CN112574056A - 一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法 - Google Patents

一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种α,α‑二氟‑γ‑羟基乙酰胺衍生物的合成方法，它将式（II）所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物、光催化剂和有机碱溶于式（I）所示的烯烃衍生物中，在可见光照射下，于室温下反应5‑24 h，反应结束后，反应体系经后处理得到式（III）所示的α,α‑二氟‑γ‑羟基乙酰胺衍生物，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式（I）和式（III）中，取代基R1为C2‑C11的直链烷基、芳基或取代芳基；式（II）和式（III）中，取代基R2为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或芳杂环。本发明以光作为反应能源实现了烯烃乙酰胺羟基化，使反应更加安全、绿色，成本更低，拓展了反应的底物适用范围，提供了一种更简便的制备α,α‑二氟‑γ‑羟基乙酰胺类化合物的方法。

Description

一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法。
背景技术
将氟原子引入药物结构，会改变化合物的亲脂性、代谢稳定性、生物利用度等性质，是新药设计的常用手段。二氟烷基醇类化合物已被大量应用于核苷酸类似物、酶抑制剂等活性分子的合成(例如：(a)Xu,Y.；Prestwich,G.D.Org.Lett.2002,4,4021.(b)Matulic-Adamic J.；Haeberli,P.；Usman,N.J.Org.Chem.1995,60,2563.(c)Ladame,S.；Willson,M.；Pe′rie′,J.Eur.J.Org.Chem.2002,2640.(d)Butt,A.H.；Percy,J.M.；Spencer,N.S.Chem.Commun.2000,1691.(e)Lopin,C.；Gautier,A.；Gouhier,G.；Piettre,S.R.J.Am.Chem.Soc.2002,124,14668.)。此外，研究表明二氟酮类化合物具有弱亲核性，药物化学家利用这一性质设计了一系列蛋白酶抑制剂，在新药研究领域得到了广泛应用(例如：(a)Chem.Commun.,2002,228-229；(b)Biochemistry,1985,24,1813；(c)J.Med.Chem.,2001,44,2039.)，而二氟酮类化合物可由二氟烷基醇类化合物经氧化反应制得。
烯烃的双官能化反应可以实现在底物中同时引入二氟基团及另一个官能团，丰富了含二氟骨架化合物的合成方法。现有文献报道了部分通过烯烃双官能团化合成二氟烷基醇类化合物的方法(例如：(a)J.Org.Chem.2016,81,7001-7007；(b)Chem.Eur.J.2016,22,1262-1265；(c)ChemSusChem.2019,12,3060-3063)，但现有的研究主要集中于向苯乙烯等活泼烯烃分子中引入二氟基团，底物相对较单一。因此，发展温和高效的方法在更为普遍的脂肪族烯烃底物中引入二氟及羟基基团，对于药物化学领域研究更有意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法。
所述的一种式(III)所示的α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于将式(II)所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物、光催化剂和有机碱溶于式(I)所示的烯烃衍生物中，在可见光照射下，于室温下反应5-24h，反应结束后，反应体系经后处理得到式(III)所示的α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物，反应式如下：
Figure BDA0002864701740000021
式(I)和式(III)中，取代基R1为C2-C11的直链烷基、芳基或取代芳基；
式(II)和式(III)中，取代基R2为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或芳杂环。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于式(II)所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物与光催化剂的物质的量之比为1:0.01～0.1，优选为1:0.01～0.05。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的光催化剂为Rhodamine 6G或fac-Ir(ppy)3，优选为Rhodamine 6G。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机碱为PMDETA或DIPEA，优选为PMDETA。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机碱与式(II)所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物的物质的量之比为1～1:4，优选为1～2:1。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述可见光为白光或蓝光，优选为白光。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于反应体系经后处理的步骤为：向反应体系中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩残留物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式(III)所示的α，α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物目标产物。
所述的一种α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5～20:1。
本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
1)以光作为反应能源实现了α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成，使反应更加安全、绿色，成本更低。
2)本发明方法不仅反应选择性好，而且操作简便，产物收率高。
3)本发明可在烯烃上引入乙酰胺羟基，实现了烯烃乙酰胺羟基化反应，拓展了反应的底物适用范围，丰富了α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物合成方法。
综上所述，本发明提供了一种光催化的α,α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法。该方法具有原料易得、操作简便、底物适用性好及经济环保等优点，是一种具有较好应用前景的绿色化学合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应20h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到50mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N，5-二苯基戊酰胺，收率为81％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000041
表征数据：白色固体，熔点：108.8-109.3℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.19(m,8H),4.25(q,J＝8.0Hz,1H),2.90-2.80(m,2H),2.5-2.32(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.4(t,JF-C＝30.0Hz),137.0,135.9,129.5,129.2,128.8,126.9,125.7,120.3,117.4(t,JF-C＝251.7Hz),67.2(t,JF-C＝5.5Hz),44.0,40.8(t,JF-C＝22.3Hz)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-98.9(d,J＝263.2Hz),-105.1(d,J＝263.2Hz)。HRMS:C17H17F2NNaO2[M+Na]+；found:328.1122,calculated:328.1120。
