TWI469983B - 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類 - Google Patents

用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類 Download PDF

Info

Publication number
TWI469983B
TWI469983B TW101105525A TW101105525A TWI469983B TW I469983 B TWI469983 B TW I469983B TW 101105525 A TW101105525 A TW 101105525A TW 101105525 A TW101105525 A TW 101105525A TW I469983 B TWI469983 B TW I469983B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
methyl
group
pyrazol
compound
Prior art date
Application number
TW101105525A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201247673A (en
Inventor
Thomas Allen Chappie
John Michael Humphrey
Patrick Robert Verhoest
Eddie Yang
Christopher John Helal
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45755439&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI469983(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TW201247673A publication Critical patent/TW201247673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI469983B publication Critical patent/TWI469983B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

用於治療神經病症之咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 類
本發明關於咪唑並[5,1-f][1,2,4]三類，其為磷酸二酯酶2(PDE2)之選擇性抑制劑。本發明進一步關於用於製備該等化合物之中間物；含有該等化合物之醫藥組成物；及該等化合物於治療中樞神經系統(CNS)或其他病症的方法之用途。本發明也關於用於治療哺乳動物之神經退行性疾病或精神異常(包括精神病、認知損害、精神分裂症、憂鬱症、癡呆及其他病症)的方法。
磷酸二酯類(PDEs)為涉及核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)和環單磷酸鳥苷(cGMP)水解成彼等各自的核苷酸單磷酸之細胞內酵素的一類別。此等環核苷酸類在若干細胞途徑中充當第二信使，調節一連串中樞神經系統的神經元內之細胞內過程’包括cAMP-和cGMP-依賴性蛋白激酶之活化，其產生涉及突觸傳導、突觸可塑性、神經細胞分化和存活率之調節的蛋白質後續磷酸化。
到目前為止，只有PDE2之單一基因(PDE2A)已確定；然而，已有報導PDE2A之多種選擇性剪接異構體(isoform)，其包括PDE2A1、PDE2A2和PDE2A3。根據一級胺基酸序列和不同酵素活性PDE2A被鑑定為獨特的家族。在1997年分離出人PDE2A3序列(Rosman等人，Isolation and characterization of human cDNAs encoding a cGMP-stimulated 3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesteraze,Gene,191(1)：89-95,1997)。
PDE2A之抑制證明橫跨多個反映識別記憶、社交和工作記憶(這些在精神分裂症中都缺乏)的改善之認知能力的前臨床模式之認知功能增強(Boess等人，Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP,synaptic plasticity and memory performance,Neuropharmacology,47(7)：1081-92,2004)。PDE2A抑制也改善老化和阿茲海默症所顯現的認知缺陷(Domek-Lopacinska and Strosznajder,The effect of selective inhibition of cyclic GMP hydrolyzing phosphodiesterases 2 and 5 on learning and memory processes and nitric oxide synthetase activity in brain during aging,Brain Research,1216：68-77,2008)。拜耳已公佈BAY 60-7550之生化和行為特質(behavioral profile)，說明PDE2抑制在認知功能障礙的作用(Brandon等人，Potential CNS Applications for Phosphodiesterase Enzyme Inhibitors,Annual Reports in Medicinal Chemistry 42：4-5,2007)。然而，此化合物顯示在其他PDE異構體之顯著效力，並具有高清除率和有限的大腦滲透且不被認為進展至臨床。
PDE2抑制劑也已證明：在焦慮和憂鬱症的前臨床模式中顯示療效(Masood等人，Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2 inhibitors associated with increased cGMP signaling,JPET 331(2)：690-699,2009；Masood等 人，Reversal of Oxidative Stress-Induced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2 in Mice，JPET 326(2)：369-379，2008；Reierson等人，Repeated antidepressant therapy increases cyclic GMP signaling in rat hippocampus,Neurosci.Lett.,466(3)：149-53,2009)。
表現於脊髓之背角和背根節之PDE2A蛋白質使PDE2A在神經痛和炎症疼痛的處理過程中能夠調節在這些區域的環核苷酸含量(Schmidtko等人，cGMP Produced by NO-Sensitive Guanylyl Cyclase Essentially Contributes to Inflammatory and Neuropathic Pain by Using Targets Different from cGMP-Dependent Protein Kinase I,The Journal of Neuroscience，28(34)：8568-8576，2008)。
