CN112266355A - 一种在可见光下利用微通道反应装置合成c-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法 - Google Patents

一种在可见光下利用微通道反应装置合成c-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法 Download PDF

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CN112266355A CN202011152968.8A CN202011152968A CN112266355A CN 112266355 A CN112266355 A CN 112266355A CN 202011152968 A CN202011152968 A CN 202011152968A CN 112266355 A CN112266355 A CN 112266355A
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李亚军
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Abstract

本发明公开了一种在可见光下利用微通道反应装置合成C‑5位三氟甲基化8‑氨基喹啉的方法，将8‑氨基喹啉类化合物溶于溶剂中制得均相溶液A，将曙红Y和NaCF3SO2溶于水中制得均相溶液B，然后将制得的均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中混合，然后进入可见光照射下的微通道反应装置的微通道反应器中进行反应，反应流出液经洗涤、分液、萃取、浓缩、重结晶即得产物。本发明通过使用可见光照射下的微通道反应装置来制备C‑5位三氟甲基化8‑氨基喹啉的产物，相比于普通反应反应时间缩短，反应转化率提高，产物产率达到79％～93％；产品稳定且无需添加剂，有利于放大生产；同时操作简单，安全性高，可以有效克服传统反应釜的缺点。

Description

一种在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化 8-氨基喹啉的方法
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法。
背景技术
已知8-氨基喹啉是多种重要的药物以及杀虫剂有效成分的母核。母核是药物最基本的构效基团，而取代基则影响药物的构效关系和代谢，药物的活性由母核和取代基共同构效。通过对8-氨基喹啉结构进行基团修饰以对药物的水溶性、脂溶性等进行改进，从而使其在体内活性提高。
同时，有研究表明，自然界中氟原子半径和C-F键距类似氢原子半径和C-H键距，使得生物体对于氟原子和氢原子的辨识度不高，因而有类似的生物活性。并且C-F键能高，增加了含氟有机化合物的抗氧化性和热稳定性。此外氟原子或含氟基团使含氟有机物在细胞膜上的脂溶性增加，因而提高了它们吸收度和传递度。三氟甲基结构中含有三个氟原子，由于氟原子的原子半径跟氢原子接近，使得三氟甲基具有较强的代谢稳定性。三氟甲基中含有高键能的C-F键，使得三氟甲基具有较强的化学稳定性；其次三氟甲基具有高的电负性，会导致其可通过强的偶极相互作用来影响有机分子的物理和化学性质。向有机分子中引入三氟甲基基团后，会显著改变分子的极性、亲脂性以及代谢稳定性和化学稳定性等。正是由于三氟甲基具有上述性质，使得含三氟甲基化合物在医药、农药、染料及材料等领域都有广泛的应用。
8-氨基喹啉结构中C-5位取代是结构修饰的首选位点，目前合成8-氨基喹啉C-5位三氟甲基化产物主要有如下方法：
(1)传统工艺在强碱以及高温的作用下活化8-氨基喹啉C-5位碳氢键实现取代反应。该工艺反应活性较弱，所需反应时间长；副反应较多，合成产率与原子利用率低，较难获得高产率的取代产物。而且反应中使用强碱以及高温使得反应较不安全，对反应器的设计要求高、能耗大、易造成污染，不利于放大生产。此法缺陷较多。
(2)另有工艺利用有机锂、有机镁等化合物与8-氨基喹啉反应先生成C-5位取代的二氢8-氨基喹啉，然后可氧化为C-5位取代物。如正丁基锂与8-氨基喹啉反应，最后可以得到2-正丁基-8-氨基喹啉。此法成本较高，且部分有机金属化合物易燃易爆，安全性差。
(3)之前有研究表明，在可见光照、过硫酸钠作添加剂的条件下，8-氨基喹啉在曙红Y的作用下与NaCF3SO2反应20h可于8-氨基喹啉C-5位引入三氟甲基。该方
法中使用添加剂导致成本较高；同时所需反应时间长，不利于实现放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种反应条件温和的高效环保的在8-氨基喹啉类化合物C-5位引入三氟甲基的方法，以解决现有技术存在的对反应器的设计要求高，能耗大，选择性不好，产率与原子利用率低等问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，包括如下步骤：
(1)将8-氨基喹啉类化合物溶于溶剂中制得均相溶液A；
(2)将光催化剂和三氟甲基供体溶于水中制得均相溶液B；
(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中混合，然后进入可见光照射下的微通道反应装置的微通道反应器中进行反应；
(4)步骤(3)反应流出液纯化后即得产物。
上述反应的方程式为：
Figure BDA0002741753540000021
步骤(1)中，所述8-氨基喹啉类化合物的结构式为：
Figure BDA0002741753540000022
其中，R和R1分别独立地为H、烷基、酯基、卤素或苯基。
8-氨基喹啉类化合物，优选如下a、b、c、d、e中的任意一种：
Figure BDA0002741753540000031
步骤(1)中，均相溶液A中，8-氨基喹啉类化合物的摩尔浓度为0.25～0.75mol/L。
步骤(1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任意一种。
步骤(2)中，所述光催化剂为曙红Y，所述三氟甲基供体为三氟甲基亚磺酸钠NaCF3SO2。
步骤(2)中，均相溶液B中，三氟甲基供体的摩尔浓度为0.5～1.5mol/L，三氟甲基供体与光催化剂的摩尔比为1：1％～5％。
步骤(3)中，可见光波长为410-450nm；均相溶液A和均相溶液B泵入微通道反应装置的微混合器的流速均为0.33-1mL/min，在微通道反应装置的微通道反应器中的反应温度为20～50℃，反应停留时间为10～30min。
所述微通道反应装置包括：第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微通道反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接，微通道反应器的尺寸：内径为0.5mm，长度为20m。
所述微混合器为Y型、T型或J型中的任一种，即所述微混合器的进料口连有两个料液进口。
步骤(4)的纯化步骤以此包括：洗涤、分液、萃取、浓缩、重结晶。
与现有技术相比，本发明有如下优势：
(1)本发明利用微通道反应装置来制备C-5位多氟官能基团取代喹啉的产物，相比于普通反应反应时间缩短，反应转化率提高，产物产率达到79％～93％，产品稳定且有利于放大生产，操作简单，安全性高，可以有效克服传统反应釜的缺点。
(2)本发明利用可见光照射以及光催化剂曙红Y促进反应，使得反应周期大大缩短，同时减少了副反应，提高了产率，反应更加完全。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为本发明反应装置和制备流程示意图；其中，1为第一进料泵、2为第二进料泵、3为微混合器、4为微通道反应器、5为接收器。
图2为N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺对应C-5位三氟甲基化的1H核磁图。
图3为N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺对应C-5位三氟甲基化的13C核磁图。
图4为N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺对应C-5位三氟甲基化的19F核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
说明书附图所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容所能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“前”、“后”、“中间”等用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
以下实施例采用的微通道反应装置如图1所示，包括：第一进料泵1、第二进料泵2、微混合器3、微通道反应器4和接收器5；其中，第一进料泵1和第二进料泵2以并联方式连接到微混合器3上，微混合器3、微通道反应器4和接收器5以串联方式连接，所述连接为通过管道连接，微通道反应器的尺寸内径为0.5mm，长度为20m，反应温度通过油浴锅控制，微混合器为Y型。可选地，微通道反应器可根据实际应用情况选择不同的尺寸，内径为0.1～2mm，长度为0.5～40m，Y型、T型或J型的微通道反应器均可以实现本发明的目的。
实施例1
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用二甲基甲酰胺(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为84％。
实施例2
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用二甲基亚砜(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为88％。
实施例3
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用二氯甲烷(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为79％。
实施例4
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用甲苯(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为87％。
实施例5
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为93％。
实施例6
