CN113121405B - 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用 - Google Patents

一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113121405B
CN113121405B CN202110233413.4A CN202110233413A CN113121405B CN 113121405 B CN113121405 B CN 113121405B CN 202110233413 A CN202110233413 A CN 202110233413A CN 113121405 B CN113121405 B CN 113121405B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
azabicyclo
aliphatic
substituted
benzene ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110233413.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113121405A (zh
Inventor
彭士勇
周婷
张弘
朱雨琪
陈暖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuyi University
Original Assignee
Wuyi University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuyi University filed Critical Wuyi University
Priority to CN202110233413.4A priority Critical patent/CN113121405B/zh
Publication of CN113121405A publication Critical patent/CN113121405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113121405B publication Critical patent/CN113121405B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用。一种2‑氮杂双环[3.2.0]类化合物，包括式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure RE-DDA0003032863500000011
其中：R为取代或未取代苯环、C1～8脂肪基或三氟甲基；R1，R2分别为取代或未取代苯环、氢原子或C1～8脂肪基；R3为取代或未取代苯环、氢原子、C1～8脂肪基或杂环取代基；R4为杂环取代基、取代或未取代苯环；R5为C1～8脂肪基、苄基或‑COOR6；R6为C1～4脂肪基或苄基。本发明属于医药化工技术领域，制备所得的2‑氮杂双环[3.2.0]类化合物，作用于动物体后，可通过调节组胺的脑内水平，进而产生抗镇静、抗催眠的作用。

Description

一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用。
背景技术
阿尔兹海默症是一种与年龄有关的神经性疾病。统计显示，该病在我国的发病率约为5％，多发于65岁以上人群，患病人数约为600万，并以每年30～40万人的数量增长。因此研制可有效控制、治愈阿尔兹海默症的药物刻不容缓。
神经药理学研究表明，在中枢神经系统中，组胺在生理学或病理生理学状态中发挥神经递质或神经调节剂的作用。研究也已证明，组胺与体温调节、神经内分泌调节、伤害感受、昼夜节律、发呆的状态、运动性、攻击性、饮食行为、学习和背诵以及突触可塑性等生理学或行为过程有关。
在动物中进行的研究表明，组胺的内源性超突触(extra-synaptic)水平的增加使其能够提高警觉性、学习和记忆过程并能够调节食物的摄取。因此，能够在中枢中增加组胺总量(turn over)或释放的化合物的可能的治疗适应症为治疗与脑老化相关的、与急性和慢性神经退行性疾病相关的以及与神经分裂症相关的认知缺失，也可以治疗情绪障碍、妥瑞氏综合征。
吡咯环骨架和环丁烷骨架均广泛存在于天然产物和生物活性分子中，现有技术中通常同时将分别含有这两种结构单元的药物应用于临床治疗中，如用于治疗抗真菌、抗肿瘤、抗炎或抗结核的药物。包括吡咯骨架或环丁烷骨架的化合物不仅具有较高的生物活性，还具有较高的生物相容性。
已有研究表明，具有氮杂双环骨架类化合物，可通过调节大脑组胺，进而产生较强效的唤醒、抗镇静、抗催眠和抗焦虑作用，或许可对阿尔兹海默症的治疗具有一定的作用。
但是，阿尔兹海默症，病程长，病情复杂，单一药物并不能起到良好的治疗效果。因此，不断的研究新药，以期形成疗效更加的复合药物，非常必要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一方面提出一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，作用于动物体后，可通过调节组胺的脑内水平，进而产生抗镇静、抗催眠的作用。
本发明的第二方面提出一种上述2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法。
本发明的第三方面提出一种上述2-氮杂双环[3.2.0]类化合物在制备用于治疗阿尔兹海默症药物中的用途。
本发明的第四方面提出一种包含上述2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的药用组合物。
根据本发明的一个方面，提出了一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，包括式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002959584300000021
其中：
