JP2013253114A - プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物 - Google Patents

プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物の提供。
【解決手段】本発明は、プロテインキナーゼ、特に JAKファミリーキナーゼ、およびROCKファミリーキナーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関する。ここで、Ｑ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載される通りである。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、およびその組成物の様々な疾患、疾病、もしくは障害の治療における使用方法をも提供する。

【選択図】なし

Description

（発明の技術分野）
本発明は、Janusキナーゼ(JAK)阻害剤、および Rho-関連コイルドコイル形成タンパク
質セリン/ スレオニンキナーゼ (Rho-associatedcoiled-coil proteinserine/threoninekinases,ROCK) 阻害剤として有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、およびその組成物の様々な疾病の治療における使用方法も提供する。
（発明の背景）
Janus キナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2,、JAK3 および TYK2を含むチロシンキナーゼ群のうちの一つのファミリーであり、サイトカインシグナル伝達における重要な役割を担っている。JAKファミリーに属するキナーゼの下流基質には、ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕ
ｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ (STAT)タンパク質が含まれる。JAK3は、固形腫瘍、白血病やリンパ腫などの悪性血液疾患に加え、移植片拒絶反応、関節リューマチ、筋萎縮性側索硬化症や多発性硬化症などの自己免疫性疾患、およびアレルギーや喘息など、多くの異常な免疫反応に関与していると見なされている。JAK2は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を合併する骨髄様化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、および全身性肥満細胞症を含む骨髄増殖症候群に関与していると見なされている。
Rho-関連コイルドコイル形成タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ(Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ,ROCK)ファミリーは、Ras-関連スモールＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏ
のエフェクターである。ROCKファミリーは、p160ROCK (ROCK-1)、 ROKα/Rho-キナーゼ/ROCK-II, プロテインキナーゼPKNや、シトロン、およびシトロンキナーゼを含む。ROCKは、高血圧症、脳血管攣縮、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、勃起不全、緑内障、血管平滑筋増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血/再かん流により誘導された傷害、内皮機能不全、ク
ローン病、、大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、動脈硬化症、心臓肥大、および血管周囲線維症を含む様々な疾病や障害に関与していると見なされている。
以上のことから、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物の開発が大いに必要とされる。特に、JAKファミリーキナーゼ阻害剤、およびROCKファミリーキナーゼ阻害剤と
して有用な化合物の開発が要求される。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
次式 I

の化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、この式において、Q は窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された 0 から3 個のヘテロ原子を有する3 から8 員環性の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の単環；もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された0から6 個のヘテロ原子を有する8 から 12 員環性の二環であり；ここでQ は 1 か
ら 10 個の J Q の発生により随意的に置換されており；
Z は 結合、NH 、N(C 1-3 脂肪鎖)、もしくはC=CH 2 であり；
R 1 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J の発生により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) p -R 4
であり；
R 2 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J の発生により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) d -R 5
であり；
R 3 はハロゲン、シアノ基-CN 、ニトロ基 -NO 2 、もしくは -(U) m -X であり、ここでUはC 1-6 脂肪鎖であり、最大で2個までのメチレン単位が随意的に、かつ独立して G U により置換され、U は随意的に1から 4 個の J U により置換されており；Xは水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、S(O)R、SO 2 R 、C 1-4 ハロゲン化脂肪鎖、もしくはC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された基であり；該基は随意的に1 から 4 個の J X により置換され
ており；G U は-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、 -OC(O)- 、 -C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、 -C(O)NR- 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、 -NRC(O)O-、-SO 2 NH-、 -SO 2 NR- 、-NHSO 2 - 、 -NRSO 2 -、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、 -NRC(O)NR-、-OC(O)NH- 、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH-、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR-、-NRSO 2 NR-
、 -SO- 、 もしくは -SO 2 - であり；
R 4 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしく
は 水酸基 -OH であり；
R 5 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしく
は 水酸基 -OH であり；
J Q はハロゲン、-OCF 3 、-(V n )-R” 、-(V n )-CN、-(V n )-NO 2 、もしくは -(V n )-(C 1-4 ハロ
ゲン化脂肪鎖)であり、J Q は水素ではなく；
V はC 1-10 脂肪鎖であり、最大で3個までのメチレン単位が G V により置換され、ここでG V
は -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、-CO 2 -、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-
、 -C(O)NR- 、-C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NRCO-、-NHC(O)O- 、 -NRC(O)O- 、-SO 2 NH-
、-SO 2 NR- 、-NHSO 2 -、 -NRSO 2 - 、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、 -NRC(O)NR- 、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH-、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR- 、-NRSO 2 NR-、 -SO- 、 もしくは-SO 2 - より選択され；Vは随意的に1 から 6 個の J V の発生により置換されており；
R” は水素、もしくは随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；
もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR” 基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換した3から8 員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR”基は、独立して、かつ随意的に1から 6 個の J R の発生により置換されており；
R は随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしくは5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR基が結合した原子と一緒になって、二つのR基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR 基は
、独立して、かつ随意的に1 から 4 個の J R の発生により置換されており；
J V 、J U 、J X 、およびJ R は、各々がハロゲン、L 、-(L n )-R’、-(L n )-N(R’) 2 、-(L n )-SR’、-(L n )-OR’ 、-(L n )-(C 3-10 脂環式)、-(L n )-(C 6-10 アリール)、-(L n )-(5から 10
員のヘテロアリール) 、-(L n )-(5から 10 員のヘテロシクリル) 、オキソ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ハロアルキル、-(L n )-NO 2 、-(L n )-CN、-(L n )-OH、-(L n )-CF 3 、-CO 2 R’、-CO 2 H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、もしくは-NC(O)R’より独立して選択され；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のJ V 、J U 、J X 、およびJ R 基が結合した原子と一緒になって、二つのJ V 、J U 、J X 、もしくはJ R 基は、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された5 から 7 員環を形成し；
R’ は水素、もしくはC 1-6 脂肪鎖であり；もしくは、各々のR’基が結合した原子と一緒
になって、二つのR’基は、随意的に３から６員の脂環式、もしくはヘテロシクリルを形
成し、該脂肪鎖、脂環、もしくはヘテロシクリルは R* 、-OR*、-SR* 、-NO 2 、 -CF 3 、-CN、-CO 2 R* 、-COR* 、-OCOR*、-NHCOR* で随意的に置換されており、ここでR*は水素、もしくはC 1-6 脂肪鎖であり；
L は最大で3 単位のメチレン基が-NH-、-NR 6 - 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、-OC(O)- 、 -C(O)CO- 、-C(O)- 、-C(O)NH-、 -C(O)NR 6 - 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO-、 -NR 6 CO-、-NHC(O)O- 、-NR 6 C(O)O- 、-SO 2 NH- 、 -SO 2 NR 6 -、-NHSO 2 -、-NR 6 SO 2 - 、-NHC(O)NH- 、-NR 6 C(O)NH-、-NHC(O)NR 6 -、-NR 6 C(O)NR 6 -、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR 6 - 、-NHSO 2 NH-、-NR 6 SO 2 NH-、-NHSO 2 NR 6 -、-NR 6 SO 2 NR 6 - 、-SO- 、 もしくは -SO 2 - で置換されたC 1-6 脂肪鎖であり；
R 6 はC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしく
は5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、また
は異なる置換基上の、各々のR 6 基が結合した原子と一緒になって、二つのR 6 基は、3 から
8 員ヘテロシクリルを形成し；
J はハロゲン、メトキシ基OCH 3 、水酸基 OH 、ニトロ基 NO 2 、アミノ基 NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、シアノ基 -CN 、非置換C 1-2 脂肪鎖であり；二つのJ は、それらが結合した炭素と共
にシクロプロピル環、もしくはC=O を形成し；
m 、n 、d 、およびp は、各々独立して0 、もしくは 1 であり；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素であり、 Z が結合である場合、 Q は

ではなく、ここで X は-NH-tBu 、-NH-フェニル、もしくはフェニル基であり；
R 1 およびR 2 が水素であり、R 3 が水素、COOEt 、もしくは COOH であり、Zが結合である
場合、Qは

ではなく；
R 1 がヨウ素、R 2 が水素、R 3 が臭素であり、Z が NHである場合 Qは

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 が水素、塩素、フッ素、メチル基、もしくは CF 3 であり、Z
がNHである場合；Q は2-フルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4- ニトロフェニル、もしくは

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 が水素、もしくはメチル基であり、Z がNHである場合、Q
は2,6-フルオロ-4- アミノフェニル、

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 がメチル基であり、Z がNHである場合、 Q は

ではなく；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素であり、Z がNHである場合； Q は3,5-ジフルオロフェニル、4-アミノフェニル、4-ニトロフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2-クロロ-4- ニトロフェニル、3,4-メトキシフェニル、

ではなく；
R 1 およびR 2 が水素であり、R 3 がC(=O)NH 2 であり、ZがNHである場合、Q は2-エチルフェニルではなく；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素であり、Z がNCH 3 である場合；Q は非置換フェニル、2-フ
ルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではない、化合物。
（項目２）
次式 I-a

の化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、この式において、 Q は窒素、酸
素、もしくは硫黄より選択された 0 から3 個のヘテロ原子を有する3 から 8 員環性の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の単環；もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された0から6個のヘテロ原子を有する8 から 12 員環性の二環であり、ここで Q は 1
から 10 個の J Q の発生により随意的に置換されており；
R 1 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J の発生により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) p -R 4
であり；
R 2 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J の発生により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) d -R 5
であり；
R 3 はハロゲン、シアノ基-CN 、ニトロ基 -NO 2 、もしくは -(U) m -X であり、ここでUはC 1-6 脂肪鎖であり、最大で2個までのメチレン単位が随意的に、かつ独立して G U により置換され、U は随意的に1から 4 個の J U により置換されており；Xは水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、S(O)R、SO 2 R 、C 1-4 ハロゲン化脂肪鎖、もしくはC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された基であり；該基は随意的に1 から 4 個の J X により置換され
ており；G U は-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、-C(O)-、-C(O)NH-、 -C(O)NR- 、 -C(=N-CN)- 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、-NRC(O)O-、-SO 2 NH-、 -SO 2 NR- 、-NHSO 2 - 、 -NRSO 2 -、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、 -NRC(O)NR- 、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH-、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR- 、-NRSO 2 NR-、-SO- 、 もしくは-SO 2 - であり；
R 4 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしく
は 水酸基 -OH であり；
R 5 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしく
は 水酸基 -OH であり；
J Q はハロゲン、-OCF 3 、-(V n )-R” 、-(V n )-CN、-(V n )-NO 2 、もしくは -(V n )-(C 1-4 ハロ
ゲン化脂肪鎖)であり、J Q は水素ではなく；
V はC 1-10 脂肪鎖であり、最大で3個までのメチレン単位が G V により置換され、ここでG V
は -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、-CO 2 -、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-
、 -C(O)NR- 、 -C(=N-CN)、 -NHCO- 、 -NRCO-、-NHC(O)O- 、 -NRC(O)O- 、-SO 2 NH-
、 -SO 2 NR-、-NHSO 2 -、 -NRSO 2 - 、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH- 、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR-、-NRSO 2 NR-、-SO-
、 もしくは -SO 2 - より選択され；V は随意的に1 から 6 個の J V により置換されており；
R” は水素、もしくは随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR” 基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR” 基は、独立して、かつ随意的に1 から 6 個の J R の発生により置換
されており；
R は随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしくは5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR基が結合した原子と一緒になって、二つのR基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR 基は
、独立して、かつ随意的に1 から 4 個の J R の発生により置換されており；
J V 、J U 、J X 、およびJ R は、各々がハロゲン、L 、-(L n )-R’、-(L n )-N(R’) 2 、-(L n )-SR’、-(L n )-OR’ 、-(L n )-(C 3-10 脂環式)、-(L n )-(C 6-10 アリール)、-(L n )-(5から 10
員のヘテロアリール) 、-(L n )-(5から 10 員のヘテロシクリル) 、オキソ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ハロアルキル、-(L n )-NO 2 、-(L n )-CN、-(L n )-OH、-(L n )-CF 3 、-CO 2 R’、-CO 2 H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、もしくは-NC(O)R’より独立して選択され；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のJ V 、J U 、J X 、およびJ R 基が結合した原子と一緒になって、二つのJ V 、J U 、J X 、もしくはJ R 基は、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された5 から 7 員環を形成し；
R’ は水素、もしくはC 1-6 脂肪鎖であり；もしくは、各々のR’基が結合した原子と一緒
になって、二つのR’基は、随意的に３から６員の脂環式、もしくはヘテロシクリルを形
成し、該脂肪鎖、脂環、もしくはヘテロシクリルは R* 、-OR*、-SR* 、-NO 2 、 -CF 3 、-CN、-CO 2 R* 、-COR* 、-OCOR*、-NHCOR* で随意的に置換されており、ここでR*は水素、もしくはC 1-6 脂環鎖であり；
L は最大で3 単位のメチレン基が-NH-、-NR 6 - 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、-OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR 6 - 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO-、 -NR 6 CO- 、-NHC(O)O-、 -NR 6 C(O)O-、-SO 2 NH- 、 -SO 2 NR 6 -、-NHSO 2 -、 -NR 6 SO 2 -、-NHC(O)NH- 、-NR 6 C(O)NH-、-NHC(O)NR 6 -、-N R 6 C(O)NR 6 -、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR 6 - 、-NHSO 2 NH-、-NR 6 SO 2 NH-、-NHSO 2 NR 6 -、-NR 6 SO 2 NR 6 -、 -SO- 、 もしくは -SO 2 - で置換されたC 1-6 脂肪鎖で
あり；
R 6 はC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしく
は5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、また
は異なる置換基上の、各々のR 6 基が結合した原子と一緒になって、二つのR 6 基は、3 から
8 員ヘテロシクリルを形成し；
J はハロゲン、メトキシ基OCH 3 、水酸基 OH 、ニトロ基 NO 2 、アミノ基 NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、シアノ基 -CN 、非置換C 1-2 脂肪鎖であり；二つのJ は、それらが結合した炭素と共
にシクロプロパン環、もしくはC=O を形成し；
m 、n 、d 、およびp は、各々独立して0 、もしくは 1 であり；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素である場合、 Q は


ではなく、ここで X は-NH-tBu 、-NH-フェニル、もしくはフェニル基であり；
R 1 およびR 2 が水素であり、R 3 が水素、COOEt 、もしくは COOH である場合、Q は

ではない、化合物。
（項目３）
次式 I-b

の化合物もしくはその薬学的に許容される塩であって、この式において、
Q は窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された0から3 個のヘテロ原子を有する3 から 8
員環性の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の単環；もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された 0 から6 個のヘテロ原子を有する8から12 員環性の二環であり、ここ
で、Q は 1 から 10 個の J Q の発生により随意的に置換されており；
Z'は NH 、N(C 1-3 脂肪鎖)、もしくはC=CH 2 による結合；
R 1 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) p -R 4 であり
；
R 2 は各々のR 1 が随意的に1 から 3 個の J により置換された -(C 1-２ 脂肪鎖) d -R 5 であり
；
R 3 はハロゲン、シアノ基-CN 、ニトロ基 -NO 2 、もしくは -(U) m -X であり、ここでUはC 1-6 脂肪鎖であり、最大で2個までのメチレン単位が随意的に、かつ独立して G U により置換され、U は随意的に1から 4 個の J U により置換されており；Xは水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、S(O)R、SO 2 R 、C 1-4 ハロゲン化脂肪鎖、もしくはC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された基であり；該基は随意的に1 から 4 個の J X により置換され
ており；G U は-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、 -OC(O)- 、 -C(O)CO-、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR- 、 -C(=N-CN)- 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、-NRC(O)O- 、-SO 2 NH-、-SO 2 NR- 、-NHSO 2 - 、 -NRSO 2 -、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、 -NRC(O)NR- 、-OC(O)NH- 、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH-、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR-、-NRSO 2 NR-、 -SO- 、 もしくは-SO 2 - であり；
R 4 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしく
は 水酸基 -OH であり；
R 5 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基 -NO 2 、-CF 3 、C 1-3 脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH 3 、-OCH 3 、-C(=O)NH 2 、-C(=O)CH 3 、-NC(=O)CH 3 、もしくは 水酸基 -OH であり；
J Q はハロゲン、-OCF 3 、-(V n )-R” 、-(V n )-CN、-(V n )-NO 2 、もしくは -(V n )-(C 1-4 ハロ
ゲン化脂肪鎖)であり、J Q は水素ではなく；
V はC 1-10 脂肪鎖であり、最大で3個までのメチレン単位が G V により置換され、ここでG V
は -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、-CO 2 -、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-
、 -C(O)NR- 、 -C(=N-CN)、 -NHCO- 、 -NRCO-、-NHC(O)O- 、 -NRC(O)O- 、-SO 2 NH-
、 -SO 2 NR-、-NHSO 2 -、 -NRSO 2 - 、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR- 、-NHSO 2 NH- 、-NRSO 2 NH-、-NHSO 2 NR-、-NRSO 2 NR-、 -SO- 、 もしくは -SO 2 - より選択され；Vは随意的に1 から 6 個の J V の発生により置換されており；
R” は水素、もしくは随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10員のヘテロアリール、もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR” 基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR” 基は、独立して、かつ随意的に1 から 6 個の J R により置換されて
おり；
R は随意的にC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしくは5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR基が結合した原子と一緒になって、二つのR基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR 基は
、独立して、かつ随意的に1 から 4 個の J R により置換されており；
J V 、J U 、J X 、およびJ R は、各々がハロゲン、L 、-(L n )-R’、-(L n )-N(R’) 2 、-(L n )-SR’、-(L n )-OR’ 、-(L n )-(C 3-10 脂環式)、-(L n )-(C 6-10 アリール)、-(L n )-(5から 10
員のヘテロアリール) 、-(L n )-(5から 10 員のヘテロシクリル) 、オキソ、C 1-4 ハロアルコキシ、C 1-4 ハロアルキル、-(L n )-NO 2 、-(L n )-CN、-(L n )-OH、-(L n )-CF 3 、-CO 2 R’、-CO 2 H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、もしくは-NC(O)R’より独立して選択され；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のJ V 、J U 、J X 、およびJ R 基が結合した原子と一緒になって、二つのJ V 、J U 、J X 、もしくはJ R 基は、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された5 から 7 員環を形成し；
R’ は水素、もしくはC 1-6 脂肪鎖であり；もしくは、各々のR’基が結合した原子と一緒
になって、二つのR’基は、随意的に3 から 6 員の脂環式、もしくはヘテロシクリルを形成し、該脂肪鎖、脂環、もしくは複素環は R* 、-OR*、-SR*、-NO 2 、 -CF 3 、-CN 、-CO 2 R* 、-COR* 、-OCOR*、-NHCOR*で随意的に置換されており、ここでR*は水素、もしくはC 1-6 脂環鎖であり；
L は最大で3 単位のメチレン基が-NH-、-NR 6 - 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 - 、-OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR 6 - 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO-、 -NR 6 CO- 、-NHC(O)O- 、-NR 6 C(O)O-、-SO 2 NH- 、 -SO 2 NR 6 -、-NHSO 2 -、 -NR 6 SO 2 -、-NHC(O)NH- 、-NR 6 C(O)NH-、-NHC(O)NR 6 -、-N R 6 C(O)NR 6 -、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR 6 - 、-NHSO 2 NH-、-NR 6 SO 2 NH-、-NHSO 2 NR 6 -、-NR 6 SO 2 NR 6 -、 -SO- 、 もしくは -SO 2 - で置換されたC 1-6 脂肪鎖で
あり；
R 6 はC 1-6 脂肪鎖、C 3-10 脂環式、C 6-10 アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしく
は5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、また
は異なる置換基上の、各々のR 6 基が結合した原子と一緒になって、二つのR 6 基は、3 から
8 員ヘテロシクリルを形成し；
J はハロゲン、メトキシ基OCH 3 、水酸基 OH 、ニトロ基 NO 2 、アミノ基 NH 2 、SCH 3 、NCH 3 、シアノ基 -CN 、非置換C 1-2 脂肪鎖であり；二つのJ は、それらが結合した炭素と共
にシクロプロパン環、もしくはC=O を形成し；
m 、n 、d 、およびp は、各々独立して0 、もしくは 1 であり；
R 1 がヨウ素、R 2 が水素、R 3 が臭素であり、Z' が NHである場合、 Q は

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 が水素、塩素、フッ素、メチル基、もしくは CF 3 であり、Z'がNHである場合；Qは2-フルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4- ニトロフェニル、もしくは

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 が水素、もしくはメチル基であり、Z'がNHである場合、Q
は2,6-フルオロ-4- アミノフェニル、

ではなく；
R 1 およびR 3 が水素であり、R 2 がメチル基であり、Z'がNHである場合、 Q は

ではなく；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素であり、Z'がNHである場合； Q は3,5-ジフルオロフェニル、4-アミノフェニル、4-ニトロフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2-クロロ-4- ニトロフェニル、3,4-メトキシフェニル、

