CN103073463A

CN103073463A - 一种二芳基硫醚的合成方法

Info

Publication number: CN103073463A
Application number: CN2013100464552A
Authority: CN
Inventors: 胡雨来; 李晓东; 黄丹凤; 王克虎
Original assignee: Northwest Normal University
Current assignee: Northwest Normal University
Priority date: 2013-02-06
Filing date: 2013-02-06
Publication date: 2013-05-01

Abstract

本发明公开了一种如通式（Ⅰ）的二芳基硫醚的合成方法，

Description

一种二芳基硫醚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种二芳基硫醚的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

二苯硫醚衍生物的结构通式如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE001

R为H、烷基、芳基、不饱和烃基、硝基、烷氧基、酰基、羟基、或杂原子；

芳基硫醚和二芳基硫醚是一类重要的基础有机化合物，作为有机合成和药物合成的中间体，广泛应用于医药、高分子材料、农药、香料香精的合成，是应用的最广，研究的最多的硫醚。二芳基硫醚单元是很多具有广谱疗效的临床治疗药物分子中的基本结构单元，如：降血糖药物，抗阿尔茨海默式症药，抗帕金森综合症药物。AZD4407作为脂肪氧合酶抑制剂而对哮喘和慢性阻塞性肺病有消炎治疗的疗效，一般被用作消炎药；Arylthioindoles (ATIs)对微管蛋白在人体内的组装合成具有抑制作用因而对人乳腺癌细胞的生长具有抑制作用，因此被作为抗癌药物；奈非那韦甲磺酸盐又称维拉赛特定（AG1343）由于对HIV病毒前体有抑制作用而被用作抗艾滋病药物。

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE002

有关硫醚结构的单元合成研究的文献报道比较多，归纳起来主要有两类：（1) 砜类或亚砜类化合物被选择还原生成硫醚，（2）基于C-S键的构建合成硫醚。方法（1）一般都会涉及到强还原剂NaBH₄、LiAlH₄及其烃基取代化合物的使用，操作繁琐，不易控制且容易引起安全事故，因此一般不采用。目前二芳基硫醚的主要方法是基于C-S键的构建合成二芳基硫醚，该方法主要有以下几种分类：

1 、形成一个C-S键

此类方法主要是在过渡金属的催化下以硫酚及其盐类等含硫化合物为原料与芳基卤化物进行亲核取代反应构建C-S键生成二芳基硫醚结构。

2002 年，Bates 等在《Org． Lett．》上报道了一种构建 C-S 键的方法，该方法在CuI 的催化下以硫醇和碘代芳烃化物为初始原料来合成芳基硫醚，

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE003

该方法条件温和但产率一般，底物适用性一般，用到了易挥发且有毒的硫醇类化合物，不符合绿色化学的要求。

2004 年，Murata 等人在《Tetrahedron》上报道了用Pd( OAc)₂ /DiPPF催化的硫醇与芳基卤化物的交叉偶联反应来合成二芳基硫醚类化合物，其反应方程式如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE004

该方法反应效率极高，反应产率都很高且底物适应范围广，但钯催化剂的成本极其昂贵，且需要相应的膦配体与之配位才能很好地促进反应的进行，这使得操作复杂而极大地限制了其应用范围，尤其是大规模的工业生产不能采用此方法。

2008年，Carsten Bolm等人在《Angew. Chem. Int. Ed.》上报道了由铁盐和配体二甲基乙二胺催化下代芳香烃和硫酚类化合物之间反应生成芳基硫醚的合成方法，反应如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE005

该方法避免了使用价格昂贵的金属作催化剂，大大降低了反应成本，但也用到了有毒难闻的硫酚为反应物，且催化剂以金属和配体共同组成，加大了反应操作和后处理复杂程度。

2、形成两个C-S键

此类方法主要是在过渡金属催化下采用其他含硫化合物作为硫源引入硫原子和芳香族卤化物经过两次C-S键的构建形成二芳基硫醚结构。

Sunwoo Lee等人2011年在《J. Org. Chem.》上报道了以硫代羧酸盐为硫源在Pd催化下和卤代芳香烃反应合成二芳基硫醚类化合物，合成方法如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE006

该方法避免了使用硫酚类化合物做反应物，但用昂贵的钯催化剂催化反应使得反应成本很高。

2011年, Rama Rao Kakulapati 等人在《J. Org. Chem.》上报道了以黄原酸酯盐为硫源在纳米氧化铜催化下和卤代芳香烃反应合成二芳基硫醚类化合物，合成方法如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE007

