CN101233119A - 新型杂环NF-κB抑制剂 - Google Patents

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CN101233119A CNA2006800272993A CN200680027299A CN101233119A CN 101233119 A CN101233119 A CN 101233119A CN A2006800272993 A CNA2006800272993 A CN A2006800272993A CN 200680027299 A CN200680027299 A CN 200680027299A CN 101233119 A CN101233119 A CN 101233119A
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哈拉尔德·施米特
克里斯蒂娜·沃尔夫
斯特凡诺·佩戈拉罗
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Abstract

本发明涉及通式(III)化合物或其与酸或碱的可药用盐，或可药用前药或其立体异构体，式(III)中R3是H，－C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’，OR5’，NH2，胺，烷基胺，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；R4是H，卤素，烃基，－C(NR)NR7R8，－(CH2)p芳基，－(CH2)PNR7R8，－C(O)NR7R8，－N＝CR7R8，－NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；R5是卤素，烃基，－C(NR7)NR7’R8，－(CH2)p芳基，－(CH2)PNR7R8，－C(O)NR7R8，－N＝CR7R8，－NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基。

Description

新型杂环NF-κB抑制剂
发明领域
本发明涉及通式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)的化合物，或其立体异构体，或其与酸或碱的可能的可药用盐，或这些化合物的可药用前药，用作药物。本发明化合物对治疗与哺乳动物，尤其人的细胞异常和过度增殖相关的疾病是格外有用的。特别是，它们对治疗特征为T-细胞过度增殖的疾病是有用的。
本发明涉及适合治疗通过调节真核细胞中的细胞途径可被治疗的疾病的化合物，所述疾病例如癌症，免疫或炎性病症，和病毒感染，并涉及制备这些化合物的其他方法，以及它们的应用。
T-细胞稳态对维持免疫耐受性是至关重要的。T-细胞稳态的缺陷可导致自身免疫病理。自身免疫病包括广谱的临场上截然不同的个体，所述个体共有共同的病因，被错误引导的以自身为目标的免疫反应。
该免疫反应还可以是器官移植的结果。
证据提示了T-细胞反应在自身免疫疾病中的主要作用。测量T-淋巴细胞中的增殖性反应是广泛应用的测量免疫感受态的分析(Killestein，J.等.J.Neuroimmunol.133，217-24，2002)。
我们使用了非放射性技术来测量体外T-细胞增殖(Messele，T.等.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692，2000)。外周血单核细胞(PBMCs)分离自从志愿捐赠者得到的人血。利用HISTOPAQUE，在ACCUSPIN管中通过离心分离PBMCs。
PBMCs以PHA刺激，并采用Roche colorimetric BromUridinincorporation ELISA试剂盒测量细胞增殖。
免疫反应的调节受到各种各样信号途径的控制，如T-细胞或TNF受体信号(Chen，G.等.Science 296，1634-1635，2002)。为了进一步表征我们在T-细胞增殖分析中发现是活性的化合物的靶标，我们测试了化合物抑制人蛋白酶体的能力。
细胞溶质和胞核中的主要中性蛋白水解活性是蛋白酶体，一种具有多种肽酶活性的20S(700kDa)颗粒。细胞蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的持续转换被免疫系统用来筛查异常胞内蛋白的存在(Dantuma，N.P.等.Nat.Biotechnol.2000，18(5)，538-43；Goldberg，AL.等.Nature 357，375，1993)。
泛素-蛋白酶体途径在调节NF-κB活性中发挥必要的作用，负责抑制剂IκB-α的降解。为了被蛋白体靶定降解，IκB-α必须首先在丝氨酸残基32和36处进行选择性磷酸化，接着泛素化。(Chen，ZJ.等.Cell 84，853-862，1996；Brown，K.等Science 267，1485，1995)。
转录因子NF-κB调节参与炎性应答的一组重要基因的转录(Baeuerle，PA.等.Cell 87，1，13-20，1996)。蛋白酶体抑制剂阻断IκB-α降解和NF-κB活化(Traeckner等.EMBO J.13，5433，1994)。
描述蛋白酶体抑制剂的专利已在综述(Adams，J.等Ann.Rev.Med.Chem.31，279-288，1996)和在专利US 6117887，US 5834487，WO00/004954，WO 00/04954，WO 00/170204，WO 00/33654，WO 00/64863，WO 00/114324，WO 99/15183，WO 99/37666中得以说明。
在此我们描述具有蛋白酶体抑制活性的新型化学实体。NF-κB(核因子-κB)是rel家族的真核细胞转录因子，其以同源或异源二聚体的非活性复合体形式位于胞质中。其主要以异源二聚体存在，所述异源二聚体由p50和p65亚基组成，结合至IκB家族的抑制蛋白，通常是IκB-α上(D.Thanos等，Cell 80，529，1995)。
NF-κB响应不同的刺激而活化，其中有炎性细胞因子，UV辐射，佛波醇酯，细菌和病毒感染。由于IκB-α蛋白被蛋白酶体磷酸化和随后降解(P.A.Baeuerle等，Annu.Rev.Immunol.12，141，1995)，刺激引发了NF-κB从IκB的释放。一旦其被释放，NF-κB在胞核中易位，在此其结合至DNA的特定κB位点，并诱导多种基因的转录，所述基因编码参与控制免疫和炎性应答的蛋白，尤其是白介素，TNF-α，NO-合酶和环加氧酶2(S.Grimm等，J.5 Biochem.290，297，1993)。因此，NF-κB被视为一种免疫和炎性应答的早期介体，其参与控制细胞增殖和参与多种人类疾病的发病机理，诸如风湿性关节炎(H.Beker等，Clin.Exp.Immunol.99，325，1995)、缺血(A.Salminen等，Biochem.Biophys.Res.Comm.212，939，1995)、动脉硬化(A.S.Baldwin，Annals Rev.Immunol 212，649，1996)，以及参与AIDS的发病机理。
抑制NF-κB介导的基因转录可通过抑制抑制性蛋白IκB的磷酸化、抑制IκB降解、抑制NF-κB(p50/p65)核易位、抑制NF-κB-DNA结合或NF-κB-介导的DNA转录而实现(J.C.Epinat等，Oncogene 18，6896，1999)。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用的前药或立体异构体，
Figure S2006800272993D00031
其中
R独立地是氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R1独立地是烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
X是CO，CS或SO2；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2’，S，或O；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NROR1，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，芳基羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基
P是1-6；
q是1-6；
R2独立地是
Figure S2006800272993D00051
或
Figure S2006800272993D00052
R5独立地是H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地是H，烃基，环烷基，氨基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基或杂芳基；
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-烯基或直链或支链C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个取代基R`取代；
所述C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基残基可选自-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH-CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C ≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可以被被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；C3-C8-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15，吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2-CR10(R10’)2，-OCH2-CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3；其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素是氯，溴，氟或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其可任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R``，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳环稠合。例如，该基团可选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-yl，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并三唑-1-基，苯并三唑-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并三唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-异喹啉基，嘌呤，酞嗪(phthalazine)，蝶啶，硫代四氮杂茚(thiatetraazaindene)，硫代三氮杂茚(thiatriazaindene)，异噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，四氢噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，三唑并吡啶，三唑并吡嗪，三唑并嘧啶，或4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基。该杂环基可被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前。
本发明涉及通式(Ib)化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
其中
R1是-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，芳基羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，-(CH2)pNR7COR8，或杂芳基；
R4是H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，芳基，
或R1和R4与其所连接的X一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中至少一个环原子是选自O，N，和S的杂原子，以及该环任选具有一个或多个取代基R9；
X是N，或CR2’；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2”，S，或O；
R2”是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R2’是H，烃基，-C(O)NR4’，-C(O)R4’，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)P芳基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基，
p是1-6；
q是1-6；
Ra独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rb独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，羟基-烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并-咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，芳基或杂芳基；
R2独立地是
Figure S2006800272993D00101
A是N，O，或CR2’；
R5独立地是H，SOR7，SO2R7，SO3R7，-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)pNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R7’，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
n是O-2；
其中
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-烯基，或者直链或支链C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个取代基R`取代；
所述C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基残基可选自-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C≡C-C＝C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；C3-C8-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15，吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选是-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2-CR10(R10’)2，-OCH2-CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3；其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素是氯，溴，氟或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其可任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R`，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳族环稠合。例如，该基团可选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并三唑-1-基，苯并三唑-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并三唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，IH-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并-咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-异喹啉基，嘌呤，酞嗪，蝶啶，硫代四氮杂茚，硫代三氮杂茚，异-噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，咪唑并哒嗪，咪唑并-嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，三唑并吡啶，三唑并吡嗪，三唑并嘧啶，4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基。该杂环基可被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前。
本发明涉及通式(Ic)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993D00141
其中
R1独立地代表H，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
X是CO，CS或SO2；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2”，S，或O；
R2”是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基-烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基
p是1-6；
q是1-6；
m是0-4；
r是0，或1；
t是0，或1；
s是0，或1；
Rb独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并-咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，芳基或杂芳基；
R3独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-烯基，或者直链或支链C2-C6-炔基，其可任选被一个或多个取代基R`取代；
