CN101142218B - 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病、病症或疾患的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
技术领域
本发明涉及可用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。
背景技术
Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK 3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中起到决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2也已经在骨髓增殖性疾患中有牵连，这包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和系统性肥大细胞病。
形成Rho-缔合性卷曲螺旋的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(ROCK)家族是Ras-相关性小GTP酶Rho的效应器。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)、ROKα/Rho-激酶/ROCK-II、蛋白激酶PKN和枸橼与枸橼激酶。ROCK已经在各种疾病和疾患中有牵连，包括高血压、慢性阻塞性肺疾病、脑血管痉挛、冠状血管痉挛、支气管哮喘、勃起功能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥大、恶性肿瘤、局部缺血/再灌注-诱发的损伤、内皮功能障碍、克罗恩氏病与结肠炎、轴突向外生长、雷诺氏病、绞痛、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、心脏肥大和外周血管纤维化。
蛋白激酶A(PKA，也被称为cAMP-依赖性蛋白激酶)是一种四聚的全酶，它含有两个催化性亚单位，与均二聚的调节性亚单位(它起到抑制催化性亚单位的作用)结合。一旦与cAMP结合(酶活化)，催化性亚单位从调节性亚单位上离解，得到活性丝氨酸/苏氨酸激酶。迄今已经报道了催化性亚单位的三种同工型(C-α、C-β和C-γ)，其中C-α得到最广泛的研究，主要原因是其在原发性和转移性黑素瘤中的表达升高。已经显示PKA调节很多生命功能，包括能量代谢、基因转录、增殖、分化、生殖功能、分泌、神经元活动、记忆、收缩性和运动性。
因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物，包括JAK家族、ROCK和PKA激酶。确切而言，需要开发可用作JAK2和JAK3抑制剂的化合物。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶、特别是JAK家族激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为JAK3蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I：
Figure S2006800087780D00021
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Z1、Z2和Z3如下文所定义。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾患或者减轻其严重性，包括变应性疾患，例如哮喘和特应性皮炎，自体免疫疾病，例如SLE狼疮和牛皮癣，与器官移植有关的病症，骨髓增殖性疾患，高血压，慢性阻塞性肺疾病，和增殖性疾患，例如黑素瘤。
发明详细内容
化合物和定义
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有指示，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版，Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999，and“March’s Advanced OrganicChemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith、M.B.and March、J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。
正如本文所述，当术语“可选被取代”后续一个列表时，所述术语表示该列表中所有随后可取代的基团。例如，如果X是卤素；可选被取代的C1-3烷基或苯基；X可以是可选被取代的烷基或者可选被取代的苯基。同样，如果术语“可选被取代”前接一个列表，所述术语也表示在先列表中所有可取代的基团，另有指示除外。例如，如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么C1-3烷基和苯基都可以可选地被JX取代。正如本领域普通技术人员所显而易见的，将不包括诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3等基团，因为它们不是可取代的基团。
本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
正如本文所描述的，从取代基画到多环系统内一个环中心的键(如下所示)代表该取代基取代在该多环系统内任意环中任意可取代的位置。例如，图a代表在图b所示任意位置中的可能取代。
Figure S2006800087780D00041
图a          图b
这也适用于与可选的环系(将以虚线代表)稠合的多环系统。例如，在图c中，X是环A和环B的可选取代基。
图c
不过，如果多环系统中两个环各自具有从每个环中心画出的不同取代基，那么除非另有指定，每个取代基仅代表它所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环A的可选取代基，X仅是环B的可选取代基。
Figure S2006800087780D00043
图d
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基或炔基。脂族基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。
术语“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
杂环的进一步实例包括但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基，和下列二环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该基团具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大基团“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下文所定义的杂芳基环系。芳基环的实例将包括苯基、萘基和下文列举的杂芳基。
单独或者作为更大基团“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
杂芳基环的进一步实例包括下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异
Figure 2006800087780_0
唑基、4-异
Figure 2006800087780_1
唑基、5-异
Figure 2006800087780_2
唑基、2-
Figure 2006800087780_3
唑基、4-
Figure 2006800087780_4
唑基、5-
Figure 2006800087780_5
唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-
Figure 2006800087780_6
二唑基、1，2，5-
Figure 2006800087780_7
二唑基、1，2，4-
Figure 2006800087780_8
二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基，和下列二环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自如上在JX、JQ、JR的定义中所列举的那些、卤素、-R°、-OR°、-SR°、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R°取代的苯基(Ph)、可选被R°取代的-O(Ph)、可选被R°取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R°取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(S)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°C(S)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)R°、-NR°NR°C(O)N(R°)2、-NR°NR°CO2R°、-C(O)C(O)R°、-C(O)CH2C(O)R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(S)R°、-C(O)N(R°)2、-C(S)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-OC(O)R°、-C(O)N(OR°)R°、-C(NOR°)R°、-S(O)2R°、-S(O)3R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-N(OR°)R°、-C(＝NH)-N(R°)2或-(CH2)0-2NHC(O)R°，其中每次独立出现的R°选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R°与每个R°基团所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R°的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R°的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基包括在本文JQ和R7的定义中所列举的那些、-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R°)2，其中出现的两个R°与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure S2006800087780D00091