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙酸乙酯(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为84％。
实施例7
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用四氢呋喃(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为86％。
实施例8
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(2.5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,4.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,10％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为81％。
实施例9
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(10mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,1.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,2.5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为88％。
实施例10
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(5mmol,1.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为82％。
实施例11
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(15mmol,3.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为90％。
实施例12
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.1mmol,2％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为82％。
实施例13
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.5mmol,10％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为92％。
实施例14
称取4-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.1mmol,2％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为85％。
实施例15
称取3-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.1mmol,2％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为87％。
实施例16
称取N-(喹啉-8-基)乙酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.1mmol,2％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为91％。
实施例17
称取N-(3-甲基喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.1mmol,2％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为81％。
实施例18
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在20℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为80％。
实施例19
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在40℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为90％。
实施例20
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.5mL/min，微反应器的流速为1.0mL/min，反应温度控制在50℃，停留时间为20min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为88％。
实施例21
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为1mL/min，微反应器的流速为2.0mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为10min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为81％。
实施例22
称取N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)用乙腈(10mL)溶解并装载在注射器a中。NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)用水(10mL)溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的在可见光照射下的反应器中，注射器a与b的流速均为0.33mL/min，微反应器的流速为0.67mL/min，反应温度控制在30℃，停留时间为30min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为89％。
对比例1
取50ml反应瓶，加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)，NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)，加入10ml乙腈和10ml水溶解，置于可见光下30℃下搅拌反应12h。12h后加入100ml饱和NaHCO3(aq)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率46％。
对比例2
取50ml反应瓶，加入4-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)，NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)，加入10ml乙腈和10ml水溶解，置于可见光下30℃下搅拌反应12h。12h后加入100ml饱和NaHCO3(aq)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率70％。
对比例3
取50ml反应瓶，加入3-甲基-N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)，NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)，加入10ml乙腈和10ml水溶解，置于可见光下30℃下搅拌反应12h。12h后加入100ml饱和NaHCO3(aq)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率69％。
对比例4
取50ml反应瓶，加入N-(喹啉-8-基)乙酰胺(5mmol,1.0equiv)，NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)，加入10ml乙腈和10ml水溶解，置于可见光下30℃下搅拌反应12h。12h后加入100ml饱和NaHCO3(aq)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率71％。
对比例5
取50ml反应瓶，加入N-(3-甲基喹啉-8-基)苯甲酰胺(5mmol,1.0equiv)，NaCF3SO2(10mmol,2.0equiv)和曙红Y(0.25mmol,5％equiv)，加入10ml乙腈和10ml水溶解，置于可见光下30℃下搅拌反应12h。12h后加入100ml饱和NaHCO3(aq)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率61％。
实施例1～18为利用微通道反应装置合成C-2位多氟官能基团取代喹啉的方法，主要参数及得到的收率(Y)见表1。其中实施例8中，N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的浓度为0.25mol/L，实施例9中为0.75mol/L，其余实施例中为0.5mol/L。实施例10中NaCF3SO2浓度为0.5mol/L，实施例11中为1.5mol/L，其余实施例中为1mol/L。
表1
Figure BDA0002741753540000141
Figure BDA0002741753540000151
Figure BDA0002741753540000152
N-(5-(三氟甲基)喹啉-8-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),8.99–8.92(m,2H),8.54(dt,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.11–8.06(m,2H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.64–7.55(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.71,148.40,139.34,138.13,134.62,133.32,133.00,132.29,128.95,127.80,127.40,126.69,124.35,119.89,114.24；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-58.69.
HRMS:(EI)calcd for C17H11F3N2O[M+H]+:317.0902.Found:317.0909.
本发明提供了一种在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (9)