所述C1-C6-烷基，C2-C6-烯基和C2-C6-炔基残基可选自-CH3，-C2H5，-CH＝CH2，-C≡CH，-C3H7，-CH(CH3)2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-C6H13，-C(R`)3，-C2(R`)5，-CH2-C(R`)3，-C3(R`)7，-C2H4-C(R`)3，-C2H4-CH＝CH2，-CH＝CH-C2H5，-CH＝C(CH3)2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C2H4-C≡CH，-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-CH＝CH2，-CH＝CH-C≡CH，-C≡C-C≡CH，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-C3H6-CH＝CH2，-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-CH2-CH＝C(CH3)2，C(CH3)＝C(CH3)2，-C3H6-C≡CH，-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-CH2-C≡C-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-C≡CH，-CH2-C≡C-C≡CH，-C≡C-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C≡C-CH3，-C-C≡C-C-C≡C-CH3，-C≡C-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-C≡CH，-C(CH3)＝CH-CH＝CH2，-CH＝C(CH3)-CH＝CH2，-CH＝CH-C(CH3)＝CH2，-C(CH3)＝CH-C≡CH，-CH＝C(CH3)-C≡CH，-C≡C-C(CH3)＝CH2，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-C4H8-CH＝CH2，-CH＝CH-C4H9，-C3H6-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C3H7，-C2H4-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2，-C2H4-CH＝C(CH3)2，-C4H8-C≡CH，-C≡C-C4H9，-C3H6-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C3H7，-C2H4-C≡C-C2H5；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；C3-C8-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15，吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选是-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2-CR10(R10’)2，-OCH2-CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基团或HO-烃基-NH-基团，烃基如前定义；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素基团是氯，溴，氟或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其可任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R`，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳族环稠合。例如，该基团可选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2.4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并噻唑-1-基，苯并三唑-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并噻唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，四氢异喹啉基，嘌呤，酞嗪，蝶啶，硫代四氮杂茚，硫代三氮杂茚，异噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，咪唑并哒嗪，咪唑并-嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，三唑并吡啶，三唑并-吡嗪，三唑并嘧啶，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基团。该杂环基可被一个或多个取代基R`取代，其中R`如前定义。
本发明还涉及通式(HI)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993D00191
其中
R1是-C(O)R7a，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7b；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环可被一个或多个R9取代；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
R4是H，OH，SH，NH2，烃氧基，卤代烃氧基，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)P芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R5是卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基-环烷基，羟基烃基氨基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，卤代烃基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基氨基，杂芳基，或芳基；
R7a是环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7b是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’，O，或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，烃氧基，烃硫基，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，-NR4’R5’-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，卤素，卤代烃基，烃基氨基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤代烃氧基，杂环烷基，-(CH2)pNR7COR8，芳基，或杂芳基；
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或直链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R`取代；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，优选2-6个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-6个碳原子的直链或直链，直链或支链C2-C6-烯基，或者直链或支链C2-C6炔基，可被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被定义如前的R`基团取代；C3-C8-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被定义如前的R`基团取代；优选的杂环烷基是吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环庚烷-1-基(azepane-1-yl)；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选是-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2CR10(R10’)2，-OCH2CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基如前定义；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素基团是氯，溴，氟或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R`，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基，R`定义如前；
芳基氨基表示HN-芳基或N-二芳基，芳基定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳族环稠合。例如，该基团可以选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1 H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并三唑-1-基，苯并三唑-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并三唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，四氢异喹啉基，嘌呤，酞嗪，蝶啶，硫代四氮杂茚，硫代三氮杂茚，异噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，咪唑并哒嗪，咪唑并-嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，三唑并吡啶，三唑并吡嗪，三唑并嘧啶，4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基。该杂环基可被一个或多个取代基R`取代，其中R`如前定义；
条件是排除下列化合物：
Figure S2006800272993D00241
其中
R1独立地代表氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
R2独立地代表-NR3R4，
Figure S2006800272993D00242
或
Figure S2006800272993D00243
R3独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基，
R4独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R5独立地代表H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地代表H，烃基，环烷基，-NH2，烷基胺，芳基或杂芳基；
R7独立地代表H，烃基，环烷基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，芳基，或杂芳基；
p是0，或1；
q是0，或1；
X是CO或SO2。
本发明还涉及通式(Ih)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993D00251
其中
A是NR2’，S或O；
t是0-4；
r是0，或1；
R2a独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
R3a独立地是H，OH，SH，NH2，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R1是-C(O)R7a，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7b；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环可被一个或多个R9取代；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’,-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’，苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，卤代烃基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基氨基杂芳基，或芳基；
R7a是环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7b是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
X是NR2’，O，或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，烃氧基，烃硫基，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，卤素，卤代烃基，烃基氨基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR)4”NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤代烃氧基，杂环烷基，-(CH2)pNR7COR8，芳基，或杂芳基；
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或直链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R`取代；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，优选2-6个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-6个碳原子的直链或直链，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6炔基，可被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被定义如前的R``基团取代；C3-C8-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被定义如前的R`取代；优选的杂环烷基是吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环庚烷-1-基；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选是-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2CR10(R10’)2，-OCH2CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，可被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R`，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基，R`定义如前；
芳基氨基表示HN-芳基或N-二芳基，芳基定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳族环稠合。例如，该基团可选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基-1，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并三唑-1-基，苯并三唑.-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并三唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，四氢异喹啉基，嘌呤，酞嗪，蝶啶，硫代四氮杂茚，硫代三氮杂茚，异噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，咪唑并哒嗪，咪唑并-嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，三唑并吡啶，三唑并吡嗪，三唑并嘧啶，4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基。该杂环基可被一个或多个R`取代，其中R`定义如前；
条件是下列化合物被排除：
Figure S2006800272993D00301
其中
R1独立地代表氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
R2独立地代表-NR3R4，
Figure S2006800272993D00302
或
Figure S2006800272993D00303
R3独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基，
R4独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R5独立地代表H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地代表H，烃基，环烷基，-NH2，烷基胺，芳基或杂芳基；
R7独立地代表H，烃基，环烷基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，芳基，或杂芳基；
p是0，或1；
q是0，或1；
X是CO或SO2。
本发明还涉及通式(II)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993D00311
其中
R1是-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，烃基氨基，羟基烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环可被一个或多个R9取代；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂环，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基烃基氨基，芳基，杂环烷基，或杂芳基；
R6是卤素，-C(O)R7，  -C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，  -C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R7’，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-NH芳基，杂芳基，或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’，O，或S；
Y是N，CR2’或如果Y是O，则没有R6；
Z是N或CR2’；如果Z是CH，则X是O或NR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR2，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
n是0-2；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，杂环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，羟基烃基氨基，羟基烃基，羟基环烷基，芳基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR74’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，-(CH2)pNR7COR8，或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-5个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R``取代；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，优选2-6个碳原子的直链或支链，可任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6-炔基，可被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