ではなく；
R 1 およびR 2 が水素であり、R 3 がC(=O)NH 2 であり、Z'がNHである場合、Qは2-エチルフェニルではなく；
R 1 、R 2 、およびR 3 、が水素であり、Z'がNCH 3 である場合；Q は非置換フェニル、2-フ
ルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではない、化合物。
（項目４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、p が 0 である、化合物。
（項目５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 が水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基-NO 2 、-CF 3 、メチル基、-NCH 3 、-OCH 3 、もしくは 水酸基-OH
である、化合物。
（項目６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 が水素、ハロゲン、もしくは-CF 3 である、化合物。
（項目７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 が水素である、化合物。
（項目８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、d が 0 である、化合物。
（項目９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 2 が水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基-NO 2 、-CF 3 、メチル基、-NCH 3 、-OCH 3 、もしくは 水酸基-OH
である、化合物。
（項目１０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 2 が水素、ハロゲン、もしくは-CF 3 である、化合物。
（項目１１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 2 が水素である、化合物。
（項目１２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 、およびR 2 が両方とも水素である、化合物。
（項目１３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、m が 0 であり、かつR 3 が水素、ハロゲン、
シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、もしくはX である、化合物。
（項目１４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、ハロゲン、もしくは C 1-3 脂肪
鎖である、化合物。
（項目１５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目１６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、m が 1 で、かつU が随意的に置換されたC 1-3 脂肪鎖であり、最大で 2 個までのメチレン単位が0 から2 個のG U 基により置換されて
いる、化合物。
（項目１７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、G U が -NH- 、-NR- 、 -O- 、-CO 2 - 、-OC(O)- 、もしくは-C(O)-より選択される、化合物。
（項目１８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、X が水素、C 1-6 脂肪鎖、ハロゲン、シアノ
基-CN 、ニトロ基 -NO 2 、S(O) 0-2 R、C 1-4 ハロアルキルより選択される、化合物。
（項目１９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、X が水素、C 1-6 アルキル、もしくはハロゲ
ンである、化合物。
（項目２０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、X が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目２１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 およびR 2 が水素である、化合物。
（項目２２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目２３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、塩素、臭素、フッ素原子、シア
ノ基 -CN 、-COOH 、-COOMe 、アミノ基 -NH 2 、-N(R’) 2 、ニトロ基 -NO 2 、-OR’ 、-CON(R’) 2 、-COOR’、水酸基 -OH 、-SR’ 、-C(R’) 2 OR’ 、-N(R’)COR’、N(R’)C(O)OR’ 、-SO 2 NH 2 -、-SO 2 N(R’) 2 、もしくはC 1 -C 4 脂肪鎖、C 1 -C 4 アルキルオキシ、もしくは-C≡C-C 1 -C 4 脂肪鎖より選択され、随意的に置換された基である、化合物。
（項目２４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、塩素、臭素、シアノ基 -CN 、-COOH 、-COOMe、-CONHR’、-CON(Me) 2 、-CH 2 OH、-NO 2 、-NH 2 、もしくは随意的に置換されたC 1 -C 4 脂肪鎖より選択される、化合物。
（項目２５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が塩素、臭素、シアノ基 -CN 、-COOH 、-COOMe 、-CONHR’、-CON(Me) 2 、-CH 2 OH、-NO 2 、-NH 2 、もしくは随意的に置換されたC 1 -C 4 脂肪鎖より選択される、化合物。
（項目２６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が塩素である、化合物。
（項目２７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 およびR 2 が水素である、化合物。
（項目２８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、J U がハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、C 1-2 ハロアルキル、水酸基-OH、C 1-3 アルキル、-O-(C 1-2 アルキル) 、アミノ基
-NH 2 、-NH-(C 1-2 アルキル) 、- N(C 1-2 アルキル) 2 、-O-(C 1-2 ハロアルキル)、もし
くはオキソより選択される、化合物。
（項目２９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、J X がハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO 2 、C 1-2 ハロアルキル、水酸基-OH、C 1-3 アルキル、-O-(C 1-2 アルキル) 、アミノ基
-NH 2 、-NH-(C 1-2 アルキル) 、- N(C 1-2 アルキル) 2 、-O-(C 1-2 ハロアルキル)、もし
くはオキソより選択される、化合物。
（項目３０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が1 個から5 個のJ Q 基で随意的に置換さ
れた5から 10 員環アリール、もしくはヘテロアリール環である、化合物。
（項目３１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が1 個から5 個のJ Q 基で随意的に置換さ
れた5から 6 員環アリール、もしくはヘテロアリール環である、化合物。
（項目３２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が以下のものより選択された5 から 6 員
環である、化合物：

（項目３３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がフェニル (a) 、ピリジル (b) 、ピリミジル (c) 、ピラジニル(d) 、トリアジニル (e) 、もしくはピリダジニル(f)より選択された6 員環である、化合物。
（項目３４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がフェニル (a) 、ピリジル (b) 、ピリミジル (c) である、化合物。
（項目３５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が 2- ピリジル、4- ピリジル、2,6- ピリミジル、もしくはフェニルである、化合物。
（項目３６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が2-ピリジル、もしくはフェニルである、化合物。
（項目３７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が2,6-ピリミジルである、化合物。
（項目３８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がピラゾリル (h) 、チオフェニル (v) 、フラニル (u)、もしくはピロリル(w) より選択された5 員環である、化合物。
（項目３９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がチオフェニル (v) である、化合物。
（項目４０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 、およびR 2 が水素である、化合物。
（項目４１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、ハロゲン、もしくはC 1-6 脂肪鎖である、化合物。
（項目４２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目４３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z が一つの結合である、化合物。
（項目４４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z もしくはZ’ がNHである、化合物。
（項目４５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がピラゾリル (h) 、チオフェニル (v) 、フラニル (u)、ピロリル(w) もしくはチアゾリル (O)より選択された5 員環である、化
合物。
（項目４６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がチオフェニル (v) 、ピロリル (w) もしくはチアゾリル (O)である、化合物。
（項目４７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 、およびR 2 が水素である、化合物。
（項目４８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、ハロゲン、もしくはC 1-6 脂肪鎖である、化合物。
（項目４９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目５０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z が一つの結合である、化合物。
（項目５１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z もしくはZ’ がNHである、化合物。
（項目５２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が、1 個から5 個のJ Q 基で随意的に置換
された、飽和、もしくは部分的に飽和された5から 12 員環系の単環、もしくは二環であ
る、化合物。
（項目５３）
上記項目のうちの何れか記載の化合物で、Q が、完全に飽和された5 から 12 員環系の単環、もしくは二環の脂環系である、化合物。
（項目５４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が、部分的に飽和された5 から 12 員環系の単環、もしくは二環のシクロアルケニル環系である、化合物。
（項目５５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が化学式 II で表記される不飽和単環である、化合物：

（項目５６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が5 から 6 員環の、化合物。
（項目５７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が部分的に飽和した5 から 8 員環系のヘ
テロシクリルである、化合物。
（項目５８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が1 個から2 個の窒素を有する、5 から 6
員環系のヘテロシクリルである、化合物。
（項目５９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が一つの窒素を含む、化合物。
（項目６０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q が化学式 III で表記される環である、化
合物：

（項目６１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z が一つの結合である、化合物。
（項目６２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Z もしくはZ’ がNHである、化合物。
（項目６３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 およびR 2 が水素である、化合物。
（項目６４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、ハロゲン、もしくはC 1-6 脂肪鎖である、化合物。
（項目６５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目６６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、環 Q の窒素と結合した J Q 置換基が -(V n )-R”、-(V n )-CN、-(V n )-NO 2 、もしくは -(V n )-(C 1-4 ハロゲン化脂肪鎖)であり、VがC(=O) 、もしくはC(=O)O で、 n が 1 である、化合物。
（項目６７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、各々の J Q が、R”、-CH 2 R”、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基-NO 2 、-COR”、 -COR 8 R”、-N(R’)R”、-CH 2 N(R’)R”、 -OR”、-CH 2 OR”、-SR”、 -CH 2 SR”、-C(O)OR”、 -NR’COR”、 -NR’COR 8 R”、-NR’COOR”、-NR’COOR 8 R”、-CON(R’)R”、 -CON(R’)R 8 R”、 -SO 2 N(R’)R”、-SO 2 N(R’)R 8 R
”、-CON(R’)R 8 N(R’)R”、 -OR 8 OR”、-OR 8 N(R’)R”、-NR’CH(R 8 )R”、-NR’CH(R 8 )C(O)OR”、-N(R’)R 8 R”、-N(R’)R 8 R”、-N(R’)R 8 N(R’)R”、 -N(R’)R 8 OR”、 -NR
’CH(R 8 )R”、-NR’CH 2 C(O)N(R’)R”、 もしくは-NR’CH(R 8 )C(O)N(R’)R”より独立して選択され、R 8 が水素、もしくは1 から4個の J V で随意的に置換されたC 1-6 アルキルである、化合物。
（項目６８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、各々のJ Q が以下のものの中から独立して選
択されるもの：R”、-CH 2 R”、 ハロゲン、シアノ基-CN 、ニトロ基 -NO 2 、-N(R’)R”
、 -CH 2 N(R’)R”、-OR”、 -CH 2 OR”、-SR”、 -CH 2 SR”、-COOR”, -NR’COR”、 -NR’COCH 2 R”,-NR’CO(CH 2 ) 2 R”、-NR’COOR”、-CON(R’)R”、 -SO 2 N(R’)R”、-CONR’(CH 2 ) 2 N(R’)R”、-CONR(CH 2 ) 3 N(R’)R”、-CONR’(CH 2 ) 4 N(R’) R” 、-O(CH 2 ) 2 OR”、O(CH 2 ) 3 OR”、O(CH 2 ) 4 OR”、-O(CH 2 ) 2 N(R’)R”、-O(CH 2 ) 3 N(R’)R”、-O(CH 2 ) 4 N(R’)R”
、-NR’CH(CH 2 OR 8 )R”、-NR’CH(CH 2 CH 2 OR 8 )R”、-NR’CH(CH 3 )R”、NR’CH(CF 3 )R”、-NR’CH(CH 3 )C(O)OR”、-NR’CH(CF 3 )C(O)OR”、-NR’(CH 2 )R”、-NR’(CH 2 ) 2 R”、-NR’(CH 2 ) 3 R”、-NR’(CH 2 ) 4 R”、-NR’(CH 2 )N(R’)R”、-NR’(CH 2 ) 2 N(R’)R”、-NR’(CH 2 ) 3 N(R’)R”、-NR’(CH 2 ) 4 N(R’)R”、-NR’(CH 2 )OR”、-NR’(CH 2 ) 2 OR”、-NR’(CH 2 ) 3 OR”、-NR’(CH 2 ) 4 OR”、-NR’CH(CH 2 CH 3 )R”、-NR’CH 2 C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH 3 )C(O)N(R’)R”、NR’CH(CF 3 )C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH 2 CH 3 )C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH(CH 3 ) 2 )C(O)N(R’)R”、-NR’CH(C(CH 3 ) 3 )C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH 2 CH(CH 3 ) 2 )C(O)N(R’)R”、-NR'CH(CH 2 OR 8 )C(O)N(R')R”または-NR’CH(CH 2 CH 2 N(Me) 2 )C(O)N(R’)R”。
（項目６９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Q がチオフェニル、Z が一つの結合、そしてJ Q が、-CON(R’)R 8 N(R’)R”、-C(O)OR”、-NR’COR 8 R”、-C(O)N(R’)R”もしくは-NR
’COR” である、化合物。
（項目７０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 1 およびR 2 が水素である、化合物。
（項目７１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R 3 が水素、もしくは塩素である、化合物。
（項目７２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、R” が水素、最大で 6 個のR 7 の発生により随意的に置換されたC 1-6 脂肪鎖基より選択されるか、もしくはR”が以下の構造より選択される環構造であるか：

もしくは2 個のR ’ が、それらが結合している窒素と共に、以下の構造より選択される、
随意的に置換された3から 10 員環単環、もしくは二員ヘテロシクリルを形成し：

ここで y は0、1 、2 、もしくは 3 であり、各々のR ７ は、独立してR’、 -CH 2 R’、
ハロゲン、CH 2 CH、シアノ基-CN、ニトロ基 -NO 2 、-N(R’) 2 、 -CH 2 N(R’) 2 、-OR’、-CH 2 OR’、-SR’、 -CH 2 SR’、 -COOR’、 -COR’、 -NR 9 COR’、-NR 9 COOR’、-CON(R’) 2
、 -SO 2 N(R’) 2 、-NR 9 SO 2 R’、-CONR 9 (CH 2 ) 2 N(R 9 )R’、-CONR 9 (CH 2 ) 3 N(R 9 )R’ 、 -CONR 9 (CH 2 ) 4 N(R 9 )R’、-O(CH 2 ) 2 OR’、O(CH 2 ) 3 OR’、O(CH 2 ) 4 OR’、-O(CH 2 ) 2 N(R 9 )R’、-O(CH 2 ) 3 N(R 9 )R’、-O(CH 2 ) 4 N(R 9 )R’、-NR 9 CH(CH 2 OH)R’、-NR 9 CH(CH 2 CH 2 OH)R’、-NR 9 (CH 2 )R
’、-NR 9 (CH 2 ) 2 R’、-NR 9 (CH 2 ) 3 R’、-NR 9 (CH 2 ) 4 R’、-NR 9 (CH 2 )N(R 9 )R’、-NR 9 (CH 2 ) 2 N(R 9 )R’、-NR 9 (CH 2 ) 3 N(R 9 )R’、-NR 9 (CH 2 ) 4 N(R 9 )R’、-NR 9 (CH 2 )OR’、-NR 9 (CH 2 ) 2 OR’、-NR 9 (CH 2 ) 3 OR’、もしくは-NR 9 (CH 2 ) 4 OR’であり、R 9 は水素、もしくはR 6 である、化合物。
（項目７３）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、J Q が、水素、ハロゲン、OCF 3 、R''、シアノ基 -CN 、ニトロ基-NO 2 、もしくはC 1-4 ハロゲン化脂肪鎖である、化合物。
（項目７４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、J Q が、-V-R” 、-V-CN 、-V- NO 2 、もしくは-V-(C 1-4 ハロゲン化脂肪鎖)である、化合物。
（項目７５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、V がC 1-6 アルキルであり、最大で 2 個のメ
チレン単位が G V で置換されており、G V は-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO 2 -、 -OC(O)- 、-C(O)-、-C(O)NH- 、-C(O)NR-、-NHCO-、 もしくは -NRCO- より選択される、化合物。
（項目７６）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、V がC 1-6 アルキルであり、G V で置換されて
いるメチレン単位をもたない、化合物。
（項目７７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、V がメチレンである、化合物。
（項目７８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、V が 2 個のJ V 基で置換されているか；
a)J V がC 1-3 アルキルであるか、または
b)2 個のJ V 基が、それらが結合しているメチレン単位と共に、3から 6 員環のシクロアルキル環を形成している、化合物。
（項目７９）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、一つのメチレン単位がG V で置換されている、化合物。
（項目８０）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、Vが C 1 アルキルであり、一つのメチレン単位がG V で置換されている、化合物。
（項目８１）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、G V が直接 R” と結合している、化合物。
（項目８２）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物で、J V が、ハロゲン、アミノ基 -NH 2 、ニトロ基
-NO 2 、シアノ基-CN 、水酸基 -OH 、C 1 - 3 アルキル、 C 1 - 3 ハロアルキル、C 1 - 3 ハロア
ルコキシ、-O-(C 1 - 3 アルキル)、-NH-(C 1 - 3 アルキル)、-N(C 1 - 3 アルキル) 2 、-C(=O)O(C 1 - 3 アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)(C 1 - 3 アルキル)、-C(=O)H、-OC(=O)(C 1 - 3 アルキル)、-NC(=O)(C 1 - 3 アルキル)、もしくはオキソより選択される、化合物。
（項目８３）
表 1 より選択された化合物。
（項目８４）
表 2 より選択された化合物。
（項目８５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは溶剤を含む、医薬品組成物。
（項目８６）
上記項目に記載の組成物で、さらに化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患治療薬、骨折治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス剤、血液障害治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された医薬品のひとつを含んでいる、組成物。
（項目８７）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくはその化合物を含む組成物と、生物試料を接触することを含む、該生物試料中におけるROCK キナーゼ活性を阻害する方法。
（項目８８）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくは該化合物を含む組成物を、患者に投与することにより、該患者におけるROCK キナーゼ活性を阻害する方法。
（項目８９）
患者において、増殖障害、心筋障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植による症状、炎症性疾患、免疫系疾患、ウイルス性疾患、もしくは骨障害より選択された症状や疾患を、治療もしくは重篤度を緩和する方法であって、上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくは該化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目９０）
化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、循環器疾患治療薬、骨折治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス剤、血液障害治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された追加的な医薬品を、前記患者に投与する付加的な処置を含む、上記項目のうちの何れかに記載の方法であって、ここで該追加的な医薬品は、治療されるべき疾患に対して適切なものであり、該医薬品を含む組成物は、該組成物と一緒に単位投薬形態として投与されるか、または複数投薬形態として該組成物とは別個に投与される、方法。
（項目９１）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、症状、もしくは障害は、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD) 、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン氏病、パ
ーキンソン病、エイズによる認知症、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症(MS) 、
総合失調症、心筋肥大症、血管平滑筋増殖症、虚血再還流内障害、脳梗塞、禿頭、癌、肝肥大、高血圧、循環器疾患、心肥大、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環器障害、早産、動脈硬化、血管痙攣、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、網膜症、緑内障、勃起不全(ED)、エイズ、骨粗しょう症、クローン病、大腸炎、神経突起伸長、もしくはレイノー病である、方法。
（項目９２）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、症状、もしくは障害は、高血圧、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋増殖症、心筋肥大症、悪性腫瘍、虚血再還流内障害、平滑筋機能不全、クローン病、大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、良性前立腺肥大、心肥大、血管周囲線維症、もしくは動脈硬化である、方法。
（項目９３）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、症状、もしくは障害は、動脈硬化、高血圧、勃起不全(ED) 、虚血再還流内障害、脳梗塞、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、心
肥大、もしくは緑内障である、方法。
（項目９４）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくはその化合物を含む組成物と、生物試料を接触させることを含む、該生物試料中におけるJAKキナーゼ活性を阻害する方法。
（項目９５）
上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくはその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、該患者におけるJAKキナーゼ活性を阻害する方法。
（項目９６）
患者において、増殖障害、心筋障害、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植による症状、炎症性疾患、骨髄増殖性疾患、もしくは免疫系疾患より選択された症状や疾患を、治療もしくは重篤度を緩和する方法であって、上記項目のうちの何れかに記載の化合物、もしくはその化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
（項目９７）
化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された追加的な医薬品を、患者に投与する付加的な処置を含む、上記項目のうちの何れかに記載の方法であって、ここで該追加的な医薬品は、治療されるべき疾患に対して適切なものであり;該追加的な医薬品は、該組成物と共に投与される、方法。
（項目９８）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、もしくは障害は、アレルギー性、もしくはI 型過敏症反応、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン氏病、パーキンソン病、エイズによる認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリック病)、多発性
硬化症(MS) 、総合失調症、心筋肥大症、虚血再還流内障害、脳梗塞、禿頭、移植片拒絶
反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、固形悪性腫瘍、悪性血液疾患、白血病、もしくはリンパ腫である、方法。
（項目９９）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、もしくは障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を合併する骨髄様化生症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、および全身性肥満細胞症からなる群より選択された骨髄増殖症候群である、方法。
（項目１００）
上記項目のうちの何れかに記載の方法で、前記疾患、もしくは障害は、喘息、もしくは移植片拒絶反応である、方法。
（発明の概要）
本発明の化合物、および本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物は、既に、プロテインキナーゼ阻害剤、具体的にはJAKファミリーキナーゼ阻害剤、およびROCKファミ
リーキナーゼ阻害剤として有効であることが示されている。これらの化合物は、以下の一般構造Iを有するか、もしくはその薬学的に許容される塩であり、R1、R2、R3、 Z およ
び Q は、以下のように定義される。