1.一种在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将8-氨基喹啉类化合物溶于溶剂中制得均相溶液A；
(2)将光催化剂和三氟甲基供体溶于水中制得均相溶液B；
(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中混合，然后进入可见光照射下的微通道反应装置的微通道反应器中进行反应；
(4)步骤(3)反应流出液纯化后即得产物。
2.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述8-氨基喹啉类化合物的结构式为：
Figure FDA0002741753530000011
其中，R和R1分别独立地为H、烷基、酯基、卤素或苯基。
3.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(1)中，均相溶液A中，8-氨基喹啉类化合物的摩尔浓度为0.25～0.75mol/L。
4.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述光催化剂为曙红Y，所述三氟甲基供体为三氟甲基亚磺酸钠NaCF3SO2。
6.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(2)中，均相溶液B中，三氟甲基供体的摩尔浓度为0.5～1.5mol/L，三氟甲基供体与光催化剂的摩尔比为1：1％～5％。
7.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(3)中，可见光波长为410-450nm；均相溶液A和均相溶液B泵入微通道反应装置的微混合器的流速均为0.33-1mL/min，在微通道反应装置的微通道反应器中的反应温度为20～50℃，反应停留时间为10～30min。
8.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括：第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微通道反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接，微通道反应器的尺寸：内径为0.5mm，长度为20m。
9.根据权利要求1所述的在可见光下利用微通道反应装置合成C-5位三氟甲基化8-氨基喹啉的方法，其特征在于，步骤(4)的纯化步骤以此包括：洗涤、分液、萃取、浓缩、重结晶。
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