实施例2
实施例2的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将体系中的有机碱(PMDETA)换成DIPEA(0.4mmol,51.6mg)”，其他操作同实施例1，最终得到25mg白色固体2,2-二氟-4-羟基-N,5-二苯基戊酰胺，收率40％。
实施例3
实施例3的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将光催化剂(Rhodamine 6G)用量改为0.02mmol”，其他操作同实施例1，最终得到34mg白色固体2,2-二氟-4-羟基-N,5-二苯基戊酰胺，收率57％。
实施例4
实施例3的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将体系中的光催化剂(Rhodamine 6G)换成fac-Ir(ppy)3(0.02mmol)”，其他操作同实施例1，最终得到42mg白色固体2,2-二氟-4-羟基-N,5-二苯基戊酰胺，收率为67％。
实施例5
实施例5的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将体系的光源换成3w蓝光”，其他操作同实施例1，最终得到40mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N,5-二苯基戊酰胺，收率为63％。
实施例6
实施例6的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将PMDETA的量增加到0.6mmol(103mg)”，其他操作同实施例1，最终得到42mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N,5-二苯基戊酰胺，收率为71％。
实施例7
实施例7的实验过程同实施例1，不同之处仅在于“将反应时间由20h缩短为6h”，其他操作同实施例1，得到40mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N，5-二苯基戊酰胺，收率为67％。
实施例8
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.003mmol,1.3mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入1-烯丙基-4-甲基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应22h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到56mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N-苯基-5-(对甲苯基)戊酰胺，收率为88％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000061
表征数据：白色固体，熔点：110.6-111.3℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.13(q,J＝8.0Hz,4H),4.26-4.20(m,1H),2.87-2.76(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:162.4(t,JF-C＝28.1Hz),136.5,136.0,133.8,129.4,129.3,129.2,125.6,120.3,117.4(t,JF-C＝253.4Hz),67.3(t,JF-C＝5.1Hz),43.6,40.7(t,JF-C＝22.3Hz),21.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.0(d,J＝263.2Hz),-105.0(d,J＝263.2Hz)。HRMS:C18H19F2NNaO2[M+Na]+；found:342.1266,calculated:342.1276。
实施例9
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.35mmol,60mg)加入5mL单口反应瓶中，加入1-烯丙基-4-氟苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应23h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到36mg白色晶体2,2-二氟-5-(4-氟苯基)-4-羟基-N-苯基戊酰胺，收率为55％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000071
表征数据：白色固体，熔点：116.2-116.4℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.37-7.23(m,5H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),4.28-4.22(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.56-2.32(m,2H),2.27(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.4(t,JF-C＝28.4Hz),161.3,158.9,137.0,132.0,129.4,129.8,127.0,122.3,122.2,117.4(t,JF-C＝253.3Hz),116.1,115.9,67.2(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.8(t,JF-C＝22.4Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-98.9(d,J＝263.2Hz),-105.3(d,J＝263.2Hz),-115.9。HRMS:C17H16F3NNaO2[M+Na]+；found:346.1015,calculated:346.1025。
实施例10
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.003mmol,1.3mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入戊-4-烯-1-基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应18h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到46mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N，7-二苯基庚酰胺，收率为70％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000081
表征数据：白色固体，熔点：93.0-93.7℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.38(m,3H)，7.32-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,4H),4.08-4.02(m,1H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.26(m,3H),1.87-1.53(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.6(t,JF-C＝28.3Hz),141.9,135.9,129.2,128.4,128.3,125.9,125.8,120.4,117.5(t,JF-C＝253.1Hz),66.2(t,JF-C＝5.2Hz),41.7(t,JF-C＝21.8Hz),37.2,35.6,27.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.1(d,J＝263.2Hz),-104.4(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C19H21F2NNaO2[M+Na]+；found:356.1421,calculated:356.1433。
