CN109651266A - 一种除草剂特草定的制备方法 - Google Patents

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孙玉行
张红夺
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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Abstract

本发明公开了一种除草剂特草定的制备方法，其制备步骤包括：以化合物乙酰乙酸乙酯为原料，与氨源反应生成3‑氨基巴豆酸乙酯，3‑氨基巴豆酸乙酯再与叔丁基异氰酸酯反应生成中间体，中间体氯代得到除草定。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

一种除草剂特草定的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种除草剂特草定的制备方法。
背景技术：
特草定是由杜邦1967年研发上市，化学名称为5-氯-3-(1,1-二甲基乙基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-二羟基嘧啶，用于控制一年生杂草，阔叶杂草和一些多年生杂草。如鹅肠菜、马唐、宝盖草、野芥末等。多用于甘蔗、苜蓿、桃子、黑莓、覆盆子、山核桃、薄荷、芦荟等作物。
关于特草定的制备方法，由于产品早于1966年就研发上市，国内外公布制备方法很少：
专利CA716060,DE1803167以及文献[Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications,1977,vol.42,p718-725]公开了一种特草定的合成方法，叔丁基脲与乙酰乙酸乙酯反应生产中间体Vi，再自身缩合生产中间体V，最后氯代生产特草定。
该工艺存在以下几点问题：1，原料叔丁基脲的制备需要大量的浓硫酸与强碱，三废严重，环境不友好。2，中间体V的合成副产物多，收率低，造成产品生产成本高。
基于上述技术问题，按现有方法生产出来的特草定存在问题，不仅能耗大、成本高、污染严重，且耗时耗力，严重影响工业化生产的进度。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种原料易得，操作简便，成本低，反应收率高，选择性好，其环境友好型的特草定的制备方法。
本发明的制备方法如下：
其特征在于包括如下制备步骤：
以式(ii)所示化合物乙酰乙酸乙酯为原料，与氨源缩合生成3-氨基巴豆酸乙酯(iii)，再与叔丁基异氰酸酯关环反应生成中间体Ⅴ，中间体Ⅴ氯代得到特草定(i)。
所述缩合反应化合物3-氨基巴豆酸乙酯(iii)的合成，氨源为氨气、氨水、甲酸铵、乙酸铵中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，缩合反应化合物3-氨基巴豆酸乙酯(iii)的合成，氨源优选乙酸铵，化合物ii与乙酸铵的摩尔比为1:1.0～1.5，更优选为1:1.1～1.2。
所述关环反应化合物(V)的合成，其碱为：甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述关环反应化合物(V)的合成，其碱优选为甲醇钠。
所述氯代反应化合物特草定(i)的合成，其氯源为：氯气、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种。
作为一种优选的技术方案，所述氯代反应化合物特草定(i)的合成，其氯源优选氯气。
本发明特草定制备方法的优点和有益效果是：
相比于现有技术，本发明所揭示的特草定的制备方法，不再使用生产三废高的叔丁基脲，且制备化合物V时避免了副产物严重，收率低的缺陷，生产成本低，操作简单安全、收率高、适合于工业化生产。
附图说明：
图1为特草定HPLC图谱。
具体实施方式：
下面结合具体的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例是本发明一部分实施例，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：
称取130.1g(1.0mol,1.0eq)的乙酰乙酸乙酯置于500mL的三口反应瓶中，加入乙酸铵84.8g(1.1mol,1.1eq.)，氧化铁1.6g(0.01mol,0.01eq)，无水乙醇650mL,60℃反应10h，点板反应结束，3-氨基巴豆酸乙酯收率93.4％。
实施例2：
称取130.1g(1.0mol,1.0eq)的乙酰乙酸乙酯置于500mL的三口反应瓶中，加入乙酸铵77.1g(1.0mol,1.0eq.)，氧化铁1.6g(0.01mol,0.01eq)，无水乙醇650mL,60℃反应10h，点板反应结束，3-氨基巴豆酸乙酯收率91.5％。
实施例3：
将实施例一中得到的3-氨基巴豆酸乙酯(0.93mol)降温至30℃，加入甲醇钠100.8g(1,2.0eq)，叔丁基异氰酸酯101.4g(1.02mol,1.1eq)，氮气保护加热至80℃回流5h，降温，浓缩除去乙醇，加入500mL水打浆，产物干燥，得中间体V 148.3g，收率88％。
实施例4：
将实施例二中得到的3-氨基巴豆酸乙酯(0.93mol)降温至30℃，加入氢化钠44.6g(1.86mol,2.0eq)，叔丁基异氰酸酯101.4g(1.02mol,1.1eq)，氮气保护加热至80℃回流5h，降温，浓缩除去乙醇，加入500mL水打浆，产物干燥，得中间体V 148.3g，收率84％。
实施例5：
称取中间体(V)90.5g(0.5mol,1.0eq)，加入到450ml水中，加热至80℃，约3h缓慢通入氯气37.3g(0.53mol,1.05eq)，点板反应结束，降温至10℃，过滤，水洗，产物干燥得97.2g，特草定收率90％，经HPLC常规方法检测特草定，如图1所示。
其中特草定高效液相色谱分析检测条件如下：
色谱条件：色谱柱：岛津inertSustain C18，5um，4.6*250mm
柱温T：35℃ 流速F：1.0ml/min
进样量V：10ul 检测波长：275nm
流动相：乙腈-水％梯度洗脱
实施例6：
称取中间体(V)90.5g(0.5mol,1.0eq)，加入到450ml DCE中，控温至30℃，约1h缓慢滴加磺酰氯71.6g(0.53mol,1.05eq)，点板反应结束，降温至10℃，过滤，水洗，产物干燥得91.8g，特草定收率85％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种除草剂特草定的制备方法，其特征在于：包括如下制备步骤：
以式(ii)所示化合物乙酰乙酸乙酯为原料，与氨源缩合生成3-氨基巴豆酸乙酯(iii)，3-氨基巴豆酸乙酯(iii)再与叔丁基异氰酸酯反应生成中间体Ⅴ，中间体Ⅴ氯代得到特草定(i)。
2.根据权利要求1所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：化合物(iii)的合成，氨源为氨气、氨水、醋酸铵、甲酸铵中的一种或多种；
和/或
化合物(V)的合成，其碱为：甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；
和/或
化合物(i)的合成，其氯源为：氯气、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2任一项所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：化合物(iii)的合成，氨源为氨气、氨水、醋酸铵、甲酸铵中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2任一项所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：化合物(V)的合成，其碱为：甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2任一项所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：化合物(i)的合成，其氯源为：氯气、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2任一项所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：作为一种优选的技术方案，缩合反应化合物3-氨基巴豆酸乙酯(iii)的合成，氨源优选乙酸铵。
7.根据权利要求6所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：化合物(ii)与乙酸铵的摩尔比为1:1.0～1.5。
8.根据权利要求7所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：优选，化合物(ii)与乙酸铵的摩尔比为1:1.1～1.2。
9.根据权利要求1或2任一项所除草剂述特草定的制备方法，其特征在于：作为一种优选的技术方案，所述关环反应化合物(V)的合成，其碱优选为甲醇钠。
10.根据权利要求1或2任一项所述除草剂特草定的制备方法，其特征在于：作为一种优选的技术方案，所述氯代反应化合物特草定(i)的合成，其氯源为氯气。
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