CN102675204A - 一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用途。该中间体具有如下的结构式1:
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用于合成石杉碱甲的用途。
背景技术
(-)-石杉碱甲,英文名(-)-Huperzine A,简称HupA,为1986年,上海药物研究所的刘嘉森等人从石杉科植物千层塔(Huperzia serrata(Thunb.)Trev.)中分得的Lycopodium类倍半萜生物碱,具有很强的抑制胆碱酯酶活性。研究表明,HupA是一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂,具有选择性高、毒性低和药效时间长等特点,是目前为止国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物((a)Curr.Med.Chem.2000,7,355;(b)Pure Appl.Chem.2007,79,469.)。
1-1石杉碱甲(Huperzine A)与合成前体(1)
HupA存在于多个植物科中,如Huperziaceae科,Lycopodiaceae科,以及Selaginella科,但是含量都很低,最高约0.05%。在中国进行的一项从1995年持续到2001年的调查表明,在Huperziaceae科Huperzia属的十多种植物中,其中三种植物herteriana,ovatifolia,和serrata中HupA含量相对较高。例如在HupA最初来源草本植物Huperzia serrata中,根据采收季节和生长地区的不同HupA的含量亦有不同,最低为46ug/g干重,最高为133ug/g干重。而在Huperziaceae科Phlegmariurus属的11种植物中HupA的含量普遍更高,最低为 242ug/g干重,最高达560ug/g干重。((a)Nat.Prod.Rep.2004,21,752.(b)J.Agric.Food Chem.2005,53,1393.(c)J.Ethnopharmacol.2006,104,54.)
HupA所拥有的重要的生理活性及其在植物来源中的低水平含量,吸引了多个小组致力于HupA的全合成研究。最早实现HupA全合成的是上海药物研究所的稽汝运教授(Qian,L.G.;Ji,R.Tetrahedron Lett.1989,30,2089.)和乔治敦大学的Alan P.Kozikowski教授(当时为普渡大学教授)(J.Am.Chem.Soc.1989,111,4116.),他们采用了几乎相同的合成路线。合成中的关键步包括用beta-ketoester与2-甲基丙烯醛的反应构建桥环骨架,以及用Curtius重排引入氨基。1993年Kozikowski教授的小组改进了该合成(J.Org.Chem.1993,58,7660.),利用钯催化的烯丙基化反应实现了桥环骨架的构建,下式1-2。这两条路线成了后来绝大多数路线进一步改进的基础。
1-2
尽管有了以上路线,我们希望发展一条创新的、具有完全自主知识产权的、高效合成路线。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种合成光学纯的(-)-石杉碱甲的新中间体(1);
本发明要解决的问题是提供一种上述中间体(1)的合成方法;
本发明要解决的另外一个问题是提供一种由新合成中间体(1)的用 途,用于合成石杉碱甲的方法和路线。
本发明的石杉碱甲的中间体具有如下的结构式1:
其中Boc表示叔丁氧羰基。
本发明的合成方法可以用如下典型的反应式表示:
1-3
本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下:
a.这步涉及将化合物2中的羰基与乙基金属试剂发生加成反应生成三级羟基化合物1。所用金属试剂可以为乙基格氏试剂、乙基锂或二乙基锌,推荐用乙基格氏试剂;反应有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚或甲苯,推荐四氢呋喃;反应温度可为-78度到60度,推荐-78~-40度;反应时间0.5~5小时,推荐1小时。
b.这步反应为在有机溶剂中进行三级羟基脱水反应。采用酸可为三氟甲磺酸,樟脑磺酸或对甲苯磺酸,推荐三氟甲磺酸;酸的当量可为化合物1的0.5-20当量,推荐10当量;有机溶剂可为苯,甲苯,水,叔丁醇,异丙醇,乙醇或甲醇,推荐甲苯;反应温度为室温到溶剂回流温度,推荐回流温度;推荐反应可采用除水剂三乙胺或分水回流的除水装置;反应时间为0.5~48小时,推荐6~10小时。
c.在有机溶剂中脱除化合物3保护基,反应0.5~48小时得到石杉碱甲。采用脱除保护基的试剂可为TMSI,或者硫醇钠盐RSNa,或者RSH加NaH,或三溴化硼;所述的R为C1~C6的烃基,如Me,Et,Pr,i-Pr,Bu,i-Bu或Ph。所述的化合物3与的摩尔比为1:1~10;所述的采用TMSI时,推荐氯仿做溶剂,采用RSNa时或者RSH加NaH时,推荐二甲基甲酰胺作溶剂。反应温度为室温到溶剂回流,推荐比回流稍低5度的温度;所述的TMSI表示三甲基碘硅烷。
本发明的中间体不仅合成方法简便,而且可以用(-)-石杉碱甲的合成。是一条高效合成(-)-石杉碱甲的路线。
具体实施方式
实施例1化合物(1)的制备
反应瓶中加入1ml THF和1.0M EtMgBr 1.53ml,降温至-65°C。底物(105mg,0.305mmol)溶于1ml THF,于1h内加入体系中。加完后于-65°C搅拌10min,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。二氯甲烷萃取三遍,硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂,柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分出产物41mg,回收原料58mg,产率37%(扣除回收原料后产率为82%)。