实施例11
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.3mmol,52mg)加入5mL单口反应瓶中，加入1-戊烯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应18h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到36mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N-苯基庚酰胺，收率为69％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000091
表征数据：白色固体，熔点：74.6-75.0℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),2.49-2.26(m,3H),1.59-1.33(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.6(t,JF-C＝28.2Hz),135.9,129.2,125.7,120.4,117.6(t,JF-C＝252.9Hz),66.1(t,JF-C＝4.2Hz),41.6(t,JF-C＝21.8Hz),39.9,18.5,13.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.1(d,J＝263.2Hz),-104.7(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C13H17F2NNaO2[M+Na]+；found:280.1114,calculated：280.1120。
实施例12
将2-溴-2,2-二氟-N-苯基乙酰胺(0.2mmol,50mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入1-辛烯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应20h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到47mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N-苯基癸酰胺，收率为78％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000101
表征数据：白色固体，熔点：87.9-88.1℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),4.05-4.00(m,1H),2.49-2.28(m,2H),2.22(s,1H),1.61-1.42(m,3H),1.39(s,7H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:162.6(t,JF-C＝28.6Hz),135.9,129.2,125.7,120.4,117.6(t,JF-C＝252.9Hz),66.4(t,JF-C＝5.3Hz),41.6(t,JF-C＝21.8Hz),37.8,37.7,29.1,25.2,22.6,14.0.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.1(d,J＝263.2Hz),-104.6(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C16H23F2NNaO2[M+Na]+；found:322.1582,calculated:322.1589。
实施例13
将2-溴-2,2-二氟-N-(对甲苯基)乙酰胺(0.2mmol,52.5mg)，Rhodamine6G(0.003mmol,1.3mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应24h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到55mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-5-苯基-N-(对甲苯基)戊酰胺，收率为87％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000111
白色晶体，熔点：105.3-105.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.30-7.23(m,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),4.29-4.23(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.35(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.3(t,JF-C＝28.1Hz),137.1,135.5,133.3,129.7,129.5,128.7,126.9,120.4,117.4(t,JF-C＝253.1Hz),67.2(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.9(t,JF-C＝22.5Hz),20.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.0(d,J＝263.2Hz),-104.8(d,J＝225.6Hz)。HRMS：C18H19F2NNaO2[M+Na]+；found:342.1266,calculated:342.1276。
实施例14
将2-溴-2,2-二氟-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.2mmol,56.5mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应16h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到57mg白色晶体N-(4-氯苯基)-2,2-二氟-4-羟基-5-苯基戊酰胺，收率为85％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000112
表征数据：白色固体，熔点：114.7-115.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.36-7.22(m,7H),4.27-4.21(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.57-2.32(m,2H),2.24(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.4(t,JF-C＝28.2Hz),136.9,130.8,129.4,129.3,128.8,127.0,121.6,117.3(t,JF-C＝251.5Hz),67.2(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.7(t,JF-C＝22.3Hz)。HRMS：C17H16ClF2NNaO2[M+Na]+；found:362.0718,calculate:362.0730。
实施例15
将2-溴-2,2-二氟-N-(间甲苯基)乙酰胺(0.2mmol,52.5mg)，Rhodamine 6G(0.002mmol,1mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应20h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到54mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-5-苯基-N-(间甲苯基)戊酰胺，收率为80％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000121
