CN111606884A - 一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了的一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示。药效试验表明，该衍生物具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA‑MB‑231裸鼠移植瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。

Description

一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
乳腺癌位于女性恶性肿瘤发病率第一位，近年来在我国，特别是在一些大城市及沿海经济发展较快的地区，乳腺癌的发病率在逐渐上升，而且有年轻化的趋势。分子靶向治疗是一种全新的肿瘤治疗模式，它能够较为特异性地阻断肿瘤细胞生长中起关键作用的信号传导通路，从而达到治疗肿瘤的目的。分子靶向药物治疗具有特异性强、效果显著、对正常细胞和组织损伤轻微等特点。但由于乳腺癌发病原因的复杂性，靶向药物存在一定的副作用和耐受性。
大麻素受体1型(Cannabinoids receptor 1，CB1)，被认为是在大脑中表达最广泛的G蛋白偶联受体，主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。近年来研究表明，CB1参与肿瘤的发生和发展，调节肿瘤细胞生长、迁移、增殖、周期、凋亡等过程，部分CB1受体拮抗剂相继报道具有抗肿瘤活性，能抑制肿瘤生长迁移。然而由于临床应用过程中因存在中枢抑制作用而产生抑郁及焦虑等精神方面的不良反应而导致其退出市场。考虑到其安全性的方面，最大限度减少中枢副作用，发展高效的CB1受体拮抗剂，将成为抗肿瘤研究新趋势。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)的衍生物。
所述利莫那班(rimonabant)衍生物(TXX-1-10)的结构式如式I所示：
Figure BDA0001978398010000011
其中，X代表Cl、Br或I。
上述式I所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂合物也属于本发明的保护范围。
本发明的另一个目的是提供上述式I所示化合物的制备方法。
所述制备方法包括下述步骤：
1)将式a所示化合物与氯化亚砜进行反应，得到式b所示的化合物；
Figure BDA0001978398010000021
2)在碱性条件下，使式b所示的化合物与3-氨基吡啶进行反应，得到式c所示的化合物；
Figure BDA0001978398010000022
3)将式c所示的化合物与CH3X进行反应，得到式I所示化合物，其中，CH3X中的X代表Cl、Br或I。
上述方法步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为甲苯。所述反应在回流状态下进行，所述回流的温度为110-120℃；所述回流的时间为4-6小时。
所述式a所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:2-1:3。
所述步骤1)反应结束后还包括蒸干溶剂的步骤；所述蒸干溶剂的温度为110℃－130℃
上述方法步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为二氯甲烷。
上述方法步骤2)中，所述反应在室温(15-25℃)下进行，所述反应的时间为6-12h。
所述式b所示的化合物与3-氨基吡啶的摩尔比为1:1-1:1.2。
上述方法步骤2)中，所述碱性条件由三乙胺或碳酸钾(K2CO3)提供。
所述式b所示的化合物与所述三乙胺或碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3。
上述方法步骤3)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为N-甲基吡唑烷酮。
所述反应的反应温度为40-45℃，反应时间为2-3h。
所述式c所示的化合物与CH3X的摩尔比为1:2-1:3。
本发明的再一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
本发明所提供的式I所示化合物的用途是其在下述方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胰腺癌细胞；
所述乳腺癌细胞具体可为MCF7、ZR-751、T-47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-436，所述肺癌细胞具体可为A549；所述肝癌细胞具体可为HepG2，所述宫颈癌细胞具体可为HeLa，所述胰腺癌细胞具体可为PANC-1。
所述肿瘤为癌；所述癌包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌。
以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。
所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
以式I所示化合物为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的式I所示化合物(TXX-1-10)为CB1受体拮抗剂利莫那班(rimonabant)衍生物，其具有优良的抗肿瘤活性，能显著抑制乳腺癌MDA-MB-231裸鼠移植瘤的生长，抗肿瘤活性明显优于利莫那班。
附图说明
图1为合成TXX-1-10的反应流程图。
图2为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间的推移各组小鼠的肿瘤体积变化情况。
