CN110054558A - 一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法 - Google Patents

一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及1‑三氟甲基环丙烷‑1‑甲酸的制备方法，包括以下步骤：以自制的1‑（三氟甲基）环丙基‑1‑醇为起始原料，乙腈作溶剂，分批加入钠氢和对甲苯磺酰氯，制备得中间体1；中间体1中加入氰化钠和DMF进行回流反应，保温过夜，常压精馏到中间体2；中间体2加入氢氧化钠溶液加热升温至回流，反应结束后调节pH值至1‑2，用有机溶剂萃取数次，对有机相浓缩得到白色固体即为目标产物。本发明具有用料便宜，收率高的特点，避免使用SF4这样价格贵的氟化试剂，有效的降低成本。反应条件温和，反应安全，后处理简单，尤其是第一步，不需要提纯，得到的中间体1可直接进行第二步反应，操作简便，适合工业化的生产。

Description

一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法。
背景技术
1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸是一种重要的有机中间体，可用于多种药物的合成，应用前景广泛。而环丙烷在有机合成中是一种十分重要的合成子。在环丙烷上引入含三氟甲基基团，能够得到一系列巨大应用价值的含氟化合物。
文献报导的现有合成路线很少，一条路线是以1,1-环丙基二羧酸为原料与SF4 发生氟代反应、碳酸氢钠溶液水解和盐酸酸化反应制备出目标化合物，产率36％。该路线主要是对生产设备要求高，氟化剂四氟化硫价格昂贵，用量大，收率又低，工业化的成本较高，且对环境污染大，不利于工业化生产。而另一条路线，反应路线长，原料也比较复杂，更不适合工业化的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的上述缺点，提供一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，该制备方法能大大缩减生产成本，且反应条件温和，安全可靠，环境污染少，特别适合工业化生产。
为了解决以上技术问题，本发明提供的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、反应容器内加入1-（三氟甲基）环丙基-1-醇和溶剂乙腈，降温至-5-0℃，加入氢化钠并搅拌反应；然后加入对甲苯磺酰氯，温度控制在20-30℃进行保温反应；保温反应完毕后，经过水洗、分液，对有机相浓缩得中间体1；
步骤b、以步骤a得到的中间体1为原料，加入氰化钠和DMF，加热进行回流反应，回流反应完毕后经过水洗、分液，对有机相浓缩得粗品，对粗品进行常压精馏，收集66-69℃的馏分，得到中间体2；
步骤c、将中间体2加入氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，并加热进行回流反应，直至中间体2反应完全；使用酸调节pH值至1-2；然后使用有机溶剂萃取数次，合并有机相，对有机相浓缩得到白色固体即为目标产物。
化学方程式为：
中间体1的合成：
中间体2的合成：
目标产物的合成：
进一步的，本发明还具有如下特征：
1、步骤a中，1-（三氟甲基）环丙基-1-醇、氢化钠、甲苯磺酰氯三者的摩尔比为1:2-6:1-2。
2、步骤b中，中间体1、氰化钠、DMF三者的摩尔比为1:1-1.5:12-14。
3、步骤b中，回流反应温度控制在140-160℃。
本发明的优点是：
（1）与文献报道的路线相比，具有用料便宜，收率高的特点，避免使用SF4 这样价格贵的氟化试剂，有效的降低成本。
（2）三步的反应条件都很温和，反应安全，后处理简单，尤其是第一步，不需要提纯，得到的中间体1可直接进行第二步反应，操作简便，适合工业化的生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
制备中间体1：准备干燥洁净的带有搅拌和温度计的10L四口烧瓶，加入500g 自制的1-（三氟甲基）环丙基-1-醇，5L乙腈，降温至-5-0℃，分批加入钠氢286g，搅拌反应0.5h，分批加入1134g对甲苯磺酰氯，30℃反应过夜。加3.5L水搅拌，反应液澄清，静置分液，得到有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩直接得840g中间体1，收率75.6%（纯度 98.7%）。
制备中间体2：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，加入140g中间体1, 31g氰化钠,480mlDMF,加热至160℃回流反应过夜。检测反应完毕，降温，加水500ml,甲基叔丁基醚500ml*3，静置分液，合并有机相，浓缩得粗品。粗品用30cm柱子常压精馏，收集66-69℃馏分，得到50.22g中间体2，收率74.4%，(纯度98%)。
获得目标产物：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，取25g中间体2 加入其中，配置5mol/L的氢氧化钠水溶液500ml加入烧瓶中，搅拌均匀，加热升温至110℃回流反应过夜。直至中间体2反应完全，结束反应。使用浓盐酸调节pH值为1。继续搅拌30min，二氯甲烷100ml*3萃取（萃取三次），合并有机层，浓缩，得白色固体23.4g。收率82%（纯度98%）。
实施例2
制备中间体1：准备干燥洁净的带有搅拌和温度计的10L四口烧瓶，加入500g 自制的1-（三氟甲基）环丙基-1-醇，5L乙腈，降温至-5-0℃，分批加入钠氢381g，搅拌反应0.5h，分批加入1134g对甲苯磺酰氯，25℃反应过夜。加3.5L水搅拌，反应液澄清，静置分液，得到有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩直接得846.7g中间体1，收率76.2%（纯度 98.7%）。