在周邊，PDE2A在內皮細胞中的表現已被證明在調節內皮屏障功能上發揮關鍵作用。PDE2A在內皮細胞中的表現含量增加，以在敗血症和急性呼吸窘迫症候群之病況下對炎性細胞介素(諸如TNF-α)反應，且導致內皮屏障功能的破壞。PDE2A之抑制已證明：在敗血症和內因性中毒的動物模式中，在敗血症中逆轉滲透性缺陷和提高存活率(Seybold等人，Tumor necrosis factor-{alpha}-dependent expression of phosphodiesterase 2：role in endothelial hyperpermeability,Blood，105：3569-3576，2005；Kayhan等人，The adenosine deaminase inhibitor erythro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl]-adenine decreases intestinal permeability and protects against experimental sepsis：a prospective,randomized laboratory investigation,Critical Care，12(5)：R125，2008)。
某些已公開咪唑並三類為激酶抑制劑諸如：國際專利公開WO2011005909標題為“Process for the preparation of substituted imidazo[5,1-f][1,2,4]triazine derivatives”；美國專利公開：US20090286768標題為“Substituted imidazopyrazines and imidazotriazines as ACK1 inhibitors and their preparation”；國際專利公開WO200911748標題為“Preparation of mTOR inhibitor salt forms”；國際專利公開：WO2009008992標題為“Preparation of imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine for use in combination therapy of cancers and cancer metastasis”；美國專利公開US20080139582標題為“Preparation of substituted pyrazolopyrimidinamines as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase”；國際專利公開：WO2007106503標題為“Imidazo[1,5-a]pyrazin-8-amine in combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors”；國際專利公開WO2007087395標題為“Preparation of ethynyl-or vinyl-imidazopyrazines and imidazotriazines as mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitors for the treatment of cancer and other diseases”；美國專利公開US20070112005標題為“Preparation of substituted imidazopyrazines and related compounds as mTOR inhibitors”；美國專利公開US20060019957標題為“Preparation of imidazotriazines as protein kinase inhibitors”；和國際專利公開WO2005097800標題為“Preparation of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors”。
 發明概述
本發明關於下式之新穎化合物類 或其醫藥上可接受的鹽，其中“-A-R5 ”為： R1 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、-(C1 -C6 )烷基-OH、-(C1 -C6 )烷基-CN、-SF5 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； R2 為-(C1 -C6 )烷基-R9 、-NHR3 、-N(R3 )2 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 、-OR8 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基及(C1 -C14 )雜環可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；及其中該-(C1 -C6 )烷基-R9 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基部分可任意經一至三個獨立地選自(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基或-CF3 之取代基取代；各R3 係獨立地選自下列所組成之群組：-(C1 -C6 )烷基-R9 、-(C2 -C6 )烯基-R9 、-(C2 -C6 )炔基-R9 及-(C3 -C15 )環烷基-R9 ，或當R2 為-N(R3 )2 時，該兩個R3 可與彼等所連接之氮原子一起形成任意含有一或二個側氧(O=)基團且任意可經一至三個獨立地選自氫、氟、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-(C=O)-N(R8 )2 、-O-(C=O)-R8 、-OR8 、-O-(C=O)-OR8 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R8 )2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-NH-(C=O)-N(R8 )2 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-N(R8 )2 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基之取代基取代之4至6員雜環；其中該(C3 -C15 )環烷基及(C1 -C14 )雜環可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團； 各R4 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或(C3 -C15 )環烷基；R4a 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C4 )烯基、(C3 -C4 )炔基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或(C3 -C15 )環烷基；R5 為： 其中n為0、1、2、3或4；各R6 係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 -(C1 -C6 )烷基 、-SF5 、-CN、-(C1 -C6 )烷基-CN、-NO2 、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、(C1 -C14 )雜環、(C6 -C10 )芳基及(C1 -C14 )雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基、(C1 -C14 )雜環及(C1 -C14 )雜芳基可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；各R7 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C4 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-O-(C1 -C6 )烷基及(C3 -C15 )環烷基；各R8 不論在何處出現係獨立地選自下列所組成之群組：氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C15 )環烷基、-CF3 及-CHF2 ；且各R9 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 -(C1 -C6 )烷基、-CN、-(C1 -C6 )烷基-CN、-NO2 、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、(C1 -C14 )雜環、(C6 -C10 )芳基及(C1 -C14 )雜芳基，其中該(C3 -C15 )環烷基及(C1 -C14 )雜環可任意地含 有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；且，其中每個該(C3 -C15 )環烷基、(C1 -C14 )雜環、(C6 -C10 )芳基及(C1 -C14 )雜芳基部分可任意經一至三個獨立地選自(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基或-CF3 之取代基取代。