该方法虽然没有使用昂贵金属催化，但使用的纳米氧化铜催化剂要特别制作也使得反应操作过程复杂。

Xiangge Zhou等人2011年在《Org. Lett》上报道了以芳香族卤化物和无机的硫氰酸钾为反应物在铜盐和菲啰啉催化下反应生成二芳基硫醚化合物的方法，反应如下：

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE008

该方法中使用有机碱四丁基氟化铵增加了反应成本，使得后处理麻烦。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了收率高、纯度高、操作简单、对环境友好的二芳基硫醚的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种如通式（Ⅰ）的二芳基硫醚的合成方法，

Figure 2013100464552100002DEST_PATH_IMAGE009

其中，R代表H、甲基或F，

以二甲基亚砜为溶剂，在单质铜粉催化下以卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾为反应物一步反应生成最终产物，其中，所述卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾按摩尔比为5： 2.5-3：5-10所述单质铜粉是所述卤代芳香烃的8-15mol%，具体操作如下，

a.向卤代芳香烃加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下加入单质铜粉、硫脲和氢氧化钾后，于室温下搅拌15 min，升温至80-140℃下反应，搅拌30-36h；

b. 反应结束后，降至室温，向体系中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，干燥，柱层析分离，即得到目标产物。

所述卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾的摩尔比优选为5：3：10，可得到最高产率。

所述单质铜粉的量优选为反应物芳烃的10mol%。铜粉过少会降低产率，而投入量过大产率增加不太明显反而会增加后处理的复杂程度。

更优的，所述反应温度控制在125-130℃，最佳为130℃；所述反应时间最佳为36h。反应时间在36 h可以使反应物最大程度的转化，反应时间大于36h时产率不再增加。

当R基代表氢时，所述卤代芳香烃选用碘苯，所得产物为二苯基硫醚。

当R基代表氢时，所述卤代芳香烃选用溴苯，所得产物为二苯基硫醚。

当R基代表甲基时，所述卤代芳香烃选用4-碘甲苯，所得产物为4,4’-二甲基二苯硫醚。

当R基代表氟原子时，所述卤代芳香烃选用4-氟碘苯，所得产物为4,4’-二氟二苯硫醚。

本发明的有益效果：

本发明提供的二芳基硫醚的合成方法以简单稳定、廉价易得的铜粉为催化剂，无臭、无毒、不挥发且廉价易得的硫脲为硫源，和卤代芳香烃在氢氧化钾存在下一锅法一步反应得到二芳基硫醚。该法原料绿色稳定、简单易得而且廉价；产物单一，收率高，纯度高（99 %以上）；反应步骤简单易操作，效率高，对环境友好。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

二苯硫醚的合成

在装有搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入碘苯0.6120 g (3 mmol)，然后加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g（0.3 mmol），硫脲0.1368 g （1.8 mmol），KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol），先于室温下搅拌15 min，升温至130℃并搅拌反应36小时。TLC追踪检测反应，待底物完全反应或不再减少时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；石油醚]分离得纯品，得到无色液体，产率85%。

上述合成的二苯硫醚，经¹H NMR，¹³C NMR，MS表征，为目标化合物。其表征数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.35-7.22 (m, 10H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 135.7, 130.9, 129.2, 127.1 ppm. GC-MS (EI): m/z = 186.2 [M]⁺。

实施例2：

二苯硫醚的合成

在装有搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入碘苯0.6120 g (3 mmol)，然后加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g（0.3 mmol），硫脲0.1140 g（1.5 mmol），KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol），先于室温下搅拌15 min，升温至125℃并搅拌反应36小时。TLC追踪检测反应，待底物完全反应或不再减少时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；石油醚]分离得纯品，得到无色液体，产率82%。

上述合成的二苯基硫醚，经¹H NMR，¹³C NMR表征，为目标化合物。其表征数据如实施例1。

实施例3：

二苯硫醚的合成所述卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾按摩尔比为5： 2.5-3：5-10所述单质铜粉是所述卤代芳香烃的8-15mol%，

在装有搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入碘苯0.6120 g (3 mmol)，然后加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g（0.3 mmol），硫脲0.1368 g（1.8 mmol），KOH (含量82%) 0.2100 g（3.0 mmol），先于室温下搅拌15 min，升温至130℃并搅拌反应30小时。TLC追踪检测反应，待底物完全反应或不再减少时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；石油醚]分离得纯品，得到无色液体，产率73%。

实施例4：

二苯硫醚的合成

在装有搅拌子的50mL圆底烧瓶中加入碘苯0.6120 g (3 mmol)，然后加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下继续加入Cu 0.0288 g（0.45 mmol），硫脲0.1368 g（1.8 mmol），KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol），先于室温下搅拌15 min，升温至140℃并搅拌反应36小时。TLC追踪检测反应，待底物完全反应或不再减少时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；石油醚]分离得纯品，得到无色液体，产率86%。