其中苯基被两次出现的OR°取代，这两次出现的R°与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure S2006800087780D00092
将被领会的是，两次独立出现的R°(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
烷基或脂族链可以可选地被另一原子或基团所中断。这意味着该烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团所代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的中断可以发生在该链之内和该链两端；连接点和末端。两个可选的代替也可以在链内相邻于彼此。除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-所中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明涉及式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-NO2、-CN、-OCF3、卤素或氨基；或者C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C1-6烷氧基或C1-4卤代烷基，可选地被0-10个JR基团取代；
R2是H、-NO2、-CN、-OCF3、卤素或氨基；或者C1-6脂族基、C3-7环脂族基、C1-6烷氧基或C1-4卤代烷基，可选地被0-10个JR基团取代；
Z1是C1-6脂族基或C3-10环脂族基，可选地被0-10个JZ基团取代；如果Z1与C之间的价键是双键，那么Z1也可以是＝O、＝NR或＝C(R)2；
Z2是H或卤素；或者C1-10卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、Y、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2、-(Vn)-OH、-(Vn)-(C1-6脂族基)、-(Vn)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C6-10芳基)、-(Vn)-(5-10元杂芳基)或-(Vn)-(C3-10环脂族基)，可选地被0-10个JZ基团取代；或者
Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起构成环Q；
Z3是H或C1-6烷基，可选地被0-3个JZ基团取代；或者
Z1、Z2和Z3与它们所连接的碳原子一起构成6-14元饱和、部分饱和或不饱和的二环，具有0-3个杂原子；其中
如果Z1与C之间的价键是叁键，那么Z2不存在；且
如果Z1与C之间的价键是双键或叁键，那么Z3不存在；
Q是3-8元饱和或部分饱和的单环，具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述Q可选地和独立地稠合于Q1或Q2；或者稠合于Q1和Q2；其中所述Q可选地被0-4个JQ基团取代；
Q1是3-8元饱和、部分饱和或不饱和的单环，具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述Q1基团可选地被0-4个JQ基团取代；
Q2是3-8元饱和、部分饱和或不饱和的单环，具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述Q2基团可选地被0-4个JQ基团取代；
R是H、可选被取代的C1-6脂族基、C3-10环脂族基、C6-10芳基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基；或者两个R基团在相同或不同取代基上与每个R基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述R可选地被0-10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在不饱和碳原子上独立地选自氢、-OCF3、C1-6卤代烷基、N(R)2、OR、卤素、Y、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2、-(Vn)-OH、-(Vn)-(C1-6脂族基)、-(C3-10环脂族基)-C(O)R、-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)；-(Vn)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C6-10芳基)、-(Vn)-(5-10元杂芳基)、-(Vn)-(C3-10环脂族基)；其中每个JQ和JZ可选地被至多10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在饱和碳原子上选自如上关于不饱和碳所列举的那些以及下列：＝O、＝NN(Ra)2、＝NNHC(O)Ra、＝NNHCO2(C1-4烷基)、＝NNHSO2(C1-4烷基)和＝NRa，其中每个JQ和JZ可选地被至多10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在氮原子上独立地选自氢、Y、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2、-(Vn)-OH、-(Vn)-(C1-6脂族基)、-(C3-10环脂族基)-C(O)R、-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C6-10芳基)、-(Vn)-(5-10元杂芳基)、-(Vn)-(C3-10环脂族基)；其中两个JZ基团在相同或不同取代基上与每个JZ基团所键合的原子一起可以可选地构成可选被取代的3-14元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个JQ和JZ可选地被至多10个JR基团取代；
JR选自卤素、-N(Rb)2、SRb、ORb、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、L、-(Ln)-(C1-6烷基)、-(Ln)-(C3-12杂环基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(C3-10环脂族基)、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-CO2Rb、-CORb、-OC(O)Rb、-NC(O)Rb；
L是C1-10烷基，其中至多三个亚甲基单元被-NRb-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、C(O)-、-C(O)NRb-、-C(＝N-CN)、-NRbCO-、-NRbC(O)O-、-SO2NRb-、-NRbSO2-、-NRbC(O)NR-、-OC(O)NRb-、-NRbSO2NRb-、-SO-或-SO2-所代替；
V是C1-10脂族基，其中至多三个亚甲基单元被GV所代替，其中GV选自-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；
Y是C1-10脂族基，其中至多三个亚甲基单元被GY所代替，其中GY选自-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-；
Ra是氢或C1-6脂族基团，可选地被0-3个JR基团取代；
Rb是氢或未取代的C1-6脂族基团；
n是0或1；
其条件是：
若R1和R2是H，Z2和Z3是H，则Z1不是甲基；
若R1是CH3，R2是H，则Z1、Z2和Z3不都是H；
若R1和R2是H，Z2和Z3是H，则Z1不是未取代的苯基、4-吡啶基或下示结构之一：
Figure S2006800087780D00121
或
Figure S2006800087780D00122
若R1和R2是H，则Z1和Z2一起不是-C≡C-CH2CH2COOH。
按照本发明的一种实施方式，Z1、Z2和Z3与它们所连接的碳原予一起构成式I所示二环：
Figure S2006800087780D00131
其中
Q3是3-8元饱和、不饱和或部分饱和的单环；
Q和Q3各自可选地和独立地被0-4个JQ基团取代。
在一种实施方式中，Q3是环丙基，可选地被0-2个JQ基团取代，如式II所示：
Figure S2006800087780D00132
按照本发明的另一种实施方式，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起构成式III所示单环、二环或三环：
Figure S2006800087780D00133
其中
Z11选自C、N、O或S；
Z12选自C、N、O或S；
Q是3-8元饱和或部分饱和的单环，可选地稠合于Q1或Q2；
Q1和Q2各自独立地是3-8元饱和、不饱和或部分饱和的单环；Q、Q1和Q2各自独立地含有至多三个选自O、N或S的杂原子；m是0-4，并且独立地根据Q、Q1和Q2加以选择；及Z3是H；或者如果C与Z11之间的价键是双键，那么Z3不存在。
在有些实施方式中，Z11和Z12各自独立地是碳。
在一种实施方式中，Q是C3-7单环，Q1和Q2不存在。
在另一种实施方式中，Q和Q1一起构成稠合的6-14元二环，Q2不存在。
在另一种实施方式中，Q、Q1和Q2一起构成稠合的8-20元三环。
在本发明的一种实施方式中，Z12是碳，Q、Q1和可选的Q2的稠合环如式IV所示：
Figure S2006800087780D00141
其中Q、Q1和Q2各自独立地和可选地含有
a)0-2个选自O、N或S的杂原子；及
b)0-4个JQ取代基。
在一种实施方式中，环Q与环Q1之间的稠合点上的氢原子是顺式构型，如式V所示：
Figure S2006800087780D00142
在另一种实施方式中，环Q与环Q1之间的稠合点的氢原子是反式构型
在一种实施方式中，C-Z11是单键。
在另一种实施方式中，C＝Z11是双键。
在某些实施方式中，环Q含有至多两个杂原子。在其他实施方式中，环Q含有一个杂原子；在其他实施方式中，环Q含有零个杂原子。
在一种实施方式中，Q含有两个杂原子，每个所述杂原子独立地选自氮、硫或氧；优选氮和硫；更优选氮。在有些实施方式中，两个杂原子都是氮。在其他实施方式中，一个是氮，另一个是硫。在有些实施方式中，一个杂原子是氮，另一个是氧。在其他实施方式中，一个杂原子是氮，另一个是硫。
在另一种实施方式中，Q含有一个选自O、N或S的杂原子。在有些实施方式中，该杂原子是氧；在其他实施方式中，该杂原子是氮；在其他实施方式中，该杂原子是硫。在有些实施方式中，该硫可选地被0、1或2个氧代基团取代。
杂环基团的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉和吡咯烷。