制备中间体2：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，加入140g中间体1, 34.3g氰化钠,480ml DMF,加热至150℃回流反应过夜。检测反应完毕，降温，加水500ml,甲基叔丁基醚500ml*3，静置分液，合并有机相，浓缩得粗品。粗品用30cm柱子常压精馏，收集66-69℃馏分，得到50.62g中间体2，收率75%，(纯度98%)。
获得目标产物：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，取25g中间体2 加入其中，配置3mol/L的氢氧化钠水溶液500ml加入烧瓶中，搅拌均匀，加热升温至110℃回流反应过夜。直至中间体2反应完全，结束反应。使用浓盐酸调节pH值为1。继续搅拌30min，二氯甲烷100ml*3萃取（萃取三次），合并有机层，浓缩，得白色固体22.8g。收率80%（纯度98%）。
实施例3
请按照实施例1的形式提供实施例2，主要是调节配比和工艺参数，配比和工艺参数需要落在权利要求涉及的范围内。
制备中间体1：准备干燥洁净的带有搅拌和温度计的10L四口烧瓶，加入500g 自制的1-（三氟甲基）环丙基-1-醇，5L乙腈，降温至-5-0℃，分批加入钠氢475.2g，搅拌反应0.5h，分批加入1203g对甲苯磺酰氯，30℃反应过夜。加3.5L水搅拌，反应液澄清，静置分液，得到有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩直接得850g中间体1，收率76.5%（纯度 98.5%）。
制备中间体2：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，加入140g中间体1, 36.75g氰化钠,480ml DMF,加热至155℃回流反应过夜。检测反应完毕，降温，加水500ml,甲基叔丁基醚500ml*3，静置分液，合并有机相，浓缩得粗品。粗品用30cm柱子常压精馏，收集66-69℃馏分，得到51.2g中间体2，收率75.8%，(纯度98%)。
获得目标产物：准备干燥洁净的1L四口烧瓶，取25g中间体2 加入其中，配置6mol/L的氢氧化钠水溶液500ml加入烧瓶中，搅拌均匀，加热升温至110℃回流反应过夜。直至中间体2反应完全，结束反应。使用浓盐酸调节pH值为1。继续搅拌30min，二氯甲烷100ml*3萃取（萃取三次），合并有机层，浓缩，得白色固体24g。收率84%（纯度98%）。
需要注意的是，制备中间体1步骤中，1-（三氟甲基）环丙基-1-醇、氢化钠、甲苯磺酰氯三者的摩尔比为1:2-6:1-2；制备中间体2步骤中，中间体1、氰化钠、DMF三者的摩尔比为1:1-1.5:12-14。使用这样的投料配比，配合本发明的工艺条件（例如制备中间体1时，20-30℃保温反应过夜;制备中间体2时回流反应温度控制在140-160℃），可以获得较好的收率。在获得目标产物的步骤中，氢氧化钠溶液的浓度范围建议2-6mol/L，优选采用浓盐酸进行PH值调节，萃取的有机溶剂则优选使用二氯甲烷，除此之外，可以采用乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等有机溶剂。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、反应容器内加入1-（三氟甲基）环丙基-1-醇和溶剂乙腈，降温至-5-0℃，加入氢化钠并搅拌反应；然后加入对甲苯磺酰氯，温度控制在20-30℃进行保温反应；保温反应完毕后，经过水洗、分液，对有机相浓缩得中间体1；
步骤b、以步骤a得到的中间体1为原料，加入氰化钠和DMF，加热进行回流反应，回流反应完毕后经过水洗、分液，对有机相浓缩得粗品，对粗品进行常压精馏，收集66-69℃的馏分，得到中间体2；
步骤c、将中间体2加入氢氧化钠溶液中，搅拌均匀，并加热进行回流反应，直至中间体2反应完全；使用酸调节pH值至1-2；然后使用有机溶剂萃取数次，合并有机相，对有机相浓缩得到白色固体即为目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述氢化钠和甲苯磺酰氯均为分批加入。
3.根据权利要求2所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，溶剂乙腈的加入量是1-（三氟甲基）环丙基-1-醇重量的8-12倍。
4.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，1-（三氟甲基）环丙基-1-醇、氢化钠、甲苯磺酰氯三者的摩尔比为1:2-6:1-2。
5.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b中，中间体1、氰化钠、DMF三者的摩尔比为1:1-1.5:12-14。
6.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b中，粗品用20cm柱子或30m柱子常压精馏。
7.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤b中，回流反应温度控制在140-160℃。
8.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤c中，使用盐酸调节pH值。
9.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤c中，有机溶剂选用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、氯仿、石油醚中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤c中，氢氧化钠溶液的浓度为2-6mol/L。
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