杂环表示杂环烷基或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子，优选4-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子被R`取代，R`定义如前；C3-C3-环烷基残基可选自-环-C3H5，-环-C4H7，-环-C5H9，-环-C6H11，-环-C7H13，-环-C8H15；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子可被定义如前的R`取代；优选的杂环烷基是吗啉-4-基，哌嗪基，1-烷基哌嗪-4-基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环庚烷-1-基(azocane-1-yl)；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；烃氧基优选是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔-丁氧基或戊氧基；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；卤代烃基优选是-C(R10)3，-CR10(R10’)2，-CR10(R10’)R10”，-C2(R10)5，-CH2-C(R10)3，-CH2-CR10(R10’)2，-CH2-CR10(R10’)R10”，-C3(R10)7，或-C2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；卤代烃氧基优选是-OC(R10)3，-OCR10(R10’)2，-OCR10(R10’)R10”，-OC2(R10)5，-OCH2-C(R10)3，-OCH2CR10(R10’)2，-OCH2CR10(R10’)R10”，-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10，R10’，R10”代表F，Cl，Br或I，优选F；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基如前定义；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，可任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；芳基优选是苄基，苯基，-邻-C6H4-R`，-间-C6H4-R`，-对-C6H4-R`，1-萘基，2-萘基，1-蒽基或2-蒽基，R`定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-或6-元杂环基。该杂环基可与另一芳族环稠合。例如，该基团选自噻二唑，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，苯并噁唑-2-基，苯并噁唑-4-基，苯并噁唑-5-基，苯并异噁唑-3-基，苯并异噁唑-4-基，苯并异噁唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1-咪唑基，2-咪唑基，1，2，5-噻二唑-4-基，4-咪唑基，苯并咪唑-4-基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡喃基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2，4-二甲氧基-6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，1，2，3-三唑-4-基，1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，5-三唑-6-基，2，4-二甲氧基，4，3，5-三唑-6-基，1H-四唑-2-基，1H-四唑-3-基，四唑基，吖啶基，呋咱，吲唑基，吩嗪基，咔唑基，吩噁嗪基，中氮茚，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基，7-吲哚基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，4-异吲哚基，5-异吲哚基，6-异吲哚基，7-异吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基，4-二氢吲哚基，5-二氢吲哚基，6-二氢吲哚基，7-二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并呋咱，苯并硫代呋咱，苯并三唑-1-基，苯并三唑-4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基，苯并三唑-7-基，苯并三嗪，苯并[b]苯硫基，苯并咪唑-2-基，1 H-苯并咪唑基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，苯并咪唑-7-基，苯并噻唑基，喹唑啉基，喹噁唑啉基，噌啉，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-2-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-3-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-5-基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧芑-6-基，2，6-二甲氧基嘧啶-3-基，2，6-二甲氧基嘧啶-4-基，四氢异喹啉基，嘌呤，酞嗪(phthalazlne)，蝶啶，硫代四氮杂茚，硫代三氮杂茚，异噻唑并吡嗪，异噻唑并嘧啶，吡唑并三嗪，吡唑并嘧啶，咪唑并哒嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并三嗪，三唑并三嗪，三唑并吡啶，三唑并吡嗪，三唑并嘧啶，4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-4-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-5-基，1-呋喃[2，3-c]吡啶-3-基，和三唑并哒嗪基。该杂环基可被一个或多个取代基R`取代，其中R`如前定义。
在本发明优选实施方案中，在式(Ia)化合物中，Z是S，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H，和R1是芳基、苄基、或杂芳基，R2是
Figure S2006800272993D00361
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明优选实施方案中，在式(Ia)化合物中，Z是O，Y是CO，X是CO，R是H，Rc是H，以及R1是芳基、苄基、或杂芳基，R2是
Figure S2006800272993D00362
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明优选实施方案中，在式(Ib)化合物中，Z是S，Y是CO，X与R1和R4一起形成哌啶环，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是
Figure S2006800272993D00363
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在本发明优选实施方案中，在式(Ib)化合物中，Z是O，Y是CO，X与R1和R4一起形成哌啶环，Ra和Rb是H，Rc是H或甲基，R2是
Figure S2006800272993D00364
以及R5是任选取代的芳基、苄基、或杂芳基。
在另一优选实施方案中，在式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3、或OCF，R2是
Figure S2006800272993D00371
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，在式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、-甲基哌嗪、CF3、或OCF，R2是
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，在式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是S，t是0，s是1，X是CO，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3、或OCF，R2是
Figure S2006800272993D00373
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在另一优选实施方案中，在式(Ic)化合物中，r是1，Y是CO，Z是O，t是0，s是0，Rc是H、甲基、乙基、甲氧基、烃基氨基、吗啉基、N-甲基哌嗪、CF3、或OCF，R2是
以及R5是任选取代的芳基、苄基或杂芳基。
在式(III)化合物中，本发明优选实施方案是式(IIIa)的化合物，
Figure S2006800272993D00381
其中
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；
R4，R5，R7a定义如前；X是NR2’，O或S；以及Z定义如前。
在式(III)化合物中，本发明另一个优选实施方案是R7a＝-NH-芳基的式(IIIa)化合物。
在式(III)化合物中，本发明另一优选实施方案是式(IIIb)化合物，
Figure S2006800272993D00382
其中
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；R5定义如前；X是NR2’，O或S；如果Z是N，则X是NR2’，O或S，或者如果Z是CR2’，则X是O；
Y’是O或NR2’，R2’定义如前；
在式(III)化合物中，本发明另一优选实施方案是式(IIIc)的化合物，
其中
R11，R12独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4)NR4苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，芳烷基或杂环；以及R4’，R4”，R5’定义如前；
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；X是NR2’、O或S，R4定义如前，R7和R7’定义如前，
R11’，R12’独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4’，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(N4”)NR4苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4’′)NR4’苯并噁唑基羟基烃基，羟基环烷基，羟基烃基-氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，芳烷基或杂环；以及R4’，R4”，R5’定义如前；
在式(III)化合物中，本发明更优选实施方案是式(IIId)化合物，
其中
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；X是NR2’、O或S，R4定义如前，R7和R7’定义如前，Y”和R11’、R12’如前对式(IIIc)所定义，Y’是O或NR2’和R2’定义如前。
在式(III)化合物中，本发明另一更优选的实施方案是式(IIIe)化合物，
其中
R3，R4和R5定义如前，X是O或S，
R11和R12如前对式(IIIc)所定义，以及
如果Z是N，则X是NR2’、O或S，如果Z是CH，则X是O。
在式(III)化合物中，本发明另一更优选的实施方案是式(IIIf)化合物，
Figure S2006800272993D00411
其中
Z是N或CH，和R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；X是NR2’、O或S，R4定义如前，R7和R7’定义如前，R2定义如前；Y”和R11，R11’，R12，R12’如前对式(IIIc)所定义。
本发明优选实施方案是式(Iha)化合物，
Figure S2006800272993D00412
其中
R1是COR7a；R2和R3a是H；A是NH；R7定义如前；Z是N；
X是NR2’、O或S；R3是H，甲基，乙基，甲氧基，胺，烷基胺，吗啉基，N-甲基哌嗪，CF3，或OCF3；t是0；r是1；以及R2a是任选取代的芳基，苄基或杂芳基。
在式(Ih)化合物中，本发明另一优选的实施方案是式(Iha)化合物，其中R7a是任选取代的芳基，苄基或杂芳基。
在式(Ih)化合物中，本发明另一优选的实施方案是式(Ihb)化合物，
Figure S2006800272993D00421
其中
R3a是H；A是NH；X是NR2’，O或S；Y’是O或NR2’；
R2’定义如前；R3是H，甲基，乙基，甲氧基，胺，烷基胺，吗啉基，N-甲基哌嗪，CF3，或OCF3；t是0；r是1；以及R2a是任选取代的芳基，苄基或杂芳基。
在式(Ih)化合物中，本发明另一优选的实施方案是式(Ihe)化合物，
Figure S2006800272993D00422
其中
R3a是H；A是NH；X是NR2’，O或S；
R11和R12独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基羟基烃基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，芳烷基或杂环；以及R4’，R4”，R5’定义如前；
R2’定义如前；R3是H，甲基，乙基，甲氧基，胺，烷基胺，吗啉基，N-甲基哌嗪，CF3，或OCF3；t是0；r是1；以及R2a是任选取代的芳基，苄基或杂芳基。
在式(II)化合物中，本发明优选的实施方案是式(IIa)化合物，
Figure S2006800272993D00431
其中
R1和R2定义如前，Z定义如前；X是O或S；
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；
R11和R12如前对式(IIIc)所定义。
在式(II)化合物中，本发明更优选的实施方案是式(Iib)化合物，
其中
R1和R2定义如前，Z定义如前；X是O或S；
R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3。
在式(II)化合物中，本发明更优选的实施方案是式(IIc)化合物，
Figure S2006800272993D00441
其中
X是O或S，R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；Y’是NR2’。
在式(II)化合物中，本发明另一更优选的实施方案是式(IId)化合物，
Figure S2006800272993D00442
其中
Z定义如前；R3是H，甲基，甲氧基，CF3，或OCF3；
R11，R11’和R12，R12’定义如前。
此外，本发明还提供了诸如式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物的本发明化合物的制备方法。
式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物可经各种方法获得。
哌啶-4基-噻唑-4-甲酰胺可通过文献所述的各种方法制备。一个这样的例子是氧化合适的2，5-二氢噻唑，如Houben-Weyl，2002，730所述。二氢噻唑可通过同一参考文献或记载在You，S.Razavi，H.Kelly，J.W.Angew.Chem.2003，115，87或Katritzky，AR.Cai，C，Suzuki，K.Singh，SK.J.Org.Chem.2004，69，811-814以及这两篇论文中的参考文献所述的方法加以合成。替代的方法由Yasuchika，S.等.Heterocycles，Vol.57，No.5，2002记述。
在杂环上携带其他取代基的式(II)，(Ic)，和(III)的化合物可借助于下列文献所述的各种方法获得：Organic Syntheses，Coll.Vol.9，p.155；和Vol.74，p.229；J.Org Chem.1975，Vol.40，No.10，p1521，J.Am.Chem.Soc.96：19/September 18，1974；J.Org.Chem.1990，55，4484-4487；Chemische Berichte 1968，101(1)，302-307；AgriculturalChemistry and Biotechnology，2002，45(1)，p37-42。
合成取代的式(III)苯并咪唑-取代基的一种可能性描述在Synthesis，2006，4，597-602中。
合成式(IIIa，c和IIa，b)化合物的一种可能性(参见流程图1)包括下述步骤：将式(V)化合物与式(VI)化合物在经典酰胺偶联条件下，例如HBTU，iPr2NEt，DMP，0℃-室温下反应，获得中间体(VII)。该步骤的另一替代可以是(V)与(VI)相应的酰氯反应，生成(VII)。在第二步骤中，化合物(VII)用1M NaOH溶液皂化，以几乎定量的收率获得预期的酸(VIII)。该步骤也可在酸性条件下实现。最后，另一酰胺偶联步骤(与伯胺或仲胺)，其操作与上述步骤1类似，完成了(IIIa，c和IIa，和b)类型化合物的合成。
Figure S2006800272993D00461
流程图1：(IIIa，c)和(IIa，b)类型衍生物的合成
涉及结构(IIIb，d，e，f)和(IIc，d)的化合物可依据流程图2中所示步骤合成。在此，杂环(IX)与溴代化合物(X)通过亲核取代反应，得到双环酯(XI)，然后在标准和公知条件下皂化成酸，以上述流程图1所示的另一偶联步骤完成合成。
Figure S2006800272993D00471
流程图2：(IIIb，d，e，f)类型衍生物的合成，其中Z＝N
在Z＝CH情形下，结构(IIIb，d，e，f)和(IIc，d)类型化合物遵照流程图3所概括的方案可容易地得以合成，其中杂环(XIII)通过环化缩合(cyclokondensation)步骤转化为化合物(XV)。皂化后，(XVI)与胺偶联，生成所需产物(IIIb，d，e，f)或(IIc，d)。
Figure S2006800272993D00481
流程图3：(IIIb，d，e，f)和(IIc，d)类型衍生物的合成，其中Z＝CH
对上述式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物而言，术语“立体异构体”表示顺式/反式或E/Z异构。更具体而言，存在于本发明化合物的各种取代基中的可能的双键可以是E或Z构型。这些纯或不纯的几何异构体，单独或作为混合物，形成式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物的整体部分。术语“立体异构体”还包括所有单独或作为混合物的异构形式，这些形式由分子中存在的一个或多个轴和/或对称中心产生，并导致偏振光束的旋转。更具体而言，该术语包括纯形式或作为混合物的对映异构体和非对映异构体。
本发明待用的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物可与无机或有机酸或碱形成盐。可药用盐的例子包括而不限于非毒性无机或有机盐，诸如衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自恩贝酸(embonic acid)的恩贝酸盐(embonate)，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐，衍生自盐酸的氯化物，衍生自氢溴酸的溴化物，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘(naphtaline)-2-磺酸的萘(naphtaline)-2-磺酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自酞酸的酞酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对-甲苯-磺酸的甲苯-对-硫酸盐等。这些盐可通过本领域技术人员公知的和现有技术所述的方法生产。