これらの化合物、およびこれらの薬学的に許容される組成物は、移植片拒絶反応、関節リューマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、固形腫瘍、白血病やリンパ腫などの悪性血液疾患、骨髄増殖症候群、高血圧症、脳血管攣縮、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、勃起不全、緑内障、血管平滑筋増殖、心筋肥大、悪性腫瘍、虚血/再かん流により誘導され
た傷害、内皮機能不全、クローン病、大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、動脈硬化症、心臓肥大、および血管周囲線維症を含む様々な障害の治療や重篤度の緩和に有効である。
また、本発明により提供される化合物は、生物学的、および病理学的現象におけるキナーゼの研究、これらのキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規キナーゼ阻害剤の比較評価においても有用である。
（発明の詳細）
定義、および一般用語
本記載において、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。本発明のため、化学元素は、元素周期表、化学情報検索サービス機関 (CAS) 版、および1994 年物理化学ハンドブック第75判に基づいて特定される。更に、有機化学の一般則は、ThomasSorrell著「有機化学」(UniversityScience Books, Sausalito: 1999)、および Smith, M.B. 、March, J.共編による第5 編「Marchの応用有機化学」(John Wiley & Sons, New York: 2001) に記述され、これらの全体の内容は、参照することにより本記載に含まれる。
ここで記載されているように、本発明の化合物は、上記に図示されているような、もしくは本発明の特定の部類、部分集合、もしくは種類として例示されるひとつ、もしくはそれ以上の置換基で随意に置換される。当然のことながら、「随意に置換される」という語句は、「置換される、もしくは非置換である」と同じ意味として使用される。通例、用語「随意に」の有無に関わらず、用語「置換される」は、提示された構造中のひとつ、もしくはそれ以上の水素ラジカルを、特定の置換基ラジカルと交換することを言及する。特に明記しない限り、随意に置換される置換基は、その基の各々の置換可能な全ての位置に置換基を有している。提示された構造中の複数の位置が、特定の置換基より選択されたひとつ以上の置換基により置換される場合、その置換基は各々の位置において同じであってもよいし、もしくは異なっていてもよい。
ここで記載されているように、用語「随意に置換される」が表に前置されている場合
、前述の用語は、その表中における全ての置換可能な置換基を言及する。置換基ラジカル、もしくは置換基構造が特定されていないか、もしくは「随意に置換される」と定義されていない場合、その置換基ラジカル、もしくは置換基構造は置換されていない。例えば、Xがハロゲンで、C1-3アルキル基、もしくはフェニル基で随意に置換される場合、Xは随意にアルキル基で置換されているか、もしくは随意にフェニル基で置換されているかのいずれかである。同様に、用語「随意に置換される」が、ある表に付随する場合、この用語もまた、特に明記しない限り、その表における全ての置換可能な置換基を言及する。例えば、Xがハロゲン、C1-3アルキル基、もしくはフェニル基であり、Xが随意にJXで置換される場合、C1-3アルキル基、およびフェニル基の両者は、随意にJXで置換されている。当業者には明白であるが、水素、ハロゲン、NO2、CN、NH2、OH、もしくは OCF3などの置基は、置換可能な基ではないため含まれない。
本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、もしくは化学的に適切な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」は、ここで記載されているように、その化合物を生産、検出、好ましくはその化合物の回収、精製、および本明細書中に開示されるひとつ、もしくはそれ以上の目的を遂行するために利用される条件下において、実質上変化しない化合物を言及する。幾つかの実施例において、安定な化合物、もしくは化学的に適切な化合物とは、湿気、もしくはそのほかの化学反応条件の非存在下において、40°C、もしくはそれ以下の温度において、少なくとも一週間は安定な物質である。
用語「脂肪族」、もしくは「脂肪族基」は、ここで記載されているように、完全に飽和しているか、もしくは非飽和単位をひとつ、もしくはそれ以上含んでいる直鎖 (即ち非分枝鎖)、もしくは分枝鎖、置換、もしくは非置換炭化水素鎖を指す。特に明記しない限り
、脂肪族基は1-20 個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1-10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は1-8個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は1-6個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態において、脂肪族基は1-4個の脂肪族炭素原子を含む。適切な脂
肪族基は、これに限定されないが、直鎖、もしくは分枝鎖、置換、もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基を含む。さらにほかの脂肪族基の実施形態には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、および二級ブチルが含まれる。
用語「脂環式」(もしくは「炭素環」、もしくは「シクロアルキル」)は、完全に飽和しているか、もしくは芳香環ではない、分子中の他の分子と一点を介して結合している非飽和単位をひとつ、もしくはそれ以上含んでいる単環式C3-C8炭化水素、もしくは二環式C8-C12 炭化水素を言及し、前述の二環系における個々の環はいずれも3-7 員環である。適
切な脂環式基は、これに限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む。脂環式基のさらなる例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、およびシクロへプテニルを含む。
本明細書中に記載されている用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族
」、もしくは「複素環式」は、単環式、二環式、もしくは三環式系を言及し、その系におけるひとつ、もしくはそれ以上の環は独立して選択されたヘテロ原子を含み、そしてその環は完全に飽和しているか、もしくは芳香環ではない、分子中の他の分子と一点を介して結合している非飽和単位をひとつ、もしくはそれ以上含んでいる。幾つかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環脂肪族」、もしくは「複素環式」基は、3から14員環を有し、その中のひとつ、もしくはそれ以上の環は、酸素、硫黄、窒素、もしくは燐より独立して選択されたひとつのヘテロ原子を含み、その環系における各々の環は3から7員環を含む。
複素環の例としては、これに限定されないが、以下の単環系：2-テトラヒドロフラニ
ル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、および以下の二環系：3-1H-ベンズイミダゾール-2-オン、3-(1-アルキル)-ベンズイミダゾール-2-オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオレン、ベンゾチチアン、および1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンを含む。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、もしくは燐、またはシリコンの何れの酸化型をも含む酸素、硫黄、窒素、もしくは燐、またはシリコン、何れの塩基性窒素の四級型、もしくは、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中の窒素、例えばピロリジニル中のNH 、もしくは例えばN-置換ピロリジニル中のNR+などの複素環中の置換窒素を指す。
本明細書中に記載されている用語「不飽和」は、ひとつ、もしくはそれ以上の不飽和
単位を有する部位を指す。
本明細書中に記載されている用語「アルコキシ」、もしくは「チオアルコキシ」は、
既に定義されたように、主炭素鎖と、酸素原子 (「アルコキシ」)、もしくは硫黄原子(「チオアルコキシ」) を介して結合したアルキル基を言及する。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によりひとつ、もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、もしくはアルコキシを指す。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素を指す。
用語「アリール」は、単独、もしくは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」にみられるような、大きな部分の一部に使用される場合は、合計6から 14 員環を含む単環式、二環式、および三環式炭素環系を言及し、その環系において少なくともひとつの環は芳香環であり、かつ各々の環は3から7員環を有し、分子中の他の分子と一点を介して結合している。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同じ意味で使用される。アリール環の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、単独、もしくは「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロ
アリールアルコキシ」にみられるような、大きな部分の一部に使用される場合は、合計 5から 14 員環を含む単環式、二環式、および三環式炭素環系を言及し、その環系において少なくともひとつの環は芳香環であり、少なくともひとつの環はひとつ、もしくはそれ以上のヘテロ原子を含み、かつ各々の環は3から7員環を有し、分子中の他の分子と一点を介して結合している。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、もしくは用語「ヘテロ芳香環」と同じ意味で使用される。
ヘテロアリール環のその他の例には、以下の単環系：2-フラニル、3-フラニル、N-イ
ミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば5-テトラゾリル)、トリアゾリル (例えば2-トリアゾリル、および5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル
、ピラゾリル(例えば2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、および以下の二環系：ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば2-キノリニル、3-キノリニル
、4-キノリニル)、およびイソキノリニル (例えば1-イソキノリニル、3-イソキノリニル
、もしくは4-キノリニル)を含む。
幾つかの実施形態において、アリール基 (アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)、もしくはヘテロアリール基 (ヘテロアラルキル、ヘテロアリール
アルコキシなどを含む)は、ひとつ、もしくはそれ以上の置換基を有する。ひとつのアリ
ール基、もしくはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上における適切な置換基は、以下にJQ、JR、JV、JU、およびJXの定義で記載されたものの中から選択される。その他の適切な置換基は、ハロゲン；-R°；-OR°；-SR°；1,2-メチレンジオキシ；1,2-エチレンジオキシ；R°で随意に置換されたフェニル；R°で随意に置換されたO-フェニル；R°で随意に置換された-(CH2)1-2-フェニル；R°で随意に置換された-CH=CH-フェニル；ニトロ基 -NO2；シアノ基-CN；-N(R°)2；-NR°C(O)R°；-NR°C(S)R°；-NR°C(O)N(R°)2；-NR°C(S)N(R°)2；-NR°CO2R°；-NR°NR°C(O)R°；-NR° NR°C(O)N(R°)2；-NR°NR°CO2R
°；-C(O) C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-CO2R°；-C(O)R°；-C(S)R°；-C(O)N(R°)2；-C(S)N(R°)2；-OC(O)N(R°)2；-OC(O)R°；-OC(O)R°；-C(O)N(OR°)R°；-C(NOR°)R°；-S(O)2R°；-S(O)3R°；-S(O)2N(R°)2；-S(O)R°；-NR°SO2N(R°)2；-NR°SO2R°；-N(OR°)R°；-C(=NH)-N(R°)2；もしくは-(CH2)0-2NHC(O)R°を含み、各々のR°には独
立して、水素、随意に置換されたC1-6脂肪族、置換されていない5 から 6 員環へテロア
リール、もしくは複素環、フェニル、-O-フェニル、もしくは-CH2-フェニルより選択され、もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR°基が結合した原子と一緒にな
って、二つの独立したR°は、5 から 8 員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または3 から 8 員環シクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環、も
しくはヘテロシクリルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1個から3個のヘテロ原子を有する。R° の脂肪族基内における随意的な置換基は、NH2、NH(C1-4脂肪
族)、N(C1-4脂肪族) 2 、ハロゲン、CH1-4 脂肪族 、水酸基、O(C1-4脂肪族)、ニトロ基-NO2 、シアノ基 -CN、カルボキシル基 -CO2H 、CO2(C1-4脂肪族)、O(ハロゲン化C1-4脂
肪族) 、もしくはハロゲン化C1-4 脂肪族より選択され、前述のR°のC1-4脂肪族基の各々は置換されていない。
幾つかの実施形態において、脂肪族基、もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香環性複素環はひとつ、もしくはそれ以上の置換基を含んでいる。脂肪族基、もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香環性複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール、もしくはヘテロアリール基の不飽和炭素については上記に列挙されたものから選択され、それ以外にもさらに=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2 (アルキル)、=NNHSO2(アルキ
ル)、もしくは=NR*が含まれ、各々のR* は水素、もしくは随意的に置換されたC1-6 脂肪
族から独立して選択される。R* の脂肪族基内における随意的な置換基は、NH2、NH(C1-4
脂肪族)、N(C1-4 脂肪族) 2 、ハロゲン、CH1-4 脂肪族 、水酸基、O(C1-4脂肪族)、ニトロ基-NO2 、シアノ基 -CN、カルボキシル基 -CO2H 、CO2(C1-4脂肪族)、O(ハロゲン化C1-4脂肪族)、もしくはハロゲン化C1-4 脂肪族より選択され、前述のR*のC1-4脂肪族基の
各々は置換されていない。
幾つかの実施形態において、非芳香環性複素環の窒素上の随意的な置換基は、-R+、-N(R+)2 、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2、もしくは-NR+SO2R+を含み、R+ は水素、随意に置換されたC1-6脂肪族、随意に置換されたフェニル、随意に置換された-O-フェニル、随意に置換された-CH2-フェニル、随意に置換された-(CH2)1-2-フェニル；随意に置換された-CH=CH-フェニル；もしくは酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択された1個から4個のヘテロ
原子を有する5 から6 員環へテロアリール環、または複素環であるか、もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR+基が結合した原子と一緒になって、二つの独立したR+は、5から 8 員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または3 か
ら8 員環シクロアルキル環を形成し、このヘテロアリール環、もしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された1個から3 個のヘテロ原子を有する
。R+の脂肪族基内、もしくはフェニル環における随意的な置換基は、NH2、NH(C1-4脂肪族)、N(C1-4脂肪族) 2 、ハロゲン、CH1-4 脂肪族 、水酸基、O(C1-4脂肪族)、ニトロ基-NO2 、シアノ基 -CN、カルボキシル基 -CO2H 、CO2(C1-4脂肪族)、O(ハロゲン化C1-4脂肪族)、もしくはハロゲン化C1-4 脂肪族より選択され、前述のR+のC1-4脂肪族基の各々は
置換されていない。
上記に詳述されたように、幾つかの実施形態において、二つの独立したR° (もしくはR+ 、または本明細書中に定義されるその他の何れの類縁体)は、5 から 8 員ヘテロシク
リル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または3から8 員環シクロアルキル環を形
成するように各々の変数が結合している原子と一緒になる。二つの独立したR° (もしく
はR+ 、または本明細書中に定義されるその他の何れの類縁体)が、各々の変数が結合した原子と一緒になった際に形成される典型的な環は、これに限定されないが、以下のものを含む：a)二つの独立したR°(もしくはR+、または本明細書中に定義されるその他の何れ
の類縁体) が同一原子と結合し、その原子と一緒になって、二つのR°が窒素原子と一緒
になってピペリジン-1-イル基、ピペラジン-1-イル基、もしくはモルホリン-4-イル基を
形成するような、例えばN(R°)2；およびb)二つの独立したR° (もしくはR+ 、または本
明細書中に定義されるその他の何れの類縁体) が異なる原子と結合し、これらの原子の両方と一緒になって環を形成する場合で、例えば、フェニル基は二つのOR°

で置換され、これら二つのR° は、それらが結合した酸素原子と一緒になって、融合した酸素含有６員環：

を形成する。
当然のことながら、その他の様々な環構造も、二つの独立したR° (もしくはR+ 、または本明細書中に定義されるその他の何れの類縁体) が、各々の変数が結合した原子と一緒になった際に形成され、上述の例は、限定を目的とするものではないことが認識される。
幾つかの実施形態において、アルキル鎖、もしくは脂肪鎖は、他の原子、もしくは基をその構造中に随意的に含んでいる。これは、アルキル鎖、もしくは脂肪鎖のメチレン単位が、随意的に他の原子、もしくは基で置換されていることを指す。このような原子や基の例には、これらに限定されないが、-NR-、 -O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NR-、-C(=N-CN) 、 -NRCO- 、 -NRC(O)O- 、 -SO2NR- 、 -NRSO2-
、-NRC(O)NR- 、 -OC(O)NR- 、 -NRSO2NR- 、 -SO- 、 もしくは -SO2- が含まれ、Rは、本明細書中に定義されている。特に明記しない限り、随意的な置換により、化学的に安定な化合物が形成される。随意的な割り込みは、側鎖内、および側鎖のいずれかの末端；すなわち結合点、もしくは/または結合末端の両方でおこる。二つの随意的な置換はまた、
それが化学的に安定な化合物を形成する限りは、側鎖内においてお互いに隣接できる。その置換、もしくは割り込みが末端でおこる場合、特に明記しない限り、置換される原子はその末端で水素と結合する。例えば、-CH2CH2CH3が随意的に-O-により割り込まれる場合、割り込みの結果生じる化合物は -OCH2CH3、- CH2OCH3、もしくは-CH2CH2OH である。
本明細書中に記述されているように、置換基より、多環系中の一つの環の中心に引かれる一本の結合線 (下図参照) は、その多環系中のいずれかの環において、置換基による、置換可能な全ての部位における置換を表している。例えば、図a は、図bに示される可能な全ての部位における置換を表している。

これは、下図において破線で示される随意的な環系と融合した多環系においても適用される。例えば、図 c において、X は環 A 、および環 B の両方における随意的な置換基
である。

しかし、多環系における二つの環の各々に、各々の環の中心から異なる置換基に対して線が引かれる場合、特に明記しない限り、各々の置換基はその線により引かれる環とのみ結合することを表す。例えば、図d において、Y は環 A のみに対する随意的な置換基であり、X は環 B のみに対する随意的な置換基である。

特に明記しない限り、本記載中に表記される構造は、全ての構造異性体 (例えば、光学異性体、ジアステレオマー、幾何学異性体、もしくは立体配座異性体)；例えば、各々の
不斉中心における R 、および S 配置、(Z)、および(E) 二重結合異性体、および (Z) 、および (E) 立体配座異性体を含む。それ故、単一の立体化学異性体と同様、本発明の化
合物の光学的、ジアステレオマー、および幾何学的(もしくは立体配座的)混合物も、本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本記載中に表記される構造は、ひとつ、もしくはそれ以上の、同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含む。例えば、構造が同一であるが、その水素がジュウテリウム、もしくはトリチウムにより置換された化合物、もしくはその炭素が13C-、もしくは14C- で濃縮された化合物もまた、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的実験における分析用試薬、もしくはプローブとして有用である。
本発明の化合物の詳細
本発明は化学式Iの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩に関するものであり、

Q は窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された0から3 個のヘテロ原子を有する3 から 8
員環性の飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和の単環；もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された 0 から6 個のヘテロ原子を有する8から12 員環性の二環であり、さら
に Q は 1 から 10 個の JQ により随意的に置換されており；
Z は NH 、N(C1-3脂肪鎖)、もしくはC=CH2 による結合；
R1 は各々のR1が随意的に1から 3 個の J により置換された -(C1-２脂肪鎖)p-R4であり
；
R2 は各々のR1が随意的に1から 3 個の J により置換された -(C1-２脂肪鎖)d-R5であり
；
R3 はハロゲン、シアノ基-CN、ニトロ基 -NO2 、もしくは -(U)m-X であり、ここでUはC1-6脂肪鎖であり、最大で2個までのメチレン単位が随意的に、かつ独立して GU により置換され、U は随意的に1から 4 個の JU により置換されており；Xは水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2 、S(O)R、SO2R 、C1-4ハロゲン化脂肪鎖、もしくはC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員のヘテロアリール、5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された基であり；その基は随意的に1 から 4 個の JX により置換さ
れており；GUは-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR- 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、-NRC(O)O-
、-SO2NH-、-SO2NR- 、-NHSO2- 、 -NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、
-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH- 、 -OC(O)NR- 、-NHSO2NH- 、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、 -SO- 、 もしくは -SO2- であり；
R4 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN、アミノ基 -NH2 、ニトロ基 -NO2 、-CF3、C1-3脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH3、-OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3、-NC(=O)CH3、もしく
は 水酸基 -OH であり；
R5 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN、アミノ基 -NH2 、ニトロ基 -NO2 、-CF3、C1-3脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH3、-OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3、-NC(=O)CH3、もしく
は 水酸基 -OH であり；JQ はハロゲン、-OCF3、-(Vn)-R”、-(Vn)-CN、-(Vn)- NO2、もしくは -(Vn)-(C1-4ハロゲン化脂肪鎖)であり、JQは水素ではなく；
V はC1-10脂肪鎖であり、最大で3個までのメチレン単位が GV により置換され、ここでGV
は -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、-CO2-、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-
、 -C(O)NR- 、-C(=N-CN) 、 -NHCO- 、-NRCO- 、-NHC(O)O-、 -NRC(O)O- 、-SO2NH-、
-SO2NR-、-NHSO2- 、 -NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR- 、-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR- 、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR- 、 -SO- 、
もしくは-SO2- より選択され；V は随意的に1 から 6 個の JVにより置換されており；
R” は水素、もしくは随意的にC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員のヘテロアリール、もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR” 基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR” 基は、独立して、かつ随意的に1 から 6 個の JR により置換されて
おり；
R は随意的にC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10 員のヘテロアリール、もしくは5から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR基が結合した原子と一緒になって、二つのR基は、随意的に置換された3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換されたR 基は
、独立して、かつ随意的に1 から 4 個の JR により置換されており；
JV 、JU、JX、およびJR は、各々がハロゲン、L 、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2、-(Ln)-SR’、-(Ln)-OR’ 、-(Ln)-(C3-10脂環式)、-(Ln)-(C6-10アリール)、-(Ln)-(5から 10
員のヘテロアリール) 、-(Ln)-(5から 10 員のヘテロシクリル) 、オキソ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ハロアルキル、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3 、-CO2R’、-CO2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、もしくは-NC(O)R’より独立して選択され；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のJV、JU、JX、およびJR 基が結合した原子と一緒になって、二つのJV 、JU、JX、もしくはJR基は、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された5 から 7 員環を形成し；
R’ は水素、もしくはC1-6脂肪鎖であり；もしくは、各々のR’基が結合した原子と一緒
になって、二つのR’基は、随意的に3 から 6 員の脂環式、もしくはヘテロシクリルを形成し、その脂肪鎖、脂環、もしくはヘテロシクリルはR* 、-OR* 、-SR*、-NO2、 -CF3
、-CN 、-CO2R* 、-COR*、-OCOR* 、-NHCOR* で随意的に置換されており、ここでR*は水
素、もしくはC1-6脂環鎖であり；
L は最大で3 単位のメチレン基が-NH-、-NR6- 、 -O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR6- 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NR6CO-、-NHC(O)O- 、-NR6C(O)O-、-SO2NH- 、 -SO2NR6-、-NHSO2-、 -NR6SO2-、-NHC(O)NH- 、-NR6C(O)NH-、-NHC(O)NR6-、-N R6C(O)NR6-、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR6- 、-NHSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、 -SO- 、 もしくは -SO2- で置換されたC1-6脂肪鎖で
あり；
R6 はC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員のヘテロアリール、もしく
は5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の各々のR6基が結合した原子と一緒になって、二つのR6基は、3から 8
員ヘテロシクリルを形成し；
J はハロゲン、メトキシ基OCH3、水酸基 OH 、ニトロ基 NO2 、アミノ基 NH2 、SCH3、NCH3、シアノ基-CN 、非置換C1-2脂肪鎖であり；二つのJ は、それらが結合した炭素と共
にシクロプロパン環、もしくはC=O を形成し；
m 、n 、d 、および p は、各々独立して0、もしくは 1 であり；
R1 、R2、およびR3が水素であり、 Z が結合である場合、 Q は

ではなく、ここでX は-NH-tBu 、-NH-フェニル、もしくはフェニル基であり；
R1 およびR2が水素であり、R3が水素、COOEt 、もしくは COOH であり、Z が結合である
場合、 Q は

ではなく；
R1 がヨウ素、R2が水素、R3が臭素であり、Z が NHである場合、 Q は

ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2が水素、塩素、フッ素、メチル基、もしくは CF3であり、Z
がNHである場合； Q は2-フルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2が水素、もしくはメチル基であり、Z がNHである場合、 Q
は2,6-フルオロ-4- アミノフェニル、

ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2がメチル基であり、Z がNHである場合、 Q は

ではなく；
R1 、R2、およびR3、が水素であり、Z がNHである場合； Q は3,5-ジフルオロフェニル、4-アミノフェニル、4- ニトロフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2-クロロ-4-ニトロフェニル、3,4-メトキシフェニル、

ではなく；
R1 およびR2が水素であり、R3がC(=O)NH2 であり、Z がNHである場合、Qは2-エチルフェニルではなく；
R1 、R2、およびR3、が水素であり、Z がNCH3 である場合；Q は非置換フェニル、2-フ
ルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではない。
他の実施形態において、本発明は化学式 I-a の化合物、もしくはその薬学的に許容さ
れる塩を提供し、

ここでQ 、R1、R2、およびR3 は上述の化学式 I において定義されたとおりであり、R1
、R2、およびR3、が水素である場合、 Q は

ではなく、ここでX は-NH-tBu 、-NH-フェニル、もしくはフェニル基であり；
R1 およびR2が水素であり、R3が水素、COOEt 、もしくは COOH である場合、 Qは

ではない。
他の実施形態において、本発明は化学式 I-b の化合物、もしくはその薬学的に許容さ
れる塩を提供し、

ここでQ 、R1、R2、およびR3 は上述 において定義されたとおりであり、
Z’ はNH 、N (C1-3脂肪鎖)、もしくは C=CH2 であり；
R1 がヨウ素、R2が水素、R3が臭素であり、Z’ が NHである場合、 Q は

ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2が水素、塩素、フッ素、メチル基、もしくは CF3であり、Z
‘がNHである場合； Q は2-フルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2が水素、もしくはメチル基であり、Z’ がNHである場合、Q
は2,6-フルオロ-4- アミノフェニル、
ではなく；
R1 およびR3が水素であり、R2がメチル基であり、Z ‘がNHである場合、 Q は

ではなく；
R1 、R2、およびR3、が水素であり、Z ‘がNHである場合； Q は3,5-ジフルオロフェニル、4-アミノフェニル、4- ニトロフェニル、2-クロロ-4-アミノフェニル、2-クロロ-4-ニトロフェニル、3,4-メトキシフェニル、

ではなく；
R1 およびR2が水素であり、R3がC(=O)NH2 であり、Z’ がNHである場合、Qは2-エチルフェニルではなく；
そして、R1、R2、およびR3 、が水素であり、Z’ がNCH3 である場合；Q は非置換フェ
ニル、2-フルオロ-4-アミノフェニル、2-フルオロ-4-ニトロフェニル、もしくは