如使用在本文中，術語“烷基”被定義為包括飽和脂族烴類，其包括直鏈和支鏈。較佳地，烷基具有1至6個碳原子。例如，如使用在本文中，術語“(C1 -C6 )烷基”，以及其他在本文所指基團之烷基部分(例如，(C1 -C6 )烷氧基)係指1至6個碳原子之直鏈和支鏈基團(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)，其任意地經1至5個適當取代基取代。
每當一個數值範圍使用於本申請案時，例如當1至6使用於“烷基”之定義時，其表示烷基可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等，多達且包括6個碳原子。
如使用在本文中，術語“烯基”被定義為包括具有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴類，包括具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈和支鏈。較佳地，烯基具有2至6個碳原子。更佳地，烯基具有2至4個碳原子。例如，如使用在本文中，術語“(C2 -C6 )烯基”表示2至6個碳原子之直鏈或支鏈不飽和基，包括(但不限於此)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等，任意地經1至5個適當取代基取代。當式I化合物類含有烯基時，該烯基可以純E(異側(entgegen))型、純Z(同側(zusammen))型或其任何 混合物存在。
如使用在本文中，術語“炔基”被定義為包括具有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴類，包括具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈和支鏈。較佳地，炔基具有2至6個碳原子。例如，如使用在本文中，術語“(C2 -C6 )炔基”在此用以表示如上述所定義之具有2至6個碳原子和一個參鍵的直鏈和支鏈烴鏈炔基，任意地經1至5個適當取代基取代。
如使用在本文中，“環烷基”被定義為包括飽和或不飽和(非芳族)單環或雙環烴環(例如，單環諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或環壬基或包括橋聯或稠合系統之雙環諸如雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基等)，任意地經1至5個適當取代基取代。環烷基具有3至15個碳原子。在一具體實例中，該環烷基可任意地含有一、二或多個非累積(non-cumulative)非芳族雙鍵或參鍵及一至三個側氧基。較佳地，該雙環烷基具有6至15個碳原子。雙環烷基任意地經1至5個適當取代基取代。在一具體實例中，該雙環烷基可任意地含有一、二或多個非累積非芳族雙鍵或參鍵。
如使用在本文中，術語“芳基”被定義為包括具有共軛π-電子系統之所有碳單環或稠合環多環基。該芳基在環(等)中具有6、8或10個碳原子。更常見地，該芳基在環(等)中具有6或10個碳原子。最常見地，該芳基在環中具有6個碳原子。例如，如使用在本文中，術語 “(C6 -C10 )芳基”表示含有6至10個碳原子之芳族基，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基等等。芳基係任意地經1至5個適當取代基取代。
如使用在本文中，術語“雜芳基”被定義為包括在至少一個環中具有一或多個選自O、S和N之雜原子的單環或稠合環多環芳族雜環基。雜芳基具有5至14個環原子，包括1至13個碳原子，和1至5個選自O、S、和N之雜原子。較佳地，該雜芳基具有包括一至四個雜原子之5至10個環原子。雜芳基亦含有一至三個側氧基。更佳地，雜芳基具有包括一、二或三個雜原子之5至8個環原子。特別關注之單環雜芳基包括該等具有包括一至三個雜原子之5個環原子者或該等具有包括一或二個氮雜原子之6個環原子者。特別關注之稠合雙環雜芳基包括二個具有包括一至四個雜原子之稠合5及/或6員單環。
適當雜芳基包括吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、唑基(例如，1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲哚基、吡啶酮、嘧啶酮、吡酮、嘧啶酮(pyrimidinone)等等。雜芳基係任意地經1至5個適當取代基取代。
如使用在本文中，術語“雜環”被定義為包括單環、橋 聯多環或稠合多環、飽和或不飽和、非芳族3至14員環系統，1至13個碳原子且包括1至5個選自O、S和N之雜原子。該雜環基亦包括一至三個側氧基。該等雜環烷基環之例子包括氮呾基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫啉基、四氫噻基、四氫噻二基、啉基、氧呾基、四氫二基、基、噻基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、基、異基、苯並基、2-吖雙環[2.2.1]庚酮、3-吖雙環[3.1.0]己烷、3-吖雙環[4.1.0]庚烷等等。該等雜環烷基環之其他例子包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-1-基、哌-2-基、1,3-唑啶-3-基、異噻唑啶、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-四氫噻-3-基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、1,4--2-基、唑啶酮等等。雜環烷基環係任意地經1至5個適當取代基取代。較佳雜環包括5和6員單環或9和10員稠合雙環。
如使用在本文中，術語“鹵基”或“鹵素”基被定義為包括氟、氯、溴或碘。
如上所示述，式I之化合物類可以醫藥上可接受的鹽類(諸如，例如，式I化合物類之酸加成鹽類和鹼加成鹽類)存在。詞句“醫藥上可接受的鹽(類)”，如使用在本 文中，除非另有指示，包括可以式I之化合物類存在之酸加成或鹼鹽類。
式(I)化合物類之醫藥上可接受的鹽包括彼等之酸加成和鹼鹽類。
適當酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。例子包括乙鹽酸、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。
適當鹼鹽由可形成無毒鹽之鹼形成。例子包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽(benzathine)、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇(tromethamine)鹽及鋅鹽。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適當鹽之評論，參見Stahl及Wermuth之 Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH，Weinheim，2002)。製造式I化合物類之醫藥上可接受的鹽之方法為熟習該項技術者已知的。