R为取代或未取代苯环、C1～8脂肪基或三氟甲基；
R1为取代或未取代苯环、氢原子或C1～8脂肪基；
R2为取代或未取代苯环、氢原子或C1～8脂肪基；
R3为取代或未取代苯环、氢原子、C1～8脂肪基或杂环取代基；
R4为杂环取代基、取代或未取代苯环；
R5为C1～8脂肪基、苄基或-COOR6；
R6为C1～4脂肪基或苄基。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
(1)该化合物同时包含了吡咯环骨架和双键取代的环丁烷骨架，因此可能对生物体具有活性的位点也更多。
(2)小鼠口服该化合物后，使得Nτ-甲基组胺的脑内浓度提升105％，并具有显著的抗镇静和识别能力。
在本发明的一些实施方式中，所述的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物中，
R为C1～4脂肪基或未取代苯环；
R1为取代或未取代苯环、氢原子或C1～4脂肪基；
R2为取代或未取代苯环、氢原子或C1～4脂肪基；
R3为氢原子或C1～4脂肪基；
R4为杂环取代基、取代或未取代苯环；
R5为C1～4脂肪基、苄基或-COOR6
R6为C1～3脂肪基或苄基。
在本发明的一些实施方式中，所述C1～4脂肪基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在本发明的一些实施方式中，所述取代苯环为单取代苯环或多取代苯环。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述单取代苯环的取代基为卤素、脂肪基、烷氧基、巯基、巯甲基、硝基、乙酰基、腈基或三氟甲基。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述多取代苯环的取代基为卤素、脂肪基、烷氧基、巯基、巯甲基、硝基、乙酰基、腈基或三氟甲基，取代位置为苯环的邻、间、对位置双取代或三取代。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述杂环取代基，为噻吩、吲哚、呋喃、苯并呋喃、吡啶或喹啉的杂环分子取代基。
在本发明的一些实施方式中，所述式I所示结构的化合物为如下1a至1c所示任一结构的化合物：
Figure BDA0002959584300000041
根据本发明的再一个方面，提出了所述2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法，包括以下步骤：将式II所示结构的1,6-烯炔类化合物与式III所示结构的重氮类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物：
Figure BDA0002959584300000042
根据本发明的一种优选的实施方式的合成方法，至少具有以下有益效果：
(1)本发明提供的合成方法，原料为式II所示结构的1,6-烯炔类化合物与式III所示结构的重氮类化合物，催化剂为过渡金属催化剂，其中，1,6-烯炔类化合物由廉价的炔醇制备，重氮类化合物由廉价的酸制备，催化剂较贵金属催化剂便宜，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
(2)本发明提供的合成方法，为一锅法合成，无需分离、纯化中间产物，减少了资金和劳动力的投入，操作方便。
(3)本发明提供的合成方法，条件温和，能耗低。
(4)本发明提供的合成方法，主产物的产率高达76％，产率高。
(5)常规的含有环丁烷的氮杂双环类化合物的合成方法为：贵金属催化的烯丙二烯与烯烃的[2+2]环加成，这种合成方法具有反应条件苛刻、区域选择性以及需要特殊的丙烯底物等劣势；本申请提供的合成方法，开拓了一种合成2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的新方法。
在本发明的一些实施方式中，所述合成方法，反应方程式如式(1)所示：
Figure BDA0002959584300000051
在本发明的一些实施方式中，所述合成方法，反应机理为交叉偶联/热促进的串联环加成。
在本发明的一些实施方式中，溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈和甲醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述催化剂为过渡金属盐。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述催化剂为铜盐。
在本发明的一些进一步的优选的实施方式中，所述催化剂为一价铜盐。
在本发明的一些进一步的优选的实施方式中，所述催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜和三(三苯基膦)溴化亚铜中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1：(1.5～3)：(0.01～0.3)。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1：2：0.1。
在本发明的一些实施方式中，所述合成方法中，反应温度为(25～120)℃，反应时间为(12～48)小时。
在本发明的一些进一步的优选的实施方式中，所述合成方法中，反应温度为25℃，反应时间为12小时。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述合成方法，包括以下步骤：
S1.按所述摩尔比配置所述催化剂和所述1,6-烯炔类化合物的混合溶液；
S2.将所述重氮类化合物溶于溶剂中；
S3.搅拌步骤S1所得混合溶液，并向其中滴加步骤S2所得溶液后，在(25～120)℃的温度下，继续反应(12～48)小时；
S4.过滤步骤S3所得混合体系，滤液于60℃加热6小时；
S5.将步骤S4所得体系降至室温，除去溶剂后，采用硅胶柱层析的方法提纯，产物即为所述2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4中，所述过滤的作用过滤除去催化剂，避免后续反应更加复杂。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4中，所述加热的作用是，保证反应正常进行。