不视为可药用的其他盐，如衍生自草酸的草酸盐，可以适当作为生产式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)的化合物或其可药用盐或可药用前药的化合物、或其立体异构体的中间体。
本发明涵盖如上所述的可药用盐，还有使得式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物适当分离或结晶的盐，诸如用手性胺获得的盐。
上述式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物还包括这些化合物的前药。
本文所用的术语“前药”是指原来给患者施用时本身不是药物活性的，但在体内，即在化合物给药的对象中，被化学和/或生物转化成其药物活性形式(式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物)的化合物。
本发明化合物和由此制备的药物对治疗细胞增殖性病、对治疗或预防免疫疾病和病症(例如，炎性疾病，神经免疫疾病，自身免疫疾病等)一般是有益的。
本发明化合物可用于治疗由恶性细胞增殖引起的疾病，诸如所有类型的实体瘤、白血病和淋巴瘤。因此，本发明化合物和由此制备的药物对调节细胞活化，细胞增殖，细胞生存，细胞分化，细胞周期，细胞成熟和细胞死亡，或诱导代谢的系统变化，诸如糖、脂质或蛋白代谢的变化，通常是有用的。它们还可用于支持细胞生成poiesis，包括例如毒剂，辐射，免疫疗法，生长缺陷，营养失调，吸收不良，免疫调节障碍，贫血等引起的细胞贫化或破坏之后血细胞生长和生成(前造血效应)，或用于提供组织生成和降解的治疗性控制，以及细胞和组织维持及血细胞稳态的治疗性修正。
这些疾病和病症包括但不限于癌症，如血癌(例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤)或实体瘤(例如，乳腺，前列腺，肝，膀胱，肺，食道，胃，结肠直肠，泌尿生殖器，胃肠道，皮肤，胰腺，脑，子宫，结肠，头颈，宫颈，和卵巢的肿瘤，黑素瘤，星细胞瘤，小细胞肺癌，神经胶质瘤，基底和鳞状细胞癌，肉瘤如Kaposi氏肉瘤和骨肉瘤)，或者用于治疗通过抑制一种或几种激酶和/或磷酸酶治愈或缓解的疾病。
根据本发明，“治疗”意在表示完全或部分治愈疾病，或缓解疾病或终止给定的疾病的发展。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物或其可药用盐或可药用前药、或其立体异构体，如果需要，与适当的佐剂和添加剂一起，在生产治疗或预防疾病的药物中的应用，所述疾病的特征在于角化细胞和/或T细胞的过度增殖，尤其是炎性疾病和免疫紊乱，优选选自阿狄森氏病，斑秃(alopecia areata)，强直性脊椎炎，溶血性贫血(anemia haemolytica)，恶性贫血(anemia perniciosa)，口疮(aphthae)，复发性口疮(aphthous stomatitis)，关节炎，动脉硬化症，骨关节炎，风湿性关节炎，无精液生成(aspermiogenese)，支气管哮喘(asthma bronchiale)，自身免疫哮喘，自身免疫性溶血，Bechet氏病，Boeck氏病，炎性肠病，Burkitt氏淋巴瘤，Crohn氏病，脉络膜炎(chorioiditis)，溃疡性肠炎(colitis ulcerosa)，乳糜泄，冷球蛋白血症，疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis)，皮肌炎，胰岛素依赖性I型糖尿病，青少年糖尿病，先天性尿崩症(idiopathic diabetes insipidus)，胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellisis)，自身免疫脱髓鞘病，Dupuytren氏挛缩，脑脊髓炎，过敏性脑脊髓炎(encephalomyelitisallergica)，水晶体过敏性眼内炎(endophthalmia phacoanaphylactica)，过敏性肠炎(enteritis allergica)，自身免疫肠病综合征，麻疯结节性红斑(erythema nodosum leprosum)，先天性面偏瘫(idiopathic facial paralysis)，慢性疲劳综合征，风湿性发烧(febris rheumatica)，血管球性肾炎，Goodpasture氏综合征，Graves氏病，Harnman-Rich氏病，桥本(Hashimoto)病，桥本(Hashimoto)甲状腺炎，意外性失聪，传感神经性失聪(sensoneural hearing loss)，慢性肝炎(hepatitis chronica)，Hodgkin氏病，突发性血红素尿(haemoglobinuria paroxysmatica)，性腺机能减退，区域性回肠炎(ileitis regionalis)，虹膜炎，白血球减少症，白血球过多症，弥散性红斑狼疮(lupus erythematosus disseminatus)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，皮肤性红斑狼疮(cutaneous lupuserythematosus)，恶性淋巴肉芽肿(lymphogranuloma malignum)，感染性单核细胞增多症(mononucleosis infectiosa)，重肌无力症(myastheniagravis)，横贯性脊髓炎(traverse myelitis)，原发性先天粘液腺瘤(primaryidiopathic myxedema)，肾病，交感神经性眼炎(ophthalmia symphatica)，肉芽肿性睾丸炎(orchitis granulomatosa)，胰腺炎，天疱疮，寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)，节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，原发性慢性多关节炎(polyarthritis chronica primaria)，多肌炎，急性多神经根炎，牛皮癣，紫癫，坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)，Quervain氏甲状腺炎(thyreoiditis)，Reiter氏综合征，肉状瘤病，共济失调性硬化症(ataxic sclerosis)，渐进式全身性硬化症(progressive systemic sclerosis)，巩膜炎，硬皮病，多发性硬化症，弥散性硬化症(sclerosis disseminata)，获得性spenic萎缩症，由抗精子抗体引起的不育，血小板减少症，先天性紫癫血小板减少症，胸腺瘤，急性前眼色素层炎(acute anterioruveitis)，白癜风，AIDS，HIV，SCID，和EB病毒相关疾病如Sjorgren氏综合征，病毒(AIDS或EBV)相关的B细胞淋巴瘤，寄生虫病如莱什曼原虫(Leishmania)，以及免疫抑制病态，诸如异体移植后的病毒感染，AIDS，癌症，慢性活动性肝炎糖尿病，毒性休克综合征(toxic chocksyndrome)和食物中毒。
此外，本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，包括给药有效量的(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物或其可药用盐或可药用前药、或其立体异构体。
本发明还提供药物组合物，其包含自由形式或可药用盐和可药用前药形式的式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)的化合物，以及相应的可药用稀释剂或载体。
在优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物或其可药用盐或可药用前药或立体异构体，如果需要，与合适的佐剂和添加剂一起，在生产治疗或预防T细胞起作用的皮肤病的药物中的应用；尤其优选的是皮肤病选自牛皮癣，特应性皮炎，斑秃(alopecia areata)，全秃(alopecia totalis)，亚全秃(alopecia subtotalis)，普秃(alopecia universalis)，弥漫性秃发(alopecia diffusa)，皮肤的红斑狼疮(lupus erythematodes of the skin)，扁平苔癣(lichen planus)，皮肤的皮肌炎(dermatomyostis of the skin)，特应性湿疹，局限性硬皮病(morphea)，硬皮病(sklerodermia)，寻常型牛皮癣(psoriasis vulgaris)，头部牛皮癣(psoriasis capitis)，点状银屑病(psoriasis guttata)，反相银屑病(psoriasisinversa)，ophiasis-型斑秃，雄性激素源性秃发(androgenetic alopecia)，过敏性接触湿疹，刺激性接触湿疹，接触性湿疹，寻常型天疱疮，叶状天疱疮(pemphigus foliaceus)，增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)，疤痕粘膜类天疱疮(scarring mucosal pemphigoid)，大疱类天疱疮(bullouspemphgoid)，粘膜类天疱疮(mucous pemphigoid)，皮炎，duhring疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis duhring)，风疹，类脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)，多节性红斑(erythema nodosum)，lichen vidal，单纯痒症(prurigo simplex)，结节性痒疹(prurigo nodularis)，急性痒疹，线状IgA皮肤病，多形性光皮肤病，太阳红斑(erythema Solaris)，硬化萎缩性苔藓(lichen sclerosus et atrophicans)，皮疹，药疹，渐进式慢性紫癫(purpura chronica progressiva)，出汗障碍性湿疹(dihidroticeczema)，湿疹，固定的药疹，光过敏皮肤反应，lichen simplex eriorale，皮炎和“移植对宿主病(Graft versus Host-Disease)”，痤疮，红斑痤疮，疤痕，疤痕疙瘩和白癜风。
而且，本发明化合物可用于治疗选自心，脑，外周肢体，肾，肝，脾和肺的器官和/或身体部分由局部缺血和/或再灌注损伤引起的疾病，和/或其中内皮官能障碍与选自梗塞如心肌梗塞和严重的肢体缺血的疾病有关，和/或其中内皮功能障碍与选自缺血疾病如外周动脉闭塞病，例如严重的腿缺血、心肌梗塞和器官例如肾、脾、脑和肺的缺血病有关。
本发明化合物还可适用于预防和治疗神经性疾病或病症(与脑和神经系统有关的疾病或病症)，包括但不限于阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，Creutzfeld-Jacob病，露易小体痴呆症，肌萎缩性侧索硬化症，中风，癫痫，多发性硬化症，重症肌无力(myasthenia gravis)，亨廷顿氏病，唐氏综合征，神经性耳聋，和Meniere氏病)。其他神经性疾病和病症对本领域技术人员将是显而易见的，并被本发明所用的定义涵盖。
本发明化合物可进一步用于人和动物感染原生动物引起的疾病。这些人和兽的致病性原生动物优选是顶复门(Apicomplexa)或肉鞭门(Sarcomastigophora)的胞内活动寄生虫，尤其是锥体虫(Trypanosoma)，疟原虫(Plasmodia)，利什曼虫(Leishmania)，巴贝西虫(Babesia)和泰勒虫(Theileria)，隐孢子虫(Cryptosporidia)，肉孢子虫(Sacrocystida)，阿米巴虫(Amoebia)，双孢子球虫(Coccidia)和滴虫(Trichomonadia)。这些活性物质或相应药物尤其适于治疗由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的热带疟疾(Malaria tropica)，由间日疟原虫(Plasmodium vivax)或卵形疟原虫(Plasmodium ovale)引起的三日疟(Malaria tertiana)，以及适于治疗由三日疟原虫(Plasmodium malariae)引起的四日疟(Malariaquartana)。它们还适于治疗由弓形虫(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病(Toxoplasmosis)，由贝氏等孢球虫(Isospora belli)引起的球虫病(Coccidiosis)，由猪人肉孢子虫(Sarcocystis suihominis)引起的肠肉孢子虫病(Sarcosporidiosis)，由溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)引起的痢疾，由微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)引起的隐孢子虫病(Cryptosporidiosis)，由美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)引起的恰加斯氏病(Chargas)，由布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)或布氏冈比亚锥虫(gambiense)引起的昏睡病，皮肤和内脏以及其他形式的利什曼病。它们还适于治疗被兽致病原生动物感染的动物，如小泰勒虫(Theileria parva)，引起东海岸牛发热的病原体；刚果锥虫(Trypanosomacongolense congolense)或活动锥虫(Trypanosoma vivax vivax)，布氏锥虫(Trypanosoma brucei brucei)，引起非洲那加那牛病的病原体；引起苏拉病的布氏锥虫伊氏亚种(Trypanosoma brucei evansi)；双芽巴贝西虫(Babesia bigemina)，引起家牛和野牛得克萨斯热的病原体；牛巴贝西虫(Babesia bovis)，引起欧洲牛巴贝西虫病以及狗，猫和羊巴贝西虫病的病原体；引起羊、牛和猪的肉胞子虫病的绵羊犬住肉孢子虫(Sarcocystisovicanis)和牦牛犬住内孢子虫(ovifelis)病原体；隐孢子虫(Cryptosporidia)，引起牛和鸟隐孢子虫病的病原体；艾美耳球虫(Eimeria)和等孢球虫(Isospora)种，引起兔，牛，绵羊，山羊，猪和鸟，尤其是小鸡和火鸡的球虫病的病原体。本发明化合物尤其优选用于治疗球虫病或疟疾感染，或用于制备治疗这些疾病的药物或饲料。该治疗可以是预防性或治愈性的。在治疗疟疾时，本发明化合物可与其他抗疟疾剂组合。
本发明化合物可进一步用于预防和/或治疗特别是由细菌和病毒引起的感染性疾病，包括哺乳动物的机会感染，包括人。所述方法包括给哺乳动物施用有效量的通式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)的至少一种化合物和/或其可药用盐，预防和/或治疗所述感染性疾病和/或机会感染。
感染性疾病选自AIDS，泡型包虫病(AHD，包虫病)，阿米巴病(内阿米巴溶组织感染)，管圆线虫感染(Angiostrongylus Infection)，异尖线虫病(Anisakiasis)，炭疽热，巴贝西虫病(巴贝西虫感染)，小袋纤毛虫感染(Balantidium Infection)(纤毛虫病(Balantidiasis))，贝蛔虫(Baylisascaris)感染(浣熊蛔虫)，裂体血吸虫(Bilharzia)(血吸虫病)，人芽囊原虫(Blastocystis hominisi)感染(芽生菌病)，包柔氏螺旋体病(Boreliosis)，波特淋菌中毒(Botulism)，Brainerd腹泻，普鲁氏菌病，BSE(牛海绵状脑病)，念珠菌病，毛细线虫病Capillariasis(毛细线虫感染)，CFS(慢性疲劳综合征)，卡格氏病(美国锥虫病)，水痘(Varicella-Zoster病毒)，肺炎衣原体感染(Chlamydia pneumoniaeInfection)，霍乱，慢性疲劳综合征，CJD(Creutzfeldt-Jakob病)，支睾吸虫病(支睾吸虫感染)，CLM(皮肤幼虫移行症，钩虫感染)，球孢子菌病，结膜炎，柯萨奇病毒A16(手足口病)，隐球菌病，隐孢子虫感染(Cryptosporidiosis)，Culex蚊子(西尼罗河病毒载体)，皮肤幼虫移行症(CLM)，环孢子病(Cyclosporiasis)(环孢子虫感染)，囊虫病(神经囊虫病)，巨细胞病毒感染(CMV)，登革/登革热，复孔绦虫感染(狗猫跳蚤绦虫)，埃博拉病毒出血热，包虫病(泡型包虫病(Alveolar Hydatid))，脑炎，结肠内阿米巴(Entomoeba coli)感染，迪斯帕内阿米巴(Entomoeba dispar)感染，Entomoeba hartmanni感染，溶组织内阿米巴(Entomoeba histolytica)感染(阿米巴病)，波列基内阿米巴(Entomoeba polecki)感染，蛲虫病(蛲虫感染)，肠病毒感染(非脊髓灰质炎型)，EB病毒感染，大肠杆菌感染，食物媒(Foodborne)感染，口蹄疫，真菌皮炎，胃肠炎，A组链球菌病，B组链球菌病，由葡萄球菌(金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和其他葡萄球菌)感染引起的疾病，由铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)和其他假单胞菌引起的疾病，洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)感染，Hansen氏病(麻风病)，汉坦病毒肺综合征，头虱感染(生虱子)，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染，出血病，Hendra病毒感染，肝炎，带状疱疹(Herpes Zoster)(单纯带状疱疹)，HIV感染，人埃立克体病(Human Ehrlichiosis)，人副流感病毒感染，流感，异孢子病(Isosporiasis)(异孢子感染)，Lassa热，利什曼病，黑热病(黑热病，利什曼虫感染)，麻风病，虱子(体虱，头虱，阴虱)，莱姆病，马尔堡出血热，麻疹，脑膜炎，蚊媒病，分支杆菌(Mycobacterium avium)复合体(MAC)感染，耐格原虫(Naegleria)感染，医院感染，非致病性肠阿米巴虫感染，盘尾丝虫病(River失明)，后睪吸虫病(Opisthorciasis)(后睪吸虫感染)，细小病毒感染，瘟疫，PCP(卡氏肺孢子虫肺炎)，脊髓灰质炎，Q热，狂犬病，呼吸道合胞病毒(RSV)感染，风湿性热，裂谷热，河盲病(盘尾丝虫病)，轮状病毒感染，蛔虫感染，沙门氏菌病，沙门氏菌肠炎，疥疮，志贺氏菌病，单纯疱疹，昏睡病，天花，链球菌感染，绦虫感染(Taenia Infection)，破伤风，毒性休克综合征，肺结核，溃疡(胃溃疡病)，峡谷热(Valley Fever)，副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)感染，创伤弧菌(Vibrio vulnificus)感染，病毒性出血热，疣，水传染性疾病，西尼罗河病毒感染(西尼罗河脑炎)，百日咳，黄热病。
式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物及其可药用盐以治疗剂本身、彼此的混合物，或药物制剂形式向动物给药，优选哺乳动物，尤其是人、狗和鸡，所述药物制剂允许胃肠或胃肠外使用，并且除了常规的可药用无毒赋形剂和添加剂之外，还作为含有有效剂量的至少一种式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物或其盐的活性组分。式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物还可以其盐的形式给药，所述盐是通过将各自化合物与生理上可接受的酸和碱反应获得的。
含有本发明式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物的药物的生产及其应用可根据众所周知的制药方法进行。