如使用在本文中術語“式I”和“式I或其醫藥上可接受的鹽”係定義為包括式I化合物之所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶和非結晶形式、類質同形體、多形體、代謝產物和前藥。
式I之化合物類或其醫藥上可接受的鹽可以未溶劑合和溶劑合形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關的明確定義之化學計量。然而，當溶劑或水微弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥狀況。在該等情形下，非化學計量將成為常態。
式I化合物類可以晶籠化合物或其他複合物存在。包括在本發明範疇內者為複合物諸如晶籠化合物(藥物-主體包容複合物)，與前述溶劑合物相比，其中藥物及主體係以化學計量或非化學計量之量存在。亦包括含有二或多個可於化學計量或非化學計量之量的有機及/或無機成分的式I複合物。所產生之複合物可被離子化、部分離子化或非離子化。關於此等複合物的評論，參見J.K.Haleblian之J.Pharm.Sci.，1975，64，1269-1288。
亦包括在本發明範疇內者為式I化合物類之代謝物，即藥物投予後在活體內形成之化合物類。式I之代謝物 包括其中R1 為羥烷基之化合物類。
式I化合物類可具有不對稱碳原子。式I化合物類的碳-碳鍵在本文可以實線()、實楔形()或虛楔形()描述。使用實線描述至不對稱碳原子的鍵意謂著表明包括在該碳上的所有可能立體異構物(例如，特定鏡像異構物、消旋混合物等等)。使用實楔形或虛楔形描述至不對稱碳原子的鍵意謂著表明僅意欲包括所示之立體異構物。式I化合物可能可含有超過一個的不對稱碳原子。在彼等化合物類中，使用實線描述至不對稱碳原子的鍵意謂著表明欲包括的所有可能立體異構物。例如，除非另有說明，意欲使式I化合物類可以鏡像異構物及非鏡像異構物，或其消旋物及混合物存在。使用實線描述至式I化合物中的一或多個不對稱碳原子之鍵及使用實或虛楔形描述至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵，意謂著表明非鏡像異構物之混合物存在。
式I之立體異構物包括式I化合物類(包括呈現超過一種類型的異構現象之化合物類)的順式和反式異構物、光學異構物(諸如R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物及互變異構物；及其混合物(諸如消旋物及非鏡像異構物對)。亦包括酸加成或鹼加成鹽類，其中相對離子具有光學活性(例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸)、或消旋性(例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何消旋物結晶時，可能具有兩種不同類型的晶體 。第一類型為上文所指之消旋化合物(真正消旋物)，其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之晶體的均質形式。第二類型為消旋混合物或晶團(conglomerate)，其中產生於等莫耳量的兩種晶體形式，各包含單一鏡像異構物。
式I化合物類可以互變異構現象及結構異構現象的現象存在。例如，式I化合物類可以數種互變異構物形式(包括烯醇與亞胺形式，及酮基與烯胺形式)、和幾何異構物及其混合物存在。所有該等互變異構物形式包括在式I化合物類的範疇內。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。雖然可以一種互變異構物說明，但是本發明包括式I化合物類的所有互變異構物。
本發明亦包括同位素標記之化合物類，其與上述式I中所列者相同，但事實是一或多個原子被具有不同於通常在自然界中所發現之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換。可併入式I化合物類中之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限制於2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、35 S、18 F及36 Cl。某些同位素標記之式I化合物(例如彼等併有諸如3 H及14 C之放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈檢定。氚化同位素(亦即3 H)及碳-14同位素(亦即14 C)，因其易於製備及可偵測性而為尤佳。此外，用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素的取代由於較大 的代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳。同位素標記之式I化合物類一般可藉由進行下述流程及/或在實例和製備中所揭示之步驟而用同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明之一特定具體實例有關式I之化合物類 或其醫藥上可接受的鹽，其中：“-A-R5 ”為： R1 為-(C1 -C6 )烷基(更具體地說甲基或乙基；甚至更具體地說甲基)；R2 為-NHR3 或-N(R3 )2 ；各R3 係獨立地選自下列所組成之群組：-(C1 -C6 )烷基-R9 、-(C2 -C6 )烯基-R9 、-(C2 -C6 )炔基-R9 及-(C3 -C15 )環烷基-R9 (更具體地說-(C1 -C6 )烷基-R9 和甚至更具體地說甲基)；或當R2 為-N(R3 )2 時，該兩個R3 可與彼等所連接之氮原子一起形成任意可經一至三個獨立地選自氫、氟、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、 NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-(C=O)-N(R8 )2 、-O-(C=O)-R8 、-OR8 、-O-(C=O)-OR8 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R8 )2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-NH-(C=O)-N(R8 )2 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-N(R8 )2 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 -C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基之取代基取代之4至6員雜環；(更具體地說一或二個取代基，其中該取代基(等)為氫、氟、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )烷基或-NH-(C=O)-OR8 ；甚至更具體地說其中該取代基(等)為氫、氟、甲氧基或甲基胺甲酸酯)；R4 為氫；R4a 為(C1 -C6 )烷基(更具體地說甲基或乙基；甚至更具體地說甲基)；R5 為： 其中n為0、1、2、3或4(更具體地說其中n為0、1或2)(更具體地說其中R7 為氫、氯、氟、甲基、甲氧基或氰基；和甚至更具體地說其中R6 為氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、-CF3 、-CF2 CH3 、-OCFs、-OCHF2 、NO2 、-(C=O)-CH3 、(C3 -C15 )環烷基或異丙基；本發明之一特定具體實例關於所謂的式Ia之5-(1H-吡唑-4-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中式I含有基團A1R5 ：
