CN107011216A - 一种反式‑4‑Boc‑氨基环己烷乙酸的制备方法 - Google Patents

一种反式‑4‑Boc‑氨基环己烷乙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种反式‑4‑Boc‑氨基环己烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：将反式‑4‑Boc‑氨基环己烷甲酸的羧基还原，得到反式‑4‑Boc‑氨基环己烷甲醇，然后与磺酰氯反应，得到反式‑4‑Boc‑氨基环己烷甲醇磺酸酯，后与氰化物发生取代反应，得到反式‑4‑Boc‑氨基环己烷乙氰，最后氰基水解得到目标产物。本发明使用的原料廉价易得，产率高，该生产工艺适宜于大规模生产，可以广泛应用于制药领域。

Description

一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法。
背景技术
反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，通常是用二氧化铂做催化剂，利用4-硝基苯乙腈做原料催化氢化，从而得到反式含量占优的4-氨基环己烷乙酸；然后与BOC2O反应，得到顺式和反式混合的4-Boc-氨基环己烷乙酸；利用顺式和反式的4-Boc-氨基环己烷乙酸在有机溶剂里的溶解度不同，通过重结晶得到纯的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸；这种方法的致命缺点在于，为了得到反式含量占优的4-Boc-氨基环己烷乙酸，用了价格昂贵的二氧化铂催化剂，而这种催化剂不可循环使用，并且顺式产物和反式产物的溶解度相差不是特别明显，需要重结晶多次才能得到纯的产品，导致收率很低，这种方法不适合大规模生产。
反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸作为一种医药中间体，应用于许多药物的合成，仅以此法生产的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸不足以满足市场需要。
因此，发明人提出了一个更能适应大规模生产的一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法。
发明内容
发明目的：为了实现大规模工业化生产，解决短时间内无法大批量制得高纯度反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的问题，本发明提出了一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法。
技术方案：为了解决上述问题，本发明提供了一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，具体技术方案如下：
步骤一：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲酸溶于四氢呋喃中，加入硼氢化钠，然后滴加路易斯酸，还原羧基，得到反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇；
步骤二：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇加入溶剂中，再加入一定量的傅酸剂，最后加入适量的磺酰氯，产生大量白色沉淀。过滤出白色沉淀，滤液浓缩得到反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇磺酸酯；
步骤三：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇磺酸酯溶于溶剂中，加入氰化物，一定温度下反应24小时，反应液浓缩，水洗，萃取，得到反式-4-Boc-氨基环己烷乙氰；
步骤四：反式-4-Boc-氨基环己烷乙氰溶于水，加入碱液，加热反应24小时，浓盐酸调PH至2-3，析出白色固体，即反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸。
一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其中还原反应使用的还原剂为硼氢化钠；
路易斯酸为三氯化铝，氯化钙，三氟化硼中的一种；所用磺酰氯为甲基磺酰氯，苯磺酰氯中的一种；
所用的氰化物为氰化钠，氰化钾中的一种；
所用的碱液为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。
有益效果：本发明公开了一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其有益效果是：
1、本发明提出的制备方法，避免了使用价格高昂的二氧化铂作催化剂，节约了生产成本。
2、本发明避免了在两种溶解度相似的化合物之间使用重结晶的方法，得到纯度更高的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸。
3、本发明提出的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法与用重结晶方法制备的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸相比，节省了时间，提高了生产效率。
4、本发明提出的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法更便利于机械化大规模生产，为扩大生产规模提供了必要的技术条件。
5、本发明提出的反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法使用的试剂避免带入杂质，保证了生产过程中产物的纯度。
附图说明
图1为本发明的实施流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
如图1所示
反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇的制备
在50L反应釜中，加入5公斤反式-4-Boc-氨基环己烷甲酸，20公斤四氢呋喃，10公斤硼氢化钠。控制温度，搅拌下分批加入15升1M三氟化硼乙醚溶液。控制温度在0-10度，反应1个小时，后升至30度，反应5个小时。浓缩掉溶剂，加入水，搅拌，析出固体，过滤，得到3.5公斤反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇
反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇甲磺酸酯的制备
将3.5公斤反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇，10L二氯甲烷加入到50L反应釜中，开启搅拌，待全部固体溶解后，降温至0度，加入5公斤三乙胺，分批加入4.8公斤甲基磺酰氯。搅拌一小时，产生大量白色固体(三乙胺盐酸盐)。过滤出固体，滤液加入到10L饱和氯化钠洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到4公斤反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇甲磺酸酯，纯度98％。
反式-4-Boc-氨基环己烷乙腈的制备
在50L反应釜中，加入4公斤反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇甲磺酸酯，20公斤四氢呋喃，2公斤氰化钠。升温至60度，反应5个小时。浓缩掉溶剂，加入水和乙酸乙酯，搅拌，萃取，干燥，浓缩得到3公斤反式-4-Boc-氨基环己烷乙腈，纯度99％。
反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备
在50L反应釜中，加入3公斤反式-4-Boc-氨基环己烷乙腈，15公斤水，2公斤氢氧化钠。升温至80度，反应24个小时。降温至0度，加入3N浓盐酸，调PH值至2-3，析出白色固体，过滤，烘干，得2.8公斤反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸，纯度99％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤如下：
步骤一：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲酸溶于四氢呋喃中，加入硼氢化钠，然后滴加路易斯酸，还原羧基，得到反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇；
步骤二：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇加入溶剂中，再加入傅酸剂，最后加入适量的磺酰氯，产生大量白色沉淀，过滤出白色沉淀，滤液浓缩得到反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇磺酸酯；
步骤三：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲醇磺酸酯溶于溶剂中，加入氰化物，80℃温度下反应24小时，反应液浓缩，水洗，萃取，得到反式-4-Boc-氨基环己烷乙氰；
步骤四：反式-4-Boc-氨基环己烷乙氰溶于水，加入碱液，加热反应2小时，浓盐酸调PH至2-3，析出白色固体，即反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸。
2.根据权利要求1中所述的一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其特征在于：还原反应使用的还原剂为硼氢化钠，路易斯酸为三氯化铝，氯化钙，三氟化硼中的一种。
3.根据权利要求1中所述的一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其特征在于：所用磺酰氯为甲基磺酰氯，苯磺酰氯中的一种。
4.根据权利要求1中所述的一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其特征在于：所用的氰化物为氰化钠，氰化钾中的一种。
5.根据权利要求1中所述的一种反式-4-Boc-氨基环己烷乙酸的制备方法，其特征在于：所用的碱液为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。
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