在有些实施方式中，环Q是5-7元环脂族基。环脂族基团的实例包括环己烷、环戊烷、环己烯和环戊烯。
在其他实施方式中，Q1是6元芳基或5-6元杂芳基环。芳基或杂芳基环的实例包括苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、四唑、三唑、吡咯、呋喃和吡唑。
在有些实施方式中，Q1是3-7元环脂族基环。环脂族基环的实例包括环己烷、环戊烷、环己烯、环戊烯、环庚烯、环庚烷、环丙烷、环丁烷、环丙烯和环丁烯。
在其他实施方式中，Q1是3-7元杂环。杂环基团的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡咯烷、高哌啶和高哌嗪。
在一种实施方式中，Q或Q-Q1是由下列结构所代表的：
Figure S2006800087780D00151
Figure S2006800087780D00161
和
Figure S2006800087780D00162
其中R7和JQ都各自独立地选自氢、Y、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2、-(Vn)-OH、-(Vn)-(C1-6脂族基)、-(Vn)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C6-10芳基)、-(Vn)-(5-10元杂芳基)、-(Vn)-(C3-10环脂族基)和-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)；
其中就每个Q和Q1而言，m独立地是0-3；及
每个R7和JQ可选地和独立地被0-10个JR基团取代。
在一种实施方式中，m是0、1或2。在另一种实施方式中，m是1或2。在有些实施方式中，m是0；在其他实施方式中，m是1；在其他实施方式中，m是2。
在有些实施方式中，JQ是Y、-(V1 n)-CN、-(V1 n)-NO2、-(V1 n)-OH、-(V1 n)-(C1-6脂族基)、-(V1 n)-(C3-12杂环基)、-(V1 n)-(C6-10芳基)、-(V1 n)-(5-10元杂芳基)、-(V1 n)-(C3-10环脂族基)或-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)；其中
V1是-GV-(X)p，其中X是C1-9脂族基，其中至多两个亚甲基单元被-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-所代替；
p是0或1；
n是0或1；
GV选自C＝O、C(＝O)NR、S(O)2或S(O)；及
所述JQ可选地被0-10个JR基团取代。
在一种实施方式中，X是可选被取代的C1-4脂族基。在有些实施方式中，X是可选被取代的C1-4烷基。在有些实施方式中，X是可选被取代的C1-2烷基。
在有些实施方式中，n是0。在其他实施方式中，n是1。在某些实施方式中，p是0。在其他实施方式中，p是1。
在有些实施方式中，JQ可选地被0-10个JR基团取代。在有些实施方式中，0-5个JR基团；在其他实施方式中，0-3个JR基团；在其他实施方式中，0-2个JR基团；在有些实施方式中，一个JR基团，在某些实施方式中，0个JR基团。
在一种实施方式中，GV是C＝O。
在本发明的另一种实施方式中，R1和R2各自独立地是H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一种实施方式中，R1和R2各自独立地是H。
在有些实施方式中，R7独立地选自Y、-(V1 n)-CN、-(V1 n)-NO2、-(V1 n)-OH、-(V1 n)-(C1-6脂族基)、-(V1 n)-(C3-12杂环基)、-(V1 n)-(C6-10芳基)、-(V1 n)-(5-10元杂芳基)、-(V1 n)-(C3-10环脂族基)或-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)；其中
V1是-GV-(X)p，其中X是C1-9脂族基，其中至多两个亚甲基单元被-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-所代替；
p是0或1；
n是0或1；及
GV选自C＝O、C(＝O)NR、S(O)2或S(O)。
式I化合物的代表性实例如表1所述。
表1
式VI
其中A选自：
Figure S2006800087780D00172
Figure S2006800087780D00181
Figure S2006800087780D00182
或
Figure S2006800087780D00183
在本发明的另一种实施方式中，Z1和Z2不连接构成环，Z3是H或者不存在。
在一种实施方式中，Z1是H或C1-6脂族基，可选地被0-3个JZ基团取代。在有些实施方式中，Z1是H。
在某些实施方式中，C≡Z1是叁键，Z2和Z3不存在。
在其他实施方式中，C＝Z1是双键，Z3不存在。
在某些实施方式中，Z1是O；在其他实施方式中，Z1是CH2。
在某些实施方式中，Z2是可选被取代的Y、-(Vn)-(C1-6脂族基)、-(Vn)-(C3-12杂环基)、-(Vn)-(C6-10芳基)、-(Vn)-(5-10元杂芳基)或-(Vn)-(C3-10环脂族基)。在有些实施方式中，n是0；在其他实施方式中，n是1。
在其他实施方式中，Z2是可选被取代的5-7元单环，选自杂环基、环脂族基、芳基或杂芳基；优选5-7元完全或部分饱和的单环，选自杂环基或环脂族基；更优选6元单环，具有0-2个氮原子。在本发明的一种优选实施方式中，Z2是哌啶，可选地被0-3个JZ基团取代。
在有些实施方式中，Z2是可选被取代的-(Vn)-(C3-10环脂族基)，其中n是0。在一种实施方式中，Z2是二环辛烷环。在另一种实施方式中，Z2是C5-7环脂族基。在其他实施方式中，Z2是C5-7环烷基。
在一种实施方式中，JZ是卤素、CF3、可选被取代的C1-4卤代烷基、-(V1 n)-CN、-(V1 n)-NO2、-(V1 n)-OH、Y、-(V1 n)-(C3-12杂环基)、-(V1 n)-(C6-10芳基)、-(V1 n)-(5-10元杂芳基)、-(V1 n)-(C3-10环脂族基)或-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)；其中
V1是-GV-(X)p，其中X是C1-9脂族基，其中至多两个亚甲基单元被-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2所代替；
p是0或1；及
GV选自C＝O、C(＝O)NR、S(O)2或S(O)。
在有些实施方式中，X是C1-5脂族基。在某些优选的实施方式中，X是C1-5烷基。在其他优选的实施方式中，X是C1-2烷基。
在有些实施方式中，GV选自C＝O、C(＝O)NR、S(O)2或S(O)。在某些实施方式中，GV是C＝O。在其他实施方式中，GV是C(＝O)NR。在其他实施方式中，GV是S(O)2或S(O)。
在有些实施方式中，JZ是卤素、CF3、CN、可选被取代的C1-6脂族基、C1-4卤代烷基、-(C1-6烷基)n-RJ、-(C1-6烷基)n-C(＝O)RJ、-(C1-6烷基)n-CON(Rb)RJ、-(C1-6烷基)n-N(Rb)RJ、-(C1-6烷基)n-ORJ、-(C1-6烷基)n-OCON(Rb)RJ、-(C1-6脂族基)n-S(O)N(Rb)RJ、-(C1-6脂族基)n-S(O)RJ或-(C1-6脂族基)n-NHC(O)RJ；其中
RJ是C1-6脂族基、C3-12杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或C3-10环脂族基；
n是0或1。
在其他实施方式中，JZ是卤素、ORJ、N(Rb)2、CF3、CN、可选被取代的C1-6烷基、-(C1-6烷基)n-RJ、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CON(Rb)(C1-6烷基)、-OCON(Rb)(C1-6烷基)、-S(O)N(Rb)(C1-6烷基)、-S(O)(C1-6烷基)、-NHC(O)C1-6烷基、-(C1-6烷基)-CONH、-(C1-6烷基)-N(Rb)2、-(C1-6烷基)-OCON(Rb)RJ、-(C1-6脂族基)-S(O)N(Rb)(C6-10芳基)、-N(Rb)C(O)N(Rb)RJ或-N(Rb)C(O)Rb。
在其他实施方式中，JZ是卤素、OR、N(Rb)2、CF3、CN、可选被取代的C1-6烷基、-(C1-6烷基)n-RJ、C(＝O)(C1-6烷基)、CONH、-(C1-6烷基)-CONH、-(C1-6烷基)-N(Rb)2、-(C1-6烷基)-OCON(Rb)RJ、-(C1-6脂族基)-S(O)N(Rb)(C6-10芳基)、-N(Rb)C(O)N(Rb)2或-N(Rb)C(O)Rb。
在某些实施方式中，RJ是C6-10芳基或5-10元杂芳基。在其他实施方式中，RJ是C1-6脂族基或C3-10环脂族基。在有些实施方式中，RJ是C1-6脂族基。在其他实施方式中，RJ是C3-10环脂族基。
在有些实施方式中，n是1。在其他实施方式中，n是0。
在某些实施方式中，JZ是可选被取代的-C(＝O)(C1-6烷基)、-C(＝O)CH2CN或C1-6烷基。
式I化合物的代表性实例如表2所述。
表2
Figure S2006800087780D00201
式VII
其中A选自：
Figure S2006800087780D00211
Figure S2006800087780D00212
或
Figure S2006800087780D00213
式I化合物的代表性实例如表3所述：
表3
Figure S2006800087780D00221
Figure S2006800087780D00231
Figure S2006800087780D00241
一般合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法或者在下文实施例中描绘的那些方法加以制备。一般而言，实施例1描绘了几种制备官能化喹喔啉的方法。
尽管本文描绘和描述某些示范性实施方式，不过将领会到，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
在合成流程和实施例中提供的所有参考文献都引用在此作为参考。本文所用的所有缩写、符号和约定都与用在同期科技文献中的那些相一致。例如参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：AManual for Authors and Editors，2nd Ed.，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，全文引用在此作为参考。另外，下列定义描述本文所用的术语和缩写：
Ts-Cl     -对-甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯)