尽管治疗用的本发明式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物可以原料化学化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选在药物组合物中以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂，赋形剂，载体，缓冲剂，稀释剂，和/或其他常规药物辅料一起引入。化合物的这种盐可以是无水的或溶剂化的。
在优选的实施方案中，本发明提供含有本发明式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物，或其可药用盐或可药用前药或立体异构体，与其一种或多种可药用载体、以及任选的其他治疗和/或预防成分一起的药物。在与制剂中的其他成分相容并对接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
本发明药物可以是适于口服，直肠，支气管，鼻，局部，颊，舌下，经皮，阴道或肠胃外(包括皮肤，皮下，肌内，腹膜内，静脉内，动脉内，脑内，眼内注射或输注)给药的药物，或适于吸入或吹入给药形式的药物，包括粉末和液体气溶胶给药，或通过持续释放系统给药形式的药物。持续释放系统的合适的例子包括含本发明化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质，所述基质可以是成型品的形式，例如膜或微胶囊。
因此，本发明化合物，与常规佐剂，载体，或稀释剂一起，可置于药物和其单位剂型的形式。这种形式包括固体，尤其是片剂，填充的胶囊、粉末和丸药形式，和液体，尤其是水溶液或非水溶液，悬浮液，乳液，酏剂，和以相同材料填充的胶囊，全部适于口服，直肠给药的栓剂，以及肠胃外使用的无菌可注射溶液。这种药物及其单位剂型可以与或不与其他活性化合物或成分一起，包含常规比例的常规成分，并且这种单位剂型含有任何合适有效量的与期望使用的日常剂量范围相当的活性成分。
本发明可用的化合物能以各种各样的口服和肠胃外剂型给药。本发明技术人员显而易见的是，下列剂型可包含本发明式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物，或其可药用盐或立体异构体，作为活性组分。
为了从式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物制备药物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，药丸，胶囊，袋装剂，栓剂，和可分散颗粒。固体载体可以是也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或封装材料的一种或多种物质。
在粉末中，载体是细碎的固体，其是与细碎的活性组分一起的混合物。在片剂中，活性组分与具有必需结合力的载体以合适比例混合，并压成所需的形状和大小。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的封装材料的制剂，在胶囊中，活性组分与或不与载体一起被载体包围，因此与之相联合。类似的还包括袋装剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，袋装剂，和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。
为了制备栓剂，低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，首先被熔化，并在搅拌下将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾倒至便利大小的模具中，冷却，由此固化。适于阴道给药的组合物可呈现为阴道栓剂，棉塞，霜，凝胶，膏，泡沫，或喷雾，上述形式除活性成分之外，还含有本领域公知是合适的载体。液体制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
因此，本发明式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)的化合物可配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注，或持续输注)，并可呈现为安瓿、预填装的注射器、小体积输注的单位剂量形式，或带外加防腐剂的多剂量容器形式。组合物可采用诸如悬浮液，溶液，或油或水媒介的乳液形式，并可含有配方剂，诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性剂可以是粉末形式，通过无菌分离灭菌固体或通过冻干溶液而获得，用前以合适的媒介例如灭菌无热源的水复溶。
将活性组分溶于水，并按需添加合适的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂，而制备适于口服使用的水溶液。将细碎的活性组分与粘性材料，诸如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或其他众所周知的悬浮剂一起分散于水，而制备适于口服的水悬浮液。
还包括准备在用前不久转化成口服用液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。这些制剂除活性组分之外，还可含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
在本发明一个实施方案中，药物局部或全身或通过两种途径的组合施用。
在本发明尤其优选的实施方案中，药物局部施用。这减少了可能的副作用，并局限于对受影响区域的必要治疗。
优选，药物以软膏，凝胶，膏药，乳剂，洗剂，泡沫，混合相或两性分子乳剂系统(油/水-水/油混合相)的霜，脂质体，传递体(transfersome)，糊或粉末的形式制备。
膏和霜可以，例如，与水或油基外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可与水或油基配制，并一般也会含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂。
适于在口中局部给药的组合物包括锭剂，其在调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中含有活性剂；软锭剂，在惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中含有活性成分；嗽口水，在合适的液体载体中含有活性成分。
溶液或悬浮液以常规方式，例如，点滴器，吸液管或喷雾器，直接施用至鼻腔。组合物可以单或多剂量形式提供。在后面的点滴器或吸液管的情形下，这可以通过向患者施用合适的预定体积的溶液或悬浮液而实现。在喷雾器的情形下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式而实现此目的。
通过气溶胶制剂方式，也可实现向呼吸道的给药，在气溶胶制剂中，活性成分以带有合适推进剂，诸如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其他合适气体的加压包装提供。气溶胶还可便利地含有表面活性剂，诸如卵磷脂。药物剂量可由计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如，化合物在合适粉基中的粉末混合物，所述粉基诸如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。方便的是，粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式给出，例如明胶的胶囊或药筒，或泡罩(blister pack)，粉末从中可通过吸入器给药。
在旨在向呼吸道给药的组合物，包括鼻内组合物中，化合物通常会具有例如5μm或更小级别的粒径。这种粒径可通过本领域公知的方式获得，例如微粉化。
如果需要，可采用适于持续释放活性成分的组合物。
药物制剂优选是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装好的制剂，含离散量制剂的包装物，诸如包装的片剂，胶囊，和小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂量形式可以是胶囊，片剂，袋装剂，或锭剂自身，或它可以是合适量的任何这些包装形式。口服给药的片剂或胶囊和静脉内给药以及持续输注的液体是优选的组合物。
制剂和给药技术的其他细节可在最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，Pa.)中找到。
药物组合物还可含有两种或多种式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(II)，或(III)化合物，或其可药用盐，以及其他治疗活性物质。
因此，本发明化合物可以一种化合物的形式单独使用，或与其他活性化合物一例如与治疗前述疾病的已知药物组合的形式使用，为此在后一种情形下，注意到有利的相加的扩大效果。对人给药的合适量范围为5-500mg。
为了制备药物制剂，可采用药物惰性无机或有机赋形剂。为了制备药丸，片剂，包衣片剂，和硬明胶胶囊，可采用例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的赋形剂是例如，脂肪，蜡，半固体和液体多元醇，天然或硬化油等。生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如，水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多元醇等。生产注射溶液的合适赋形剂是例如，水，醇类，甘油，多元醇或植物油。
剂量可在宽的界限内变化，并旨在适合于各个体情形下的个体情况。为了上述用途，合适的剂量根据给药模式、待治疗的具体病症以及所需的效果而变化。然而，一般而言，在剂量水平为约1-100mg/kg动物体重，优选1-50mg/kg时达到满意结果。通常，对大型哺乳动物，例如人而言，合适的剂量水平可在约10mg至3g/天的量级，便利的是一天给药一次，分剂量一天2-4次，或以持续释放的形式。
总的来说，在口服给药情形下，日剂量为每个人大约10mg-5000mg，优选50-500mg是恰当的。在其他给药形式的情况下，日剂量在类似范围内。对局部递送而言，根据皮肤的渗透性、疾病的类型和严重性，以及根据制剂类型和施用频率，活性化合物在药物内的不同浓度足以通过局部施用引发治疗效果。优选的是，根据本发明的药物内，活性化合物或其可药用盐或生理功能性衍生物或立体异构体在药物内的浓度范围为1μmol/l和100mmol/l之间。
下列实施例和数字用来表明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应该认识到，随后的实施例中公开的技术代表由本发明人发现的在实施本发明时作用良好的技术，从而被视为其实施的优选方式。但是，本领域技术人员，鉴于本公开内容，应意识到在无需背离所附的权利要求所述的本发明实质和范围的情形下，可对公开的具体实施方案作许多改变。所有引用文献在此一并引作参考。
实施例
缩写：min，分钟；h，小时；r.t，室温；t-，叔-。
NMR光谱：Braker Avance 300MHz。利用残余溶剂峰作为内标，在300MHz(1H-NMR)处分别记录光谱(DMSO-d6 δH＝2.49；CD3OD，δH＝3.31；CDCl3，δH＝7.26；CD3CN，δH＝1.93；(CD3)2CO，δH＝2.05)。
分析LC/ESI-MS：2×Waters 600 Multisolvent Delivery System。50μl样品环。柱，Chromolith Speed ROD RP18e(Merck，Darmstadt)，50×4.6mm，配有2μm预滤器(Merck)。洗脱剂A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱剂B，MeCN。梯度，5分钟内从5％B到100％B；流速，3ml/min。Waters LCZ单四极质谱仪，配有电喷源(electrospray source)。MS方法，MS8minPM-80-800-20V；阳性/阴性离子模式扫描，1s内m/z 80-800；毛细管，3.5kV；锥体电压(cone voltage)，20V；倍增器电压，400V；探头和反溶剂化气体温度分别是120℃和350℃。Waters 2487双重λ吸光度检测器，设定至254nm。
制备型HPLC-MS：Waters 600 Multisolvent Delivery System，配有制备泵头。2000μl或5000μl样品环。柱，Waters X-Terra RP18，7μm，19×150mm，配有X-Terra RP18保护柱7μm，19×10mm；使用于流速20ml/min或YMC ODS-A，120，40×150mm，配有X-Terra RP18保护柱7μm，19×10mm；使用于流速50ml/min。补偿溶剂：MeCN-H2O-HCO2H 80∶20∶0.05(v∶v∶v)。洗脱剂A，H2O+0.1％HCO2H；洗脱剂B，MeCN。5-100％不同的线性梯度洗脱剂B，适用于样品。注射体积：500μl-2000μl，取决于样品。Waters ZQ单四极质谱仪，配有电喷源。阳性或阴性离子模式扫描1s内m/z 80-800；毛细管，3.5kV或3.0kV；锥体电压，20V；倍增器电压，400V；探头和反溶剂化气体温度分别是120℃和350℃。Waters级分收集器II，由质量引发级分收集。Waters996光电二极管阵列检测仪。
合成4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
哌啶-1，4-二羧酸单-叔-丁酯(1.0eq，21.8mmol)在惰性条件下溶于35 ml无水N，N-二甲基甲酰胺。加入盐酸O，N-二甲基-羟胺(1.03eq，22.5mmol)，苯并三唑-1-醇单水合物(1.03eq，22.5mmol)和三乙胺(1.5eq，32.7mmol)。将反应混合物冷却至0℃，用10分钟时间加入盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(1.0eq，21.8mmol)，混合物0℃下剧烈搅拌1小时和室温下剧烈搅拌18小时。
真空下去除溶剂，残留物悬浮于400ml乙酸乙酯。有机层用100ml1M柠檬酸、碳酸钠水溶液萃取3次，和用100ml盐水萃取2次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物经蒸馏纯化，得到80％的收率。合成4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
将4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0eq，16.4mmol)在惰性气氛下溶于100ml无水四氢呋喃。-50℃下，用1小时时间将该溶液滴加至氢化锂铝(3.0eq，49.6mmol)的70ml无水四氢呋喃的悬浮液中。在添加混合物期间，温度维持在-50℃，然后在3小时内回暖至0℃。混合物冷却至-78℃，并以100ml 1M柠檬酸小心淬灭。混合物回暖至室温，并以400ml乙酸乙酯稀释。进行相分离，水相以70ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用100ml 1M柠檬酸、碳酸钠水溶液萃取3次，和用100ml盐水萃取2次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物经蒸馏纯化，得到85％的收率。合成4-(4-乙氧基羰基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
在惰性条件下，将4-甲酰-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0eq，13mmol)溶于40ml甲苯。向该溶液中，加入盐酸L-半胱氨酸乙酯(1.6eq，21mmol)和三乙胺(1.6eq，21mmol)。混合物回流14小时。生成的水用Dean & Stark分离器(Dean&Stark trap)去除。去除溶剂，残留物溶于100ml乙酸乙酯。有机层用50ml 1M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次，并用50ml盐水萃取2次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物经硅胶色谱用PE/EA 4∶1梯度纯化。收率：75％。合成4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
在惰性条件下，将4-(4-乙氧基羰基-4，5-二氢-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0eq，8.7mmol)溶于160ml甲苯。向该溶液加入MnO2(15.0eq，130mmol)。搅拌下将反应物加热至70℃，5小时。该混合物对C盐过滤，滤剂用30ml甲苯和乙酸乙酯洗涤3次。合并的有机层真空下蒸馏。残留物经硅胶色谱利用DCM/MeOH 95∶5梯度纯化。收率：30％。
C-端官能化
在惰性气体下，将4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0eq，2.9mmol)溶于40ml二噁烷。搅拌下，用10分钟时间滴加1.5ml 2NNaOH水溶液。其后，混合物在室温下搅拌2小时。
反应物用2N HCl中和，并在真空下蒸发掉溶剂。残留物溶于50ml乙酸乙酯。有机层用10ml 1M柠檬酸和水萃取3次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物真空干燥。收率95％。
在惰性条件下，将4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1eq)溶于无水二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向该溶液加入芳基-或烷基胺(1eq)，二异丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2eq)。反应混合物室温下搅拌12小时。
真空下去除溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯。有机层用1 M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次，并用盐水萃取2次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物经硅胶色谱用DCM/MeOH 95∶5梯度而纯化。收率：40-80％。
N-端官能化
在惰性条件下，将N-保护的底物用4M HCl/二噁烷(浓度0.03mmol底物的1mL HCl/二噁烷)处理，并在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，得到自由胺的HCl盐，无需进一步纯化。
在惰性条件下，将自由氨基化合物(1eq)溶于无水二甲基乙酰胺(0.03mmol/ml)。向该溶液按序加入芳基-或烷基羧酸(1eq)，二异丙基乙胺(2eq)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2eq)，并将反应混合物室温下搅拌12小时。
真空去除溶剂，残留物溶于乙酸乙酯。有机层用1 M柠檬酸、碳酸氢钾水溶液萃取3次，并用盐水萃取2次，对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，残留物经硅胶色谱用DCM/MeOH 95∶5梯度而纯化。收率：40-80％。
(III)和(II)型化合物的通用合成方法
(IIIa)，(IIIc)，(IIa)和(IIb)型化合物的合成步骤
将7.3×10-4mol苯甲酸衍生物(VI)溶于5ml DMF，加入1eq.Hunig氏碱，反应混合物搅拌数分钟，接着添加1eq.HBTU，室温下继续搅拌2分钟。其后，加入1eq.2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，相同温度下，混合物搅拌过夜。接着，过滤去除溶剂，残留物重溶于5ml二噁烷，并以0.5ml 1M NaOH溶液处理。反应完成后，用1M HCl溶液使pH降至1-2，沉淀产物(VII)过滤和真空干燥。为了下一步，中间体(VII)溶于3ml DMF，并加入1eq.Hunig氏碱，反应混合物搅拌数分钟，接着加入1eq.HBTU，室温下继续搅拌2分钟。其后，加入1eq.氨基组分，相同温度下搅拌混合物过夜。随后，过滤去除溶剂，粗产物重溶于10ml乙酸乙酯，用10ml柠檬酸(1M溶液)、10ml饱和NaHCO3溶液和10ml水洗涤两次。然后，蒸发掉有机相，残留物对MgSO4干燥并过滤。去除溶剂，通过如上所述的制备型HPLC实现最终纯化。
