CN113620764A

CN113620764A - 一种磺酰硫酯的制备方法

Info

Publication number: CN113620764A
Application number: CN202010383201.XA
Authority: CN
Inventors: 申理滔; 史健飞; 涂志波; 王朝东; 吴伟
Original assignee: Wuhan Zhongyou Pharmaceutical Co ltd; Wuhan LL Science and Technology Development Co Ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Wuhan Ruisheng Pharmaceutical Co ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2020-05-08
Filing date: 2020-05-08
Publication date: 2021-11-09

Abstract

本发明提供了一种磺酰硫酯的制备方法，以硫醇为起始材料、双氧水为氧化剂、碱金属卤化物或碱土金属卤化物为添加剂制备磺酰硫酯。本发明的方法得到的产物纯度高、生产成本低、避免引入金属氧化剂，能够用于工业生产，具有较好的应用前景。

Description

一种磺酰硫酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种磺酰硫酯的制备方法。

背景技术

磺酰硫酯是一类重要的含硫有机化合物，具有良好的生物活性，如广谱的抗细菌、抗真菌和抗病毒的作用。此外，磺酰硫酯也可作为有机合成反应的中间体。因此，磺酰硫酯的合成一直受到人们的关注。但是，目前合成磺酰硫酯的方法存在以下不足：

1)以酰氯为起始物料，腐蚀性大，且反应过程需要使用锌粉(文献OrganicSyntheses,2004,78,P99)，收率只有76％，产物需要精馏，工艺较复杂；

2)采用二硫醚做起始物料，二硫醚的价格较高，氧化剂通常为高锰酸钾、过硫酸氢钾，同时在反应体系中需要使用金属催化剂，物料成本高且三废较多。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供一种磺酰硫酯的制备方法，包括以下步骤：

1)向反应釜中加入硫醇、添加剂和溶剂，升温；

2)加入双氧水，待反应完成后，后处理得到磺酰硫酯。

根据本发明的实施方案，所述硫醇化学式为R-CH₂-SH，其中R选自未取代的或任选地被一个、两个或更多个Ra取代的C_1-10烷基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基；所述Ra选自氢、C_1-10烷基、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴或碘。

根据本发明的实施方案，所述硫醇化学式为R-CH₂-SH，其中R选自未取代的或任选地被一个、两个或更多个Ra取代的C_1-6烷基、C_6-8芳基和5-8元杂芳基；所述Ra选自氢、C_1-6烷基、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴或碘。

根据本发明的实施方案，其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。

根据本发明的实施方案，所述添加剂为碱金属卤化物或碱土金属卤化物，例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、氟化钠、氟化钾、氯化镁、氯化钙、溴化镁或氯化钙。

根据本发明的实施方案，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿或水中的至少一种。

根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述升温的温度为30-55℃，例如35℃-50℃、40℃-45℃。

根据本发明的实施方案，步骤2)中所述反应的时间为1-6h，例如2-5h、3-4h。

根据本发明的实施方案，所述制备方法中反应体系的pH值可以为4-9，例如可以为5-8，还例如为6-8。

根据本发明的实施方案，所述硫醇与溶剂的质量体积比为2-10g/mL，例如3-9g/mL，4-8g/mL，4.6g/mL、5g/mL、6g/mL、6.3g/mL、7g/mL、8g/mL或9g/mL。

根据本发明的实施方案，所述硫醇与添加剂的摩尔比为1:(0.1-2)，例如为1:(0.1-1.5)，1:(0.1-1)，1:(0.1-0.5)，示例性为1:0.16、1:0.2、1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.75、1:1.8或1:2。

根据本发明的实施方案，所述硫醇与双氧水的摩尔比为1:(0.8-5)，例如1:(0.9-4.5)，1:(1-4)，例如，1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。

有益效果

1)本发明从商业化原料硫醇出发，用双氧水做氧化剂，添加适量的碱金属卤化物或碱土金属卤化物可以高收率合成一系列磺酰硫酯化合物，并且产物纯度高，可有效降低生产成本；

2)所得化合物纯度在99％以上，比当前国产和进口的化工物料纯度高1～3％；

附图说明

图1为实施例1中的产物丙磺酰丙硫酯气相纯度图。

图2为实施例2中的产物苯甲磺酰苯甲硫酯气相纯度图。

术语定义与说明

术语“烷基”应理解为表示具有指定碳原子数的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C_1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

术语“芳基”应理解为具有指定碳原子数的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。术语“C_6-14芳基”应理解为表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C_6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C₉芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”)，例如蒽基。当所述C_6-14芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

术语“杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有3～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1：丙磺酰丙硫酯的合成

25℃下向1L的三口瓶中加入300g丙酮、20g溴化钾、100g纯化水和76g正丙基硫醇。体系升温至40℃，向上述体系滴加340g双氧水(30％含量)，滴加完毕后，体系保温反应4h直至GC显示产物纯度为95％以上。反应体系降温至20℃，并向体系加入300g甲基叔丁基醚，分液，上层有机相依次用纯化水，5％的亚硫酸钠和饱和食盐水洗涤；有机相减压浓缩(真空-0.09MPa，水浴40℃)直至无低沸点物质溜出，得到79.8g浓缩液(为目标化合物丙磺酰丙硫酯)。

气相纯度99.2％，收率87.7％。H NMR(CDCl₃,400M):δ3.42(t,J＝7.8Hz,2H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),1.49～1.29(m,4H),0.90～0.82(m,6H)；GCMS理论计算值:182.04,检测值:182.1。