实施例5：

二苯硫醚的合成

在装有搅拌子的50 mL圆底烧瓶中加入溴苯0.4716 g (3 mmol)，然后加入二甲基亚砜溶解，并于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g (0.3 mmol)、硫脲0.1368 g (1.8 mmol)和 KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol），先于室温下搅拌15 min，升温至80℃并搅拌反应36小时。TLC追踪检测反应，待底物完全反应或不再减少时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；石油醚]分离得纯品，得到无色液体，产率70%。

实施例6：

4,4’-二甲基二苯硫醚的合成

在装有磁子的干燥的50mL圆底烧瓶中加入4-碘甲苯0.6540 g（3.0 mmol），再加入二甲基亚砜5mL搅拌使其溶解，于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g（0.3 mmol），硫脲0.1368 g （1.8 mmol），KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol）。然后于室温下搅拌15 min，升温至130℃并在此温度下搅拌使反应持续进行36小时。TLC追踪检测反应，待底物消失时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物,过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 40 : 1]分离得纯品，得到无色液体，产率73%。

上述合成4,4’-二甲基二苯硫醚，经¹H NMR，¹³C NMR表征，为目标化合物。其表征数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.29 – 7.21 (m, 4H), 7.13–7.08 (m, 4H), 2.31 (s, 6H) ppm. ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 137.0, 132.8, 131.2, 130.0, 21.2 ppm。

实施例7：

4,4’-二氟二苯硫醚的合成

在装有磁子的干燥的50 mL圆底烧瓶中加入4-氟碘苯 0.6660 g (3.0 mmmol)，再加入二甲基亚砜5 mL搅拌使其溶解，于搅拌下继续加入Cu 0.0192 g（0.3 mmol），硫脲 0.1368 g（1.8 mmol），KOH (含量82%) 0.4100 g（6.0 mmol）。然后于室温下搅拌15 min，升温至130℃并在此温度下搅拌使反应持续进行36小时。TLC追踪检测反应，待底物消失时停止加热，待温度降至室温向体系中加入乙酸乙酯和水体积比为1:1的混合物，过滤除去体系中的固体，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并所得的有机相，以硫酸镁干燥，柱层析[硅胶，200-300目；V（石油醚）：V（乙酸乙酯）= 20: 1]分离得纯品，得到无色液体，产率69%。

上述合4,4’-二氟二苯硫醚的合成，经¹H NMR，¹³C NMR表征，为目标化合物。其表征数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.31-7.28 (m, 4H), 7.02-6.98(m,4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) ppm. δ: 163.3, 161.0, 133.2, 133.1, 131.4, 116.5 ppm。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种如通式（Ⅰ）的二芳基硫醚的合成方法，

Figure 2013100464552100001DEST_PATH_IMAGE001

其中，R代表H、甲基或F，

其特征在于：以二甲基亚砜为溶剂，在单质铜粉催化下以卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾为反应物一步反应生成最终产物，其中，所述卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾按摩尔比为5： 2.5-3：5-10所述单质铜粉是所述卤代芳香烃的8-15mol%，具体操作如下，

a.向卤代芳香烃加入溶剂二甲基亚砜，并于搅拌下加入单质铜粉、硫脲和氢氧化钾后，于室温下搅拌10 - 30 min，升温至80-140℃下反应，搅拌30 - 36h；

2.根据权利要求1所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：所述卤代芳香烃、硫脲和氢氧化钾的摩尔比为5：3：10。

3.根据权利要求1所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：所述单质铜粉是反应物总合的10mol%。

4.根据权利要求1所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：所述反应温度控制在125-130℃。

5.根据权利要求4所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：所述反应温度为130℃。

6.根据权利要求1所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：所述反应时间为36h。

7.根据权利要求1至6任一项所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：当R基代表氢时，所述卤代芳香烃选用碘苯，所得产物为二苯基硫醚。

8.根据权利要求1至6任一项所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：当R基代表氢时，所述卤代芳香烃选用溴苯，所得产物为二苯基硫醚。

9.根据权利要求1至6任一项所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：当R基代表甲基时，所述卤代芳香烃选用4-碘甲苯，所得产物为4,4’-二甲基二苯硫醚。

10.根据权利要求1至6任一项所述的二芳基硫醚的合成方法，其特征在于：当R基代表氟原子时，所述卤代芳香烃选用4-氟碘苯，所得产物为4,4’-二氟二苯硫醚。