作为第一步的第二种变体，(VI)的相应酰氯衍生物可利用1.1eq.Hunig氏碱，与2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(1∶1)反应。
(IIIb，d，e，f)和(IIc，d)型化合物的合成步骤
将6.3×10-4mol的2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯(X)与2.2eq.相应的哌嗪(IX)一起溶于10ml THF，回流过夜。其后，真空去除溶剂，残留物通过pTLC(PE/EE 2/1)纯化。
反应的第二和第三步如上按(IIIa)和(IIIc)型化合物合成步骤所述完成。
(IIIb，d，e，f和IIc，d)类型化合物(其中Z＝CH)的合成方案请参见WO 2004/058750。
本发明示例性式(Ia)化合物包括但不限于下列化合物：
Cp. 名称 质量 LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
74 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-5-基)-酰胺 619 620[M+H]+ ++
75 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-酰胺 601 602[M+H]+ ++
76 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-酰胺 615 616[M+H]+ ++
77 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺 577  578[M+H]+ +++
78 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸异丙基酰胺 509  510[M+H]+ +
79 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 627  628[M+H]+ +++
80 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 573  574[M+H]+ +
81 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3，4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺 633  634[M+H]+ ++
114 4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羰基)-苄腈 568  569[M+H]+ +
134 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸苯基酰胺 543  544[M+H]+ +
142 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(3-氟-苯基)-酰胺 561  562[M+H]+ ++
143 4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺 561  562[M+H]+ +
1)生物数据是指获自NF-κB炎症分析的结果。
[“+”代表50-80％抑制，“++”表示80-90％，以及“+++”代表90-100％抑制]
本发明式(Ib)的示例性化合物包括但不限于下列化合物：
Cp. 名称 质量  LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
103 2-{5-甲基-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-1-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 640  641[M+H]+ ++
128 1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-{5-甲基-2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-乙酮 606  607[M+H]+ +++
1)生物数据是指获自NF-κB炎症分析的结果。
[“+”代表50-80％抑制，“++”表示80-90％，以及“+++”代表90-100％抑制]
本发明式(Ic)的示例性化合物包括但不限于下列化合物：
Cp. 名称 质量  LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
150 [1-(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮 654  655[M+H]+ ++
160 1-{4-[4-(6，7-二羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 495  496[M+H]+ +
161 1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 523  524[M+H]+ +
163 1-{4-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 463  464[M+H]+ +
232 1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 537  538[M+H]+ +
233 1-{4-[4-(6，7-二羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 509  510[M+H]+ +
234 1-{4-[4-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-氟-苯基)-乙酮 537  538[M+H]+ +
235 1-(4-{4-[1-(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮 602  603[M+H]+ +
1)生物数据是指获自NF-κB炎症分析的结果。
[“+”代表50-80％抑制，“++”表示80-90％，以及“+++”代表90-100％抑制]
本发明式(II)的示例性化合物包括但不限于下列化合物：
Cp. 名称 质量  LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
3 N-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 494  495[M+H]+ ++
5 N-[5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 478  479[M+H]+ +
15 2-甲氧基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺 490  491[M+H]+ +++
16 3-氟-4-三氟甲基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 643  644[M+H]+ ++
17 3-环戊基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4基甲基)-丙酰胺 577  578[M+H]+ ++
18 2-三氟甲氧基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4基甲基)-苯甲酰胺 641  642[M+H]+ ++
19 4-腈基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 582  583[M+H]+ ++
20 [4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基)-甲酮 569  570[M+H]+ ++
21 (2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 585  586[M+H]+ +
22 {2-[4-(2-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 599  600[M+H]+ +++
23 {2-[4-(4-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 593  594[M+H]+ +++
24 (2-[4-(3-三氟甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 599  600[M+H]+ +++
32 2-三氟甲氧基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺 544  545[M+H]+ +++
33 3-环戊基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-丙酰胺 480  481[M+H]+ +++
34 3-氟-4-三氟甲基-N-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-苯甲酰胺 546  547[M+H]+ +++
37 3-环戊基-1-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基)-丙-1-酮 549  550[M+H]+ +++
38 {2-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 559  560[M+H]+ +++
39 {2-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 613  614[M+H]+ +++
41 N-{4-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 544 545[M+H]+ +++
44 N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 506 507[M+H]+ ++
55 1-(2-三氟甲氧基-苯基)-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-脲 559 560[M+H]+ +++
58 N-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 566 567[M+H]+ ++
59 (2-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 665 666[M+H]+ +
60 {2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 615 616[M+H]+ +++
61 4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-羰基)-苄腈 554 555[M+H]+ +++
62 4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基甲基)-苄腈 540 541[M+H]+ +++
63 4-{4_[4_(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯 525 526[M+H]+ ++
64 (2-哌嗪-1-基-噻唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 425  426[M+H]+ +
65 {2-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 531  532[M+H]+ ++
66 1-[4-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮 543  544[M+H]+ ++
67 [4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-甲酮 569 570[M+H]+ +
68 [2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-yl]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 501  502[M+H]+ +
69 {2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 519  520[M+H]+ ++
71 (4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-甲酮 537  538[M+H]+ +++
72 [2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 515  516[M+H]+ +++
99 3-氟-4-三氟甲基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 642  643[M+H]+ +
100 3-环戊基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-丙酰胺 576  577[M+H]+ +
101 2-三氟甲氧基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 640  641[M+H]+ +
102 4-腈基-N-(1-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 581  582[M+H]+ +
241 {2-[1-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 576  577[M+H]+ ++
242 {2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 577  578[M+H]+ ++
243 (2-[1-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基)-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮 616  617[M+H]+ ++
244 {2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-5-甲氧基-噁唑-4-基}-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮 617 618[M+H]+ ++
245 4-(4-{4-[4-(5-三氟甲基-苯并三唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-噻唑-2-基}-哌嗪-1-基-甲基)-苄腈 580  581[M+H]+ ++
246 (2-吗啉-4-基-噁唑-4-基)-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮 410  411[M+H]+ +
1)生物数据是指获自NF-κB炎症分析的结果。
[“+”代表50-80％抑制，“++”表示80-90％，以及“+++”代表90-100％抑制]
本发明式(III)的示例性化合物包括但不限于下列化合物：
Cp. 名称 质量  LC/(+)-ESI-MS： 生物活性1)
1 2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 357  358[M+H]+ +
2 2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-噻唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 462  463[M+H]+ +
4 2-(2-氟-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 409  410[M+H]+ +
6 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3，4-二氟-苯甲酰胺 441  442[M+H]+ ++
7 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-氟-苯甲酰胺 423  424[M+H]+ ++
8 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噁唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 473  474[M+H]+ +++
9 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸(4-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-酰胺 453  454[M+H]+ +
10 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-溴-苯甲酰胺 483  484[M+H]+ ++
11 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-甲氧基-苯甲酰胺 435  436[M+H]+ ++
12 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺 489  490[M+H]+ +++
13 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[4-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-胍 558  559[M+H]+ +
14 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N’-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-2-基)-噻唑-4-羰基]-胍 420  421[M+H]+ +
25 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-噻唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 475  476[M+H]+ +++
26 2-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-噁唑-4-羧酸乙酯 536  537[M+H]+ +++
27 N-{4-[N’-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噁唑-2-基}-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺 475  476[M+H]+ +++
30 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-羰基]-胍 460  461[M+H]+ +++
31 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 447  448[M+H]+ +++