表征数据：白色固体，熔点：74.1-74.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.04(s,1H),7.42(s,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,3H),7.30-7.23(m,4H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.55-2.40(m,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.4(t,JF-C＝28.4Hz),139.2,137.1,135.8,129.5,129.0,128.7,126.9,126.5,120.9,117.4,117.4(t,JF-C＝254.0Hz),67.2(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.8(t,JF-C＝22.3Hz),21.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-99.0(d,J＝263.2Hz),-104.9(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C18H19F2NNaO2[M+Na]+；found:342.1271,calculated:342.1276。
实施例16
将2-溴-2,2-二氟-N-(3,5-二甲基苯基)乙酰胺(0.2mmol,55.8mg)，Rhodamine 6G(0.0025mmol,1mg)以及PMDETA(0.35mmol,60mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应15h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到55mg白色晶体N-(3,5-二甲基苯基)-2,2-二氟-4-羟基-5-苯基戊酰胺，收率为82％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000131
表征数据：白色固体，熔点：97.6-97.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:162.3(t,JF-C＝27.9Hz),139.0,137.1,135.7,129.5,128.7,127.4,127.0,118.0,117.4(t,JF-C＝251.9Hz),67.2(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.8(t,JF-C＝22.3Hz),21.3.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-98.9(d,J＝263.2Hz),-104.9(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C19H21F2NNaO2[M+Na]+；found:356.1423,calculated:356.1433。
实施例17
将2-溴-2,2-二氟-N-(萘-1-基)乙酰胺(0.2mmol,59.6mg)，Rhodamine 6G(0.003mmol,1.3mg)以及PMDETA(0.4mmol,69mg)加入5mL单口反应瓶中，加入烯丙基苯(2mL)作为溶剂及反应原料，在空气气氛下，在3w白光照射且25℃温度下反应24h。反应结束后，反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后，分液为有机层和水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩除去溶剂得到无色油状物。无色油状物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合液作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到62mg白色晶体2,2-二氟-4-羟基-N-(萘-1-基)-5-苯基戊酰胺，收率为87％，其化学结构式为：
Figure BDA0002864701740000141
表征数据：白色固体，熔点：89.9-90.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,2H),7.31-7.29(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),4.35-4.28(m,1H),2.91-2.82(m,2H),2.63-2.38(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.3(t,JF-C＝28.3Hz),137.1,134.0,133.3,129.5,128.8,128.7,127.1,127.0,126.9,126.8,126.4,125.6,121.3,120.4,117.8(t,JF-C＝253.3Hz),67.3(t,JF-C＝5.3Hz),44.0,40.8(t,JF-C＝22.3Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-98.2(d,J＝263.2Hz),-105.0(d,J＝263.2Hz)。HRMS：C21H19F2NNaO2[M+Na]+；found:378.1289,calculated:378.1276。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (8)

1.一种式（III）所示的α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于将式（II）所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物、光催化剂和有机碱溶于式（I）所示的烯烃衍生物中，在可见光照射下，于室温下反应5-24 h，反应结束后，反应体系经后处理得到式（III）所示的α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）和式（III）中，取代基R1为C2-C11的直链烷基、芳基或取代芳基；
式（II）和式（III）中，取代基R2为H、甲基、甲氧基、氟、氯、溴或芳杂环。
2.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于式（II）所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物与光催化剂的物质的量之比为1:0.01~0.1，优选为1:0.01~0.05。
3.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的光催化剂为Rhodamine 6G或fac-Ir(ppy)3，优选为Rhodamine 6G。
4.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机碱为PMDETA或DIPEA，优选为PMDETA。
5.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述的有机碱与式（II）所示的溴二氟乙酰苯胺类化合物的物质的量之比为1~4:1，优选为1~2:1。
6.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述可见光为白光或蓝光，优选为白光。
7.根据权利要求1所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于反应体系经后处理的步骤为：向反应体系中加入水及有机萃取剂进行萃取，分液为有机层和水层，有机层经无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩除去溶剂，浓缩残留物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式（III）所示的α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物目标产物。
8.根据权利要求7所述的一种α, α-二氟-γ-羟基乙酰胺衍生物的合成方法，其特征在于所述有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷；所述石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为5～20:1。
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