图3为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理荷瘤小鼠随着时间的推移各组小鼠的体重变化情况。
图4为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后取出的瘤体照片。
图5为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荧光标记乳腺癌MDA-MB-231荷瘤小鼠20天实验期间的肿瘤荧光照片。
图6为实施例3中分别用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理的荷瘤小鼠处死后取出的瘤体重量统计。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所涉及的定量实验，均设置至少3个重复，结果取均值。
下述实施例中化合物(TXX-1-10)的熔点用RY-1熔点仪采用毛细管法测定，温度未经校正；1H-NM谱由JNM-ECA-400型核磁共振仪测定；ESI-MS谱由API 3000三重四级杆串联质谱仪测定。实验用试剂为国产分析纯。
下述实施例中所使用的实验细胞系均购买自美国模式培养物集存库(ATCC)。
实施例1、合成利莫那班(rimonabant)衍生物(TXX-1-10)
按照图1所示的反应流程进行。
1、中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氯(2)的合成
将1.93g(5.06mmol)5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸溶于10mL甲苯中，然后加入0.74mL(10.12mmol)氯化亚砜并加热至120℃，回流4h后，迅速将其改为蒸馏装置，于110℃－130℃之间蒸干溶剂，得白色固体1.39g，收率72.1％。m.p.155-156℃，ESI-MS m/z:401.2[M+H]+。
2、中间体5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(3)的合成
将1.20g(3.00mmol)化合物2溶于10ml二氯甲烷中，滴加3-氨基吡啶0.28g(3.00mmol)溶于10ml二氯甲烷中)，后加入三乙胺0.60g(6.00mmol)，室温反应12h。TLC检测其原料反应完毕。加入水15mL并用二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机层依次用水(15mL×2)以及饱和氯化钠溶液15mL洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。经硅胶柱层析分离得产物1.17g，产物为白色固体。收率：84.9％。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δppm:2.43(s,3H),7.09-7.11(m,2H),7.27-7.34(m,5H),7.46-7.47(d,1H),8.35-8.37(m,2H),8.72-8.73(d,1H),8.85(s,1H),ESI-MS m/z:457.1[M+H]+。
3、TXX-1-10的合成
将0.46g化合物3溶于4ml N-甲基吡唑烷酮中，后加入碘甲烷0.42g，加热搅拌至40℃，反应3h，TLC检测反应完毕。重结晶提纯产物得淡黄色固体。收率：39.1％。
m.p.199℃-201℃,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.50(s,3H),2.29(s,3H),4.36(s,3H),7.25-7.27(m,2H),7.45-7.47(m,2H),7.59-7.62(dd,1H),7.77-7.83(m,2H),8.04-8.08(m,1H)8.08-8.12(m,1H),8.68-8.74(m,1H),9.54(s,1H),11.25(s,1H),ESI-MS m/z:473.5[M+H]+。
实施例2、TXX-1-10的抗肿瘤活性测定
1、细胞IC50值的测定方法
对于细胞活力测定，将每孔约1×104个细胞在37℃下接种到96孔过夜。然后在CCK8测定之前用不同浓度的TXX-1-10处理细胞48小时。按照制造商的方案，通过CCK-8试剂盒(Dojindo Laboratories)评估细胞数。通过酶标仪检查每个孔在450nm处的吸光度。IC50值由在线IC50计算器(www.aatbio.com/tools/ic50-calculator/)生成。
2、抗肿瘤活性测试结果
TXX-1-10的IC50(μm)值测试结果见表1。
表1
Figure BDA0001978398010000051
由于利莫那班抗肿瘤效果较差，对上述肿瘤细胞系而言，50uM还没有达到半数抑制浓度，故未做实验得到准确的IC50数据。
由表1可知，TXX-1-10具有较好的广谱的抗肿瘤能力，对正常的组织细胞未表现出毒性作用，表明TXX-1-10具有良好的选择性。
实施例3、TXX-1-10对肿瘤生长的抑制作用
取对数生长期的乳腺癌细胞(MDA-MB-231-Luc)，制成单细胞悬液，调节细胞浓度至5×107个细胞/ml。将0.1ml细胞悬浊液(含5×106个细胞)皮下注射到7周龄BABL/c裸鼠的乳腺脂肪垫中，共注射18只。植入后两周，分别使用TXX-1-10、Rimonabant和生理盐水处理。将荷瘤裸鼠分为三组，第一组为TXX-1-10组，每2天瘤周注射TXX-1-10(15mg/kg)；第二组为阳性对照Rimonabant组，每2天瘤周注射Rimonabant(15mg/kg)，第三组为阴性对照生理盐水组，每2天瘤周注射生理盐水(15mg/kg)，各持续20天。每2天通过游标卡尺测量监测肿瘤生长和小鼠体重，并根据下式计算肿瘤体积：体积＝(最长直径×最短直径2)/2。处理后第20天处死小鼠，取出瘤体称重。结果如图2-6所示。
由图2可知，药物处理20天内，相比于空白组，TXX-1-10组肿瘤体积明显减小，表现出良好的抗肿瘤活性，而利莫那班组和空白组肿瘤体积没有表现差异性。