实施例2：苯甲磺酰苯甲硫酯的合成

20℃下向20L的玻璃釜中加入3600g乙腈、240g氯化锂、1200g纯化水和1240g苯甲基硫醇。体系升温至40℃，向上述体系滴加4533g双氧水(30％含量)，滴加完毕后，体系保温反应4h直至GC显示产物纯度为96％以上。反应体系降温至10℃，并向体系加入3000g乙酸乙酯，分液，上层有机相依次用纯化水，5％的亚硫酸钠和饱和食盐水洗涤；有机相减压浓缩(真空-0.08Mpa，水浴30～50℃)直至无低沸点物质溜出，得到1141g浓缩液(为目标化合物苯甲磺酰苯甲硫酯)。

气相纯度99.1％，收率82.1％。H NMR(CDCl₃,400M):δ7.41～7.25(m,10H),4.65(s,2H),3.64(s,2H)；GCMS理论计算值:278.04,检测值:278.0。

实施例3：2-噻吩磺酰-2-噻吩硫酚酯的合成

25℃下向1L的三口瓶中加入400g乙醇、1.5g溴化钠、100g纯化水和116g噻吩基硫酚。体系升温至45℃，向上述体系滴加340g双氧水(30％含量)，滴加完毕后，体系保温反应12h,体系转化率93％，产物纯度88％，体系有1个未知杂质其纯度为4％且随时间延长相应增加，鉴于难以精馏纯化，因此终止反应。体系冷却到20～30℃，并向体系加入300g甲基叔丁基醚，分液，上层有机相依次用纯化水，5％的亚硫酸钠和饱和食盐水洗涤；有机相减压浓缩(真空-0.09MPa，水浴40℃)，浓缩物减压精馏，收集112～120℃(1mmHg)馏分，得到83.2g浅黄色液体，其为标题化合物，产物纯度为96.3％，收率68.1％。

H NMR(CDCl₃,400M):δ7.55～7.49(m,2H),7.15(d,1H,J＝7.8Hz),6.99(d,1H,J＝7.8Hz),6.89～6.83(m,2H)；GCMS理论计算值:246.03,检测值:246.0。

实施例4：丙磺酰丙硫酯的合成

25℃下向1L的三口瓶中加入300g乙腈、20g三水合氯化钌、100g纯化水和76g正丙基硫醇。体系升温至40℃，向上述体系滴加340g双氧水(30％含量)，滴加完毕后，体系保温反应12h,体系转化率79％，产物纯度57％，体系有4个未知杂质且均超过3％.因此12h后反应体系降温至20℃，并向体系加入300g甲基叔丁基醚，分液，上层有机相依次用纯化水，5％的亚硫酸钠和饱和食盐水洗涤；有机相减压浓缩(真空-0.09MPa，水浴40℃)，浓缩物减压精馏，收集80～90℃(2mmHg)馏分，得到21.7g浅黄色液体，其为标题化合物，产物气相纯度为93.7％，收率23.9％。

该实施例采用过渡金属钌的氯化物作为添加剂，与上面采用碱金属卤化物或碱土金属卤化物作为添加剂的实施例1-3相比，产物收率显著下降。

实施例5：丙磺酰丙硫酯稳定性考察

为确认丙磺酰丙硫酯在丙酮/水溶液中，40℃下的稳定性，设计以下实验考察其稳定性。以丙磺酰丙硫酯在丙酮/水溶液中，一系列pH值下，40℃下0h为初始点，定量稀释，目标物浓度为10mg/mL，峰面积为3213。

时间	1h	3h	6h	12h	24h
						pH:1	2149	1396	788	367	196
pH:3	2543	1873	1094	534	213
						pH:6	3209	3207	3186	2962	2469
pH:8	3198	3176	2980	2783	2529
						pH:10	1874	1375	1126	827	472
pH:14	1227	892	419	293	108

根据Lambert-Beer定律可知，在一定范围内，峰面积之比等于其浓度之比，因此可结合峰面积数据推算降解比例。以上数据表明，体系在pH:6～8下可耐受3h,但是pH<3和pH>10时，产物降解明显。产物降解会产生磺酸进一步催化水解，因此，在反应过程中控制pH值会更有利于产物的形成、有利于提高产物的收率。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种磺酰硫酯的制备方法，包括以下步骤：

1)向反应釜中加入硫醇、添加剂和溶剂，升温；

2)加入双氧水，待反应完成后，后处理得到磺酰硫酯；

所述硫醇化学式为R-CH₂-SH，其中R选自未取代的或任选地被一个、两个或更多个Ra取代的C_1-10烷基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基；所述Ra选自氢、C_1-10烷基、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇化学式为R-CH₂-SH，其中R选自未取代的或任选地被一个、两个或更多个Ra取代的C_1-6烷基、C_6-8芳基和5-8元杂芳基；所述Ra选自氢、C_1-6烷基、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴或碘。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、苯基、苯甲基、苯乙基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述添加剂为碱金属卤化物或碱土金属卤化物，例如氯化锂、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、氟化钠、氟化钾、氯化镁、氯化钙、溴化镁或氯化钙。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿或水中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述升温的温度为30-55℃，例如35℃-50℃、40℃-45℃；

所述步骤2)中所述反应的时间为1-6h，例如2-5h、3-4h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法中反应体系的pH值为4-9，例如为5-8，还例如为6-8。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇与溶剂的质量体积比为2-10g/mL，例如3-9g/mL，4-8g/mL。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇与添加剂的摩尔比为1:(0.1-2)，例如为1:(0.1-0.5)。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇与双氧水的摩尔比为1:(0.8-5)。