36 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍 557  558[M+H]+ +++
40 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噁唑-4-羧酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 459  460[M+H]+ +++
42 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺 562  563[M+H]+ +++
43 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 492  493[M+H]+ +++
45 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-环己基-苯甲酰胺 487  488[M+H]+ +++
46 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 461  462[M+H]+ +++
47 2-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-噻唑-4-羧酸[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺 553  554[M+H]+ +++
49  N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 371  372[M+H]+ +++
51 N-{4-[N’-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺 473  474[M+H]+ +++
52 2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺 621  622 +++
53 N-{4-[N’-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺 491 492[M+H]+ +++
54 1-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲 504 505[M+H]+ +++
56 N-{4-[N’-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺 491 492[M+H]+ +++
57 N-{4-[N′-(1H-苯并咪唑-2-基)-胍基羰基]-噻唑-2-基}-2，6-二氟-苯甲酰胺 441 442[M+H]+ +++
91 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 371 372[M+H]+ +
250 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N’-{2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍 484 485[M+H]+ ++
251 N-苯并噻唑-2-基-N′-{2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍 501 502[M+H]+ ++
252 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[4-(4-腈基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-胍 485 485[M+H]+ +++
253 N-{2-[4-(4-腈基-苄基)-哌嗪-1-基]-噻唑-4-羰基}-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-胍 466  467[M+H]+ ++
254 N-(4-甲基-噻唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 352  353[M+H]+ +
255 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N’-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 371  372[M+H]+ +++
256 N-苯并噻唑-2-基-N’-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 388  389[M+H]+ +++
257 N-(1H-苯并咪唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噁唑-4-羰基)-胍 355  356[M+H]+ ++
258 N-苯并噁唑-2-基-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 372  373[M+H]+ ++
259 N-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-N′-(5-硝基-苯并噁唑-2-基)-胍 417  418[M+H]+ ++
260 N-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 386  387[M+H]+ +
261 N-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-N′-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-羰基)-胍 406  407[M+H]+ ++
262 N-{2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-胍 465  466[M+H]+ +
263 N-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍 591  592[M+H]+ +++
264 N-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N′-{2-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羰基}-胍 625  626[M+H]+ ++
265 2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸[4-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-酰胺 490  491[M+H]+
266 2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(5-苯并噻唑-2-基-吡啶-2-基)-酰胺 423 424[M+H]+
267 2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-2-氟-苯基)-酰胺 440 441[M+H]+
268 2-吗啉-4-基-噻唑-4-羧酸(4-苯并噻唑-2-基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺 506 507[M+H]+
269 2-(1-氟[2，3-c]吡啶-4-基-哌啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 548 549
270 2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 570 571[M+H]+
271 2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺 501 502[M+H]+
272 2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 546 547[M+H]+ ++
273 2-(1-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 565 566[M+H]+ ++
274 2-[1-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 570 571[M+H]+ +++
275 2-[1-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-苯甲酰-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 577 578[M+H]+ ++
276 2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 486 487[M+H]+ +
277 2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 476 477[M+H]+ ++
278 2-[1-(4-腈基-苄基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-羧酸(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 510 511[M+H]+ ++
1)生物数据是指获自NF-κB炎症分析的结果。
[“+”代表50-80％抑制，“++”表示80-90％，以及“+++”代表90-100％抑制]
蛋白酶体分析：
利用Tecan Ultra读板器和Suc-LLVT-AMC作为底物(Bachem)，确定20S蛋白酶体(Immatics，Tubingen)的胰蛋白酶活性。在黑色96孔聚丙烯板的孔中，将2μl溶于DMSO的相应抑制剂与50μl底物溶液(25mM HEPES pH 7.5，20℃，0.5mM EDTA)和(合适浓度的)Suc-LLVT-AMC)混合，加入150μl蛋白酶体溶液(1.3μg/ml 20S蛋白酶体的25mM HEPES溶液，pH7.5，20℃，0.5mM EDTA，0.033％(w/v)SDS)起始反应。底物水解之后进行荧光光谱测定(激发波长：360nm；发射波长：465nm)，30℃下20分钟，计算初始速度，并表示为每秒相对荧光单位(RFU)的变化。
为了确定IC50值(50％抑制所需的抑制剂浓度)，应用至少4种不同的抑制剂浓度。各数据点重复记录三次。曲线用合适的程序拟合。
化合物的平均活性在1和30μM之间。
T-淋巴细胞增殖分析：
刺激的外周血单核细胞(PBMC)的抑制
PBMCs在ACCUSPINTM System Histopaque-1077管帮助下分离自健康志愿者的血液，洗涤，并以10细胞/ml重悬浮于Dulbecco氏修改的eagles培养基，所述培养基含10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺。
细胞在测试化合物或空白媒介存在下，用2μg/ml植物血球凝集素刺激72小时。温育期结束前4小时，加入5-溴-2′-脱氧尿苷(BrdU)，标记增殖细胞。温育之后，离心分离细胞，并除去培养上清。在酶联免疫吸附分析的帮助下，定量测定掺入的BrdU。
为了确定IC50值(50％抑制所需的抑制剂浓度)，应用至少4种不同的抑制剂浓度。各数据点重复记录三次。曲线用合适的程序拟合。
本发明化合物对T-细胞增殖的影响
实施例1-24的化合物与对照试验相比，导致50％以上的抑制。
化合物的平均EC50在3和40μM之间。
因此，式1化合物对治疗炎性疾病或与T细胞有关的疾病是合适的。
抑制NF-κB-诱导的炎症：
为了确定化合物的抗炎活性，使用了Cell Culture Service GmBH的PRINCESSNINA即时分析。该分析基于预先接种在96-孔平底板中的重组A549-NF-κB-SEAP报告细胞。由于SEAP的(分泌的胚胎碱性磷酸酶)转染的报告基因(reportergen)位于NF-κB-反应元件的转录控制之下，该报告子的表达在TNF-α的刺激下活化。SEAP分泌到培养上清，可经化学荧光底物CSPD检测。抑制NF-κB活化的测试化合物显示SEAP活性减少和发光读出降低。
在37℃，5％CO2和90％相对湿度下再活化18小时之后，在以2ng/ml TNF-α刺激之前，将细胞与0.01直至100μM的测试化合物温育4.5小时。在以TNF-α刺激22小时之后，使内源磷酸酶失活，并供应CSPD底物40分钟。然后，利用Tecan Ultra读数器，以相对光单位(RLU)测量发光，定量测定SEAP活性。各数据点重复记录四次，通过拟合函数和Microsoft Excel Solver计算EC50值。

Claims (13)

1.通式(III)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
其中
R1是-C(O)R7a，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7b；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环能被一个或多个R9取代；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
R4是H，OH，SH，NH2，烃氧基，卤代烃氧基，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)P芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R5是卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，芳基，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，或杂芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基-环烷基，羟基烃基氨基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，卤代烃基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基氨基，杂芳基，或芳基；
R7a是环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7b是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’，O，或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，烃氧基，烃硫基，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，卤素，卤代烃基，烃基氨基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤代烃氧基，杂环烷基，-(CH2)pNR7COR8，芳基，或杂芳基；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基；
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或直链C1-C6-烷基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基或直链或支链C2-C6炔基，其能被一个或多个取代基R`取代；R`定义如前；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R`取代；R`定义如前；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被定义如前的R`取代；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基如前定义；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基如前定义；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
芳基氨基表示HN-芳基或N-二芳基，芳基定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`独立地取代，其中R`定义如前；
条件是排除下面的化合物：
其中
R1独立地代表氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
R2独立地代表-NR3R4，
Figure S2006800272993C00051
或
Figure S2006800272993C00052
R3独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基，
R4独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R5独立地代表H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地代表H，烃基，环烷基，-NH2，烷基胺，芳基或杂芳基；
R7独立地代表H，烃基，环烷基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，芳基，或杂芳基；
p是0，或1；
q是0，或1；
X是CO或SO2。
2.通式(Ih)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993C00053
其中
A是NR2’，S或O；
t是0-4；
r是0，或1；
R2a独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
R3a独立地是H，OH，SH，NH2，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R1是-C(O)R7a，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7b；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环能被一个或多个R9取代；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，芳基，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，或杂芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，卤代烃基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基氨基，杂芳基，或芳基；
R7a是环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7b是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，杂芳基，或芳基；
X是NR2’，O，或S；
Z是N或CR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，烃氧基，烃硫基，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，-NR4’R5’-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，卤素，卤代烃基，烃基氨基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基环烷基，羟基烃基氨基，卤代烃氧基，杂环烷基，-(CH2)pNR7COR8，芳基，或杂芳基；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基；
