（4-氟苯基）-5-苯基吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000051
实施例4：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸异丙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的50%（25.0mg）CuCl,0.5mmol（72.1mg）乙酰乙酸异丙酯，0.55mmol（57.3mg）苯乙烯及0.445g N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃下反应36h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL甲醇萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：15，体积比）得黄色油状液体4a113.4mg，产率71%。
对所得黄色油状液体4a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,3H),7.15-7.11(m,5H),7.05(dd,J=7.9,1.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.23(dt,J=12.5,6.3Hz,1H),2.41(s,3H),1.36(d,J=6.3Hz,6H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.1,138.1,137.9,133.8,132.4,129.1,128.5,128.2,128.1,128.0,126.4,113.3,110.1,66.6,22.2,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO2Na)+requires m/z342.14700,found m/z342.14500.
因此可以确定所得黄色油状液体4a为：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸异丙酯，其结构式如下式所示：(4aac)
Figure BDA0000425335900000061
实施例5：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸叔丁酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸叔丁酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体5a125.0mg，产率75%。
对所得黄色油状液体5a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m,3H),7.15-7.11(m,5H),7.05-7.03(m,2H),6.75(s,1H),2.38(s,3H),1.59(s,9H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.1,138.2,137.4,133.7,132.5,129.1,128.6,128.2,128.1,128.0,126.4,114.4,110.3,76.8,28.5,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C22H23NO2Na)+requires m/z356.16265,found m/z356.16104.
因此可以确定所得黄色油状液体5a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸叔丁酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000062
实施例6：2-甲基-1-苯基-5（4-溴苯基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）4-溴苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体6a138.3mg，产率72%。
对所得黄色油状液体6a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.95-6.92(m,2H),6.84(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.4,138.4,137.8,132.6,131.3,131.2,129.4,129.3,128.5,128.4,120.5,113.0,110.3,59.55,14.5,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C20H18NO2BrNa)+requires m/z406.04186,found m/z406.03936.
因此可以确定所得黄色油状液体6a为2-甲基-1-苯基-5（4-溴苯基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
实施例7：2-甲基-1-苯基-5-（4-氟苯基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuI,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）4-氟苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体7a116.4mg，产率72%。
对所得黄色油状液体7a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,3H),7.13-7.10(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.75(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.5,162.6,160.6,138.0,137.9,132.9,129.9,129.8,129.3,128.5,128.4,127.6,127.5,115.1,114.9,109.9,59.6,14.6.
ESI HRMS exact mass calcd for(C20H18NO2FNa)+requires m/z346.12193,found m/z346.11985.
因此可以确定所得黄色油状液体7a为2-甲基-1-苯基-5-（4-氟苯基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000081
实施例8：2-甲基-1-苯基-5-（2-甲基苯）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）2-甲基苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体8a126.1mg，产率79%。
对所得黄色油状液体8a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.20(m,5H),7.11-7.08(m,1H),7.02(dd,J=7.9,1.6Hz,2H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),6.62(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.12(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.8,137.7,136.6,132.7,132.3,131.7,129.7,129.0,128.7,128.1,127.8,127.8,125.0,110.6,59.5,20.4,14.6,12.7.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO2Na)+requires m/z342.14700,found m/z342.14532
因此可以确定所得黄色油状液体8a为2-甲基-1-苯基-5-（2-甲基苯）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000091
实施例9：2-甲基-1-苯基-5-（4-甲基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl2,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）4-甲基苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体9a130.0mg，产率82%。
对所得黄色油状液体9a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(t,J=5.5Hz,3H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.14(dd,J=7.0,4.8Hz,3H),7.08(t,J=6.8Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.76(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.25(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,138.2,137.8,136.2,134.0,129.5,129.1,128.7,128.5,128.2,128.0,112.7,109.5,59.5,21.0,14.6,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO2Na)+requires m/z342.14700,found m/z342.14529.
因此可以确定所得黄色油状液体9a为2-甲基-1-苯基-5-（4-甲基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
实施例10：2-甲基-1-苯基-5-（2-萘基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）2-乙烯基萘，0.3g二甲基亚砜及0.16g N,N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体10a142.0mg，产率85%。
对所得黄色油状液体10a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.51(s,1H),7.41-7.36(m,5H),7.21-7.15(m,3H),6.94(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,138.4,138.2,133.8,133.2,131.9,129.8,129.3,128.6,128.3,127.9,127.5,126.6,126.3,126.1,125.7,110.5,59.5,14.6,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C24H21NO2Na)+requires m/z378.14700,found m/z378.14514.
因此可以确定所得黄色油状液体10a为2-甲基-1-苯基-5-（2-萘基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000101
实施例11：2-甲基-5-苯基-1-（4-甲基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）4-甲基苯胺，4-甲基苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体11a130.0mg，产率82%。
对所得黄色油状液体11a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.11(m,5H),7.08-7.05(m,2H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),6.79(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),2.38(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,138.2,138.1,135.5,133.9,132.5,129.8,128.2,128.1,128.0,126.4,112.7,110.0,59.5,21.1,14.56,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO2Na)+requires m/z342.14700,found m/z342.14514.
因此可以确定所得黄色油状液体11a为2-甲基-5-苯基-1-（4-甲基苯基）吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000111
实施例12：2-甲基-5-苯基-1-（4-溴苯基）-吡咯-3-甲酸乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）4-溴苯胺，4-溴苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸乙酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体12a140.0mg，产率73%。
对所得黄色油状液体12a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.20-7.14(m,3H),7.05-7.00(m,4H),6.79(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.4,137.8,137.1,133.8,132.4,132.0,130.0,128.2,126.7,122.2,113.2,110.3,59.6,14.5,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C20H18NO2BrNa)+requires m/z406.04186,found m/z406.03955.