[α]D 26-14.5(c=1.4,CHCl3);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.9,156.9,154.0,134.1,133.6,130.4,127.6,107.7,80.5,75.8,62.1,53.4,39.7,37.2,33.6,28.4,26.3,22.8,7.4;IR(薄膜,thin film):3285,2976,2936,1683,1597,1529,1476,1425,1365,1309,1285,1254,1169,1122,1041,987,916,825,667,623cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=8.6Hz,1H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),5.49(s,1H),4.95(s,1H),4.27(br,1H),3.88(s,3H),3.11(dd,J1=19.1Hz,J2=7.1Hz,1H),2.73(m,2H),2.58(t,J=7.0Hz,1H),1.84(d,J=18.3Hz,1H),1.66(m,1H),1.63(s,3H),1.48(s,9H),1.39(m,1H),1.04(d,J=7.4Hz,3H);
LRMS(ESI):397(M+Na)+;
HRMS(ESI):计算值(calcd for)C19H25BrN2NaO4(M+Na)+:397.2098,实测值(found):397.2115。
实施例2化合物(3)的制备
底物(11mg)溶于2ml甲苯,加入三氟甲磺酸(0.67M in CH2Cl2,0.6ml),140°C分水回流8h,降到室温后加入三乙胺淬灭,然后加入饱和碳酸钠溶液,用CH2Cl2萃取三遍,硫酸钠干燥。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J=8.6Hz,1H),6.56(d,J=8.6Hz,1H),5.50(q,J=6.7Hz,1H),5.45(d,J=4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.66(m,1H),2.99(dd,J1=16.8Hz,J2=5.2Hz,1H),2.85(dd,J1=17.1Hz,J2=1.2Hz,1H),2.35(m,1H),2.19(m,1H),1.73(d,J=6.7Hz,3H),1.52(s,3H);
LRMS(ESI):257.1(M+H)+。
实施例3石杉碱甲的制备
将上述粗产物溶于1ml氯仿,加入TMSI(29ul),65°C搅拌5h,降到室温后加入三乙胺淬灭,然后加入饱和碳酸钠溶液,用CH2Cl2萃取三遍,硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂后,柱层析(乙酸乙酯/甲醇=10:1)分出产物7mg,产率72%。
[α]D 23-150.0(c=0.14,CHCl3);
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=9.4Hz,1H),6.42(d,J=9.4Hz,1H),5.49(q,J=6.8Hz,1H),5.41(d,J=4.8Hz,1H),3.61(m,1H),2.89(dd,J1=16.9Hz,J2=5.1Hz,1H),2.72(dd,J1=16.9Hz,J2=1.3Hz,1H),2.13(m,2H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.55(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ165.2,142.9,142.5,140.3,134.2,124.3,122.8,117.2,111.3,54.3,49.2,35.4,32.9,22.6,12.3;IR(thin film):2927,1656,1614,1554,1459,1378,1305,1120,932,834,754,662,520cm-1;
LRMS(ESI):243(M+H)+;
HRMS(ESI):calcd for C15H19N2O(M+H)+:243.1492,found:243.1483。
Claims (6)
3.如权利要求2所述的方法,其特征是有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯。
4.一种如权利要求1所述的中间体1的用途,其特征是用于(-)-石杉碱甲的合成。
5.如权利要求4所述的中间体1的用途,其特征是通过如下步骤实现:
在有机溶剂中、存在或不存在除水剂和室温到溶剂回流温度下,化合物1先在酸催化下发生脱水反应0.5~48小时生成化合物3;所述的酸的当量为中间体1的0.5-20当量;所述的有机溶剂为苯,甲苯,水,叔丁醇,异丙醇,乙醇或甲醇;所述的酸为三氟甲磺酸,樟脑磺酸或对甲苯磺酸;所述的除水剂为三乙胺或除水装置;
化合物3在有机溶剂中进行脱甲基化试剂反应0.5~48小时得到石杉碱甲;采用试剂可为TMSI,硫醇钠盐RSNa,RSH加NaH,或三溴化硼;所述的化合物3与试剂的摩尔比为1:1~10;所述的R为C1~C6的烃基;所述的有机溶剂是氯仿或二甲基甲酰胺;所述的TMSI为三甲基碘硅烷;
所述的化合物3具有如下的结构式和绝对构型:
6.如权利要求5所述的中间体1的用途,其特征是所述的脱水反应在分水回流的除水装置中进行。
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CATHAL LUCEY ET AL.: "A concise and convergent (formal) total synthesis of huperzine A", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 5, 30 November 2006 (2006-11-30) * |
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