ではない。
本発明の一実施形態において、p は 0 である。他の実施形態において、R1 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN 、アミノ基 -NH2、ニトロ基-NO2 、-CF3 、メチル基、-NCH3、-OCH3 、もしくは水酸基-OH である。また、他の実施形態において、R1は水素、ハロゲン、もしくは-CF3 である。他の実施形態において、R1は水素である。
一実施形態において、d は 0 である。他の実施形態において、R2は水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、アミノ基 -NH2、ニトロ基-NO2 、-CF3 、メチル基、-NCH3、-OCH3 、もしくは水酸基-OH である。また、他の実施形態において、R2は水素、ハロゲン、もしく
は-CF3 である。他の実施形態において、R2は水素である。
一実施形態において、R1 、およびR2 は両方とも水素である。
他の実施形態において、m は 0 であり、R3は水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2 、もしくはXである。また、他の実施形態において、R3は水素、ハロゲン、もしくは C1-3 脂肪鎖である。他の実施形態において、R3は水素、もしくは塩素である。
ある異なる実施形態において、m は 1 で、U は随意的に置換されたC1-3 脂肪鎖であり、最大で 2 個までのメチレン単位が 0 から2個のGU基により置換される。他の実施形態において、GU は -NH- 、-NR- 、 -O- 、-CO2-、-OC(O)-、もしくは -C(O)- より選択される。また他の実施形態において、X は水素、C1-6脂肪鎖、ハロゲン、シアノ基-CN、ニ
トロ基 -NO2 、S(O)0-2R 、C1-4ハロアルキルより選択される。さらに他の実施形態にお
いて、Xは水素、C1-6 アルキル、もしくはハロゲンである。他の実施形態において、X は水素、もしくは塩素である。また他の実施形態において、R1、およびR2は水素であり、R3 は水素、もしくは塩素である。
一実施形態において、Z は一つの結合であり、R3は水素、塩素、臭素、フッ素、シアノ基 -CN 、-COOH 、-COOMe 、アミノ基-NH2、-N(R’)2、ニトロ基 -NO2 、-OR’ 、-CON(R’)2、-COOR’ 、水酸基-OH 、-SR’ 、-C(R’)2OR’ 、-N(R’)COR’ 、N(R’)C(O)OR’ 、-SO2NH2-、-SO2N(R’)2、もしくはC1-C4 脂肪鎖、C1-C4アルキルオキシ、もしくは-C≡C-C1-C4脂肪鎖より選択され、随意的に置換された基である。他の実施例において、R3は水素、塩素、臭素、シアノ基-CN 、-COOH 、-COOMe 、-CONHR’、-CON(Me)2、-CH2OH、-NO2、-NH2 、もしくは随意的に置換されたC1-C4脂肪鎖より選択される。さらに他の
実施形態において、R3は塩素、臭素、シアノ基 -CN 、もしくは随意的に置換されたC1-C4脂肪鎖より選択される。またさらには、R3は塩素である。
他の実施形態において、JU はハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2、C1-2 ハロアルキル、水酸基-OH、C1-3 アルキル、-O-(C1-2 アルキル)、アミノ基 -NH2 、-NH-(C1-2
アルキル) 、- N(C1-2 アルキル)2 、-O-(C1-2ハロアルキル) 、もしくはオキソより選
択される。
他の実施形態において、JX はハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2、C1-2 ハロアルキル、水酸基-OH、C1-3 アルキル、-O-(C1-2 アルキル)、アミノ基 -NH2 、-NH-(C1-2
アルキル) 、- N(C1-2 アルキル)2 、-O-(C1-2ハロアルキル) 、もしくはオキソより選
択される。
他の実施形態において、Q は1 個から5 個のJQ 基で随意的に置換された5から 10 員環アリール、もしくはヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、Qは1個から5個のJQ 基で随意的に置換された5 から 6 員環アリール、もしくはヘテロアリール環である。
他の実施形態において、Q は以下のものより選択された5 から6 員環である：

他の実施形態において、Q はフェニル (a) 、ピリジル (b) 、ピリミジル (c) 、ピラ
ジニル (d) 、トリアジニル (e) 、もしくはピリダジニル(f)より選択された6 員環であ
る。また他の実施形態において、Qはフェニル (a) 、ピリジル (b) 、ピリミジル (c) である。さらに他の実施形態において、Qは2- ピリジル、4- ピリジル、2,6-ピリミジル、もしくはフェニルである。他の実施形態において、Q が本明細書中で記述されているような場合、R1、およびR2は水素である。他の実施形態において、Qが本明細書中で記述されているような場合、R3は水素、ハロゲン、もしくはC1-6脂肪鎖である。さらに他の実施形態において、R3は水素、もしくは塩素である。さらに他の実施形態において、Qが本明細書中で記述されているような場合、Zは一つの結合である。異なる実施形態において、Qが本明細書中で記述されているような場合、Z はNHである。
他の実施形態において、Q はピラゾリル (h) 、チオフェニル (v) 、フラニル (u) 、
もしくはピロリル (w) より選択された5 員環である。他の実施形態において、Qはピラゾリル (h) 、もしくはチオフェニル(v)である。さらに他の実施形態において、Qが本明細書中で記述されているような場合、R1 、およびR2は水素である。さらに他の実施形態に
おいて、R3は水素、ハロゲン、もしくはC1-6脂肪鎖である。さらに他の実施形態において、R3は水素、もしくは塩素である。さらに他の実施形態において、Qが本明細書中で記述されているような場合、Z は一つの結合である。異なる実施形態において、Q が本明細書中で記述されているような場合、ZはNHである。
他の実施形態において、Q は1 個から5 個のJQ 基で随意的に置換された、飽和、もし
くは部分的に飽和された5から 12 員環系の単環、もしくは二環である。さらに他の実施
形態において、Qは完全に飽和した、もしくは部分的に飽和した5から 12 員環系の単環、もしくは二脂環である。
他の実施形態において、Q は化学式 II で表記される不飽和単環である：

他の実施形態において、Q は完全に飽和した、もしくは部分的に飽和した5 から 6 員
環系の単脂環である。
他の実施形態において、Q は部分的に飽和した5 から 8 員環系のヘテロシクリルであ
る。さらに他の実施形態において、Q は1 個から2 個の窒素を有する、5 から6 員環系のヘテロシクリルである。またさらに他の実施形態において、Q は1 個の窒素を有する。またさらに他の実施形態において、Qは化学式 III で表記される環である：

本発明の他の実施形態において、Z は一つの結合、もしくは NHである。他の実施形態
において、R1、およびR2 は水素である。さらに他の実施形態において、R3は水素、ハロ
ゲン、もしくはC1-6脂肪鎖である。さらに他の実施形態において、R3は水素、もしくは塩素である。本発明の他の実施形態において、環Q の窒素と結合した JQ置換基は-(Vn)-R
”、-(Vn)-CN 、-(Vn)- NO2、もしくは -(Vn)-(C1-4ハロゲン化脂肪鎖)であり、VはC(=O) 、もしくは C(=O)O で、 nは 1 である。
本発明の一実施形態において、各々の JQ は、R”、 -CH2R”、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基-NO2、-COR”、-COR8R”、-N(R’)R”、 -CH2N(R’)R”、 -OR”、-CH2OR”、-SR”、-CH2SR”、 -C(O)OR”、 -NR’COR”、 -NR’COR8R”、-NR’COOR”、-NR’COOR8R”、-CON(R’)R”、 -CON(R’)R8R”、 -SO2N(R’)R”、-SO2N(R’)R8R”、-CON(R’)R8N(R’)R”、-OR8OR”、-OR8N(R’)R”、 -NR’CH(R8)R”、-NR’CH(R8)C(O)OR”、-N(R’)R8R”、-N(R’)R8R”、 -N(R’)R8N(R’)R”、-N(R’)R8OR”、 -NR’CH(R8)R”、-NR’CH2C(O)N(R’)R”、もしくは-NR’CH(R8)C(O)N(R’)R” より独立して選択され
、R8 は水素、もしくは1 から4個の JVで随意的に置換されたC1-6アルキルである。
他の実施形態において、各々のJQ は以下のものの中から独立して選択される：R”、 -CH2R”、ハロゲン、シアノ基-CN、ニトロ基 -NO2 、-N(R’)R”、 -CH2N(R’)R”、 -OR”、-CH2OR”、-SR”、-CH2SR”、 -COOR”, -NR’COR”、 -NR’COCH2R”,-NR’CO(CH2)2R”、-NR’COOR”、-CON(R’)R”、 -SO2N(R’)R”、-CONR’(CH2)2N(R’)R”、-CONR(CH2)3N(R’)R”、-CONR’(CH2)4N(R’)R”、-O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、-O(CH2)2N(R’)R”、-O(CH2)3N(R’)R”、-O(CH2)4N(R’)R”、-NR’CH(CH2OR8)R”、-NR’CH(CH2CH2OR8)R”、-NR’CH(CH3)R”、NR’CH(CF3)R”、-NR’CH(CH3)C(O)OR”、-NR’CH(CF3)C(O)OR”、-NR’(CH2)R”、-NR’(CH2)2R”、-NR’(CH2)3R”、-NR’(CH2)4R”、-NR’(CH2)N(R’)R”、-NR’(CH2)2N(R’)R”、-NR’(CH2)3N(R’)R”、-NR’(CH2)4N(R’)R”、-NR’(CH2)OR”、-NR’(CH2)2OR”、-NR’(CH2)3OR”、-NR’(CH2)4OR”、
-NR’CH(CH2CH3)R”、-NR’CH2C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH3)C(O)N(R’)R”、NR’CH(CF3)C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH(CH3)2)C(O)N(R’)R”、-NR’CH(C(CH3)3)C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R’)R”、-NR'CH(CH2OR8)C(O)N(R')R”or-NR’CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R’)R”。
さらに他の実施形態において、R” は水素、最大で 6 個のR7 により随意的に置換されたC1-6脂肪鎖基より選択されるか、もしくは以下の構造より選択される環構造であるか：

もしくは2 個のR’は、それらが結合している窒素と共に、以下の構造より選択された、
随意的に置換された3から 10 員環単環、もしくは二員ヘテロシクリルを形成し：

ここで y は 0、1、2 、もしくは 3 であり、各々のR’ は、独立してR’、 -CH2R’、
ハロゲン、CH2CH、シアノ基-CN、ニトロ基 -NO2 、-N(R’)2、 -CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、 -CH2SR’、 -COOR’、 -COR’、 -NR9COR’、-NR9COOR’、-CON(R’)2
、 -SO2N(R’)2、-NR9SO2R’、-CONR9(CH2)2N(R9)R’、-CONR9(CH2)3N(R9)R’、-CONR9(CH2)4N(R9)R’、-O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、-O(CH2)2N(R9)R’、-O(CH2)3N(R9)R’、-O(CH2)4N(R9)R’、-NR9CH(CH2OH)R’、-NR9CH(CH2CH2OH)R’、-NR9(CH2)R
’、-NR9(CH2)2R’、-NR9(CH2)3R’、-NR9(CH2)4R’、-NR9(CH2)N(R9)R’、-NR9(CH2)2N(R9)R’、-NR9(CH2)3N(R9)R’、-NR9(CH2)4N(R9)R’、-NR9(CH2)OR’、-NR9(CH2)2OR’、-NR9(CH2)3OR’、もしくは-NR9(CH2)4OR’であり、R9は水素、もしくはR6である。
他の実施形態において、JQ は、水素、ハロゲン、OCF3 、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2、もしくはC1-4ハロゲン化脂肪鎖である。さらに他の実施形態において、JQは、-V-R
”、-V-CN 、-V-NO2 、もしくは -V-(C1-4ハロゲン化脂肪鎖)である。他の実施形態にお
いて、V はC1-6アルキルであり、最大で2 個のメチレン単位がGV で置換されており、GVは -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO2-、-OC(O)- 、-C(O)- 、-C(O)NH- 、-C(O)NR-、-NHCO- 、 もしくは -NRCO- より選択される。さらに他の実施形態において、VはC1-6ア
ルキルであり、GV で置換されているメチレン単位をもたない。さらに他の実施形態にお
いて、V はメチレンである。さらに他の実施形態において、Vは2 個のJV 基で置換されており；JV はC1-3アルキルであるか、もしくは2個のJV基が、それらが結合しているメチレン単位と共に、3から 6 員環のシクロアルキル環を形成している。
他の実施形態において、V の一つのメチレン単位はGVで置換されている。さらに他の実施形態において、Vは C1アルキルであり、一つのメチレン単位はGVで置換されている。他の実施形態において、GVは直接R” と結合している。
他の実施形態において、JV は、ハロゲン、アミノ基 -NH2 、ニトロ基 -NO2 、シアノ
基-CN 、水酸基 -OH 、C1-3アルキル、 C1-3 ハロアルキル、C1-3 ハロアルコキシ、-O-(C1-3アルキル)、-NH-(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、-C(=O)O(C1-3アルキル)、-C(=O)OH、-C(=O)(C1-3アルキル)、-C(=O)H、-OC(=O)(C1-3アルキル)、-NC(=O)(C1-3アルキ
ル)、もしくはオキソより選択される。
本発明の一実施形態において、Z がO 、R1、およびR3 は水素、R２ は水素、もしくは
メチル基の場合、Qは随意的に置換されたフェニルではない。
本発明の他の実施形態において、Z はC=O である。
本発明の一実施形態において、NH 、C=O 、もしくはO および Q は非置換 5 から 7 員環シクロアルキル環より選択される。他の実施形態において、ZはNHである。さらに他の
実施形態において、Qはシクロペンチル環、もしくはシクロヘキシル環である。
他の実施形態において、Z はNH 、C=O 、もしくはO および Q は5 から 7 員環系の飽
和した、部分的に飽和した、もしくは不飽和の、かつ0から 4 個の随意的に置換されたJV
を有する単環より選択される。他の実施形態において、Z はNHである。
他の実施形態において、Q は5 から 10 員性アリール、もしくはヘテロアリールであり、かつ0 から 4 個の随意的に置換された JQ を有し、JQはハロゲン、OCF3、-(Vn)-CN、-(Vn)- NO2、もしくは -(Vn)-(C1-4ハロゲン化脂肪鎖)である。さらに他の実施形態にお
いて、JQ は-(Vn)-R”、VはC2-10脂肪鎖であり、最大で 3 個までのメチレン単位がGV
により置換され、ここでGVは-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR- 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、-NRC(O)O- 、-SO2NH-、-SO2NR- 、-NHSO2- 、 -NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR- 、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR- 、 -SO- 、 もしくは-SO2- より選択され；Vは随意的に1 から 4 個の JVにより置換されている。他の実施形態において、VはC1脂肪鎖であり、最大で1 個のメチレン単位が GV により置換され、ここでGVは-O- 、-S- 、 -CO2- 、-OC(O)- 、-C(O)CO-
、 -C(O)- 、-C(O)NH- 、 -C(O)NR- 、-C(=N-CN)、-NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、 -NRC(O)O-、-SO2NH- 、 -SO2NR-、-NHSO2-、 -NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH- 、-NHC(O)NR- 、-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH-、 -OC(O)NR- 、-NHSO2NH-、-NRSO2NH- 、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、 -SO- 、 もしくは-SO2- より選択される。
さらに他の実施形態において、R” は水素、もしくは随意的に置換した、C1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、ナフチル、5員環系ヘテロアリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、3,5-ピリミジニル、トリアジニル、8から 10 員環系ヘテロアリール、もしくは5 から 10員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異な
る置換基上の、各々のR”基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換した3から 8 員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換したR” 基は、独立して、かつ随意的に1から4 個の JR により置換されている。
他の実施形態において、Z はO 、NH 、N(C1-3脂肪鎖)、S 、CH2 、C=CH2、もしくはC=Oであり；Qは窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された 0 から3 個のヘテロ原子を有す
る3 から 8 員環性の飽和、もしくは部分的に飽和した単環より選択され、Qは 1 から5
個の JQ により随意的に置換されている。
他の実施形態において、本発明の化合物は、表 1 、もしくは表 2 より選択されたもののひとつである。

利用、製剤、および投与
薬学的に許容される組成物
他の実施例において、本発明は化学式 I の化合物からなる薬学的組成物、もしくはそ
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントもしくは溶剤とを含む組成物を提供し、

Q は窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された0から3 個のヘテロ原子を有する3 から 8
員環性の飽和した、部分的に飽和した、もしくは不飽和の単環；もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄より選択された 0から6個のヘテロ原子を有する8 から 12 員環性の二環で
あり；Q は 1 から 10 個の JQ により随意的に置換されており；
Z は一つの結合、O、NH 、N(C1-3脂肪鎖)、S、CH2 、C=CH2 、C=O 、SO、 もしくはSO2
であり；
R1 は各々のR1が随意的に1から 3 個の J により置換された -(C1-２脂肪鎖)p-R4であり
；
R2 は各々のR1が随意的に1から 3 個の J により置換された -(C1-２脂肪鎖)d-R5であり
；
R3 はハロゲン、シアノ基-CN、ニトロ基 -NO2 、もしくは -(U)m-X であり、ここでUはC1-6脂肪鎖であり、最大で2個までのメチレン単位が随意的に、かつ独立して GU により置換され、U は随意的に1から 4 個の JU により置換されており；Xは水素、ハロゲン、シアノ基 -CN 、ニトロ基 -NO2 、S(O)R、SO2R 、C1-4ハロゲン化脂肪鎖、もしくはC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員性ヘテロアリール、5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された基であり；その基は随意的に1 から 4 個の JX により置換さ
れており；GUは-NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR- 、 -C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NRCO- 、-NHC(O)O- 、-NRC(O)O-
、-SO2NH-、-SO2NR- 、-NHSO2- 、 -NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、
-NRC(O)NR- 、-OC(O)NH- 、 -OC(O)NR- 、-NHSO2NH- 、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、 -SO- 、 もしくは -SO2- であり；
R4 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN、アミノ基 -NH2 、ニトロ基 -NO2 、-CF3、C1-3脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH3、-OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3、-NC(=O)CH3、もしく
は 水酸基 -OH であり；
R5 は水素、ハロゲン、シアノ基-CN、アミノ基 -NH2 、ニトロ基 -NO2 、-CF3、C1-3脂
肪鎖、シクロプロピル、-NCH3、-OCH3 、-C(=O)NH2 、-C(=O)CH3、-NC(=O)CH3、もしく
は 水酸基 -OH であり；
JQ はハロゲン、-OCF3、-(Vn)-R”、-(Vn)-CN 、-(Vn)-NO2、もしくは -(Vn)-(C1-4ハロゲン化脂肪鎖)であり、JQは水素ではなく；
V はC1-10脂肪鎖であり、最大で3個までのメチレン単位が GV により置換され、ここでGV
は -NH- 、 -NR- 、 -O- 、-S- 、-CO2-、 -OC(O)- 、 -C(O)CO- 、 -C(O)- 、-C(O)NH-
、 -C(O)NR- 、-C(=N-CN) 、-NHCO-、-NRCO- 、-NHC(O)O-、-NRC(O)O- 、-SO2NH- 、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH- 、-NRC(O)NH- 、-NHC(O)NR- 、-NRC(O)NR-、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH- 、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO- 、 もしくは-SO2-より選択され；V は随意的に1 から 6 個の JVにより置換されており；
R” は水素、もしくは随意的にC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員性ヘテロアリール、もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR” 基が結合した原子と一緒になって、二つのR”基は、随意的に置換した3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換したR” 基は、独立して、かつ随意的に1 から 6 個の JR により置換されており
；
R は随意的にC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員性ヘテロアリール、
もしくは5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR基が結合した原子と一緒になって、二つのR基は、随意的に置換した3から8員ヘテロシクリルを形成し；各々の随意的に置換したR 基は、独
立して、かつ随意的に1 から 4 個の JR により置換されており；
JV 、JU、JX、およびJR は、各々がハロゲン、L 、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2、-(Ln)-SR’、-(Ln)-OR’ 、-(Ln)-(C3-10脂環式)、-(Ln)-(C6-10アリール)、-(Ln)-(5から 10
員ヘテロアリール) 、-(Ln)-(5から 10 員のヘテロシクリル) 、オキソ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ハロアルキル、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3 、-CO2R’、-CO2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’、もしくは-NC(O)R’より独立して選択され；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のJV、JU、JX、およびJR 基が結合した原子と一緒になって、二つのJV 、JU、JX、もしくはJR基は、飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和された5 から 7 員環を形成し；
R’ は水素、もしくはC1-6脂肪鎖であり；もしくは、各々のR’基が結合した原子と一緒
になって、二つのR’基は、随意的に3 から 6 員の脂環式、もしくはヘテロシクリルを形成し、その脂肪鎖、脂環、もしくはヘテロシクリルはR* 、-OR* 、-SR*、-NO2、 -CF3
、-CN 、-CO2R* 、-COR*、-OCOR* 、-NHCOR* で随意的に置換されており、ここでR*は水
素、もしくはC1-6脂環鎖であり；
L は、最大で3 単位のメチレン基が-NH-、-NR6- 、-O- 、-S- 、 -CO2- 、 -OC(O)- 、-C(O)CO- 、-C(O)- 、-C(O)NH-、-C(O)NR6- 、-C(=N-CN) 、 -NHCO- 、 -NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、-SO2NH- 、 -SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH- 、-NR6C(O)NH-、-NHC(O)NR6-、-N R6C(O)NR6-、-OC(O)NH- 、-OC(O)NR6- 、-NHSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO- 、 もしくは -SO2- で置換されたC1-6脂肪鎖であり
；
R6 はC1-6脂肪鎖、C3-10脂環式、C6-10アリール、5から10員性ヘテロアリール、もしく
は5 から 10 員のヘテロシクリルより選択された置換基であり；もしくは、同じか、または異なる置換基上の、各々のR6基が結合した原子と一緒になって、二つのR6基は、3から
8 員ヘテロシクリルを形成し；
J はハロゲン、メトキシ基OCH3、水酸基 OH 、ニトロ基 NO2 、アミノ基 NH2 、SCH3、NCH3、シアノ基-CN 、非置換C1-2脂肪鎖であり；二つのJ は、それらが結合した炭素と共
にシクロプロパン環、もしくはC=O を形成し；
m 、n 、d 、および p は、各々独立して0、もしくは 1 であり；
R1 、R2、およびR3、が水素であり、 Z がNH である場合、 Q は2-エチルフェニルではない。
さらに他の実施形態において、その組成物は、R1 、R2 、およびR3、が水素であり、Z が結合である場合に、Qが

でないような化合物を含まない。
さらに他の実施形態において、その組成物は、R1 、R2 、およびR3、が水素であり、Z が酸素原子である場合に、Qが、3,4-ジアミノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-フルオロ-4-アミノフェニル、3-フルオロ-4-アミノフェニル、2,6-ジフルオロ-4-アミノフェニル、4- ニトロフェニル、4- アミノフェニル；