因此可以确定所得黄色油状液体12a为2-甲基-5-苯基-1-（4-溴苯基）-吡咯-3-甲酸乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000121
实施例13：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸甲酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuI,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸甲酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体13a112.1mg，产率77%。
对所得黄色油状液体13a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(m,3H),7.15-7.12(m,5H),7.05-7.03(m,2H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),2.41(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.0,138.2,138.1,134.0,132.4,129.2,128.5,128.3,128.1,128.0,126.5,112.5,110.0,50.9,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C19H17NO2Na)+requires m/z314.11570,found m/z314.11377.
因此可以确定所得黄色油状液体13a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸甲酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000122
实施例14：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸异丁酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸异丁酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯，0.25g1,4-二氧六环及0.141g1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体14a107.7mg，产率78%。
对所得黄色油状液体14a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.37(m,3H),7.17-7.12(m,5H),7.06(d,J=7.3Hz,2H),6.82(d,J=1.6Hz,1H),4.07(dd,J=6.5,0.9Hz,2H),2.42(s,3H),2.07(td,J=13.3,6.7Hz,1H),1.03(d,J=6.7Hz,6H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,138.1,137.9,133.9,132.4,129.1,128.5,128.2,128.1,128.0,126.5,112.9,110.0,69.8,28.0,19.3,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C22H23NO2Na)+requires m/z356.16265,found m/z356.16055.
因此可以确定所得黄色油状液体14a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸异丁酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000131
实施例15：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸甲氧乙酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl2,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸甲氧乙酯，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯及0.391g甲苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体15a132.4mg，产率79%。
对所得黄色油状液体15a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,3H),7.15-7.12(m,5H),7.05-7.02(m,2H),6.83(s,1H),4.44-4.42(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.43(s,3H),2.41(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.4,138.4,138.1,134.0,132.3,129.2,128.5,128.2,128.0,127.9,126.5,112.5,110.1,70.9,62.6,59.0,12.5.
ESI HRMS exact mass calcd for(C21H21NO3Na)+requires m/z358.14191,found m/z358.13999.
因此可以确定所得黄色油状液体15a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸甲氧乙酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000141
实施例16：2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸苄酯的制备
在试管中加入0.5mmol（46.6mg）苯胺，苯胺物质的量的10%（5.0mg）CuCl,0.5mmol（79.1mg）乙酰乙酸苄脂，0.75mmol（78.1mg）苯乙烯，0.391g甲苯及0.075g氯苯，在室温下搅拌5min，然后升温至100℃下反应24h,待反应物冷却至室温后，将反应物倒入50mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（3×15mL）洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，上硅胶柱层析纯化（洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚=1：20，体积比）得黄色油状液体16a141.4mg，产率77%。
对所得黄色油状液体16a进行分析，其理化和波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=7.3Hz,2H),7.39-7.35(m,6H),7.15-7.11(m,5H),7.03(dd,J=7.7,1.8Hz,2H),6.83(s,1H),5.33(s,2H),2.42(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.3,138.4,138.1,137.0,134.0,132.3,129.2,128.5,128.5,128.1,128.0,127.9,127.8,126.9,126.5,112.5,110.1,65.3,12.6.
ESI HRMS exact mass calcd for(C25H21NO2Na)+requires m/z390.14700,found m/z390.14484.
因此可以确定所得黄色油状液体16a为2-甲基-1,5-二苯基吡咯-3-甲酸苄酯，其结构式如下式所示：
Figure BDA0000425335900000151
为了说明本发明所述吡咯衍生物在制药中的用途，申请人对上述实施例1～5制得的化合物进行了抗肿瘤活性实验。
具体是以T24(人膀胱肿瘤细胞株)、T404(人肝癌细胞株)和HepG-2(人肝癌细胞株)为受试细胞株；用MTT法对化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。
1)接种细胞：用含10%胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000～10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul；
2)培养细胞：按常规培养细胞3～5天；
3)呈色：培养3～5天后，每孔加MTT溶液（5mg/ml用PBS配制，pH=7.4)10ul，继续孵育4h，终止培养，吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液；每孔加100ul DMSO，振荡10min，使结晶物充分融解。
4)比色：选择570nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，计算每个给药孔细胞增殖抑制率，结果如下述表1所示。
表1：化合物对不同细胞株的IC50值
Figure BDA0000425335900000152

Claims (8)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000425335890000011
其中，
Ar1为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；
Ar2为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；
R1为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基。
2.制备如式(I)所示化合物的方法，其特征在于：主要包括以下步骤：在铜催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物在极性溶剂中，80～100℃反应，制得目标物粗品；
Figure FDA0000425335890000012
其中，
Ar1为4-氟苯基、邻甲基苯基、4-甲基苯基、萘基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基或苯基；
Ar2为4-甲基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基或苯基；
R1为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基或甲氧乙基；
所述铜催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜或氯化铜。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的极性溶剂为选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、甲苯、1,4-二氧六环和1,2-二氯乙烷中的任一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物和式(Ⅳ)所示化合物的摩尔比为1：1～1.3：1～1.3。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述铜催化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的1～50mol%。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述铜催化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的5～20mol%。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为1：10～50的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。
8.权利要求1所述化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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