在本发明的一些实施方式中，所述1,6-烯炔类化合物，通过如下方法制备得到：
Figure BDA0002959584300000061
在本发明的一些实施方式中，所述1,6-烯炔类化合物，制备过程中。
equiv为相当于各步骤中主原料的摩尔当量，例如MsCl(1.1equiv)的意思是，第一步中，甲基磺酰氯(MsCl)的物质的量是原料炔醇的1.1倍；
c为各步骤中主原料的摩尔浓度，例如第一步中，c＝0.2M的意思是，原料炔醇在体系中的浓度为0.2M。
一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物在制备用于治疗阿尔兹海默症药物中的用途。
一种药用组合物，包含所述的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。
本发明中，术语“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意；例如各自独立地位于“芳基与其它基团连接位点”、或“杂芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位，以苯基为例，是指取代基位于中键的邻位、间位或对位。
术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。
术语“杂环取代基”表示表示含有一个或多个选自S或O的杂原子的芳基或杂烷基，在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例2制得的产物1a的1H NMR谱图；
图2为本发明实施例2制得的产物1a的13C NMR谱图；
图3为本发明实施例3制得的产物1b的1H NMR谱图；
图4为本发明实施例3制得的产物1b的13C NMR谱图；
图5为本发明实施例4制得的产物1c的1H NMR谱图；
图6为本发明实施例4制得的产物1c的13C NMR谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
具体实施方式中所用试剂信息如表1所示，若无特殊说明，所有化合物均为进行任何前处理，直接使用。
表1具体实施方式中所用试剂信息。
Figure BDA0002959584300000071
Figure BDA0002959584300000081
实施例1
本实施例制备了一种1,6-烯炔原料，具体过程包括以下步骤：
S1.将3-丁炔-1-醇溶解于乙腈溶剂中，配制成浓度为0.2mol/L的3-丁炔-1-醇乙腈溶剂；
调整温度为0℃，依次加入1.1摩尔当量的甲基磺酰氯和三乙胺，将混合物加热至室温，保温1h；
再加入2摩尔当量的碳酸钾和1.1摩尔当量的的对甲苯磺酰胺，加热至80℃搅拌12h；
上述体系冷却至室温后，采用旋转蒸发仪浓缩，经石油醚/乙酸乙酯体系的快速柱层析可得第一终产物；
S2.将第一中产物溶解于丙酮溶液，配制成浓度为0.2mol/L的丙酮溶液；
加入7摩尔当量的碳酸钾，升温至60℃后下加入4摩尔当量的1，2-二溴乙烷，搅拌反应12h；
冷却至室温后，采用旋转蒸发仪浓缩，经石油醚/乙酸乙酯体系的快速柱层析可得第二中产物；
S3.将第二中产物溶解于二甲基亚砜溶液，配制成浓度为0.33mol/L的二甲基亚砜溶液；
在0℃下加入1.5摩尔当量的叔丁醇钾，将体系升温至室温，反应2h；
反应结束后依次用水淬灭、用乙酸乙酯萃取、用饱和氯化钠溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥；
蒸发浓缩除去溶液后，通过石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化后即得1,6-烯炔原料。
本实施中，反应流程如下：
Figure BDA0002959584300000091
实施例2
本实施例制备了一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，具体过程包括以下步骤：
本实施例所用重氮化合物可以来自市购，也可以实验室制取，若为实验室制取，则制备方法如步骤S1所示。
S1.将苯乙酸溶解于甲醇中(甲醇的摩尔量是苯乙酸的2倍)，再向其中加入浓硫酸(做溶剂、催化剂和吸水剂，质量百分数98％)中，形成0.5M的苯乙酸溶液，将体系加热至90℃，反应12h，冷却至室温后，通过旋转蒸发仪对体系进行浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪浓缩后得中间产物；
将中间产物溶解于乙腈中，制备成0.33M的溶液，并依次加入1.5摩尔当量的对甲苯磺酰叠氮和1.4摩尔当量的1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，体系搅拌反应12h后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪浓缩后经石油醚/乙酸乙酯体系快速柱层析分离纯化可得本实施例所需重氮类化合物；
S2.将氮气保护下的25ml反应瓶中，将352mg(约2.0mmol)步骤S1所得重氮类化合物溶于5ml二氯甲烷中；
S3.将250mg(约1.0mmol)实施例1所得的1,6-烯炔原料、93mg(约0.1mmol)溴三(三苯基膦)铜和5ml二氯甲烷混合均匀，得体系A；
S4.利用注射泵，将步骤S2所得溶液，缓慢注射入(1ml/h)正在搅拌的体系A中，之后，继续室温搅拌反应12h；
S5.过滤步骤S4所得混合体系，滤液于60℃加热6小时；
S6.将步骤S5所得体系降至室温，除去溶剂后，采用硅胶柱层析的方法提纯粗产物，产物即为2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。
本实施例中，重氮类化合物的制备流程如下：
Figure BDA0002959584300000101
反应流程如下：
Figure BDA0002959584300000102