より選択され、随意的に置換された基で、ここで Cy はフェニル、もしくはピペリジンより選択され、随意的に置換された基；もしくは化学式 X の化合物で、

PYが随意的に置換されたアミノピリミジン基、およびPHがフッ素による一置換、もしくは二置換フェニル基ではないような化合物を含まない。
さらに他の実施形態において、その組成物は、R1 、およびR3 が水素、R2がメチル基、Z がOである場合に、Qが2-フルオロ-4-アミノフェニルではないような化合物を含まない。
さらに他の実施形態において、その組成物は、R1 、R2 、およびR3、が水素であり、Z がNCH3である場合に、Qが非置換フェニルではないような化合物を含まない。
さらに他の実施形態において、その組成物はさらに、化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患治療薬、骨折治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス剤、血液障害治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された医薬品を含んでいる。
他の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは溶剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物量は、生物試料、もしくは患者由来試料中のプロテインキナーゼ、特にJAK ファミリー、もしくは ROCK ファミリーキナーゼを測定可能な程度まで阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の組成物を必要とする患者に対する投与を目的として製剤される。さらに好ましくは、本発明の組成物は、本発明の組成物を必要とする患者に対する経口投与を目的として製剤される。
本明細書中で使用される用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を指す。
従って、本発明の他の実施例によると、薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは溶剤を随意的に含む、本明細書中で記述されている何れかの化合物よりなる薬学的に許容される組成物が提供される。ある特定の実施例によると、これらの組成物は、さらにひとつ、もしくはそれ以上の付加的な医薬品を随意的に含む。
また当然の事ながら、本発明の特定の化合物は処置のための遊離型、もしくは、それが適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在する。本発明によると、薬学的に許容される誘導体は、これに限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要に応じ患者への直接的な、もしくは間接的な投与を目的として提供可能なその他何れかの付加物、もしくは誘導体、本明細書中で記述されているような化合物、もしくは代謝物、またはこれらの残留物を含む。
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、医学的な判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを引き起こさずに、ヒトおよび低級動物の組織との接触使用が可能な塩、および危険性を上回る適切な利点を有する塩を言及する。「薬学的に許容される塩」は、被投与者に対する投与時に、直接的に、もしくは間接的に、本発明の化合物、もしくは阻害活性を有するその代謝物、もしくはその残留物を提供することができる、本発明の化合部物の無毒な塩、もしくはエステル塩を指す。本明細書中で使用される用語「阻害活性を有する代謝物、もしくはその残留物」は、その代謝物、もしくはその残留物もまたJAKファミリー、もしくは ROCK ファミリーキナーゼの阻害剤であることを指す。
薬学的に許容される塩は当業者によく認識されている。例えば、S. M. Berge らは、
本明細書中にも参考文献として援用されているJ. PharmaceuticalSciences, 1977,66, 1-19, に、薬学的に許容される塩に関する詳細を記述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機塩、有機塩、および塩基に由来する塩を含む。薬学的に許容される無毒な酸を添加した塩の例としては、次亜塩素酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と共に形成されるアミノ基の塩、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と共に形成されるアミノ基の塩、もしくはイオン交換樹脂などの、当業者によく利用される方法で形成される塩である。その他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼン酸塩、重硫酸、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate) 、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩(digluconate) 、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、へミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-水酸化エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オキザロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、パラ-トルエン硫
酸、ウンデカン酸塩、バレリン酸塩やそのような類の塩を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩、およびN+(C1-4アルキル)4塩を
含む。本発明は、本明細書中の化合物の何れの塩基性窒素含有基の四級化をも想定している。このような四級化により、親水性、もしくは親油性、または分散性産物が得られる。代表的なアルカリ金属塩、もしくはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。その他の薬学的に許容される塩には、それが適切である場合、非毒性アンモニウム、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、低級アルキル硫酸塩、およびアリール硫酸塩などのカウンターイオンを利用して形成された四級アンモニウム、および陽イオン性アミンが含まれる。
上述されているように、本発明の薬学的に許容される組成物は、付加的に、薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは溶剤を含み、これらには、本明細書中で利用されているような溶剤、希釈剤、もしくはそのほかの液体溶剤、分散剤や懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、保存料、固形剤、などの所望される特定の調剤に適切なものの何れか、もしくは全てが含まれる。レミントンの医薬品化学16版 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W.Martin (MackPublishing Co., Easton, Pa., 1980)] に、薬学的に許容される組成物の調剤に使用される様々な担体、およびそれらの調剤法が掲載されている。慣習として認められている担体が、目的外の生物学的効果を生じるか、もしくはその薬学的に許容される組成物の何れかの成分と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物とは不適合な媒体である場合を除き、その媒体の使用は、本発明の範囲内であると考えられる。
薬学的に許容される担体として利用される材料のいくつかの例として、これらに限定
されないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、燐酸塩などの緩衝液剤、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリンエステル混合物、水、プロタミン硫酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩や電解質、コロイド状シリカ、珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチやポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースやセルロースアセテートなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油などの油；綿実油；菜種油；ごま油；オリーブ油；コーン油や大豆油；ポリピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝用剤；アルギニン酸；発熱性物質を含まない水；等張化生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、そしてそのほかにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなど、毒性のない適用可能な潤滑剤、さらに着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、保存料および酸化防止剤もまた、考案者の判断により、その組成物に加えられる。
本明細書中で使用されている用語「測定可能な阻害する」(“measurably inhibit”)
は、本発明の化合物およびJAKキナーゼ 、もしくは ROCK キナーゼを含む試料と、これに相当するが、前述の化合物を含まず、JAKキナーゼ、もしくは ROCKキナーゼの各々を含
む試料との間の、測定可能な程度のキナーゼ活性の変化、特に JAK ファミリー、もしく
は ROCK ファミリーキナーゼ活性の変化を指す。
本発明の組成物は経口的に、非経口的に、吸入スプレイにより、局所的に、経腸的に、鼻腔より、舌下的に、経膣的に、もしくは移植された容器を通して投与される。本明細書中で使用されている用語「非経口的に」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸内、莢膜内、眼球内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射もしくは注入技術を含む。これらの組成物は、経口投与に、腹腔内投与もしくは静脈内投与が好ましい。本発明の組成物の無菌注射剤は水性もしくは油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用い、当業者によく利用される方法により処方される。無菌注射製剤もまた、1,3-ブタンジオール溶液などの毒性のない、非経口的に適用可能な希
釈液もしくは溶剤による無菌注射剤用水液もしくは懸濁液である。ここで利用される、適用可能な担体および溶剤には、水、リンゲル液、および等張化食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶剤、もしくは懸濁化剤として広く利用されている。
この目的のため利用される無菌性不揮発性油には、合成モノグリセリド、もしくはジグリセリドが含まれる。オレイン酸などの脂肪酸やそのグリセリド誘導体は、オリーブ油やひまし油などの天然の薬学的に許容されるオイルと同様に、特にポリオキシエチル化された形で、注射製剤調製に利用される。これらの油液や懸濁液はまた、高級アルコール希釈液、もしくはカルボキシメチルセルロースや、乳化剤、懸濁剤を含む、薬学的に許容される投薬形態の製剤として共通に利用されている類似の分散剤を含む。ツイーン(Tween)
、スパン (Span) などの共通に利用されるその他の界面活性剤や、乳化剤、薬学的に許容される固体、液体、もしくはその他の投与形態の製剤に共通に利用されるバイオアベイラビリティ(生体利用効率)促進剤もまた、調剤目的のために利用される。
本発明の薬学的に許容される組成物は、これに限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁剤、もしくは溶液を含む、経口として適用可能な何れの投薬形態によっても経口投与される。経口投与される錠剤の場合、共通に利用される担体は、ラクトースやコーンスターチを含む。通常は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も加えられる。カプセル型処方の経口投与には、有用な希釈剤としてラクトースやコーンスターチが含まれる。水性懸濁剤が経口用に利用される際には、有効成分は乳化剤や懸濁剤と混合される。必要に応じ、特定の甘味料、香味料や着色料もまた加えられる。
また、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用座薬として投与される。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体となるため、直腸内で融解することで薬剤を放出するような無刺激性の賦形剤と、有効成分を混合することにより調剤される。このような基剤にはココアバターや蜜漏が含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾病
を含む、処置部位が局所適用により容易に到達できる部位や臓器である場合に、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの各々の部位、もしくは臓器に対して容易に調製される。
下部腸管への局所製剤は、上述の直腸座薬製剤、もしくは適切な注腸製剤が効果的で
ある。局所経皮パッチもまた利用される。
局所への適用のため、薬学的に許容される組成物は、ひとつ、もしくはそれ以上の担体中に懸濁されるか、もしくは溶解した活性成分を含む適切な軟膏として製剤される。本発明の化合物の局所投与のための担体は、これに限定されないが、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含む。また、薬学的に許容される組成物は、ひとつ、もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁、もしくは溶解した活性成分を含む適切なローション、もしくはクリームとして製剤される。適切な担体は、これに限定されないが、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60 、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2- オクチルドデカノール、ベンジルアルコール
、および水を含む。
眼科系への適用のため、薬学的に許容される組成物は、例えば、等張な、pH 調整され
た無菌生理食塩水、もしくはその他の水溶液による微粉化懸濁剤、もしくは、好ましくは、等張な、pH 調整された無菌生理食塩水、もしくはその他の水溶液による水剤として、
ベンジルアルコニウムなどの保存料の存在化、もしくは非存在下の何れかで製剤される。または、眼科系への適用のため、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤される。本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔用エアロゾル、もしくは吸入剤として投与される。このような組成物は、医薬品製剤技術者によく利用される方法により処方され、ベンジルアルコールやその他の適切な保存料、バイオアベイラビリティを増加させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/もしくはその他の慣習的な可溶化
剤や分散剤を含む生理食塩水中に溶液として調剤される。
本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤されることが最も好ましい。
経口投与用の液体投薬剤形は、これに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加え、液体投薬剤形は、例えば水やその他の溶剤、可溶化剤やエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オ
イル (特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油やごま油) 、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの、当業者によく利用される不活性希釈用剤を含む。不活性希釈用剤のほかに、経口投与用製剤はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、および香料などのアジュバントをも含む。
注射用製剤、例えば無菌の注射用水剤、もしくは油性懸濁剤は、適切な分散剤、もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用い、当業者によく利用される方法により処方される。無菌の注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液などのように、無毒であり、非経口的に適用可能な希釈剤や溶剤を用いた無菌の注射可能な溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンである。これらの適用可能な媒体や溶剤のうち、水、リンゲル液、米国薬局方(U.S.P.) 等張化塩化ナトリウム溶液が利用される。さらに、無菌の不揮発製油が、溶剤や懸濁化剤として慣習的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリド、もしくはジグリセリドを含む無刺激性の不揮発製油が利用される。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用される。
注射用製剤は例えば細菌除去フィルターを通して無菌化するか、無菌薬剤を無菌化固
体成分として利用し、使用直前に、これを滅菌水、もしくはそのほかの無菌の注射可能な媒体に溶解、もしくは分散させることができる。
本発明の化合物の効果を持続させるため、腹腔、もしくは筋肉から注射された化合物の吸収を遅らせることが、しばしば要求される。これは、水に対する溶解性の低い結晶、もしくは非結晶性物質の液体懸濁剤の利用によりなされる。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、言い換えれば、結晶の大きさや形状に依存し得る。また、非経口的に投与された化合物の吸収遅延は、油性媒体中への化合物の溶解、もしくは懸濁によりなされる。注射用持続性薬剤は、ポリ乳酸-ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中において、化合物をマイクロカプセルのマトリクス化することにより調製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比率や、利用されるポリマーの特性により調節される。そのほかの生物分解性ポリマーの例として、オルトエステルのポリマー[poly(orthoesters)]、および無水物のポリマー [poly(anhydrides)] が含まれる。注射用持続性薬剤はまた、化合物の、生体組織に適合するリポソーム、もしくはマイクロエマルジョン中への封入により調製される。
本組成物の直腸、もしくは膣への投与は、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬用ワックスなどの、室温では固体であるが、体温では液体となるため、直腸内、もしくは膣腔内で融解することで薬剤を放出するような無刺激性の賦形剤、もしくは担体と、本発明の化合物を混合することで調製される坐薬が好ましい。
経口による投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。このような固形製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの不活性、かつ薬学的に許容される賦形剤や担体、および/ もしくは a) スターチ、乳糖、し
ょ糖、グルコース、マンニトール、および珪酸などの充填剤、もしくは増量剤、b) 例え
ばカルボキシメチルセルロース、アルギニン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、しょ糖、アカシアなどの結合剤、c)グリセリンなどの保湿剤、d)寒天- 寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチもしくはタピオカスターチ、アルギニン酸、崩壊剤、特定の珪酸、および炭酸ナトリウム、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えばセチルアルコールやグリセリンのモノステアリン酸エステルなどの
湿潤剤、h)カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、およびi) タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物のうちの少なくともひとつと混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合、その投与形態は緩衝剤をも含む。
類似形態の固形組成物は、ラクトース、もしくは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を利用した軟らかい、および硬いゼラチンカプセルへの充填剤としても利用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティングやその他の医薬品調剤技術者によく利用されるコーティング法により調剤される。これらは随意的に乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また随意的に、遅延的に活性成分を放出するような組成物であり得る。利用される包埋剤の例には重合物質やワックスが含まれる。類似形態の固形組成物は、ラクトース、もしくは乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を利用した軟らかい、および硬いゼラチンカプセルへの充填剤としても利用される。
活性物質はまた、ひとつ、もしくはそれ以上の上述のような賦形剤と共にマイクロカプセル中に封入される。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティング、徐放性コーティングやその他の医薬品調剤技術者によく利用されるコーティング法により調剤される。このような固形投与形態において、活性化合物はしょ糖、ラクトース、もしくはスターチのような不活性希釈剤の少なくとも一つと混合される。このような投与形態は、通常、例えばステアリン酸マグネシウム、微晶性セルロースなどの錠剤潤滑剤や潤滑補助剤など、不活性希釈剤以外の付加的な物質をも含んでいる。カプセル、錠剤、またはピルの場合、その固形投与形態はまた、緩衝剤をも含んでいる。これらは随意的に乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また随意的に、遅延的に活性成分を放出するような組成物であり得る。利用される包埋剤の例には重合物質やワックスが含まれる。
局所、もしくは経皮による本発明の化合物の投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム
、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレイ、もしくは貼付剤を含む。活性成分は、薬学的に許容される担体やそのほかの保存料や緩衝剤などと、必要に応じて、無菌状態下において混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内として考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への調節された移行という付加的な利点を有する経皮貼付剤としての利用も考えられる。このような投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解、もしくは分散させることにより調製される。吸収促進剤は、化合物の皮膚透過を高めるために利用される。透過速度は、速度調節膜の提供、もしくは化合物のポリマーマトリクスやジェルへの分散の何れかにより調節される。
本発明の化合物は、投与の簡便性や用量の均一化の点で、投薬量単位による形態で調剤されることが好ましい。本明細書中で使用される「単位投薬形態」という表現は、処方される患者に適切な、薬剤の物理的に独立した個々の単位を指す。しかし、本発明の化合物、もしくは組成物の一日の投与量は、医師の医学的判断により決定されることを理解するべきである。各々の患者や生体に対する特定の効果的投与量は、処置されるべき障害、およびその重篤度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食習慣；投与される時間；投与経路、および使用される化合物の排出速度；処置の期間；使用される化合物と併用される薬物などの、医学関係者に良く知られている要因を含む様々な要因に依存する。
一回分の使用形態を調製する際に使用される担体と混合される本発明の化合物の量は、適用される患者、投与方法により変えられる。好ましくは、その組成物は、組成物を処方される患者に対して、その阻害剤の用量が0.01 から 100 mg/kg 体重/日の範囲で投与され得るように処方されるべきである。
治療、もしくは予防されるべき症状や疾患により、併用されるその疾患の治療や予防に通常投与される医薬品もまた、本発明の組成物中に含まれる。本明細書中で使用されているように、特定の疾患や症状の治療や予防に通常投与される医薬品は、「その疾患や症状の治療に適切な」ものとして知られている。
例えば化学療法剤やその他の増殖抑制剤は、増殖性疾患や癌の治療のため、本発明の化合物と併用される。既知の化学療法剤には、これに限定されないが、グリベック(GleevecTM)、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、およびプラチナ誘導体が含まれる。
本発明の阻害剤と併用される薬剤のその他の例として、限定されないが、アリセプト(Aricept（登録商標）)やエクセロン(Excelon（登録商標）)などのアルツハイマー病治療薬；L-ドパ(L-DOPA)/カルビドパ(carbidopa)、エンタカポン(entacapone)、ロピンロール(ropinrole)、プラミペキソール(pramipexole)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ペル
ゴリド(pergolide)、トリヘキセフェニジル(trihexephendyl) 、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；β-インターフェロン[例えばアボネクス(Avonex（登録商標）)やレビフ(Rebif（登録商標）)]、コパキソン(Copaxone（登録商標）)、およびミトキサントロン(mitoxantrone)などの多発性硬化症(MS)治療薬；アルブテロール(albuterol)、や
シンギュラー(Singulair（登録商標）)などの喘息治療薬；ジプレキサ(zyprexa)、リスペルダル(risperdal)、セロクエル(seroquel)、およびハロペリドールなどの総合失調症治
療薬；および副腎皮質ステロイド、TNF阻害剤、IL-1 RA 、アザチオプリン、シクロホス
ファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗
痙攣剤、イオンチャンネル阻害剤、リルゾル(riluzole)、およびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル
阻害剤、およびスタチンなどの循環器疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝臓病治療薬；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液疾患治療薬；およびγ-グロブリンなどの免疫不全
治療薬が含まれる。
本発明の組成物中に含まれる付加的な医薬品の用量は、その医薬品の活性成分が通常投与される用量以下である。本発明の組成物中に含まれる付加的な医薬品の用量は、その医薬品の活性成分が通常投与される用量の50% から 100% の範囲であることが好ましい。
化合物および組成物の使用
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくは組成物と、生物試料を接触させることを含む、その生物試料中におけるROCK キナーゼ活性の阻害を測定する方法を
含む。
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくは組成物を、患者に投与することを含む、その患者におけるROCKキナーゼ活性の阻害を測定する方法を含む。
他の実施形態において、本発明は、患者におけるROCK キナーゼが媒介する症状や疾患
を治療、もしくは重篤度を緩和する方法を含む。本明細書中で使用されている用語「ROCKキナーゼが媒介する症状や疾患」は、ROCKがその疾患や有害な症状に関与していることが知られている全ての疾患や症状を指す。「ROCKキナーゼが媒介する症状や疾患」はまた、ROCK阻害剤による処置により緩和される疾患や症状をも指す。このような症状には、限
定されないが、高血圧、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、未熟児、癌、勃起障害、動脈硬化、痙攣(脳血管性および冠動脈性)、網膜症 (緑内障) 、炎症性疾患、自己免疫性疾患、エイズ、骨粗しょう症、心筋肥大症、虚血再還流内障害、および内皮機能不全が含まれる。他の実施例において、本発明は、良性前立腺肥大や糖尿病を治療、もしくは緩和する方法にも関連する。
他の実施形態において、本発明は、増殖障害、心筋障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植による症状、炎症性疾患、免疫系疾患、ウイルス性疾患、もしくは骨障害より選択された症状や疾患を有する患者を、本発明の化合物、もしくは組成物を投与することにより治療、もしくは重篤度を緩和する方法を含む。
さらに他の実施形態において、その方法はさらに、化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病剤、循環器疾患治療薬、骨折治療薬、肝臓病治療薬、抗ウイルス剤、血液障害治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された追加的な医薬品を、患者に投与する付加的な処置を含み、この追加的な医薬品は、治療されるべき疾患に対して適切なものであり、その医薬品は、単位投薬形態として上記組成物と一緒に投与されるか、または複数投薬形態として上記組成物とは別個に投与される。
さらに他の実施形態において、その疾患、症状、もしくは障害は、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン氏病、パーキンソン病、エイズによる認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、総合失調症、心筋肥大症、血管平滑筋増殖症、虚血再還流内障害、脳梗塞、禿頭、癌、肝肥大、高血圧、循環器疾患、心肥大、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環器障害、早産、動脈硬化、血管痙攣、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、網膜症、緑内障、勃起不全(ED)、エイズ、骨粗しょう症、
クローン病、大腸炎、神経突起伸長、もしくはレイノー病である。
他の実施形態において、その疾患、症状、もしくは障害は、高血圧、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋増殖症、心筋肥大症、悪性腫瘍、虚血再還流内障害、平滑筋機能不全、クローン病、大腸炎、神経突起伸長、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、良性前立腺肥大、心肥大、血管周囲線維症、もしくは動脈硬化である。さらに他の実施例において、その疾患、症状、もしくは障害は、動脈硬化、高血圧、勃起不全(ED) 、虚血再還流内障害、脳梗塞、脳血管痙攣、冠攣縮性狭心症、心肥大、もしくは緑内障である。
他の実施形態において、本発明は高血圧の治療法に関連する。他の実施形態において、本発明は慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の治療法に関連する。他の実施形態において、本発明は緑内障の治療法に関連する。他の実施形態において、本発明は心肥大、および/もしくは血管周囲線維症の治療法に関連する。
ある他の実施形態において、本発明は癌の治療、もしくはその症状の重篤度を緩和する方法に関連する。さらに他の実施形態において、本発明は脳 (神経膠腫) 、胸部、大腸、頭部および首部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、子宮、膵臓、前立腺、肉腫、もしくは甲状腺より選択された癌の治療、もしくはその症状を緩和する方法に関連する。またさらに他の実施形態において、本発明は膵臓癌、前立腺癌、もしくは子宮癌の治療、もしくはその症状を緩和する方法に関連する。
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくは組成物と、生物試料を接触させることを含む、その生物試料中におけるJAK キナーゼ活性の阻害を測定する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物もしくは組成物を、患者に投与することを含む、その患者におけるJAK キナーゼ活性の阻害を測定する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、患者におけるJAK キナーゼが媒介する症状や疾患を治療、もしくは緩和する方法を含む。本明細書中で使用されている用語「JAK キナーゼが媒介する症状や疾患」は、JAKファミリーキナーゼ、特にJAK2、もしくはJAK3 がその疾
患や有害な症状に関与していることが知られている全ての疾患や症状を指す。このような症状には、限定されないが、アレルギー性過敏症反応、もしくはI型過敏症反応などの免
疫応答、喘息、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などの自己免疫性疾患、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)などの神経変性疾患や、白血病、リンパ腫などの固形悪性腫瘍、および悪性血液疾患を含む。
他の実施形態において、本発明は、増殖障害、心筋障害、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植による症状、炎症性疾患、免疫系疾患、もしくは免疫系が媒介して引き起こされる障害より選択された症状や疾患を治療もしくは重篤度を緩和する方法を含み、この方法は、本発明の化合物、もしくは組成物を投与することを含む。
さらに他の実施形態において、その方法はさらに、化学療法剤、もしくは増殖抑制剤、抗炎症剤、免疫賦活剤、もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患治療薬、糖尿病治療薬、もしくは免疫不全治療薬より選択された追加的な医薬品を、患者に投与する付加的な処置を含み、この追加的な医薬品は、治療されるべき疾患に対して適切なものであり、その医薬品は、単位投薬形態として上記組成物と一緒に投与されるか、または複数投薬形態としてその組成物とは別個に投与される。
一実施形態において、その疾患、もしくは障害は、アレルギー性過敏症反応、もしくはI 型過敏症反応などの免疫応答、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン氏病、パーキンソン病、エイズによる認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリック病)
、多発性硬化症(MS) 、総合失調症、心筋肥大症、虚血再還流内障害、脳梗塞、禿頭、移
植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症や、白血病、リンパ腫などの固形悪性腫瘍、および悪性血液疾患である。他の実施形態において、その疾患、もしくは障害は、喘息である。他の実施形態において、その疾患、もしくは障害は、移植片拒絶反応である。
他の実施形態において、本発明の化合物もしくは組成物は、骨髄増殖症候群の治療に用いられる。一実施形態において、骨髄増殖症候群は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、もしくは慢性特発性骨髄線維症である。他の実施形態において、骨髄増殖症候群は、骨髄線維症を合併する骨髄様化症、慢性骨髄性白血病(CML) 、慢性骨髄単球性白血病、
慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、非定型慢性骨髄性白血病、もしくは若年性骨髄単球性白血病である。
本明細書中で使用される用語「生物学的試料」は、生体外 (ex vivo) 試料であり、限
定されないが、細胞培養物、もしくはその抽出物；組織や臓器試料、もしくはその抽出物；哺乳動物由来の生体組織、もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液やその他の体液、もしくはその抽出物を含む。
生物学的試料における、キナーゼ活性、特にJAK もしくは ROCK キナーゼ活性の阻害
は、当業者に良く知られる様々な目的のために有用である。このような目的には、限定されないが、生物学的アッセイや生物試料の調製、および保存が含まれる。
本発明の特定の実施例において、化合物、もしくは薬学的に許容される組成物の「効果的な用量」は、前述の症状のひとつ、もしくはそれ以上の症状の治療、もしくは緩和に有効な用量である。化合物、もしくは組成物は、本発明の方法により、その症状や障害の治療、もしくは緩和に有効な任意の用量、かつ有効な任意の投与法により投与される。正確な必要量には個体差があり、それは種、年齢、および一般的な健康状態、感染の重篤度、薬剤の種類、投与経路などに依存する。
他の実施例において、本発明の方法は、患者に対してさらに別の医薬品を追加投与するための、付加的な別の処置を含む。このような付加的な医薬品が別々に投与される際、これらの医薬品は、本発明の配合に先立ち、続けて、もしくは後に、患者に投与される。
本発明の化合物、もしくはその医薬品製剤はまた、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント、およびカテーテルなどの移植可能な医療装置のコーティングにも利用される。例えば、血管ステントは、傷害後の血管再狭窄克服のために利用されている。しかし、ステント、もしくはその他の移植可能な医療装置を使用している患者は、血栓形成、もしくは血小板活性化の危険を伴っている。これらの望ましくない効果は、その装置を、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物で事前にコーティングすることで、阻止、もしくは軽減される。
移植可能な医療装置の適切なコーティング、および一般的な調製法は、米国特許番号 6,099,562 ；5,886,026 ；および5,304,121 に収載されている。コーティングはヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサンポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、酢酸エチルビニル、およびこれらの混合物のような生分解性ポリマー物質が一般的に利用される。コーティングはさらに、成分の放出特性を調節するために、随意的にフッ化シリコン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、もしくはこれらの組み合わせによる適切な上塗りが行われる。本発明の化合物によりコーティングされた移植可能な医療装置は、本発明の一実施例である。これらの化合物はまた、ビーズなどの移植可能な医療装置上にコーティングされるか、持続性薬剤として、その薬剤を水剤として投与したときに比べ、徐放性とするために、ポリマーやそのほかの分子と共に調合される。
化合物の合成法、および特性解析法
本発明の化合物は、通常、類縁化合物の合成法として当業者によく知られている方法、もしくは以下の実施例に描写されている方法により調製される。例えば、参照することにより本明細書中に援用されるWO2005/095400 に記載されている実施例を参照のこと。
実施例中に提示されている全ての参考文献は、参照することにより本明細書中に援用される。本明細書中で使用されている全ての略語、シンボル、および慣例は、現代科学文献において使用されているものと一致している。例えば、参照することにより本明細書中に援用されるJanet S. Dodd 編集の TheACS Style Guide: A Manual for Authors andEditors, 第二編,Washington, D.C.:American Chemical Society, 1997 を参照のこと。
本明細書中で使用されている用語や略語の定義は、以下のとおりである：
Ts-Cl p-toluenesulfonylchloride(tosyl chloride) 、塩化パラ -トルエンスルホニル (塩化トシル)
DMF dimethylformamide、ジメチルホルムアミド
Tf triflate、トリフラート
dppf 1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン
Ac acetyl 、アセチル
DME 1,2-Dimethoxyethane、1,2-ジメトキシエタン
atm atmospheres、大気
EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropy)carbodiimide
Hydrochloride 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
DIPEA diisopropylethylamine、ジイソプロピルエチラミン
KHMDS PotassiumHexamethyldisilazane、ヘキサメチルジシラザン・カリウム
THF tetrahydrofuran、テトラヒドロフラン
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic
Acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
Glu glutamate、グルタミン酸
Tyr tyrosine、チロシン
ATP adenosinetriphosphate、アデノシン三リン酸
Ph phenyl、フェニル
Me methyl、メチル
BSA bovineserumalbumin、牛血清アルブミン
DTT dithiothreitol、ジチオスレイトール
DMF dimethylformamide、ジメチルホルムアミド
EtOAc ethylacetate、酢酸エチル
HPLC highperformanceliquid chromatography、高速液体クロマトグラフィ
DMSO dimethylsulfoxide、ジメチルスルホキシド
TFA trifluoaceticacid、トリフルオロ酢酸
NMP N-methylpyrrolidone、N-メチルピロリドン
HOBT hydroxybenzotriazole、ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCM dichloromethane、ジクロロメタン
LC-MS liquidchromatography-massspectrometry、液体クロマトグラフィ- マススペクトロメトリー
（実施例1:化合物、およびその前駆体の合成）
4-ブロモ-1-トシル-1H[2,3-b]ピリジン(A)の合成