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或直链C1-C6-烷基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基或直链或支链C2-C6炔基，其能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被定义如前的R`取代；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基如前定义；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其能被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
芳基氨基表示HN-芳基或N-二芳基，芳基定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，以及杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`独立地取代，其中R`如前定义；
条件是下列化合物被排除：
Figure S2006800272993C00091
其中
R1独立地代表氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，芳烷基或取代的芳烷基；
R2独立地代表-NR3R4，
Figure S2006800272993C00092
或
Figure S2006800272993C00093
R3独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基，
R4独立地代表烃基，环烷基，烃氧基，烷基胺，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R5独立地代表H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地代表H，烃基，环烷基，-NH2，烷基胺，芳基或杂芳基；
R7独立地代表H，烃基，环烷基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，芳基，或杂芳基；
p是0，或1；
q是0，或1；
X是CO或SO2。
3.通式(II)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993C00101
其中
R1是-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7；
R2是H，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，烃基氨基，羟基烃基氨基，杂芳基，
或R1和R2与其所连接的N-原子或C-原子一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中环上至少一个或多个碳原子是选自O，N，和S的杂原子，以及环能被一个或多个R9取代；
R3是H，-C(O)NRaRb，卤素，烃基，卤代烃基，芳基，杂芳基，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，烃氧基，环烷基，杂环烷基，羟基烃基，或卤代烃氧基；
Ra是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，芳基，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，或杂芳基；
Rb独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂环，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，
-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，羟基烃基，羟基烃基氨基，芳基，杂环烷基，或杂芳基；
R6是卤素，-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R7’，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R7，R7’，R8独立地是H，卤素，烃基，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-NH芳基，杂芳基，或芳基；
A是CO或SO2；
X是NR2’，O，或S；
Y是N，CR2’或如果Y是O，则R6为无；
Z是N或CR2’；如果Z是CH，则X是O或NR2’；
R2’是H，烃基，-C(O)NR2，-C(O)Rb，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
n是0-2；
p是1-6；
q是1-6；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4a，-C(O)NR7R8，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，环烷基，杂环烷基，烃基氨基，烃氧基，烃硫基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，羟基烃基氨基，羟基烃基，羟基环烷基，芳基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，-(CH2)pNR7COR8，或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，杂环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4a是H，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，芳基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，或杂芳基；
其中
C1-C6-烷基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
C2-C6-烯基，如果不另有说明，表示直链或支链C2-C6-烯基，其任选被一个或多个取代基R`取代；
烃基，如果不另有说明，表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6-炔基，其能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
杂环烷基表示含2-10个碳原子和至少一个选自O，N，和S的杂原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被定义如前的R`取代；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，以及杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`取代，其中R`如前定义。
4.通式(Ia)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993C00131
R独立地是氢，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R1独立地是烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
X是CO，CS或SO2；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2’，S，或O；
R2’是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NROR1，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，芳基羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，或杂芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基
P是1-6；
q是1-6；
R2独立地是
Figure S2006800272993C00141
或
Figure S2006800272993C00142
R5独立地是H，COR6，CO2R6，SOR6，SO2R6，SO3R6，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烷基胺，-NR7COR6，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
R6独立地是H，烃基，环烷基，氨基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，芳基或杂芳基；
其中
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6-炔基，其任选被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其任选被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，以及杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`独立地取代，其中R`定义如前。
5.通式(Ib)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
其中
R1是-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，或-C(S)R7；
R9独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，杂芳基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，芳基羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’-苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，-(CH2)pNR7COR8，或烃基；
R4是H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，芳基，
或R1和R4与其所连接的X一起形成3-8元饱和或至少部分不饱和的单环或多环系统，其中至少一个环原子是选自O，N，和S的杂原子，以及该环任选具有一个或多个取代基R9；
X是N，或CR2’；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2”，S，或O；
R2”是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R2’是H，烃基，-C(O)NR4’，-C(O)R4’，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)P芳基，-CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基，
p是1-6；
q是1-6；
Ra独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rb独立地是H，OH，SH，NH2，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，烃氧基，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，芳基，或杂芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，羟基-烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并-咪唑基，-C(NR4”)NR4’-苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，芳基或杂芳基；
R2独立地是
Figure S2006800272993C00171
A是N，O，或CR2’；
R5独立地是H，SOR7，SO2R7，SO3R7，-C(O)R7，-C(O)CHR7R8，-C(O)NR7R8，-C(O)OR7，-R7C(O)R8，-C(S)R7，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)pNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R7’，烃基，环烷基，烃氧基，-NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基或杂芳基；
n是0-2；
其中
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6-炔基，其能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子取代的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基定义如前；
卤素是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其能被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，以及杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前。
6.通式(Ic)的化合物，或其与酸或碱的可药用盐，或其可药用前药或立体异构体，
Figure S2006800272993C00191
其中
R1独立地代表H，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
X是CO，CS或SO2；
Y是CO，CS或SO2；
Z是NR2”，S，或O；
R2”是H，烃基，-C(O)NR7，-C(O)Re，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基-烃基氨基，烃基氨基，杂芳基，或芳基；
R4’，R4”，R5’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，卤素，杂芳基，或芳基
p是1-6；
q是1-6；
m是0-4；
r是0，或1；
t是0，或1；
s是0，或1；
Rb独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rc独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，烃基氨基，羟基烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
Rd是H，卤素，烃基，-C(NR7)NR7’R8，-(CH2)p芳基，-(CH2)PNR7R8，-C(O)NR7R8，-N＝CR7R8，-NR7C(O)R8，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R7，R7’独立地代表H，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
R8是H，NH2，烃基，环烷基，卤代烃基，羟基烃基，羟基烃基氨基，烃基氨基，杂芳基或芳基；
Re独立地代表H，-CN，-OH，-SH，-CO2R4’，-C(O)R4’，-SO2NR4’，-NR4’R5’，-C(O)NR7R8，-SO2-烃基，-SO2R4’，SO3R4’，-N＝CR4’R5’，-NR4’C(O)R4”，-NR4’-CO-卤代烃基，-NO2，-NR4’-SO2-卤代烃基，-NR4’-SO2-烃基，-NR4’-CO-烃基，-NR4’(CH2)p杂芳基，烃基，羟基烃基，环烷基，烃基氨基，羟基烃基氨基，烃氧基，烃硫基，-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3，-C(NR4”)NR4’苯并咪唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噻唑基，-C(NR4”)NR4’苯并噁唑基，芳基或杂芳基；
R3独立地是H，OH，SH，NR4’OR5’，NH2，羟基烃基氨基，烃基氨基，卤素，CONRdRe，烃氧基，烃基，环烷基，羟基烃基，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
其中
如果不另有说明，烃基表示直链或支链C1-C6-烷基，直链或支链C2-C6-烯基，或直链或支链C2-C6-炔基，其能被一个或多个取代基R`取代，R`定义如前；
R`独立地是H，-CO2R``，-CONHR``，-CR``O，-SO2NR``，-NR``-CO-卤代烃基，-NO2，-NR``-SO2-卤代烃基，-NR``-SO2-烃基，-SO2-烃基，-NR``-CO-烃基，-CN，烃基，环烷基，烃基氨基，烃氧基，-OH，-SH，烃硫基，羟基烃基，羟基烃基氨基，卤素，卤代烃基，卤代烃氧基，芳基，或杂芳基；
R``独立地是H，卤代烃基，羟基烃基，烃基，环烷基，芳基，或杂芳基；
环烷基表示含3-8个碳原子的非芳族环系统，其中环上一个或多个碳原子能被E基团取代，E是O，S，SO，SO2，N，或NR``，R``定义如前；
烃氧基表示O-烃基，烃基定义如前；
烃硫基表示S-烃基，烃基定义如前；
卤代烃基表示被1-5个卤原子取代的烃基，烃基定义如前；
羟基烃基表示HO-烃基，烃基定义如前；
卤代烃氧基表示被1-5个卤原子的烃氧基，烃基定义如前；
羟基烃基氨基表示(HO-烃基)2-N-基或HO-烃基-NH-基，烃基定义如前；
烃基氨基表示HN-烃基或N-二烃基，烃基如前定义；
卤素基团是氟，氯，溴，或碘；
芳基表示带有5-15个碳原子的芳族基，其能被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前；
杂芳基表示含至少一个选自O，N和S的杂原子的5-至10-元芳族杂环基，其中杂环基可与另一环稠合，以及杂环基或稠合环皆能被一个或多个取代基R`取代，其中R`定义如前。
7.权利要求1-6任一项的化合物，用作药物。
8.含有权利要求1-6任一项的化合物和可药用载体或稀释剂的组合物。
9.权利要求1-6任一项的化合物或权利要求8的组合物在制备用于治疗或预防特征为细胞过度增殖的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任一项的化合物或权利要求8的组合物在制备用于治疗或预防由选自心，脑，外周肢体，肾，肝，脾和肺的器官和/或身体部分局部缺血和/或再灌注损伤引起的疾病，和/或其中内皮功能障碍与选自梗塞如心肌梗塞和严重的肢体缺血的疾病有关的疾病，和/或其中内皮官能障碍与选自局部疾病、心肌梗塞和器官的缺血疾病有关的疾病的药物中的应用。
11.权利要求1-6任一项的化合物或权利要求8的组合物在制备用于治疗或预防神经疾病或病症的药物中的应用，所述疾病或病症选自阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，Creutzfeld-Jacob病，露易小体痴呆症，肌萎缩性侧索硬化，中风，癫痫，多发性硬化，重症肌无力，亨廷顿氏病，唐氏综合征，神经性耳聋，和Meniere氏病。
12.权利要求9的应用，其中所述疾病选自牛皮癣，特应性皮炎，斑秃，全秃，亚全秃，普秃，弥漫性秃发，皮肤的红斑狼疮，扁平苔癣，皮肤的皮肌炎，特应性湿疹，局限性硬皮病，硬皮病，寻常型牛皮癣，头部牛皮癣，点状银屑病，反相银屑病，ophiasis-型斑秃，雄激素源性秃发，过敏性接触湿疹，刺激性接触湿疹，接触性湿疹，寻常型天疱疮，叶状天疱疮，增殖性天疱疮，疤痕粘膜类天疱疮，大疱类天疱疮，粘膜类天疱疮，皮炎，duhring疱疹样皮炎，风疹，类脂质渐进性坏死，多节性红斑，lichen vidal，单纯痒疹，结节性痒疹，急性痒疹，线状IgA皮肤病，多形性光皮肤病，太阳红斑，硬化萎缩性苔藓，皮疹，药疹，渐进式慢性紫癫，出汗障碍性湿疹，湿疹，固定的药疹，光过敏皮肤反应，lichen simplex eriorale，皮炎和“移植对宿主病”，痤疮，红斑痤疮，疤痕，疤痕疙瘩，白癜风，光化性角化症，角化过度症如表皮松解性角化过度症，持久性豆状角化过度症，毛发角化和鱼鳞癣。
13.权利要求9的应用，其中所述疾病选自血液的或实体的肿瘤。
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