实施例3
本实施例制备了一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，具体过程与实施例2的差别为：
(1)步骤S1中，将原料苯甲酸更改为对氟苯甲酸；
(2)步骤S2中，将352mg(约2.0mmol)步骤S1所得重氮类化合物，更换为388mg(约2.0mmol)步骤S1所得重氮类化合物。
本实施例中，重氮类化合物的制备流程如下：
Figure BDA0002959584300000111
反应流程如下：
Figure BDA0002959584300000112
实施例4
本实施例制备了一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，具体过程与实施例2的差别为：
(1)步骤S1中，将原料苯甲酸更改为间氯苯甲酸；
(2)步骤S2中，将352mg(约2.0mmol)步骤S1所得重氮类化合物，更换为420mg(约2.0mmol)步骤S1所得重氮类化合物。
本实施例中，重氮类化合物的制备流程如下：
Figure BDA0002959584300000113
反应流程如下：
Figure BDA0002959584300000114
试验例
本试验例测试了实施例2～4制备的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。其中：
总产率的计算方法为：产率＝实际获取产物质量/理论可生成产物质量×100％。
产物Z型或者E型构型的比例表征方法为：通过核磁氢谱，计算相应峰面积的积分值。
产物表观、构型比例、产率以及成本的结果入表2所示。
表2产物性能汇总。
实施例2 实施例3 实施例4
表观 无色油状 无色油状 无色油状
产物重量(mg) 151 249 255
构型比例Z/E ～3：1 ～3：1 ～3：1
总产率 38％ 60％ 36％
上述结果表明：该方法对不同重氮化合物原料有很好适用性。
采用核磁氢谱和核磁碳谱表征了实施例2～4所得产物的结构。表征结果如下。
实施例2所得产物的核磁氢谱如图1所示，核磁碳谱如图2所示。
实施例2所得产物的核磁氢谱的检测数据为：：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72–7.68(m,2H),7.34–7.26(m,5H),7.15–7.06(m,2H),4.52–4.40(m,1H),3.70–3.56(m,5H),3.44–3.24(m,2H),2.95–2.85(m,1H),2.62–1.88(m,4H),1.48–1.40(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,166.2,158.4,158.2,143.73,143.68,136.0,135.8,134.9,129.90,129.87,129.1,129.0,128.6,128.3,128.2,127.6,127.5,127.33,127.28,55.4,55.0,51.71,51.68,49.6,47.6,47.3,39.1,37.0,29.9,28.8,21.6；HRMS(ESI):calcd.forC22H24NO4S[M+H]+:398.1421,found 398.1418。
实施例3所得产物的核磁氢谱如图3所示，核磁碳谱如图4所示。
实施例3所得产物的核磁氢谱的检测数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.14–6.97(m,4H),4.51–4.39(m,1H),3.75–3.54(m,5H),3.44–3.25(m,2H),2.95–2.86(m,1H),2.60–1.88(m,4H),1.50–1.39(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,166.1,162.2(d,J＝246.9Hz),162.1(d,J＝247.1Hz),158.9,158.8,143.83,143.78,136.0,135.8,130.92,130.86,130.78,130.0,129.9,127.7,127.42,127.36,115.4(d,J＝21.3Hz),115.2(d,J＝21.2Hz),55.4,55.0,51.81,51.77,50.0,47.7,47.4,39.3,37.1,30.0,28.8,21.7；HRMS(ESI):calcd.for C22H23FNO4S[M+H]+:416.1326,found 416.1326。
实施例4所得产物的核磁氢谱如图5所示，核磁碳谱如图6所示。
实施例4所得产物的核磁氢谱的检测数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.26–7.23(m,2H),7.16–6.95(m,2H),4.52–4.39(m,1H),3.73–3.56(m,5H),3.45–3.25(m,2H),2.96–2.84(m,1H),2.56–1.90(m,4H),1.59–1.41(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.2,165.8,159.9,159.5,143.9,143.8,136.8,136.7,136.0,135.7,134.2,134.0,130.0,129.6,129.5,129.3,129.2,127.9,127.8,127.51,127.46,127.42,127.37,127.35,55.4,55.0,51.91,51.89,51.8,49.6,47.7,47.4,39.3,36.9,30.0,29.0,21.7；HRMS(ESI):calcd.for C22H23ClNO4S[M+H]+:432.1031,found432.1031。
上述核磁检测结果说明，本发明提供的制备方法，确可有效制备2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。
应用例1
本应用例将实施例2～4所得2-氮杂双环[3.2.0]类化合物应用于小鼠，并通过检测小鼠中Nτ-甲基组胺的脑内水平，进而预判本发明所得化合物对治疗阿尔兹海默症的效果。