4-ブロモ-1-トシル-1H[2,3-b]ピリジン(A)は、Thibault, C. ら [Org. Lett. 5(26):5023-5025,2003] により報告された工程を改変した方法により調製した。具体的には、4-
ブロモ-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン (2.7 g 、13.7 mmol) のDMF溶液 (40 mL) と 60% ナトリウムヒドリド(NaH)(0.55 g、13.7 mmol) を、0°C の窒素雰囲気中で処理した。10 分後、塩化トシル (2.61 g 、13.7 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。メタノール(10mL)を添加し、酢酸エチル ( 200 mL) で希釈後、水 ( 75 mL にて 3 回) 、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油状残渣を、濃度勾配10%から15%の酢酸エチル：ヘキサン勾配を使用するシリカゲル・クロマトグラフィーにて精製し、白色発泡体の(A) を3.66 g (収率 76%) 得た。LC-MS3.7分、 ES+ 352.6 、 1H NMR(500 MHz, CDCl3)d 8.22 (d,1H), 8.10(d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.65(d,1H), 2.42(s, 3H)。

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(トルエン-4-スルホニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(B)の合成
(A)(1.65g, 4.7 mmol) 、 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.43g, 5.64 mmol) 、酢酸カリウム (1.38 g, 14.1 mmol) および 塩化パラジウム(dppf)2(195mg,0.24 mmol) の混合物を、無水 DMF (12 mL) 中に20 mL の電子レンジ用容器中にて懸濁した。この混合物を、電子レ
ンジ中160°Cで20 分間加熱した。この条件で反応が完全に行われることが、HPLCにて確
認された。得られた混合物をセライトに吸着させた後、シリカゲルパッド (15 mL)に載せ、生成物を30%の酢酸エチル：ヘキサン混液 (250 mL) で溶出した。溶媒の減圧濃縮、お
よび減圧乾燥により、黄褐色の固体1.83g (収率97%) が得られ、上記化合物 B であるこ
とが、LC-MS により同定された：4.81 分、398.92 ES+。この物質は、さらに精製するこ
となく利用された。

5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-N-オキシド(C)
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10.0g, 65.6 mmol) の酢酸エチル 溶液(70 mL)
に、m-クロロ過安息香酸 (57%, 17.9 g,104 mmol) の酢酸エチル 溶液(80mL)を、15 時間かけて滴下した。反応混合物を、室温で 20時間撹拌した。その後、その混合物を -40°C まで冷却し、固形物をろ過除去後、冷却した酢酸エチルで洗浄した。この固形物を70mLの水中に溶解し、30% 炭酸カリウム水溶液を、pH11 になるまで、滴下した。その溶液を、30 分間加温後、0°C まで冷却し、固形物をろ過除去後、減圧下にて乾燥させた。NMR
による分析の結果、m-クロロ過安息香酸の存在が確認された。その固形物を ジクロロメ
タンの10% メタノール 溶液中に溶解し、m-クロロ過安息香酸が完全に除かれるまで30%
炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機溶媒層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、減圧濃縮により2.61g (収率24%) の5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-N-オキシド(C) が
得られた。これらの合わせた母液を濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(5%メタ
ノール - ジクロロメタン) により、さらに安息香酸を夾雑物として約10%含んでいるC を1.49 g (収率13% ) 得た。LC/MS (M + H+)168.76。

4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(D)
5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-N-オキシド(C)(5.23 g, 31.0 mmol) 、および臭化テトラエチルアンモニウム(7.16g, 46.5 mmol) のDMF 溶液(70 mL) に、無水メタンスルホン酸(10.8g, 62.0 mmol)を、0°C で少しずつ添加した。室温で3 時間撹拌後、混合物を100mL の水中に注ぎ込み、飽和炭酸水素ナトリウムで pH 7 に調節した。その溶液を、水(400 mL) で希釈後、0°C で冷却し、ろ過した。固形物を、減圧オーブンで50°Cにて乾燥し、4.92 g の茶色い固形物を得た。この物質は、さらに精製することなく利用さ
れた。茶色い固形物をDMF(40 mL) に溶解し、0°Cに冷却後、NaH (オイル中60%, 750 mg)
で処理し、塩化トルエンスルホニル(3.92 g,20.5 mmol) を加えた。さらに、一時間かけてNaH(オイル中60%, 2 X 750 mg) を添加した。4 時間後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムの添加により反応を停止した。その混合物を分離し、水、およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後に減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(SiO2,20%から 50% 酢酸エチル - ヘキサン、濃度勾配溶出) により、4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(D) を1.89 g (収率13%)得た。LC/MS (M + H+) 保持時間 3.3 分、(M + H+) 232.7 。

4-ブロモ-5-クロロ-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(E)
4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(D)(C) (1.89 g, 8.16 mmol) のDMF溶
液(15 mL)に、NaH (オイル中60%, 328 mg)を、次いで塩化トルエンスルホニル(1.72g, 8.98 mmol) を0°C で添加した。反応混合物を室温まで加温し、さらに、一時間かけてNaH(オイル中60%, 2 X 200 mg) を添加した。その一時間後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムの添加により反応を停止した。水相を酢酸エチルで抽出後、合わせた有機溶媒相を水、およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後に減圧下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(SiO2,7%酢酸エチル - ヘキサン) により、白色調の固体の4-ブロモ-5-クロロ-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(E) を1.81 g (収率58%) 得た。LC/MS(M + H+) 保持時間 4.8 分、(M + H+) 386.6 。
1-アルケニル・ボロネートは、対応する1-アルケニル・トリフレートより、(a)Takagi,
J.; Ishiyama, T. T.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc.124:8001-8006, 2002, および(b)Comins, D. L.; Dehghani, A. Tetrahedron Let.33:6299-6302, 1992 に示された方法
により調製した。
方法 A：アリールボロン酸と化合物(A)のカップリングのための無水手順
化合物(A)(70 mg, 0.2 mmol, 1 当量) 、アリールボロン酸 (もしくはピナコールボラ
ン) (1.2当量) 、酢酸カリウム (3当量) およびPd(PPh3)4(0.1当量)の混合物を無水DME (2から3mL) に懸濁後、電子レンジ中150°C から180°Cで、HPLC 分析により反応完了が確認されるまで (通常20から30分) 加熱した。この反応混合物は、4.5μm フィルタを通してろ過し、メタノールで洗浄した。p-トルエンスルホニル基の除去は、化合物47 に関
して記述されている方法により行われた。得られた化合物はその後、分取HPLC により精
製した。
方法 B：アリールボロン酸と化合物(1)の、不均一塩基性条件でのカップリングのため
の手順
化合物(A)(70 mg, 0.2 mmol, 1 当量) 、およびアリールボロン酸 (もしくはピナコー
ルボラン) (1.2当量) の混合物を、DME (2 mL)と 炭酸ナトリウムに溶解した。その混合
物にPd(PPh3)4(0.1当量) を添加し、電子レンジ中150°C から180°Cで、HPLC分析により反応完了が確認されるまで(通常20 から30 分) 加熱した。この反応混合物は、4.5μmフィルタを通してろ過し、メタノールで洗浄した。p-トルエンスルホニル基の除去は、化合物47 に関して記述されている方法により行われた。得られた化合物はその後、分取HPLC
により精製した。
ジメチル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アミン(化合物31) 方
法 A により、41mg (収率62%) の表題化合物 (31) を、黄色粉末として調製した。
4-シクロペンテニル-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン(化合物27);4-シクロヘキセニル-1H-ピロロ[2,3b] ピリジン (化合物30); 5-クロロ-4-シクロペンテニル-1H-ピロロ[2,3b]ピリ
ジン (化合物28);5-クロロ-4-シクロヘキセニル-1H-ピロロ[2,3b] ピリジン (化合物29);4-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3b] ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸(化合物81);5-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン (化合物70);5-
クロロ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン (化合物80); 4-(3-メチル
ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3b] ピリジン (化合物74); および 5-クロロ-4-(チオフ
ェン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン(化合物82) は、方法 A により調製した。
4-(クロロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物39) 方法 A により
、1.1mgの表題化合物 (39) を、黄色粉末として調製した。
4-(3,4,5-トリメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物40) 方法 A により、14.2 mgの表題化合物 (40) を、白色固体として調製した。
4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物41) 方法 A により、6.6 mgの表題化合物 (41) を、固体として調製した。
4-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物42) 方法 A により、18.8 mgの表題化合物 (42) を、白色固体として調製した。
N-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アセタミド(化合物43) 方法 A
により、1.1 mgの表題化合物 (43) を、白色固体として調製した。
3-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸エチルエステル(化合物 F) 方法 A により、トシル基の除去を行わず、1.1mgの表題化合物(F)
を、白色固体として調製した。
3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸エチルエステル(化合物46) および3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸(化合物 47) 金属ナトリウム (50 mg,2.2 mmol) を、化合物(F)(22 mg, 0.05 mmol) のエタノール溶液 (2 mL) に加え、窒素雰
囲気中で60°C で加熱した。10 分後、反応混合物の酸 -塩基単離により、8.8mgのエステル化合物(46) を得た。その水相を pH 5 に調節し、酢酸エチルで抽出することにより、3.3mg の酸性化合物 (47) を得た。
[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-メタノール(化合物 49) の合成

{3-[1-(トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-メタノール(G)は、以下のように調製した：Dibal-H(0.89 mL, 0.89 mmol, 1M) を、37 mg (0.089 mmol) の (F) を無水THFに溶解した溶液に-10°Cにて加えた。この溶液を、HPLCおよ
びLC-MS分析により反応完了が確認されるまで (通常1.5 時間) 、室温にて撹拌した。酢
酸エチル (30 mL) で反応を停止し、1N水酸化ナトリウムで2回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物質を得た。さらに、酢酸エチル： ヘキサン (1：1) を利用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、泡状の{3-[1-(トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-フェニル}-メタノール(G)を37mg 得
た。
メタノール中で60°Cにて、12mg の試料を金属ナトリウムで処理した。反応終了後、
メタノールを蒸散し、残渣を水に溶解、酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、淡黄色固体の表題化合物(49)を7.4 mg 得た。
4-(3-クロロメチル-フェニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物H)

(G)(0.25g, 0.66 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) に、室温にて塩化チオニル (0.5 mL, 6.9 mmol) を加えた。HPLC分析により反応完了が確認されるまで撹拌した(通常1時間)。減圧濃縮により、白色固体の化合物(H) を0.26 g 得た (収率99%) 。FIA MS によ
るC21H17ClN2O2Sの計算値:m/e 396.07, 実測値:396.8 ES+ 。この物質は、さらに精製することなく利用された。
4-(3-メトキシメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物62)
窒素雰囲気下、35mg(0.09 mmol) の(H) と金属ナトリウムを、メタノール中(2 mL)で60°C にて加熱した。反応終了後、メタノールを蒸散し、残渣を水に溶解、酢酸エチルに
て抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、表題化合物(62)を16 mg (収率76%)得た。
[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アセトニトリル(化合物 63)
87 mg の化合物(51???)(0.22 mmol) を無水アセトンに溶解し、シアン化カリウム (71mg, 1.1 mmol) およびヨウ化カリウム(10mg) を加えて窒素雰囲気下にて一晩還流した。
溶媒を除去し、メタノールを添加後、上述の方法にてトシル基を除いた。反応終了後、メタノールを蒸散し、残渣を水に溶解、酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた化合物を分取HPLCにより精製し、白色粉末の表題化合物(63)を23 mg (収率45%) 得た。
4-(3-クロロメチル-フェニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物H) からアミンを調製する一般的な方法

(H)(43mg, 0.11 mmol) およびアミン (3 当量) のジクロロメタン溶液 (2 mL) を、50
°C にて一晩加熱した。溶媒を除去し、メタノールを添加後、上述の方法にてトシル基を除いた。反応終了後、メタノールを蒸散し、残渣を水に溶解、酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた化合物を分取HPLCにより精製した。
メチル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ベンジル]-アミン(化合物84)
メチルアミンを利用する上記の工程により、3.2 mgの表題化合物 (84) を得た。
ジメチル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ベンジル]-アミン(化合物85)
ジメチルアミンを利用する上記の工程により、21.4 mgの表題化合物 (85) を得た。
シクロプロピル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ベンジル]-アミン(化合物 86)
シクロプロピルアミンを利用する上記の工程により、27.5 mgの表題化合物 (86) を得
た。
4-(3-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物 87)
ピペリジンを利用する上記の工程により、8.3 mgの表題化合物 (87) を得た。
4-(3-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物 88)
モルフォリンを利用する上記の工程により、30.6 mgの表題化合物 (88) を得た。
4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化
合物 89)
N-メチルピペラジンを利用する上記の工程により、15.7mgの表題化合物(89) を得た。
3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-安息香酸(化合物 I) からアミドを調製する一般的な方法

(I)(31mg, 0.13 mmol) およびアミン (3 当量) 、HOBT (3 当量) および EDC (3 当量)
のジクロロメタン溶液 (2 mL) を、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、その
溶液を水で洗浄した。有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノールにて溶解後、上述の方法にてトシル基を除いた。反応終了後、メタノールを蒸散し、残渣を水に溶解、酢酸エチルにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた化合物を分取HPLCにより精製した。
N-メチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ベンズアミド(化合物 91) メチルア
ミンを利用する上記の工程により、1.1 mgの表題化合物 (91)を得た。
N,N-ジメチル-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ベンズアミド(化合物 92) ジメ
チルアミンを利用する上記の工程により、1.7 mgの表題化合物(92) を得た。
ピペリジン-1-イル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-メタノン(化合物93) ピペラジンを利用する上記の工程により、2.6mgの表題化合物 (93) を得た。
モルホリン-4-イル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-メタノン(化合物94) モルホリンを利用する上記の工程により、0.9mgの表題化合物 (94) を得た。
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-メタノン(化合物95) N-メチルピペラジンを利用する上記の工程により、0.7mgの表題化合物(95) を得た。
4-ピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン方法A により、11.8mgの表題化合物を得た。
4-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物104) 方法 A により、6.9 mg
の表題化合物 (104) を得た。
3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェノール(化合物105) 方法 A により、18.9 mgの表題化合物 (105) を得た。
4-(2H-ピラゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物106) 方法 A により、2.8 mgの表題化合物 (106) を得た。
N-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニル]-アセトアミド(化合物107) 方法 A により、11.6 mgの表題化合物(107) を得た。
4-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物133)VRT-757779方法 A により、12.8 mgの表題化合物 (133) を得た。
5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-チオフェン-2-カルボニトリル(化合物108)
方法 A により、2mgの表題化合物 (108) を得た。
4-(3-イソプロピル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物109) 方法 A により
、10.3 mgの表題化合物 (109) を得た。
4-(3,4-ジメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物110) 方法 A により、12.3 mgの表題化合物 (110) を得た。
4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物111) 方法 B に
より、7.5 mgの表題化合物 (111) を得た。
4-(3,5-ジメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物 112) 方法 B により、2.9 mgの表題化合物 (111)を白色固体として得た。
4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物 113) 方法 B により、10.4 mgの表題化合物 (113)を白色固体として得た。
3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-フェニルアミン(化合物 114) 方法 B により、6.8 mgの表題化合物 (114)を琥珀色の油状物質として得た。
4-ベンゾフラン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物115) 方法 B により、5.5mgの表題化合物 (115) を黄色固体として得た。
4-(4-イソプロポキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物116) 方法 B によ
り、0.7 mgの表題化合物 (116) を白色調の固体として得た。
4-チオフェン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン方法B により、6.8 mgの表題化合物を黄褐色固体として得た。
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾル-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物124) 方法B により、24 mgの表題化合物 (124) を白色固体として得た。
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン誘導体を合成する一般的な
方法