DMF       -二甲基甲酰胺
Tf        -三氟甲磺酸盐
LiHMDS    -六甲基二硅氮化锂
          (Lithium hexamethyldisilazide)
dppf      -1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁
Ac        -乙酰基
DME       -1，2-二甲氧基乙烷
atm       -大气
EDCI      -1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIEA      -二异丙基乙胺
LiHMDS    -六甲基二硅氮烷锂
          (Lithium Hexamethyldisilazane)
THF       -四氢呋喃
HEPES     -4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
Glu       -谷氨酸盐
Tyr       -酪氨酸
ATP       -腺苷三磷酸
Ph        -苯基
Me        -甲基
BSA       -牛血清白蛋白
DTT       -二硫苏糖醇
流程1
Figure S2006800087780D00261
条件：(a)Ts-Cl，K2CO3，DMF；(b)Tf2O，二甲基吡啶或LiHMDS，PhNTf2-78℃至室温；(c)双频哪醇代硼烷(bispinacolatoborane)，Pd(dppf)2Cl2，KOAc然后水；(d)Pd(PPh3)4，KOAc，二
Figure 2006800087780_9
烷或DME，100-180℃；(f)LiOH或NaOMe；(g)Pd-C，H2atm
流程1是制备本发明化合物的代表性流程。化合物1是商业上可获得的，可以用适合的保护基团(例如甲苯磺酰基)保护起来，如T.W.Greene & P.G.M Wutz，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999)所述，生成化合物2。代硼酸/酯(5)可以从相应的乙烯基卤化物(4b)或乙烯基三氟甲磺酸酯(4a)制备，如Comins，D.L.；Dehghani，A.Tetrahedron Lett.1992，33，6299-6302；McMurry，J.E.；Scott，W.J.Tetrahedron Lett.，1983，24，979；Stang，P.J.；Fisk，P.J.Synthesis，1980，283；Stang，P.J.；Fisk，P.J.Synthesis，1979，438；Takagi，J.；Takahashi，K.；Ishiyama，T.；Miyaura，N.J.Am.Chem.Soc.，2002，124，8001和其中的参考文献所述。在适当的碱的存在下，例如KOAc或Na2CO3，Pd-介导的N-保护的卤化物(例如氯化物)(2)与代硼酸(3)的交叉偶联作用得到(6)型化合物，如A.Suzuki，H.C.Brown“Organic Synthesis Via Boranes；Volume 3：Suzuki Coupling”Aldrich Chemical Company：Milwaukee，WI，2003和其中的参考文献所述。在碱性条件下(例如LiOH(aq)或NaOMe)去保护，得到(7)。在H2气氛下用Pd-C氢化，得到(8)。(7)的环丙烷化作用得到(9)，如Reiser，Oliver“Cyclopropanation and othe rreactions ofpalladium-carbene(and carbyne)复合es”Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis(2002)，11561-1577所述。
流程2
Figure S2006800087780D00271
条件：(a)i：HCl-HNMeOMe，EDCI，DIEA；ii：MeMgBr；(b)LiHMDS，PhNTf2，THF，-78℃；(c)双频哪醇代硼烷，Pd(dppf)2Cl2，KOAc然后水；(d)Pd(PPh3)4，KOAc，二
Figure 2006800087780_10
烷或DME，100-180℃；(e)i：LiOH或NaOMe，ii：HCl，；(f)R’COCl，R’OCOCl或R’NCO；DIEA或R’OOH；EDCI；和DIEA/其中R’COCl，R’OCOCl和R’NCO表示适合的酰氯、草酰氯和异氰酸酯，它们是商业上可获得的或者可以从商业上可获得的原料制备。
流程2显示其他制备本发明化合物的方法。除了酰氯、异氰酸酯和草酰氯以外，其他与胺反应的化合物也能够用于形成P1取代。实例包括但不限于R’-卤素、R’-甲苯磺酰基、R’-甲磺酰基、R’S(O)2Cl、R’NS(O)2Cl、R’OH、R’COOH和R’CH2-卤素。-C＝CH2化合物可以可选地用臭氧分解作用(g)转化为-C＝O化合物。
流程3
Figure S2006800087780D00281
流程3显示其他制备本发明化合物的方法。在钯、碱和CuI的存在下，在Sonogashira偶联条件下，芳基溴化物或碘化物可以与取代的末端炔烃偶联(Sonogashira，Kenkichi.“Palladium-catalyzedalkynylation”Editor(s)：Negishi，Ei-ichi.Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis(2002)，1：493-529.Publisher：John Wiley & Sons，Inc.，Hoboken，N.J.)，生成所示的产物。
Figure S2006800087780D00282
表示适合的末端炔烃，它们是商业上可获得的或者可以从商业上可获得的原料制备。
尽管上文和这里描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将领会到，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
用途、制剂和给药
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，包括JAK家族、ROCK和PKA激酶，特别是JAK2和JAK3激酶，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于免疫缺陷疾患、炎性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病、增殖性疾患、免疫学-介导的疾病、呼吸疾患。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，还可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者适当地为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所用，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
另一方面，提供了治疗增殖性疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学-介导的疾患或者减轻其严重性的方法，包括对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗增殖性疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学-介导的疾患或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗增殖性疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学-介导的疾患或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂，特别是JAK家族激酶、ROCK和PKA激酶。在一种具体的实施方式中，本发明化合物和组合物是JAK2和JAK3的抑制剂。化合物和组合物可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中JAK家族激酶、ROCK和/或PKA的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。在确切的实施方式中，化合物和组合物可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中JAK2或JAK3的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当JAK2、JAK3、ROCK或PKA的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以分别被称为“JAK2-介导的疾病”、“JAK3-介导的疾病”、“ROCK-介导的疾病”或“PKA-介导的疾病”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中JAK家族激酶、ROCK或PKA、特别是JAK2或JAK3的活化在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作JAK家族激酶、ROCK或PKA、特别是JAK2或JAK3抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化JAK2、JAK3、ROCK或PKA的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与JAK2、JAK3、ROCK或PKA结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争性实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的有关激酶一起温育。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和JAK2、JAK3、ROCK或PKA的样品与分别包含JAK2、JAK3、ROCK或PKA而没有所述组合物存在的等同样品之间JAK2、JAK3、ROCK或PKA活性有可测量的改变。
本文所用的术语“JAK3-介导的疾病”或“JAK3-介导的病症”表示已知JAK3在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。JAK3-介导的病症或疾病也表示用JAK3抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括免疫应答(例如变应性或I型过敏反应)、哮喘、自体免疫疾病(例如移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、神经变性疾病(例如家族型肌萎缩性侧索硬化(FALS))以及实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