应用原理：根据Taylor等的方法(Biochem.Pharm.，1992，44，1261-1267)，评价作为H3型中枢组胺受体拮抗剂的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的离体活性。
具体方法：
实验对象：20g～25g的NMRI小鼠，每个实施例取10只，最终应用结果为10只小鼠的平均值，另取10只作为空白对照组(不口服本发明所得化合物)；
2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的摄入方法：口服20ml/kg；
测试方法：药理学治疗1时后，将动物处死，取出脑部，在液氮中冷冻，称重并于4℃在0.1M的HClO4中匀化。将匀化产物离心(离心力：15000g，17分钟，4℃)。回收上清液并分为等份。将等份在液氮中冷冻并于-80℃储存直到对其进行分析；
分析项目：毛细管电泳法确定Nτ-甲基组胺(组胺的主要代谢产物，浓度增加说明过阻断H3型中枢组胺受体使得组胺的周转代谢(turn-over)增加；单位：μg/g新鲜脑组织)脑内水平，采用载体(对照)治疗的动物与采用本发明化合物治疗的动物之间的Nτ-甲基组胺的脑内水平的比较可以通过单因素方差分析进行，如果需要，还可以进行互补性分析(complementary analysis)(Dunnett实验)。
结果显示，当剂量为2.5mg/kg口服剂量时，本发明化合物能够显著增加内源性Nτ-甲基-组胺的脑内浓度，浓度增加超过105％。
上述应用效果说明，本发明提供的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，在治疗阿尔兹海默症中，有较好的应用前景。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (8)

1.一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，其特征在于，包括式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure 539909DEST_PATH_IMAGE001
；
其中所述式I所示结构的化合物为如下1a至1c所示任一结构的化合物：
Figure 381963DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种如权利要求1所述的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将式II所示结构的1,6-烯炔类化合物与式III所示结构的重氮类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物：
Figure 777172DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈和甲醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为铜盐。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述1,6-烯炔类化合物、重氮类化合物和催化剂的摩尔比为1：（1.5~3）：（0.01~0.3）。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，反应温度为25~120℃，反应时间为12~48小时。
7.权利要求1所述的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物在制备用于治疗阿尔兹海默症药物中的用途。
8.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。
CN202110233413.4A 2021-03-03 2021-03-03 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用 Active CN113121405B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110233413.4A CN113121405B (zh) 2021-03-03 2021-03-03 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110233413.4A CN113121405B (zh) 2021-03-03 2021-03-03 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113121405A CN113121405A (zh) 2021-07-16
CN113121405B true CN113121405B (zh) 2022-05-20

Family

ID=76772544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110233413.4A Active CN113121405B (zh) 2021-03-03 2021-03-03 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113121405B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113072481B (zh) * 2021-03-03 2022-06-24 五邑大学 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518014A (zh) * 2020-04-28 2020-08-11 温州大学新材料与产业技术研究院 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法
