CN109180459A - 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法 - Google Patents

3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基丙酸的合成方法，步骤如下：容器内加入2‑三氟甲基‑2‑丙醇和乙腈，降温并加入氢化钠，保温反应后，加入对甲苯磺酰氯进行反应，然后水洗分液，对得到的有机相进行干燥，得中间体1；容器内加入中间体1、氰化钠和二甲基甲酰胺，加热进行回流反应，反应完毕后水洗分液，对有机相进行浓缩和精馏，收集55‑58℃馏分，得到中间体2；中间体2加入氢氧化钠水溶液中，搅拌均匀，加热进行回流反应，反应完全后调节PH值，萃取得有机层，浓缩后得到目标产物。本发明方法用料便宜，收率高；各步反应条件对生产设备要求低，降低工业化成本。得到的中间体1可直接进行第二步反应，操作简便，适合工业化生产。

Description

3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法。
背景技术
3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸是一种重要的有机中间体，可用于多种药物的合成，应用前景广泛。
文献报导的现有合成路线有：以2,2-二甲基丙二酸单甲酯为原料,在HF体系中与SF4 发生氟代反应、氢氧化钠水解和盐酸酸化反应制备出目标化合物，产率49.6％。该路线需要使用高压釜，又是在HF的体系中反应，对生产设备要求高，氟化剂四氟化硫价格昂贵，用量大，工业化的成本较高，且对环境污染大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术的上述缺点，提供一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法。
为了解决以上技术问题，本发明一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、制备中间体1：
容器内加入2-三氟甲基-2-丙醇和乙腈，降温至0℃，然后再加入氢化钠，保温反应后，加入对甲苯磺酰氯进行反应，然后水洗分液，对得到的有机相进行干燥，获得中间体1；
步骤b、制备中间体2：
容器内加入中间体1、氰化钠和二甲基甲酰胺，加热进行回流反应，反应完毕后水洗、分液，对有机相进行浓缩得粗品，然后对粗品进行精馏，收集55-58℃馏分，得到中间体2；
步骤c、获得目标产物：
中间体2加入氢氧化钠水溶液中，搅拌均匀，加热升温至90-100℃进行回流反应，待中间体2反应完全，调节PH值至1，然后使用二氯甲烷萃取获得有机层，对有机层浓缩后得到目标产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸。
化学方程式为：
（1） （2）
本发明的优点是：
1、与文献报道的路线相比，具有用料便宜，收率高的特点，避免使用SF4 这样价格贵的氟化试剂，成本低。
2、各步反应条件都很温和，对生产设备要求低，降低工业化成本。
3、后处理简单，尤其是第一步，不需要后处理，得到的中间体1可直接进行第二步反应，操作简便，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
本发明3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，于包括以下步骤：
步骤a，制备中间体1：
准备干燥洁净的10L四口烧瓶，加入500g 2-三氟甲基-2-丙醇，7.5L乙腈，降温至0-5℃，分批加入钠氢312.5g，保温1h，反应过后，分批加入892.5g对甲苯磺酰氯，室温反应过夜。加3L水搅拌，反应液澄清，静置分液，得到有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩直接得860g中间体1，收率78.2%（GC 98.7%）。
步骤b，制备中间体2：
准备干燥洁净的1L四口烧瓶，加入112.8g中间体1, 24.8gNaCN,400ml DMF,加热至150℃回流过夜。检测反应完毕，降温，加水500ml,甲基叔丁基醚400ml*3，静置分液，合并有机相，浓缩得粗品。粗品用20cm柱子常压精馏，收集55-58℃馏分，得到37.1g中间体2，收率72.6%，(GC98%)。
步骤c，得到目标产物：
准备干燥洁净的1L四口烧瓶，取18g中间体2 加入其中，配置5mol/L的氢氧化钠水溶液500ml加入烧瓶中，搅拌均匀，加热升温至90-100℃回流反应过夜。直至中间体2反应完全，结束反应。浓盐酸调节pH值至1。继续搅拌30min，二氯甲烷50*3ml萃取，合并有机层，浓缩，得白色固体17.3g。收率84.3%（GC98%）。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a、制备中间体1：
容器内加入2-三氟甲基-2-丙醇和乙腈，降温至0℃，然后再加入氢化钠，保温反应后，加入对甲苯磺酰氯进行反应，然后水洗分液，对得到的有机相进行干燥，获得中间体1；
步骤b、制备中间体2：
容器内加入中间体1、氰化钠和二甲基甲酰胺，加热进行回流反应，反应完毕后水洗、分液，对有机相进行浓缩得粗品，然后对粗品进行精馏，收集55-58℃馏分，得到中间体2；
步骤c、获得目标产物：
中间体2加入氢氧化钠水溶液中，搅拌均匀，加热升温至90-100℃进行回流反应，待中间体2反应完全，调节PH值至1，然后使用二氯甲烷萃取获得有机层，对有机层浓缩后得到目标产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸。
2.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：所述步骤a中，容器保温的温度为0-5℃。
3.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤a中，氢化钠和甲苯磺酰氯均为分批加入。
4.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤a中，使用无水硫酸钠对得到的有机相进行干燥。
5.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤b中，回流反应的温度控制在120-150℃。
6.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤b中，回流反应完毕后加水，并且加入甲基叔丁基醚进行分次萃取，合并有机相，浓缩后得所述粗品。
7.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤b中，使用精馏柱对粗品进行常压精馏。
8.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤c中使用二氯甲烷进行分次萃取，然后合并有机层。
9.根据权利要求1所述的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的合成方法，其特征在于：步骤c中使用浓盐酸进行PH调节。
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