由图3可知，药物处理20天内，三组裸鼠体重没有表现出差异性，表明TXX-1-10实验期间未表现出明显的毒副作用。
由图4可知，药物处理20天内，相比于空白组，TXX-1-10组肿瘤体积明显减小，表现出良好的抗肿瘤活性，而利莫那班组和空白组肿瘤体积没有表现差异性。
由图5可知，药物处理20天内，相比于空白组，TXX-1-10组肿瘤体积明显减小，表现出良好的抗肿瘤活性，而利莫那班组和空白组肿瘤体积没有表现差异性。
由图6可知，药物处理20天内，相比于空白组，TXX-1-10组肿瘤体积明显减小，表现出良好的抗肿瘤活性，而利莫那班组和空白组肿瘤体积没有表现差异性。
实施例4、TXX-1-10血脑屏障透过率的测定
化合物TXX-1-10及阳性对照药利莫那班均配置成浓度为5mM的溶液。12只雄性SD大鼠(体重为200g±15g)，随机分成两组，于尾静脉建立输注通道，采用输液泵静脉输注的方式持续给药。输注方式为：起始以150mL/Hour的流速快速推注5秒，然后以0.5mL/Hour的流速持续推注。给药后15、30、45、60分钟时，采大鼠静脉血于肝素钠抗凝管中，离心取血浆待测。60分钟推注结束后，处死大鼠，并取脑组织样品待测。化合物TXX-1-10组大鼠推注给药时间为60分钟。利莫那班组大鼠推注给药时间为45分钟。
同时对分别用TXX-1-10、Rimonabant处理的雄性SD大鼠处死后血液和脑组织中的药物含量进行测定，测定方法参考文献：International Journal of Obesity(2010)34,547–556。结果见表1。
表1
分组 血液(ng/mL) 脑(ng/mL) Kp(脑/血液)
Rimonabant 5466.3±3216.6 3975.7±1542.2 0.79±0.21
TXX-1-10 3276.6±2716.3 126±21.6 0.05±0.03
由表1可知，相比于利莫那班组，TXX-1-10组血脑屏障透过率明显降低。

Claims (10)

1.结构式如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物：
Figure FDA0001978396000000011
其中，X代表Cl、Br或I。
2.权利要求1所述式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将式a所示化合物与氯化亚砜进行反应，得到式b所示的化合物；
Figure FDA0001978396000000012
2)在碱性条件下，使式b所示的化合物与3-氨基吡啶进行反应，得到式c所示的化合物；
Figure FDA0001978396000000013
3)将式c所示的化合物与CH3X进行反应，得到式I所示化合物，其中，CH3X中的X代表Cl、Br或I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯；
所述反应在回流状态下进行，所述回流的温度为110-120℃；所述回流的时间为4-6小时；
所述式a所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:2-1:3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)反应结束后还包括蒸干溶剂的步骤；所述蒸干溶剂的温度为110℃－130℃。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷；
上述方法步骤2)中，所述反应在室温下进行，所述反应的时间为6-12h；
所述式b所示的化合物与3-氨基吡啶的摩尔比为1:1-1:1.2；
所述碱性条件由三乙胺或碳酸提供；
所述式b所示的化合物与所述三乙胺或碳酸钾的摩尔比为1:2-1:3。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为N-甲基吡唑烷酮；
所述反应的反应温度为40-45℃，反应时间为2-3h；
所述式c所示的化合物与CH3X的摩尔比为1:2-1:3。
7.权利要求1中式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在下述至少一方面的应用：
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；
2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胰腺癌细胞；
所述乳腺癌细胞为MCF7、ZR-751、T-47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468或MDA-MB-436，所述肺癌细胞为A549；所述肝癌细胞为HepG2，所述宫颈癌细胞为HeLa，所述胰腺癌细胞为PANC-1；
所述肿瘤为癌；所述癌为实体癌，包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌。
9.一种产品，其活性成分包括权利要求1中式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；
所述产品为下述1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，或2)预防和/或治疗肿瘤药物。
10.根据权利要求9所述的产品，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胰腺癌细胞；
所述乳腺癌细胞为MCF7、ZR-751、T-47D、BT474、MDA-MB-231、MDA-MB-468或MDA-MB-436，所述肺癌细胞为A549；所述肝癌细胞为HepG2，所述宫颈癌细胞为HeLa，所述胰腺癌细胞为PANC-1；
所述肿瘤为癌；所述癌为实体癌，包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌、胰腺癌。
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