CN113072481A (zh) * 2021-03-03 2021-07-06 五邑大学 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518014A (zh) * 2020-04-28 2020-08-11 温州大学新材料与产业技术研究院 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法
CN113072481A (zh) * 2021-03-03 2021-07-06 五邑大学 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Copper-Catalyzed Tandem Cross-Coupling/Thermally Promoted [2+2] Cycloaddition of 1,6-Enynes and Diazo Compounds To Assemble Methylenecyclobutane-Fused Ring System;Nuan Chen et al.;《J. Org. Chem.》;20210305;第86卷;第4714-4732页 *
Gold(I)-Catalyzed Dearomative [2+2]-Cycloaddition of Indoles with Activated Allenes: A Combined Experimental–Computational Study;Riccardo Ocello et al.;《Chem. Eur. J.》;20151030;第21卷;第18445-18453页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113121405A (zh) 2021-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102093364B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
EP3027597B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
CN103476776B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
BR112012032813B1 (pt) Composto heterocíclico de benzodioxol ou benzodioxepina, composição farmacêutica, e, uso do composto
JP2009509996A (ja) Ｃｂ２受容体および／または５−ｈｔ６受容体との結合能を有するキノリン化合物
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN113121405B (zh) 一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物、合成方法及应用
CN107382870A (zh) N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
Huang et al. Design and synthesis of novel diosgenin-triazole hybrids targeting inflammation as potential neuroprotective agents
TW200524599A (en) Substituted tricyclic heterocycles and their uses
CN107531696B (zh) 作为nmda受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途
AU2021105895A4 (en) Lycoline B-aryl acrylate derivatives, preparation method and application thereof
Ramig et al. NMR Spectroscopic and Computational Study of Conformational Isomerism in Substituted 2-Aryl-3 H-1-benzazepines: Toward Isolable Atropisomeric Benzazepine Enantiomers
CN113214282B (zh) AChE/BACE1/GSK3β三靶点抑制剂及其制备方法和抗阿尔茨海默病的应用
CN109111426A (zh) 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途
TWI671287B (zh) 苯甲酸鈉之共晶及其用途
CN104327053A (zh) 氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法及应用
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
WO2019029554A1 (zh) 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN104016942B (zh) 噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用
CN107501270A (zh) 一种含有磺酰吖丙啶结构的化合物、药物组合物以及其应用
CN111164087B (zh) 有助于抑制人三叶因子3的化合物
JP4336299B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体
CN111233843A (zh) 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用
CN111606884A (zh) 一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant