CN102675204B - 一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用途。该中间体具有如下的结构式1：
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用于合成石杉碱甲的用途。
背景技术
(-)-石杉碱甲，英文名(-)-Huperzine A，简称HupA，为1986年，上海药物研究所的刘嘉森等人从石杉科植物千层塔(Huperzia serrata(Thunb.)Trev.)中分得的Lycopodium类倍半萜生物碱，具有很强的抑制胆碱酯酶活性。研究表明，HupA是一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，具有选择性高、毒性低和药效时间长等特点，是目前为止国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物((a)Curr.Med.Chem.2000，7，355；(b)Pure Appl.Chem.2007，79，469.)。
1-1石杉碱甲(Huperzine A)与合成前体(1)
HupA存在于多个植物科中，如Huperziaceae科，Lycopodiaceae科，以及Selaginella科，但是含量都很低，最高约0.05％。在中国进行的一项从1995年持续到2001年的调查表明，在Huperziaceae科Huperzia属的十多种植物中，其中三种植物herteriana，ovatifolia，和serrata中HupA含量相对较高。例如在HupA最初来源草本植物Huperzia serrata中，根据采收季节和生长地区的不同HupA的含量亦有不同，最低为46ug/g干重，最高为133ug/g干重。而在Huperziaceae科Phlegmariurus属的11种植物中HupA的含量普遍更高，最低为242ug/g干重，最高达560ug/g干重。((a)Nat.Prod.Rep.2004，21，752.(b)J.Agric.Food Chem.2005，53，1393.(c)J.Ethnopharmacol.2006，104，54.)
HupA所拥有的重要的生理活性及其在植物来源中的低水平含量，吸引了多个小组致力于HupA的全合成研究。最早实现HupA全合成的是上海药物研究所的稽汝运教授(Qian，L.G.；Ji，R.Tetrahedron Lett.1989，30，2089.)和乔治敦大学的Alan P.Kozikowski教授(当时为普渡大学教授)(J.Am.Chem.Soc.1989，111，4116.)，他们采用了几乎相同的合成路线。合成中的关键步包括用beta-ketoester与2-甲基丙烯醛的反应构建桥环骨架，以及用Curtius重排引入氨基。1993年Kozikowski教授的小组改进了该合成(J.Org.Chem.1993，58，7660.)，利用钯催化的烯丙基化反应实现了桥环骨架的构建，下式1-2。这两条路线成了后来绝大多数路线进一步改进的基础。
尽管有了以上路线，我们希望发展一条创新的、具有完全自主知识产权的、高效合成路线。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种合成光学纯的(-)-石杉碱甲的新中间体(1)；
本发明要解决的问题是提供一种上述中间体(1)的合成方法；
本发明要解决的另外一个问题是提供一种由新合成中间体(1)的用途，用于合成石杉碱甲的方法和路线。
本发明的石杉碱甲的中间体具有如下的结构式1：
其中Boc表示叔丁氧羰基。
本发明的合成方法可以用如下典型的反应式表示：
本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下：
a.这步涉及将化合物2中的羰基与乙基金属试剂发生加成反应生成三级羟基化合物1。所用金属试剂可以为乙基格氏试剂、乙基锂或二乙基锌，推荐用乙基格氏试剂；反应有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚或甲苯，推荐四氢呋喃；反应温度可为-78度到60度，推荐-78～-40度；反应时间0.5～5小时，推荐1小时。
b.这步反应为在有机溶剂中进行三级羟基脱水反应。采用酸可为三氟甲磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸，推荐三氟甲磺酸；酸的当量可为化合物1的0.5-20当量，推荐10当量；有机溶剂可为苯，甲苯，水，叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇，推荐甲苯；反应温度为室温到溶剂回流温度，推荐回流温度；推荐反应可采用除水剂三乙胺或分水回流的除水装置；反应时间为0.5～48小时，推荐6～10小时。
c.在有机溶剂中脱除化合物3保护基，反应0.5～48小时得到石杉碱甲。采用脱除保护基的试剂可为TMSI，或者硫醇钠盐RSNa，或者RSH加NaH，或三溴化硼；所述的R为C1～C6的烃基，如Me，Et，Pr，i-Pr，Bu，i-Bu或Ph。所述的化合物3与的摩尔比为1∶1～10；所述的采用TMSI时，推荐氯仿做溶剂，采用RSNa时或者RSH加NaH时，推荐二甲基甲酰胺作溶剂。反应温度为室温到溶剂回流，推荐比回流稍低5度的温度；所述的TMSI表示三甲基碘硅烷。
本发明的中间体不仅合成方法简便，而且可以用(-)-石杉碱甲的合成。是一条高效合成(-)-石杉碱甲的路线。
具体实施方式
实施例1 化合物(1)的制备
反应瓶中加入1ml THF和1.0M EtMgBr1.53ml，降温至-65℃。底物(105mg，0.305mmol)溶于1ml THF，于1h内加入体系中。加完后于-65℃搅拌10min，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。二氯甲烷萃取三遍，硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)分出产物41mg，回收原料58mg，产率37％(扣除回收原料后产率为82％)。
[α]D 26-14.5(c＝1.4，CHCl3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ161.9，156.9，154.0，134.1，133.6，130.4，127.6，107.7，80.5，75.8，62.1，53.4，39.7，37.2，33.6，28.4，26.3，22.8，7.4；IR(薄膜，thin film)：3285，2976，2936，1683，1597，1529，1476，1425，1365，1309，1285，1254，1169，1122，1041，987，916，825，667，623cm-1；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.95(s，1H)，4.27(br，1H)，3.88(s，3H)，3.11(dd，J1＝19.1Hz，J2＝7.1Hz，1H)，2.73(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，1H)，1.84(d，J＝18.3Hz，1H)，1.66(m，1H)，1.63(s，3H)，1.48(s，9H)，1.39(m，1H)，1.04(d，J＝7.4Hz，3H)；
LRMS(ESI)：397(M+Na)+；
HRMS(ESI)：计算值(calcd for)C19H25BrN2NaO4(M+Na)+：397.2098，实测值(found)：397.2115。
实施例2 化合物(3)的制备
底物(11mg)溶于2ml甲苯，加入三氟甲磺酸(0.67M in CH2Cl2，0.6ml)，140℃分水回流8h，降到室温后加入三乙胺淬灭，然后加入饱和碳酸钠溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸钠干燥。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，6.56(d，J＝8.6Hz，1H)，5.50(q，J＝6.7Hz，1H)，5.45(d，J＝4.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.66(m，1H)，2.99(dd，J1＝16.8Hz，J2＝5.2Hz，1H)，2.85(dd，J1＝17.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.19(m，1H)，1.73(d，J＝6.7Hz，3H)，1.52(s，3H)；
LRMS(ESI)：257.1(M+H)+。
实施例3 石杉碱甲的制备
将上述粗产物溶于1ml氯仿，加入TMSI(29ul)，65℃搅拌5h，降到室温后加入三乙胺淬灭，然后加入饱和碳酸钠溶液，用CH2Cl2萃取三遍，硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂后，柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)分出产物7mg，产率72％。
[α]D 23-150.0(c＝0.14，CHCl3)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，6.42(d，J＝9.4Hz，1H)，5.49(q，J＝6.8Hz，1H)，5.41(d，J＝4.8Hz，1H)，3.61(m，1H)，2.89(dd，J1＝16.9Hz，J2＝5.1Hz，1H)，2.72(dd，J1＝16.9Hz，J2＝1.3Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.2，142.9，142.5，140.3，134.2，124.3，122.8，117.2，111.3，54.3，49.2，35.4，32.9，22.6，12.3；IR(thin film)：2927，1656，1614，1554，1459，1378，1305，1120，932，834，754，662，520cm-1；
LRMS(ESI)：243(M+H)+；
HRMS(ESI)：calcd for C15H19N2O(M+H)+：243.1492，found：243.1483。
Claims (6)
1.一种合成石杉碱甲的中间体，其特征是所述的中间体具有如下的结构式1：
其中，Boc表示叔丁氧羰基。
2.一种合成如权利要求1所述的中间体的方法，其特征是所述的中间体通过如下步骤获得：
在有机溶剂中和-78度到溶剂回流温度下，化合物2用金属试剂发生加成反应0.5～5小时得到化合物1；所述的金属试剂为乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基碘化镁、乙基锂或二乙基锌；所述的化合物2与金属试剂的摩尔比为1：1～10；
所述的化合物2具有如下的结构式和绝对构型：其中Boc如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯。
4.一种如权利要求1所述的中间体1的用途，其特征是用于(-)-石杉碱甲的合成。
5.如权利要求4所述的中间体1的用途，其特征是通过如下步骤实现：
在有机溶剂中、存在或不存在除水剂和室温到溶剂回流温度下，化合物1先在酸催化下发生脱水反应0.5～48小时生成化合物3；所述的酸的当量为中间体1的0.5-20当量；所述的有机溶剂为苯，甲苯，叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇；所述的酸为三氟甲磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸；所述的除水剂为三乙胺或除水装置；
化合物3在有机溶剂中进行脱甲基化试剂反应0.5～48小时得到石杉碱甲；采用试剂为TMSI，硫醇钠盐RSNa，RSH加NaH，或三溴化硼；所述的化合物3与试剂的摩尔比为1：1～10；所述的R为C1～C6的烃基；所述的有机溶剂是氯仿或二甲基甲酰胺；所述的TMSI为三甲基碘硅烷；
所述的化合物3具有如下的结构式和绝对构型：
6.如权利要求5所述的中间体1的用途，其特征是所述的脱水反应在分水回流的除水装置中进行。
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