本文所用的术语“JAK2-介导的疾病”或“JAK2-介导的病症”表示已知JAK2在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。JAK2-介导的病症或疾病也表示用JAK2抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括骨髓增殖性疾患，包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和系统性肥大细胞病。
本文所用的术语“ROCK-介导的疾病”或“ROCK-介导的病症”表示已知ROCK在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。ROCK-介导的病症或疾病也表示用ROCK抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症1。这类病症非限制性地包括高血压、绞痛、心绞痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环疾患、早产、癌症、勃起功能障碍、动脉硬化、痉挛(脑血管痉挛和冠状血管痉挛)、视网膜病(例如青光眼)、炎性疾患、自体免疫疾患、AIDS、骨质疏松、心肌肥大、局部缺血/再灌注-诱发的损伤、内皮功能障碍、阿尔茨海默氏病或良性前列腺增生。在其他实施方式中，这类已知ROCK在其中发挥作用的病症非限制性地包括高血压、脑血管痉挛、冠状血管痉挛、支气管哮喘、早产、勃起功能障碍、青光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥大、恶性肿瘤、局部缺血/再灌注-诱发的损伤、内皮功能障碍、克罗恩氏病与结肠炎、轴突向外生长、雷诺氏病、绞痛、阿尔茨海默氏病、良性前列腺增生或动脉粥样硬化。
本文所用的术语“PKA-介导的疾病”或“PKA-介导的病症”表示已知PKA在其中发挥作用的任意疾病或其他有害病症。PKA-介导的病症或疾病也表示用PKA抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。PKA-介导的疾病或病症包括但不限于增殖性疾患和癌症。
也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
其他治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，其他治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、血管移植物、斯坦特氏印模(支架)和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
血管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制JAK2、JAK3、ROCK或PKA活性，该方法包括对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”是来自体内或体外样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制JAK2、JAK3、ROCK或PKA激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这样的目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
实施例
就实施例1-7而言，利用Bruker AMX 500仪器在500MHz下记录1H-NMR光谱。在MicroMass ZQ或Quattro II质谱计上分析质谱样品，以单一MS模式操作，采用电子喷射电离。利用流动注射(FIA)或色谱技术向质谱计引入样品。所有质谱分析的移动相都由乙腈-水混合物组成，含有0.2％甲酸作为改性剂。本文所用的术语“Rtt”表示HPLC保留时间，以分钟计，与化合物有关。
实施例1
Figure S2006800087780D00381
4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将化合物1(307mg，2.00mmol)、甲苯磺酰氯(418mg，2.20mmol)与新鲜研磨的K2CO3(1.1g，8.0mmol)的DMF(5.0mL)浆液在室温下搅拌2hr。使混合物在水与EtOAc之间分配，将有机相用盐水洗涤(2x)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(583mg，1.89mmol，95％收率)，为白色固体。
Figure S2006800087780D00382
4-环戊烯基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-嘧啶(62mg，0.20mmol)、环戊烯代硼酸(27mg，0.24mmol)、KOAc(78mg，0.80mmol)与Pd(PPh3)4(11mg，0.010mmol)在二
Figure 2006800087780_11
烷(0.6mL)中的混合物在密封试管中加热至150℃(MW，600s)。将反应混合物进行快速色谱处理(SiO2，0-50％EtOAc-己烷，梯度洗脱)，得到标题化合物(55mg，0.16mmol，81％收率)，为白色固体。
Figure S2006800087780D00391
4-环戊烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物1)
将4-环戊烯基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(55mg，0.16mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物用NaOMe(0.5N，0.25mL)处理，升温至60℃达25min。将反应物稀释，用TFA淬灭，浓缩，进行快速色谱处理，得到标题化合物(19mg)，为白色固体。
LC-MS Rtt＝1.57min，(M+H+)186.00
1H NMR(500MHz，CDCl3)9.30(brs，1H)，8.86(s，1H)，7.33(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.79(dd，1H)，3.06(m，2H)，2.70(m，2H)，2.13(q，2H)
实施例2
4-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物3)
将4-环戊烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11mg，0.060mmol)与Pd-C(10％披钯碳，22mg)在EtOAc(1mL)中的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌5hr。将混合物过滤，浓缩，得到标题化合物(10mg)，为白色固体。
LC-MS Rtt＝1.37min，(M+H+)188.10
1H NMR(500MHz，CDCl3)9.00(brs，1H)，8.80(s，1H)，7.24(buried dd，1H)，6.63(dd，1H)，3.56(q，2H)，2.13(m，2H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.75(m，2H)
按照流程II制备实施例3-7化合物。
实施例3
Figure S2006800087780D00401
4-(1-苯基乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物8)
LC-MS Rtt＝2min，(M+H+)221
1H NMR 500MHz；DMSO-d6：12.6(brm，1H)，8.85(s，1)，7.53(m，1H)，7.4(m，5H)，6.03(m，3H)
实施例4
Figure S2006800087780D00402
4-(4-氟苯乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物5)
LC-MS Rtt＝2min，(M+H+)239
1H NMR：500MHz；DMSO-d6：13.8(brm，1H)，8.93(s，1)，8.14(d，1H)，7.92(dd，2H)，7.83(m，1H)，7.71(d，1H)，7，35(dd，2H)，7.27(m，1H)
实施例5
4-(4-氯苯乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物6)
LC-MS Rtt＝2.3min，(M+H+)255
1H NMR：500MHz；DMSO-d6：12.7(brm，1H)，8.90(s，1)，8.10(d，1H)，7.90(d，2H)，7.79(m，2H)，7.54(d，2H)，7.22(m，1H)
实施例6
Figure S2006800087780D00404
4-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物7)
LC-MS Rtt＝2.7min，(M+H+)289
1H NMR：500MHz；DMSO-d6：12.5(brm，1H)，8.88(s，1)，8.15(d，1H)，8.07(d，2H)，7.90(d，1H)，7.85(d，2H)，7.75(m，1H)，7.45(m，1H)，7.17(m，1H)
实施例7
Figure S2006800087780D00411
4-苯乙烯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物4)
LC-MS Rtt＝2min，(M+H+)221
1H NMR：500MHz；DMSO-d6：12.8(brm，1H)，8.93(s，1)，8.14(d，2H)，7.85(d，2H)，7.83(m，1H)，7.75(d，1H)，7.51(d，2H)，7.47(m，1H)，7.28(m，1H)
实施例8
流程III
Figure S2006800087780D00421
步骤1：将化合物A(1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸)(4.60g，20.0mmol)悬浮在40mL CH2Cl2中。加入EDCI(4.60g，24.0mmol)，继之以N，O-二甲胺(HCl)(2.34g，24.0mmol)和催化性DMAP。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去所有挥发物。将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。不进一步纯化，产物直接使用。收率4.7g，大约86％。H NMR(500MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，3.18(s，3H)，2.87-2.81(m，4H)，1.94(s，H)，1.73-1.65(m，4H)，1.49-1.46(m，9H)。
步骤2：在0℃ N2下，向化合物B(4.7g，17.2mmol)的70mL THF溶液加入3.0M(11.5mL，34.5mmol)甲基溴化镁的THF溶液。加入完全后，除去冷却浴，使所得混合物上升至室温，搅拌过夜。将所得混合物用饱和KHSO4水溶液淬灭，用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。使粗产物穿过硅胶塞，用5-20％EtOAc/己烷洗脱。收率2.37g，大约60％。H NMR(500MHz，CDCl3)4.10(d，J＝12.0Hz，H)，3.92(s，H)，2.94(dd，J＝10.3，13.3Hz，H)，2.82-2.77(m，H)，2.52-2.48(m，H)，2.18(s，3H)，1.98(dd，J＝3.6，12.9Hz，H)，1.73-1.69(m，H)，1.56-1.44(m，11H)。
步骤3：将化合物C(2.37g，10.4mmol)溶于5.0mL THF，在-78℃(IPA-干冰浴)N2下加入到LiHMDS溶液(13.0mL，13.0mmol)中。30min后加入2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶(4.11g，11.5mmol)，10min后除去冷却浴。所得混合物逐渐上升至室温，搅拌过夜。将所得混合物用饱和KHSO4水溶液淬灭，用EtOAc稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。使粗产物穿过硅胶塞，用10％EtOAc/己烷洗脱。收率2.93g，大约79％。H NMR(500MHz，CDCl3)5.19(d，J＝4.1Hz，H)，5.01(dd，J＝1.0，4.1Hz，H)，4.14-4.11(m，H)，2.84(dd，J＝9.7，13.2Hz，3H)，2.41(s，H)，2.04-2.00(m，H)，1.72(t，J＝3.4Hz，H)，1.52-1.46(m，11H)。
步4：将化合物D(2.93g，8.2mmol)溶于30mL甲苯。加入双(频哪醇代)二硼(2.07g，8.2mmol)，继之以三苯基膦(117.3mg，0.44mmol)和苯酚钾(1.48g，11.2mmol)。将RM用Ar脱气5min。加入反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(157.0mg，0.22mmol)，将所得混合物在55℃下搅拌3小时。使所得混合物冷却至室温，搅拌过夜。将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。使粗产物穿过硅胶塞，用5-15％EtOAc/己烷洗脱。苯酚仍然存在，因此将产物溶于Et2O，用1N NaOH溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。收率2.01g，大约73％。H NMR(500MHz，CDCl3)5.83(d，J＝2.6Hz，H)，5.65(s，H)，4.07(dd，J＝1.6，12.8Hz，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.26(t，J＝11.2Hz，H)，1.82-1.79(m，H)，1.67-1.64(m，H)，1.50(t，J＝3.7Hz，11H)，1.29-1.19(m，12H)。
步5：将化合物E(45.7mg，0.14mmol)溶于1.0mL DME。加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(20.8mg，0.14mmol)，继之以2.0MNa2CO3溶液(200μL，0.4mmol)。将所得混合物用Ar脱气5分钟，加入催化性四(三苯基膦)钯(0)。经由微波照射使所得混合物升温至160℃。10分钟后，将所得混合物冷却至室温。将所得混合物用H2O和EtOAc稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将粗残余物进行硅胶色谱处理，用10-30％EtOAc/己烷洗脱。收率7.1mg化合物22。
实施例9
流程IV
(a)三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，Pd(PPh3)2Cl2，甲苯，90℃(b)6N HCl，MeOH、THF(c)HBr，HOAc(d)HNR1R2，Et3N(e)NaOR或HOR，Et3N(f)LiOH或NaOMe
Figure S2006800087780D00442
4-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：将[5g，16.2mmol]4-氯-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(如实施例1所述)分小份加入到100mL冷(0℃)的搅拌着的47％稳定化氢碘酸中，在冷却下搅拌一小时；然后使温度升至环境温度，搅拌另外5hr。将反应混合物用水稀释，经由抽吸过滤分离固体，用另外的水洗涤。将粗的固体溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下除去溶剂，用己烷/MTBE的2∶1混合物研制，得到5.7g白色产物(88％)。1H NMR：500Mhz于CDCL3中δ8.61(s，1H)，8.06(d，2H J＝8.5Hz)，7.75(d，1H J＝4.1Hz)，7.32(d，2H J＝8.5Hz)，6.45(d，1H J＝4.1Hz)，2.4(s，3H)。
步骤a：4-(1-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：将[10g，25mmol]4-碘-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(如上所述)与双-三苯基膦二氯化钯(II)[2.0g，2.85mmol]一起溶解/悬浮在200mL无水甲苯中。将混合物用氮气净化～5分钟，然后在氮气氛下将混合物在油浴中加热至90℃。历经2小时缓慢滴加[12.66mL，13.54g，37.5mmol]三正丁基(1-乙氧基乙烯基)锡的100mL无水甲苯溶液。完成加入后，将混合物在氮下加热另外6小时。将反应物冷却至环境温度，在减压下除去溶剂，直至剩余体积为原来的1/5。向这种浆液加入160mL石油醚，将混合物搅拌1小时，经由抽吸过滤分离固体，用石油醚洗涤。将潮湿的固体悬浮在乙腈中，搅拌一小时，经由抽吸过滤重新分离固体，风干。所得淡黄色固体有7.2g，代表82％收率，无需进一步处理即可使用。1H NMR：500Mhz在CDCL3中δ8.9(s，1H)，8.07(d，2H、J＝8.5Hz)，7.7(d，1H、J＝4.1Hz)，7.28(d，2H、J＝8.5Hz)，7.04(d，1H、J＝4.1Hz)，5.7(d，1H、J＝2Hz)，4.58(d，1H，J＝2Hz)，4.0(quart，2H)，2.4(s，3H)，1.5(t，3H)。
Figure S2006800087780D00461
步骤b：1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙烷酮：将[7.25g，21.12mmol]4-(1-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶于各50mL的甲醇和THF，在环境温度下与10mL 6N HCl搅拌4.0小时。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物用MTBE与石油醚的混合物(1∶4)研制若干小时，最后经由抽吸过滤分离固体，风干。5.95g淡黄色产物代表89％收率，无需进一步纯化即可使用。1H NMR：500Mhz CDCL3δ9.0(s，1H)，8.08(d，2H、J＝8.4Hz)，7.87(d，，1H、J＝4.1Hz)，7.3(m，3H)，2.8(s，3H)，2.4(s，3H)。
Figure S2006800087780D00462
步骤c：2-溴-1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙烷酮：将[5.95g，18.88mmol]的1-[7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙烷酮溶解/悬浮在90mL冰乙酸和[7.53mL，10.197g，37.76mmol]30％溴化氢的乙酸溶液中。在环境温度下历经1.0小时向这种搅拌着的混合物滴加[0.970mL，3.02g，18.88mmol]溴的10mL冰乙酸溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌另外4.0小时，在此期间有黄色沉淀生成。在减压下除去溶剂，使残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将粗固体用MTBE研制/搅拌过夜，经由抽吸过滤分离固体，风干，得到4.2g淡黄色固体，56.6％收率。1H NMR：500Mhz于CDCL3中δ9.1(s，1H)，8.09(d，2H、J＝8.5Hz)，7.93(d，1H、J＝4.0Hz)，7.33(d，2H、J＝8.5Hz).7.29(d，1H、J＝4.0Hz)，4.83(s，2H)，2.4(s，3H)。
步骤d，e：在碱性条件下用伯或仲胺亲核置换(即步骤d)或者用醇处理(即步骤e)，可以完成溴化物的转化。
步骤f：如化合物1所述使化合物去保护。
实施例10
流程V
(a)烷基锌卤化物，THF，室温-100C(b)LiOH/THF或NaOMe/MeOH
Figure S2006800087780D00472
(a)烷基锌卤化物，THF，室温-80C(b)NaOMe/MeOH步骤a，b：4-二环[2.2.1]庚-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：向N-甲苯磺酰基-4-氯二氮杂嘌呤(40mg，0.13mmol)的无水THF(0.5mL)溶液加入适当的烷基锌卤化物(例如外-2-降冰片基溴化锌[0.40mL，0.5M])，将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热至80℃达另外1.5hr，冷却至室温。将反应混合物在50℃下用NaOMe(200uL，0.5M)的MeOH溶液处理1.5hr，然后加入Rochelle盐，用EtOAc反复萃取混合物。将有机层过滤，浓缩。粗残余物经过HPLC纯化，得到化合物26。LC-MS：RT＝1.86，(M+H)＝214.2；1H NMR(DMSO)12.42(m，2H)，8.78(s，1H)，8.74(s，1H)，7.62(brs，2H)，6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，3.76(m，1H)，3.31(s，1H)，2.75(m，1H)，2.46(m，1H)，2.37(m，2H)，2.14(m，2H)，1.90(m，1H)，1.72(m，1H)，1.67(d，2H)，1.59(m，2H)，1.55-1.42(复合m，3H)，1.33(m，2H)，1.23(m，1H)，1.17(d，1H)，0.99(m，1H)。
助上述方法制备化合物23、24、25、27、28、29、30和31。
下表4描绘某些本发明化合物的示范性1H-NMR数据(NMR)和液相色谱数据，以根据电子喷射测定的质量加质子(M+H)和保留时间(RT)报道，其中表4中的化合物编号对应于在表3中描绘的化合物(空格意味着没有进行试验)：
表4
 化合物#   M+H+   LC-MS Rt 1H NMR
2 Lot 1：200.00 Lot 1：1.93 Lot 1：(500MHz，CDCl3)8.92(brs，1H)，8.81(s，1H)，7.26(埋没的dd，1H)，6.86(m，1H)，6.72(dd，1H)，2.70(m，2H)，2.34(m，2H)，1.84(m，2H)，1.76(m，2H)
9 301.00 2.05 (CDCl3)10.07(brs，1H)，8.86(s，1H)，7.35(d，1H)，6.83(d，1H)，6.73(brs，1H)，4.24(brs，2H)，3.71(brs，2H)，2.86(brs，2H)，1.52(s，9H)
化合物#  M+H+     LC-MS Rt 1H NMR
10 (d4-甲醇)8.71(s，1H)，7.52(d，1H)，6.86(m，1H)，6.84(d，1H)，4.01(brs，2H)，3.54(dd，2H)，3.08(brs，2H)
11 213.80 2.40 (500MHz，CDCl3)9.24(s，1H)，7.7(brs，1H)，7.56(s，1H)，7.02(d，1H)，6.93(brs，1H)，3.68(m，2H)，2.62(m，2H)，2.28(m，1H)，2.16(m，1H)，2.03(m，1H)，1.94(m，1H)，1.29(d，3H)
12 228.19 2.17 (500MHz，CD3OD)8.90(s，1H)，7.81(d，1H)，6.95(d，1H)，5.83(brs，2H)，2.79(m，1H)，1.85(复合m，4H)，1.75(brd，1H)，1.47-1.24(复合m，5H)
13 218.00 1.50 500Mhz；DMSO-d6：12.1(brs，1H)，8.7(s，1H)，7.5(s，1H)，7.0(s，1H)，6.73(s，1H)，3.45(s，2H)，2.9(s，4H)
14 146.00 0.60 (CDCl3)10.70(brs，1H)，8.89(s，1H)，7.39(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.82(dd，1H)
15  242.90     0.52
16  310.90     1.61
17 268.20 0.60 (d4-甲醇)8.76(s，1H)，7.61(d，1)，6.93(d，1H)，6.90和6.86(2m，1H)，4.40和4.34(2m，2H)，4.01和3.97(2s，2H)，3.90和3.78(2t，2H)，2.94(m，2H)
18 214.23 1.97 (500MHz，CD3OD)8.81(s，1H)，7.66(d，1H)，6.85(d，1H)，5.78和5.77(twos，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)ppm.
19 214.21 1.75 (500MHz，CD3OD)8.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.08(d，1H)，7.05(m，1H)，3.16(m，1H)，2.99(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H)，1.23(d，3H)，1.18(d，3H)ppm.
20  214.20     2.60 1H NMR(500MHz，CD3OD)8.86(s，1H)，7.84(m，1H)，
化合物#  M+H+   LC-MS Rt 1H NMR
7.00(m，2H)，2.88(m，2H)，2.58(m，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.72(m，2H).
21 211.90 1.60 500MHz，CDCl3：12.3.0(brm，1H)，9.0(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，6.93(s，1H)，3.75(s，1H)，3.30(s，1H)，1.97(m，2H)，1.74(d，1H)，1.45(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)
22 328.90 2.46 500Mhz，CDCl3 10.16(s，br，1H)，8.87(s，1H)，7.34(s，1H)，6.67(s，1H)，5.59(s，1H)，4.11(d，br，2H)，3.18(m，1H)，2.79(t，2H)，2.00(m，1H)，1.71(m，2H)，1.64-1.48(m，2H)，1.43(s，9H).
23  224.20   1.91
24 220.20 1.52 12.47(brs，1H)，8.79(s，1H)，7.65(s，1H)，6.81(s，1H)，3.55(s，3H)，3.39(q，1H)，3.16(m，2H)，1.15(d，3H)
25  176.20   1.65
27  216.20   2.04
28  201.20   1.48
29  234.20   1.52
30  243.20   1.91
31  190.20   1.91
实施例11：JAK3抑制作用测定法
利用下示测定法针对其抑制JAK的能力筛选化合物。在激酶缓冲液中进行反应，其中含有100mM HEPES(pH7.4)、1mM DTT、10mM MgCl2、25mM NaCl和0.01％BSA。
测定中的底物浓度为5μM ATP(200μCi/μmol ATP)和1μM多聚(Glu)4Tyr。在25℃和1nM JAK3下进行反应。
向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及50μl激酶缓冲液，其中含有2μM多聚(Glu)4Tyr和10μMATP。然后混合之，加入含有2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测33P的结合。
实施例12：JAK2抑制作用测定法
如上实施例11所述，但是使用JAK-2酶，最终多聚(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。
实施例13：ROCK抑制作用测定法
利用标准偶联酶测定法(Fox et al.，Protein Sci，7，2249，1998)针对其抑制ROCK I(AA 6-553)的能力筛选化合物。在溶液中进行反应，其中含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO。测定中的最终底物浓度为45μM ATP(SigmaChemical，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃和45nM ROCK I下进行反应。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μ MNADH、30μM/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
利用标准偶联酶测定法针对其抑制ROCK的能力筛选化合物。在溶液中进行测定，其中含有100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT和1.5％DMSO。测定中的最终底物浓度为13μM[γ-33P]ATP(25mCi 33P ATP/mmol ATP，Perkin Elmer，Cambridge，MA/SigmaChemicals，StLouis，MO)和27μM髓磷脂碱性蛋白(MBP)。测定中的最终酶浓度为5nM ROCK。在室温下进行测定。将含有本发明化合物系列稀释液(浓度范围10μM至2.6nM)的1.5μl DMSO储备液置于96孔平板中。向平板加入50μl溶液1(100mM HEPES(pH7.5)，10mMMgCl2，26mM[γ33P]ATP)。加入50μl溶液2(100mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，4mM DTT，54mM MBP和10nM ROCK)引发反应。2小时后，用含有9mM ATP的50μl 30％三氯乙酸(TCA，Fisher)淬灭反应。将140μl经过淬灭的反应物转移至玻璃纤维过滤平板(Corning，Cat.No.3511)，继之以用5％TCA洗涤3次。加入50μl Optima Gold闪烁流体(Perkin Elmer)，在Top Count(Perkin Elmer)上计数平板。所有数据点都除去平均背景值，利用Prism软件计算得到Ki(app)。
实施例14：PKA抑制作用测定法
利用标准偶联酶测定法(Fox et al.，Protein Sci，1998，7，2249)针对其抑制PKA的能力筛选化合物。在100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT与3％DMSO的混合物中进行测定。测定中的最终底物浓度为50μM ATP(Sigma Chemical)和80μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。在30℃和18nM PKA下进行反应。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和本发明供试化合物除外。将55μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有本发明供试化合物系列稀释液(通常开始于5μM的最终浓度)的2μlDMSO储备液。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应(最终浓度50μM)。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率，历经15分钟。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0a for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
表5描绘某些示范性化合物的酶抑制数据(Ki)。表5中的化合物编号对应于在表3中描绘的那些化合物。表5中，“A”代表小于0.5μM的Ki，“B”代表在0.5与5.0μM之间的Ki，“C”代表大于5.0μM的Ki。
表5
 化合物#     JAK2     JAK3     PKA     ROCK
    1     A     A     B     B
    2     A     A     B     B
    3     B     B     B     B
    4     A     A     B     B
    5     A     A     B     B
    6     A     A     B     B
    7     A     A     B     B
    8     C     B     B     B
    9     A     A     B     B
    10     C     C     B     B
    11     B     A     B     B
    12     B     B     B     B
    13     A     A     B     B
    14     B     B     B     B
    15     C     C     B     B
    16     B     C     B     B
    17     A     B     B     B
    18     A     A     B     B
    19     A     A     B     B
    20     A     A     B     B
    21     A     A     B     B
    22     B     B     B     B
    23     B     B     B     B
    24     C     C     B     B
    25     B     B     B     B
    26     A     A     B     B
    27     A     A     B     B
    28     B     B     B     B
    29     B     B     B     B
    30     B     B     B     B
    31     A     A     B     B

Claims (25)

1.式(I)化合物：
Figure FSB00000895333200011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H；
R2是H；
Z1是C1-6脂族基或C3-10环脂族基，可选地被0-10个JZ基团取代；如果Z1与C之间的价键是双键，那么Z1也可以是＝C(R)2；
Z2是-(C1-6脂族基)、-(C3-12杂环基)、-(C6-10芳基)或-(C3-10环脂族基)，可选地被0-10个JZ基团取代，其中所述杂环基是哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷；或者
Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起构成环Q；
Z3是H或C1-6烷基，可选地被0-3个JZ基团取代；或者
Z1、Z2和Z3与它们所连接的碳原子一起构成6-14元饱和或部分饱和的二环；
其中Z1与C之间的价键是单键或双键；
如果Z1与C之间的价键是双键，那么Z3不存在；
Q是3-8元饱和或部分饱和的单环，具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述Q可选地被0-4个JQ基团取代；
R是H、C1-6脂族基、C3-10环脂族基或C6-10芳基；其中每个R可选地被0-10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在不饱和碳原子上独立地选自氢、-OCF3、C1-6卤代烷基、N(R)2、OR、卤素、-CN、-NO2、-OH、-(C1-6脂族基)、-(C3-10环脂族基)-C(O)R、-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)、-(C3-12杂环基)、-(C6-10芳基)、-(C3-10环脂族基)，其中所述杂环基是哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷；其中每个JQ可选地被至多10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在饱和碳原子上选自如上关于不饱和碳所列举的那些以及下列：＝O、＝NN(Ra)2、＝NNHC(O)Ra、＝NNHCO2(C1-4烷基)、＝NNHSO2(C1-4烷基)和＝NRa，其中每个JQ可选地被至多10个JR基团取代；
每个JQ和JZ取代基在氮原子上独立地选自氢、-CN、-NO2、-OH、-(C1-6脂族基)、-(C3-10环脂族基)-C(O)R、-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)、-(C3-12杂环基)、-(C6-10芳基)、-(C3-10环脂族基)，其中所述杂环基是哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷；其中每个JQ可选地被至多10个JR基团取代；
JR选自卤素、-N(Rb)2、SRb、ORb、氧代基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基、-(C1-6烷基)、-(C3-12杂环基)、-(C6-10芳基)、-(C3-10环脂族基)、-NO2、-CN、-OH、-CO2Rb、-CORb、-OC(O)Rb、-NHC(O)Rb，其中所述杂环基是哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷；
Ra是氢或C1-6脂族基团；
Rb是氢或未取代的C1-6脂族基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起构成式IV所示化合物：
Figure FSB00000895333200021
其中
Z11选自C；
Z12选自C、N、O或S；
Q是3-8元饱和或部分饱和的单环，Q1和Q2不存在；
Q各自独立地含有至多三个选自O、N或S的杂原子；
m是0-4，并且独立地根据Q加以选择；及
Z3是H；或者如果C与Z11之间的价键是双键，则Z3不存在。
3.根据权利要求1的化合物，其中Q选自
Figure FSB00000895333200031
其中
R7和JQ各自独立地选自氢、-CN、-NO2、-OH、-(C1-6脂族基)、-(C3-12杂环基)、-C6-10芳基)、-(C3-10环脂族基)和-(C3-10环脂族基)-(C3-12杂环基)，其中所述杂环基是哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷；
就每个Q而言，m独立地是0-3；及
每个R7和JQ可选地和独立地被0-10个JR基团取代。
4.式VII化合物：
Figure FSB00000895333200032
式VII
其中A选自：
Figure FSB00000895333200041
5.根据权利要求1的化合物，其中Z1和Z2不连接构成环，Z3是H或者不存在。
6.根据权利要求5的化合物，其中Z1是H或C1-6脂族基，可选地被0-3个JZ基团取代。
7.式VIII化合物：
Figure FSB00000895333200042
式VIII
其中A选自：
Figure FSB00000895333200043
8.选自下表的化合物：
Figure FSB00000895333200051
Figure FSB00000895333200061
Figure FSB00000895333200071
9.组合物，包含有效量的权利要求1-8任一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
10.权利要求1的化合物用于制备在患者中抑制JAK3激酶活性的药物中的用途。
11.根据权利要求1的化合物用于制备在生物样品中抑制JAK3激酶活性的制剂中的用途。
12.根据权利要求1的化合物用于制备治疗选自如下的疾病或病症或者减轻其严重性的药物中的用途：增殖性疾患、心脏疾患、神经变性疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患或免疫学-介导的疾患。
13.权利要求12的用途，其中所述疾病或疾患是哮喘。
14.权利要求12的用途，其中所述疾病或疾患是移植排斥。
15.根据权利要求1的化合物用于制备在患者中抑制JAK2激酶活性的药物中的用途。
16.根据权利要求1的化合物用于制备在生物样品中抑制JAK2激酶活性的制剂中的用途。
17.根据权利要求1的化合物用于制备在有需要的患者中治疗骨髓增殖性疾患或者减轻其严重性的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述骨髓增殖性疾患是真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征或系统性肥大细胞病。
19.根据权利要求1的化合物用于制备在患者中抑制ROCK激酶活性的药物中的用途。
20.根据权利要求1的化合物用于制备在生物样品中抑制ROCK激酶活性的制剂中的用途。
21.根据权利要求1的化合物用于制备治疗选自如下的疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的药物中的用途：增殖性疾患、心脏疾患、神经变性疾患、精神疾患、自体免疫疾患、与器官移植有关的病症、炎性疾患、免疫学-介导的疾患、病毒疾病或骨疾患。
22.根据权利要求1的化合物用于制备在患者中抑制PKA激酶活性的药物中的用途。
23.根据权利要求1的化合物用于制备在生物样品中抑制PKA激酶活性的制剂中的用途。
24.根据权利要求1的化合物用于制备在有需要的患者中治疗增殖性疾患或者减轻其严重性的药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中所述增殖性疾患是癌症。
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