4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物J) の合
成
20 mL の電子レンジ用チューブ中において、DME(10mL) と 炭酸ナトリウム水溶液の混
液に、2-ブロモ-6-フルオロピリジン (L) (682 mg, 3.3 mmol, 1.2 当量) 、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(B)(1.1g,2.8 mmol, 1当量) およびPd(PPh3)4 (323 mg, 0.28mmol, 0.1当量) を懸濁した。その容器を密封し、電子レンジで160°C、30 分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この粗精製物のシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーを行い、ヘキサン/酢酸エチル混液 (90：10 から60 ：40) で溶出した。淡黄色固体の表題化合物 Jを2.1 g (収率50% ) 得た。
4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物 50) の合成
4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(J)) (700 mg, 1.9 mmol, 1 当量) のTHF(6 mL) 溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 mL 加えた。
この混合物を電子レンジで170°C、15 分間加熱した。そしてこの反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒を蒸散し、淡黄色固体の表題化合物(50)を800mg (収率67% ) 得た。
6-フルオロピリジン-2-イル-2-ボロン酸(M)の合成
窒素雰囲気下にて、2-ブロモ-6-フルオロピリジン (L) (2.5 g, 14.2 mmol, 1 当量) および B(iPrO)3(4mL)を、トルエン (50 mL) とTHF (12.5 mL) の混液に溶解し、 -78°C まで冷却した。n- ブチルリチウム(BuLi) (10.8mL, ヘキサン中1.6M)を、に、1.25時
間かけて滴下した。その混合物を -78°C で30 分間撹拌し、2 時間かけて0°Cまで加温
した。2M 塩化水素水溶液(10 mL) で反応停止後、室温で1 時間撹拌した。有機溶媒相を
回収し、0.5 M 塩化水素水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、窒素ガス噴霧による溶媒除去を行った。目的化合物はまた、水相を飽和炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後に窒素ガス噴霧による溶媒除去を行うことによっても得られる。これらの工程により、白色固体の表題化合物(M)を1.27g(収率64%)
得た。
5-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物48) の
合成
6-フルオロピリジン-2-イル-2-ボロン酸(M)(91 mg, 0.62 mmol, 1.2 当量) 、 4-ブロモ-5-クロロ-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(E)(200 mg, 0.5mmol, 1 当量) およびPd(PPh3)4(15 mg, 0.012 mmol,0.025当量) の混合物をジオキサン(2.5 mL) と2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.25 mL) の混液に懸濁した。この混合物を電子レンジで180°C、30分間加熱した。反応生成物をセライトにてろ過し、その残渣のシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーを行い、ヘキサン/ 酢酸エチル 混液 (65：35)で溶出した。淡黄色固体の表題化合物48を100 mg (収率39% ) 得た。LC/MS: 2.8 分 ; 247.8ES+; 246.0ES-.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.31 (m, 1H), 7.32 (m,1H), 7.61(m,1H),7.67 (m, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.1 (s, 1H) 。
6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピリジン-2-アミン誘導体(化合物K およびO)
の合成
4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(50)(38 mg, 18 mmol, 1
当量) のNMP (1.5 mL) 溶液に、目的のアミン (0.54 mmol, 3 当量) を加えた。容器を密封し、電子レンジで220°Cから250°C にて15 分から3 時間加熱した。この反応混合物
を 1 mL のDMSO に溶解し、逆相HPLCを行い、アセトニトリル/ 水/ 1%TFA 混液で溶出し
た。溶媒除去により、目的の化合物K もしくは O を単離した。
上記の工程により調製された化合物には以下のものが含まれる：
1-(4-(6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)
エタノン(化合物18) 。
3-(4-(6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(化合物19)。
1-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリン-3-オール(化合物51)。
N-イソブチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物20)。
1-((2R,6S)-4-(6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルピ
ペラジン-1-イル)エタノン(化合物22)。
3-(N-(6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ)-1-フェ
ニルプロパン-1-オール(化合物53)。
4-(6-((S)-2-(ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物54)。
N,N-ジエチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物52)。
N-シクロペンチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物24)
。
6-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-cシクロペンチル-2-アミン(化合物32)。
4-(6-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物25)。
1-(4-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタ
ノン(化合物26) 。
(S)-2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-4-メチルペンタ
ン-1-オール化合物59)。
N-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)メチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物60)。
N-(2-クロロフェネチル)-6-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物75) 。
N-イソプロピル-N-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化
合物61) 。
1-(4-(6-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパ
ン-1-イル)エタノン(化合物76) 。
2-(N-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ)
エタノール(化合物77) 。
N-(3-メトキシベンジル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物73)。
6-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-イソブチルピリジン-2-アミン(化合
物78)。
5-クロロ-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合
物79)。
6-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル-N-メチ
ルピリジン-2-アミン(化合物83)。
N-(2-メチルブチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物72) 。
N-メチル-N-((ピリジン-3-イル)メチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物56) 。
N-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)メチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリ
ジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物58)。
N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリ
ジン-2-アミン(化合物37)。
2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン(化合物38)。
3-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-2,2-ジメチルプロパ
ン-1-オール(化合物57) 。
2-(N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ)1-フェ
ニルエタノール(化合物55)。
N-(2-クロロベンジル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物33)。
N-(2-クロロフェネチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(化合物34)。
2-(N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ)エタノ
ール(化合物35)。
N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジ
ン-2-アミン(化合物36)。
N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセタミン合成の一般的な工程

6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(Q) の合成 表題化合物は、4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(J)(162.5 mg, 55%) の合成工程に記述された方法に従って合成した。
N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセタミン (化合物98) の合成
6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン (Q) (43 mg, 0.12 mmol, 1 当量) のピリジン(1.5 mL) 溶液に、塩化アセチル (47 mg,0.6mmol, 5 当量)を加えた。この混液を室温で 16 時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮による溶媒除去を行った。この粗精製物をDMSOに溶解し、逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/ 1%TFA 混液で溶出し、N-(6-(1-トシル-(1H-
ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アセタミン(R)を得た。化合物Rをメタ
ノールに溶解し、0.5 M NaOMe (ナトリウム・メトキシド) (1.5 mL) を加えて、60°Cに
て 30 分間加熱した。この粗精製物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮による溶媒除去を行った。油状粗精製物をDMSO(2mL) に溶解し、逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/ 1%TFA 混液で溶出し、精製した。表題化合物 (98) は、減圧、および加温により分解するため、凍結乾燥により溶媒を除去して単離した(2.4mg, 収率39% )。
以下の化合物は、上述の方法により合成した。
N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(化合物100)(3.5 mg, 収率9%) 。
N-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)フェニルアセトアミド(化合
物99)(1.4 mg, 収率3.5%) 。
2-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(U) 合成の一般的な工程

イソブチロニトリル (T) (830 mg, 12 mmol, 1 当量)のトルエン (16 mL) 溶液に、0
°Cにて0.5 M KHMDS のトルエン溶液(26 mL, 13 mmol, 1.05 当量) を加えた。この混液
を室温で15 分撹拌した。2,6-ジクロロピリジン (S) (4.39 g, 29.7mmol, 2.5 当量) の
トルエン溶液 (10 mL) を加え、室温で1 時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液、次
いで炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応を停止した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮による溶媒除去を行った。この粗精製物のシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン/ヘキサン混液(2：1) で溶出した。表題化合物 U は、白色固体として単離された (1.1 g, 収率 51%) 。1-(6-クロロピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(V)、1-(6-クロロピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボニトリル (W) 、 1-(6-クロロピリジン-2-イル) シクロヘキサンカルボニトリル(X) およびエチル2-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-プロピオン酸メチル(Y) は、2-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(U) の合成工程に記述された方法に従って合成した。
2-メチル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロ
パンニトリル(Z)合成の一般的な工程

2-(6-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリル(U) (45 mg, 0.25 mmol, 1
当量)、 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン(B)(100mg, 0.25 mmol, 1当量) および Pd(PPh3)4 (29mg,0.025 mmol), 0.1当量)を、 DME (2 mL) と 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL) の混合液に懸濁した
。反応混合物を、電子レンジ中160°Cで20分間加熱した。この懸濁物をろ過し、DMSO(1 mL) で希釈後、逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/1%TFA 混液で溶出し、精製した。溶媒除去により、白色固体の表題化合物Z (29mg, 収率28%) を単離した。LC/MS: 3.7 分.; 416.9ES+. 1-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(AA), 1-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピ
リジン-2-イル)シクロペンタンカルボニトリル (BB),1-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]
ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル (CC), エチル2-メチ
ル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロピオン酸(DD), および 2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(EE)は、2-メチル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(Z)の合成工程に記述された方法に従って合成した。
2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパンニトリ
ル(化合物71) 合成の一般的な工程

2-メチル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(Z)(29mg, 0.07mmol, 1 当量) のメタノール溶液に、ナトリウム (20 mg) を加え、50 oC にて 20 分間加熱した。TFAで反応を停止し、減圧濃縮による溶媒除去を行
い、残渣をDMSO に溶解した。逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/ 1%TFA 混液で溶出し、白色固体の表題化合物71 (14.9 mg, 収率57%)を単離した。
以下の化合物は、上述の工程に従って調製した：
1-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(化合物101) 。
1-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロペンタンカルボニトリル(化合物102) 。
1-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(化合物103) 。
2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(化合物123)。

2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸(化合物96)および 4-(6-イソプロピルピリジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物97) の合成
2-メチル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(Z)(80mg, 0.19mmol, 1 当量) の THF 溶液 (2 mL) を6 M HCl 水溶液 (5 mL) に加え、4 時間還流した。濃硫酸(0.5mL) を加え、さらに16時間還流した。減圧濃縮
により溶媒を除去して得られた油状物質をDMSO に溶解し、逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/1%TFA混液で溶出し、酸性化合物 96 (5.4mg, 収率10%) および 97 (9.3 mg,
収率20%) を得た。
4-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-オキソペンタニトリル(化合物125) の合成

エチル 2-メチル-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)プロピオン酸(DD)(45 mg, 0.097mmol, 1当量) およびアセトニトリル (0.1 mL) のTHF
溶液 (5 mL) に、窒素雰囲気下で、NaH60%(15.6 mg, 0.39 mmol, 4当量) を加え、75 oC にて 1.4時間加熱した。メタノールで反応を停止し、減圧濃縮による溶媒除去を行った
。油状残渣をDMSOに溶解し、逆相HPLC を行い、アセトニトリル/ 水/ 1%TFA 混液で溶出
し、白色固体の表題化合物 125 (10.5 mg, 収率34%) を単離した。
(S)-2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド塩酸(FF)の調製

Boc-Ala-OH(14.24g, 75.3 mmol), HOBT (1.35 g, 10 mmol), EDC (17.3 g, 90.4 mmol)
および2,2,2-トリフロロエチルアミン塩酸(10.2g, 75.3 mmol) を、水浴中で温度を一定に保ちながら DMF (100 mL) に溶解した。固体を溶解後、トリエチルアミン(20mL, 150mmol) を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。そしてこの混合物を酢酸エチル (350 mL)
に注ぎ込み、1N HCl および ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮により溶媒除去を行い、油状残渣をメタノール(50 mL) およびエーテル中で2Mに調製した
塩酸 (95 mL)に溶解し、50oC にて 0.5 時間加温した。溶媒除去後、残渣を減圧下、45oCで乾燥させ、12.2g(収率78% ) の表題化合物 (FF) を白色固体として精製した。C5H9F3N2OとしてのFIA:170.9 ES+ 。
(S)-2-(6-ブロモピリジン-2-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(GG)の調製

2-ブロモ-6-フルオロピリジン(1.23 g, 7 mmol) および(S)-2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド塩酸(FF) (1.44 g, 7mmol)の NMP 溶液(10 mL) にDIPEA (2.4 mL, 14 mmol) を加え、電子レンジを用いて220oCで40 分間加熱した。反応終了後、その混合物を酢酸エチル(100 mL) で希釈し、水 (5 x 25 mL) 、および ブライン (1x 25
mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、この粗精製物のシリカゲル・クロマトグラフィーを行い、ヘキサン/酢酸エチル混液(4：1) で溶出し、1.5g (収率 66%)
の白色固体、GGを得た。LC-MS: 2.8 分、 327.8 ES+; 1H NMR(500 MHz,dmso-d6) d 8.56
(m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.68 (d, 1H),6.55 (d, 1H),4.36 (m, 1H),3.90 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)。
(S)-2-(2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(HH)合成の一般的な工程

(S)-2-アミノ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド塩酸(FF) (1 g, 3.35 mol, 1 当量) のイソプロパノール溶液(10mL)に、Huning塩基(1.5 mL) 、次いで2,4-ジクロロピリミジン(JJ)を加えた。混合物を18 時間還流後、酢酸エチルで希釈し、0.5M 塩酸、および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この油状物質の、シリカゲルを利用したフラッシュ・クロマトグラフィーを行い、ヘキサン/酢酸エチル混液(100:0から 0:100) で溶出し、白色固体の表題化合物 HH を600 mg (収率63%) 得た。
(S)-2-(2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(II)合成の一般的な工程
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(B)(72 mg, 0.18mmol, 1当量) (S)-2-(2-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(HH)(50 mg,0.18 mmol, 1当量) および Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018mmol,0.1当量) を、DME(2 mL) および2M Na2CO3 水溶液 (1 mL) の混合液中に懸濁し、電子レンジを用いて160oCで20分間加熱した。酢酸エチルで希釈し、固形物をろ過して除いた。溶媒を減圧除去後、油状物質を得た。逆相HPLC を行い、ア
セトニトリル/ 水/ 1%TFA混液で溶出し、化合物II を50 mg (収率53%) 単離した。

(S)-2-(5-フルオロ-2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イ
ルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(LL) および (S)-2-(6-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)プロパンアミド(MM) は、上述の方法により合成した。

(S)-2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(KK)は、上述の方法により合成した。
(S)-2-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(化合物120) 合成の一般的な工程
(S)-2-(2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(50mg, 0.096mmol, 1 当量) をメタノール(2 mL) に溶解した。メタノールを用いて0.5 M に調製したナトリウム・メトキシド (1mL)
を加え、70 oCにおいて 30 分間加熱した。TFA で反応を停止し、減圧濃縮により溶媒を除去後、得られた油状物質を DMSOに溶解し、逆相HPLCを行い、アセトニトリル/水/ 1%TFA 混液で溶出し、化合物 120 を17.4 mg (収率37%) 単離した。
以下の化合物は、上述の工程に従って調製した：
(S)-2-(5-フルオロ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(化合物121)。8.9mg 。
(S)-2-(6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)プロパンアミド(化合物122)。27.8mg。
5-クロロ-N-シクロペンチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(化合物127)合成の一般的工程

密封容器中に4-ブロモ-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b] ピロロ (D) と シクロペンチルア
ミン(0.5mL)を加えた。この混合物を110oCで 24-48 時間加熱後、濃縮した。 分取 HPLC により、5-クロロ-N-シクロペンチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(127)(7.4mg)
を、TFA 塩として得た。
以下の化合物は、上述の工程に従って調製した：
5-クロロ-N-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(126)(3.8 mg) 。
4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(化合物1)
4-コロアジンドール(100mg,0.65mmol) を 1mL のDMF および 1mL のトルエンに溶解し
、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(130mg,0.71mmol) および 65μL の 2M 炭酸ナトリウム溶液を加えた。この溶液を窒素ガスでパージし、テトラキス-トリフェニルホスフィン・パラジウム(50mg)を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下、100°Cにて約16 時間加熱した。冷却後、窒素ガスにて溶媒を除去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフィ(シリ
カゲル、溶媒:5%メタノール/ DCM) にて精製した。さらに分取用HPLCにより、ほぼ純粋な淡黄色固体産物、 4-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのTFA塩、60mgが精製された。
化合物A(2.0 g 、5.7 mmol) 、 ジピナコールボラン(1.8 g 、7.125 mmol) 、酢酸カリウム(1.7 g 、 17.1mmol) 、およびPd(dppf)Cl2 (0.142 g) をジオキサン中に懸濁後、
窒素ガスを流した。この懸濁物を90°Cで一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。この反応液
を酢酸エチルで希釈し、セライトを使用してろ過した。有機溶媒相を10%クエン酸で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。この産物(化合物 B) は、粗精製物として利
用した。

B (5.7mmol) 、 2-ブロモ-5-メトキシチオフェン (1.8 g 、 8.55 mmol) 、炭酸カリウム (3.9 g 、28.5mmol) 、およびPd(PPh3)2Cl2(0.200 g) を、ジオキサン/ 水(1:1) 中
に懸濁し、窒素ガスを流した。この懸濁物を80°Cで一晩、窒素雰囲気下にて撹拌した。
この反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトを使用してろ過した。有機溶媒相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ(0から50%酢酸エチル/ヘキサン)により、黄色固体SS (0.570 g 、1.38 mmol 、収率 24.3%) を得た。

SS (0.57g 、1.38 mmol) および水酸化リチウム (0.35 g 、8.29 mmol) をTHF：水混液
(1：1) 中に溶解し、電子レンジで10分間150°Cにて加熱した。この反応液を濃縮後、水
(20 mL) および酢酸 (2 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、化合物TT (0.35g 、1.43 mmol 、収率 >100%) を得た。

TT(0.030 g 、 0.12 mmol) 、 EDC (0.070 g 、 0.37 mmol) 、 HOBT (0.027 mg 、0.18mmol) 、および (+/-) 2-アミノ-1-ブタノール (0.021 g 、 0.24 mmol) を DMF に溶
解した。この反応液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。分取 HPLC により化合物14 (0.0315 g 、0.10 mmol 、収率83.3%) を得た。

4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸:
4-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド(NN)(1.9 g 、 10 mmol) を、 40 mL の t-ブタノール および 4 mL の 2-メチル-2-ブテン混液に溶解した。この反応混合物を0°Cにて
冷却し、12mL の1 Mリン酸二水素ナトリウムに 過塩素酸ナトリウム (1.1 g 、12 mmol) を溶解した溶液を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌後、約半分の容量になるまで濃縮し、20mLの1N水酸化ナトリウムおよび 50 mL のジエチルエーテルの混液中に注ぎ込んだ。 そして6N 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。この有機溶媒相を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、白色固体の産物(OO)を1.75g (8.5 mmol 、収率 85%) 得た
。1H NMR 500 MHz (DMSO-d6)8.02(1H, s), 7.78 (1H, s) 。

tert-ブチル-4-ブロモチオフェン-2-イルカルバミン酸:
4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸(OO) (1.75 g 、8.5 mmol) 40 mL の t-ブタノール
に溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリル・アジド (2.8 g 、 10.2mmol) および
トリエチルアミン (1.4 mL 、 10.1 mmol) を加えた。この反応混合物を５時間加熱還流
し、室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈した。有機溶媒相を10%クエン酸、飽和重炭酸ナ
トリウム、ブラインで洗浄後、油状物質を得るまで濃縮し、シリカゲルによるカラム・クロマトグラフィ(0 から 25% 酢酸エチル/ ヘキサン)により産物 PP を1.3g (4.7 mmol
、 収率55%) 得た。1H NMR 500MHz (CDCl3) 6.96 (1H, br s),6.83 (1H, s), 6.43 (1H,s),1.54 (9H, s) 。

B (3.525mmol) 、 Pd(Cl)2(PPh3)2 (0.12g) 、 炭酸カリウム(1.46g 、10.6 mmol) および 3-ブロモ-5-(N-BOC)-アミノチオフェン (PP)(1.47 g 、5.29 mmol) を、ジオキサン：水(1:1)混液中に懸濁し、窒素雰囲気中にて80°C で一晩加熱した。この反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、有機溶媒相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。カラム・クロマトグラフィ (0 から50% 酢酸エチル/ヘキ
サン) により産物UU を0.697 g (1.485 mmol 、 収率42.1%) 得た。
UU(0.6965 、 1.49 mmol) のジクロロメタン溶液にTFA (10 mL) をゆっくりと加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸散させ、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機
溶媒相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、VVを0.568 g (1.5 mmol 、 収率100%) 得た。
VV(0.050 g 、 0.13 mmol) 、 EDC (0.074 g 、 0.39mmol) 、 HOBt (0.029 g 、0.195mmol)、および 2-メトキシ酢酸 (0.023 g 、 0.26 mmol) を DMF に溶解し、窒素雰囲
気中にて室温で一晩撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ(0から20% メタノール/ ジクロロメタン) により産物WW を0.044 g (0.10 mmol 、 収
率77%) 得た。
ＷＷ(0.044 g 、 0.10 mmol) および水酸化リチウム (0.084 g 、0.40 mmol) を THF：水 (1：1) 混液に溶解し、電子レンジにて150°Cで10分間加熱した。 この反応液を濃
縮後、カラム・クロマトグラフィ (0から10% メタノール/ ジクロロメタン) により化合
物 23を0.005 g (0.02 mmol 、 収率20%) 得た。
VV (0.075 g 、 0.2 mmol) を、窒素雰囲気下で、DMF に溶解した。 DIEA (0.003 mg
、0.02 mmol) および無水酢酸(0.033 g 、 0.3 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温に
て一晩撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機溶媒相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。分取用 HPLC により、YY
を0.0104 g (0.025 mmol 、 収率12.6%) 得た。
YY (0.067 g 、 0.16 mmol) および炭酸カリウム (0.044 g 、0.32 mmol) をDMF に懸
濁した。 この懸濁液に塩化ベンジル (0.040 g 、0.32 mmol) を加え、80°C で一晩撹拌した。この溶液にヨウ化ナトリウム (0.023 g 、0.16mmol)を加え、80°Cで一晩、もし
くは反応が完了するまで撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機溶媒相を水、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ(0から35%酢酸エチル/ヘキサン)によりZZを0.043g (0.08 mmol 、 収率50%) 得た。
ZZ (0.043 g 、0.08 mmol) および水酸化リチウム (0.008 g 、0.32 mmol) をTHF：水 (1：1) 混液に溶解し、電子レンジにて150°Cで10分間加熱した。この反応液を濃縮後
、分取用 HPLCにより化合物 21を0.0058 g (0.017 mmol 、 収率20.9%) 得た。
4-(7H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸アミド(E’) の一般的な合成方法
4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸メチルエステル (C’)
窒素雰囲気下で、化合物 A’ (1.65g 、8.49 mmol) 、化合物 B’(1.1 当量、 9.34 mmol) および炭酸カルシウム (3.3当量、28mmol) を、 9 mL のジオキサンと 3mL の
水 に溶解し、触媒量の Pd(Pph3)4 を加えた後、電子レンジに入れ、170 0Cで10分間加
熱した。 この反応液を冷却後、 反応生成物を破砕、ろ過して固形成分を除き、 水、次
いでアセトニトリルで洗浄し、定量可能量の化合物3 を得た。MS+1 = 396.2。
4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸 (D’)
化合物C’ を含む電子レンジ用チューブに、前工程からの試料、水酸化リチウム(4当
量 、33.96 mmol) を、次いでTHF (8 mL) および水 (4 mL) を加え、電子レンジに入れ、150 0C で10分間加熱した。この反応混合液をビーカーに移し、2N塩酸を一滴ずつ滴下し
て、pH を4 から5に調節した。溶液を酸性化する工程において、沈殿が形成されるが、
これをろ過して除き、水で徹底的に洗浄後、少量のアセトニトリルで洗浄した。これを乾燥させ、定量可能量の化合物D’を得た。MS+1 = 228.1 。
4-(7H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸アミド(E’)
DMF (1mL) に溶解させた化合物D’ (0.1 mmol) を含む容器に、EDC (2当量 、0.2 mmol) および HOBt ( 0.5当量 、0.05mmol)を加え、室温にて30 分間撹拌後、 この溶液に
アミン (1.2当量 、0.12 mmol) を加え、室温にて 2 から3 時間撹拌した。最終精製物を得るため、逆相HPLCを利用した。
4-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸メチルエステル (H’)
窒素雰囲気下で、化合物D (1.95 g 、8.49 mmol) 、化合物G’ (1.1当量、 9.34 mmol)
および炭酸カルシウム (3.3当量、28 mmol) を、 9 mL のジオキサンと 3 mL の水
に溶解し、触媒量のPd(Pph3)4 を加えた後、電子レンジに入れ、170 0C で10 分間加熱した。この反応液を冷却後、反応生成物を破砕、ろ過して固形成分を除き、水、次いでア
セトニトリルで洗浄し、定量可能量の化合物H’ を得た。MS +1 = 430.5 。
4-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸 (J’)
前工程からの化合物9 を含む電子レンジ用チューブに、水酸化リチウム (4 当量 、33.96mmol) を、次いでTHF (8 mL) および水 (4mL)を加え、電子レンジに入れ、150 0C で10 分間加熱した。この反応混合液をビーカーに移し、2N塩酸を一滴ずつ滴下して、pH を4から5に調節した。溶液を酸性化する工程において、沈殿が形成されるが、これをろ過して除き、水で徹底的に洗浄後、少量のアセトニトリルで洗浄した。これを乾燥させ、定量可能量の化合物J’を得た。MS+1=262.6 。
4-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸アミド (K’)
DMF (1mL) に溶解させた化合物J’ (0.1 mmol) を含む容器に、EDC (2当量 、0.2 mmol) および HOBt ( 0.5当量 、0.05mmol)を加え、室温にて30 分間撹拌後、 この溶液に
アミン (1.2当量 、0.12 mmol) を加え、室温にて 2 から3 時間撹拌した。最終精製物を得るため、逆相HPLC を利用した。
4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸アミド(O
’) の一般的な合成方法
4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-
ピロロ-2-カルボン酸メチルエステル (M’)
窒素雰囲気下で、化合物L’ (1.80 g 、8.49 mmol) 、化合物G’(1.1 当量、 9.34 mmol) および炭酸カルシウム (3.3当量、28mmol) を、 9 mL のジオキサンと 3mL の水 に
溶解し、触媒量の Pd(Pph3)4 を加えた後、電子レンジに入れ、1700Cで10 分間加熱した
。 この反応液を冷却後、 反応生成物を破砕、ろ過して固形成分を除き、 水、次いで
アセトニトリルで洗浄し、定量可能量の表題化合物を得た。MS+1 = 414.2 。
4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸(N’)
前工程からの化合物M’ を含む電子レンジ用チューブに、水酸化リチウム (4 当量 、33.96mmol) を、次いでTHF (8 mL) および水(4mL) を加え、電子レンジに入れ、150 0C
で10 分間加熱した。この反応混合液をビーカーに移し、2N塩酸を一滴ずつ滴下して、pH を4から5 に調節した。溶液を酸性化する工程において、沈殿が形成されるが、これをろ
過して除き、水で徹底的に洗浄後、少量のアセトニトリルで洗浄した。これを乾燥させ、定量可能量の表題化合物を得た。MS+1=246.2 。
4-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ-2-カルボン酸アミド (O’)
DMF (1mL) に溶解させた化合物N’ (0.1 mmol) を含む容器に、EDC (2当量 、0.2 mmol) および HOBt ( 0.5当量 、0.05mmol)を加え、室温にて30 分間撹拌後、 この溶液に
アミン (1.2当量 、0.12 mmol) を加え、室温にて 2 から3 時間撹拌した。最終精製物を得るため、逆相HPLCを利用した。
N-置換-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミドの一般的な合成方法
脂肪族アミン、もしくは液状アミンの場合は、方法 C (スキーム 3) を利用し、固体アミン、もしくは芳香族アミンの場合はパラジウム-触媒型カップリング反応(スキーム4)
を利用した。
スキーム 3: Q’ を合成するための方法 C
スキーム 4: Q’ を合成するための方法 D
E と P’ のパラジウム・カップリング [ブッフバルト(Buchwald) 反応] を行うために、 様々なホスフィンを試験した結果、トルエン中で(±)-BINAPおよび炭酸セシウムを加
えた際に、最も良好な結果が得られた。化合物P’ を、水酸化カリウム、もしくは炭酸カリウムのメタノール溶液で処理したとき、化合物 Q’ の分解物が得られた。
クロロギ酸、酸塩化物 および 塩化スルホニルからのS’の合成

アミノピペリジンおよびピロリジン誘導体(S’) は、1-Boc-3-アミノピペリジンもしくはN-Boc-3-アミノピロリジンおよび Eを利用し、方法 B に記述されている工程に従い合
成された対応するP’中間体 (R’) より得た。 トシル基、および Boc 基の脱保護を逐次的に行った。トシル基の脱保護後に得られた中間体は、必要に応じて、クロマトグラフィにより精製した。Boc除去反応は、混合物をジクロロメタン中で希釈すると効果的であっ
た。対応する酸塩化物との反応により、表題の化合物S’ と二置換体の混合物が得られた。これらの副産物を、水酸化カリウム処理によりS’に変換させた。インドール窒素上の
アミド部位は、ピペリジン / ピロリジン窒素上のアミドの存在下において、選択的に加
水分解された。
この二置換体産物の形成のため、酸塩化物との反応後のトシル基除去が好ましい。

酸からのS’ の合成
酸は、インドール窒素上のトシル基の存在下では、Boc基の脱保護後に結合させるが、
この保護基を除去する試みは成功しなかった。新たに導入されたアミドは加水分解された。トシル保護基およびBoc保護基の脱保護をこの順序で行い、その後カップリング試薬を
利用した際、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸およびシアノ酢酸からの産物が得られた。

5-クロロ-N-シクロペンチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(化合物 127) の合
成

方法 C:窒素流下において、アミン(0.5mL) を D (20 mg 、0.086 mmol) に添加した。
この混合物を230°C (油浴温度) にて24 時間加熱後、濃縮した。分取用HPLC により、5-クロロ-N-シクロペンチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミンのTFA 塩を7.4 mg 得た
。
方法 D: 酢酸パラジウム(II) (3.9 mg 、0.015mmol) および (±)-BINAP(20 mg 、 0.052 mmol) を窒素散布トルエン(0.5 mL) に溶解し、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。こ
の混液にトルエン (1 mL) 、化合物E (30 mg 、 0.078 mmol) 、炭酸セシウム (127 mg、0.39 mmol) 、およびアミン(5当量；アミノ酸誘導体は、THF もしくはエチルエーテル溶液に添加した) を逐次的に添加した。この混合液を70°C にて 24 から48 時間撹拌した
。室温まで冷却後、セライトを添加し、減圧下にて溶媒を除き、固形物をカラムに載せ、適切な溶媒による溶出後、産物を得た。この精製法は、a)ヘプタン：酢酸エチル 2: 1
から純酢酸エチルまでの濃度勾配溶出、b) 5% メタノール / ジクロロメタンによる溶出
、およびc) 分取用 HPLC を含む。
アミノ酸誘導体の合成

撹拌されたBocNH-酸(T’、1 当量) のジクロロメタン溶液 (5 mL 、1 mmol) に、室温
にてTBTU もしくは T3P (1.3当量) を加え、次いでトリエチルアミン(2当量) およびアミン (1.2当量) を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンと水で希釈し
た。二相に分離させ、有機溶媒相を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を除去した。生成物(U’)をフラッシュ・クロマトグラフィ (ジクロロメタン: メタノール 10:1 もしくはヘプタン : 酢酸エチル 1:1) により精製した。Boc基を除くため、Boc-NH-R 化合物を IPA で6N塩酸となるように調製した標準溶液 (4 mL 中に1 mmolの化合物を含む) で処理し、室温で2 時間撹拌後、減圧下にて溶媒を除去して精製した。アミノ酸塩のジクロロメタン懸濁液に、トリエチルアミン(3当量)を加え、室温で10 分間撹拌
した。水を添加し、二相に分離させた。有機溶媒相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を除去した。このアミンは、このまま精製せずに利用した。
N-Boc-3-アミノピロリジン もしくは N-Boc-3-アミノピペリジンとE を用いた方法 D
の合成法により、90% の収率でR’ 化合物を得た。化合物R’は、必要に応じ、ジクロロ
メタン : 酢酸エチル 20:1を用いたクロマトグラフィにより、BINAP 不純物より分離される。
酸塩化物を利用した合成
化学式S’ の化合物(30 mg) を2 mL の 5 N HCl の 2-プロパノールに室温で溶解させた。1 時間後、この混合物を濃縮乾燥させた。この塩をジクロロメタン(3mL) に溶解し
、過剰量のトリエチルアミン(0.5 mL) を加えた。5 分後、この溶液を0°C まで冷却し、酸塩化物 (またはクロロギ酸もしくは塩化スルホニル)を1.5 当量添加した。0°Cにて10
分間の反応後、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加えた。有機溶媒相をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。この粗混合物を2:1THF:メタノール混液 (3 mL) に溶解し、6N 水酸化カリウム水溶液(0.6 mL) を加えた。 室温にて 1 時間後、溶媒を蒸散させ、酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。化合物は、ヘプタン：酢酸エチル2: 1 から純酢酸エチルまでの濃度勾配溶出を用いたクロマトグラフィにより精製され、固形物を酢酸エチル、およびメタノールで 2 回洗浄した。
酸を利用した合成
化学式S’ の化合物(60 mg) を4 mL の2:1 THF:メタノール混液に溶解し、6N 水酸化
カリウム水溶液 (0.8 mL) を加えた。 室温にて1 時間後、溶媒を蒸散させ、酢酸エチル
に溶かし、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。産物はカラム・クロマトグラフィ(ヘプタン:酢酸エチル 1:2 混液) により精製される。そしてこの産
物をジクロロメタン (3 mL) に溶解し、5 N HCl の 2-プロパノール 溶液(0.7 mL) を加えた。室温にて1 時間後、溶媒を蒸散乾燥し、白色塩を得た。この塩をジクロロメタン(3 mL) に溶解し、過剰量のトリエチルアミン(0.4mL) を加えた。5 分後にこの溶液を0°C
まで冷却し、酸 (1 当量) 、次いで T3P (無水ホスホン酸プロピル、 50 % 酢酸エチル
溶液、1.3 当量)を加えた。0°C にて40 分後、反応液をジクロロメタンで希釈し、ブラ
インで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。トリフルオロプロピオン酸からの化合物は、クロマトグラフィにより精製され、純酢酸エチルで溶出した。シアノ酢酸からの化合物は、酢酸エチル、およびメタノールで3回洗浄した。
4-チアゾール-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体の一般的な合成法

800 mL のDCMに55%となるようにMCPBA を溶解した溶液に、化合物A” (30 g 、0.253 mol) の冷DCM溶液 (00C)を30 分かけてに滴下し、室温まで加温後、12時間撹拌した。こ
の反応液に固体硫酸水素ナトリウムを加え、室温で30分間撹拌し、濃縮乾燥、水で希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH を8 から9 に調整し、クロロホルムで抽出(900mL で8
回) 、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮し化合物B” を明るいピンク色の固体とし
て得た。 この粗精製化合物 B” を 20% 酢酸エチルのヘキサン溶液で洗浄した。
化合物B” の冷DMF溶液 (0 °C) に Me4NBr(92 g 、 0.597 mol) および Ms2O(129.6
g 、0.745 mol) の DMF 溶液 (100 mL) を30分かけてに滴下し、室温まで加温後、36 時間撹拌した。この反応混合液を 200 mL の水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、沈殿した固体をろ過後、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物C” を得た。この化合物 C” を、精製せずに次の段階に使用した。
撹拌された化合物C”(100g 、0.507 mol) のNMP溶液に、シアン化亜鉛 (35.7 g 、0.304 mol) を加え、アルゴンガスを30分間パージし、dppf (7.04 g 、 0.012 mol)およびPd2(dba)3 (9.28 g 、0.010mol) を加えた。この混合物を再度アルゴンガスにて30 分間
パージ後、1400C で2 時間加熱した。この反応混合物を26°Cに冷却し、酢酸エチルで希
釈後セライトでろ過した。残渣を500 mL の水で3 回、塩化アンモニウム/ アンモニア水/
水 (1:2:1) 、およびブラインで洗浄後、ろ過、濃縮し、化合物D”を得た。化合物 D” をカラム・クロマトグラフィ (シリカゲル 60 から120 メッシュシリカゲル、60%酢酸エチル/ヘキサン) により精製した。
化合物D”にゆっくりと濃硫酸を添加し、室温で4時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、アンモニア水でpH を7に調整後、アセトン (6 X 500mL)で抽出、トルエンと
共に蒸散し、化合物E” を得た。この化合物E”を、ヘキサンで数回洗浄し、次の段階に
使用した。
撹拌された化合物E” (14g 、0.086 mol) のTHP溶液に、室温にてラヴェッソン (Lawesson’s) 試薬を加え、その後500Cで2時間加熱した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液(100mL) に注ぎ、300 mL の酢酸エチルで3 回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、
ろ過、濃縮し、黄色固体の化合物F”を得た。化合物F”をDCMで洗浄し、次の段階に使用
した。
F” のエタノール溶液(8 g 、 0.045 mol) にブロモピルビン酸エチル (9.56 g 、 0.049 mol) を30 分かけてに滴下し、70°Cで2時間撹拌した。この反応混合液を半分の容
量になるまで濃縮し、固形物をろ過し、エタノールで洗浄後、減圧下で乾燥することにより化合物G”を得た。この化合物G”を、精製せずに次の段階に使用した。
撹拌された化合物G” のTHF溶液に、室温で水酸化リチウム (3.68 g 、 0.087 mol)
を加え、同じ温度で4 時間撹拌した。この反応混合液を濃縮して得た残渣を50mL の水で
希釈後、2N塩酸水溶液によりpH を5 から6 の酸性に調整し、沈殿した固体をろ過、水で
洗浄後、乾燥 (痕跡量の水は、トルエンと共に蒸散させて除去した)し、化合物H”を得た。この化合物 H” をジエチルエーテルで洗浄して、目的の純度の化合物を得た。
化合物H”(5.2 g 、0.021 mol)の冷DMF 溶液 (0 °C) に トリエチルアミンおよび DPPA を30 分かけてに滴下し、室温まで加温後、1時間撹拌した。この反応混合液を100mL の水に注ぎ、沈殿した固体をろ過後、酢酸エチルに溶解し、有機溶媒相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。これ以上の精製は必要ではないと判断されたため、この化合物を直接次の段階に使用した。
化合物 J”(5.2 g 、 0.019 mol) のt-ブタノール溶液を85°C にて 42 時間撹拌した。粗産物 K”をカラム・クロマトグラフィ (シリカゲル100から200メッシュ、メタノー
ル / クロロホルム (R) 1%メタノール / クロロホルム)によって精製した。化合物 K”の
Boc 基 を標準的な方法により除去することにより、化合物L”を得た。
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-チアゾール-4-カルボン酸(2-シアノ-エチル)-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-アミド(化合物405)

60 mg(0.225 mMol) の 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-チアゾール-4-カルボ
ン酸(H”) を、72 mg (0.367mMol) の EDCI および 60 mg (0.367 mMol) の N(2-トリフ
ルオロメチルエチル)アミノ-プロプロニトリルと共に、2 mL の乾燥ピリジンに溶解した
。この反応は、電子レンジを用いて、300 Wにて150oC で10 分間行った。反応が完了したことをLC により確認し、乾燥窒素流下における蒸散により溶媒を除いた。粗残渣を1mL
のDMSO に溶解し、濃塩酸で酸性化し；Gilson液体処理機を利用した、水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸溶出系での C18 シリカゲルにより精製し、回収した分画を凍結乾
燥することにより、一TFA 塩として38mg の黄色固体を30% の収率で単離した。
特定の典型的な実施例が描写され、上記、および本明細書中に記述されているが、本発明の化合物は、通常、適切な出発物質を使用し、当業者に周知の方法により調製されることが認識されるべきである。
（実施例2:化合物のNMRおよびマス・スペクトロメトリー）
本発明の化合物の特定の分析データを、収集、記録した。表 3 中の化合物において、Bruker AMX 500 装置により、適切な溶媒を用いてプロトン NMRを測定した。 LC/MS 法は、HypersilBDSC18 5 ミクロン 2.1 x 50 mm cカラムにより、 流速 1.0mL/min での適切
な濃度勾配を用いて行った。マス・スペクトロメータ用試料は、エレクトロスプレーでのイオン化による、単一MSモード でのMicroMass ZQ もしくはQuattro II マス・スペクトロメータ装置を使用して分析した。試料はフローインジェクション(FIA) もしくはクロマトグラフィによりマス・スペクトロメータ装置に導入された。全てのマス・スペクトロメータ分析で使用された移動相は、アセトニトリル-水系であるが、幾つかの例においてはTFAが利用された。以下の表 3 には、本発明の特定の化合物の典型的なLC マスのスペク
トルデータ (LC/MS) 、保持時間(RT) 、および1H-NMRデータが示されており、表 3 中の
化合物番号は、表 1 に示されている化合物に対応する (空欄は、試験が行われなかった
ことを示す)。

以下の 表4 には、本発明の特定の化合物の典型的なLC/MS、RT、および1H-NMR データ
が示されており、表 4 中の化合物番号は、表 2 に示されている化合物に対応する (空欄は、試験が行われなかったことを示す)。表4 中の化合物において、プロトンNMR は、表中に示されている方法により測定した。

（実施例3:JAK3 阻害アッセイ）
化合物のJAK阻害能について、以下に示されるアッセイを用い試験した。反応は、100mMHEPES(pH 7.4) 、1 mM DTT 、10 mM 塩化マグネシウム、25 mM 塩化ナトリウム、および
0.01% BSA を含むキナーゼ緩衝液中で行った。
アッセイにおける基質濃度は、5 μM ATP (200 uCi/μmole ATP) および1 μM poly(Glu)4Tyr であった。反応は25°Cで、1nM JAK3 で行った。
96-ウェルのポリカーボネート製プレートの各々のウェルには、1.5μlのJAK3 阻害剤候補物質を、2 μM poly(Glu)4Tyrおよび 10 μM ATP を含む50 μl のキナーゼ緩衝液と
共に加えた。この混和溶液を混合し、2nMJAK3 酵素を含む50 μl のキナーゼ緩衝液を加
えて反応を開始した。室温 (25℃)で20 分後、0.4 mM ATP もまた含む 50μl の20% トリクロロ酢酸(TCA)を添加して反応を終了した。TomTekCellHarvester を用い、各々のウェル中に含まれる全ての含有物を、96-ウェルの、ガラス繊維ろ紙を有するプレートに移し
た。洗浄後、60μl のシンチレーション液を加え、33Pの取り込みをPerkin Elmer TopCount により測定した。
（実施例4:JAK2 阻害アッセイ）
JAK2 阻害アッセイは、JAK2酵素を使用し、poly(Glu)4Tyrの最終濃度が 15 μM 、そしてATP の最終濃度が 12μM である以外は、上記実施例3に記述されているアッセイと同
様である。
（実施例5:ROCK-1 阻害アッセイ）
化合物のROCK阻害能について、標準的な放射性同位元素による酵素アッセイを用いス
クリーニングした。アッセイは、100mMHEPES (pH 7.5) 、 10 mM MgCl2 、 25 mM NaCl
、 2 mM DTT 、および 1.5%DMSO を含む溶液中で行った。アッセイにおける基質の最終濃度は13μM [g-33P] ATP(25mCi 33PATP/mmol ATP 、Perkin Elmer 、Cambridge、MA /Sigma Chemicals 、StLouis 、MO) および27μM ミエリン塩基性タンパク質 (MBP) であっ
た。アッセイにおける酵素の最終濃度は5nM ROCK であった。アッセイは、室温で行った
。連続希釈した本発明の化合物(濃度範囲は、10 μM から 2.6nM)を含む1.5μl の DMSO 溶液を、96-ウェルのプレートに分注した。50μl の溶液1 (100 mMHEPES (pH 7.5) 、10
mM MgCl2 、26 mM [g-33P]ATP) をそのプレートに添加した。反応は、50μl の溶液2(100 mM HEPES (pH 7.5) 、10 mM MgCl2 、4mM DTT 、54 mM MBP および10 nMROCK) を添
加することにより開始した。2 時間後、9 mM ATP を含む 50μl の 30% トリクロロ酢酸(TCA)を添加して反応を終了した。この溶液の140μLを、ガラス繊維ろ紙(コーニング、カタログ番号3511) を有するプレートに移し、5% TCA で3 回洗浄した。50 μl のオプティマ・ゴールド・シンチレーション液(PerkinElmer)を加え、TopCount (Perkin Elmer) により測定した。全ての測定データより、平均的なバックグラウンド値を除し、そのデータを、プリズム・ソフトウェアによりフィッティングして、Ki(app)値を得た。
表5 および6 に、特定の典型的な化合物における酵素阻害データ(Ki)を示した。表5 における化合物番号は、表1 における化合物番号と一致し、表6における化合物番号は、表2 における化合物番号と一致している。表5において、「A」は、その酵素が0.5mM 未満のKi を、「B」は0.5mM からと5.0mMのKi を、「C」は5.0mMより大きいKiを有しているこ
とを表している (表6 において、ROCK I における「C」は4.0 mMり大きいKi を表してい
る)。

Claims (1)

  1. 本明細書中に記載された発明。
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