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ib之5-(1H-咪唑-5-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中式I含有基團A2R5 。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ic之5-(1H-吡唑-5-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中式I含有基團A3R5 。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Id之5-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之苯基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ie之5-(1-苯基-1H-咪唑-5-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之苯基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式If之5-(4-苯基-1H-吡唑-5-基)咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之苯基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ig之5-[5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ih之5-[1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例分別關於所謂的式li之5-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ij之5-[5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ik之5-[1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Il之5-[4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡啶-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Im之5-[5-(吡-2-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式In之5-[1-(吡-2-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Io之5-[4-(吡-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之吡-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ip之5-[5-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Iq之5-[1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ir之5-[4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-2-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Is之5-[5-(嗒-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嗒-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式It之5-[1-(嗒-3-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嗒-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Iu之5-[4-(嗒-3-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嗒-3-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Iv之5-[5-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-5-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的Iw之5-[1-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-5-基。
本發明的另一特定具體實例關於所謂的式Ix之5-[4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑並[1,5-f][1,2,4]三化合物類，其中R5 被描述為任意經取代之嘧啶-5-基。
特別關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中R2 為-(C1 -C6 )烷基-R9 、-NHR3 、-N(R3 )2 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 或-OR8 。特別關注的特定R2 基包括-NHR3 (特別是其中R3 為甲基、乙基或丙基)，和-N(R3 )2 (特別是其中兩個R3 基可與彼等所連接之氮原子一起形成任意可經取代之氮呾基，特別是當任意經取代之取代基係選自氫、氟、二氟或甲氧基時)。其他特定之R2 包括-(C1 -C6 )烷基-R9 和-O-(C1 -C6 )烷基-R9 ，特別是其中R9 為氫、氟、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或-CF2 -(C1 -C6 )烷基。另外，本發明也包括彼等其中R2 為-OR8 (特別是其中R8 為氫、-CF3 、-CHF3 、甲基或乙基)之化合物類。
特別關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中R2 為(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、(C1 - C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基及(C1 -C14 )雜環可任意地含有一或二個雙鍵或參鍵及一至三個側氧(O=)基團；更具體地說其中(C1 -C14 )雜環或(C1 -C14 )雜芳基含有一或二個氮原子。
特別關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中R6 為鹵基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F；更具體地說其中R6 為鹵基。或者特別關注的化合物類包括氟甲基取代基-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
特別關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中R6 為-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 或-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 ；更具體地說其中R6 為-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 或-O(C=O)-N(R8 )2 。另外，本發明考慮所謂的胺基化合物類NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-N((C1 -C6 )烷基)-(C=O)-R8 或-N((C1 -C6 )烷基)-(C=O)-OR8 。另外，本發明考慮所謂的硫基化合物類-SR8 、-S(O)R8 或-S(O)2 R8 。
特別關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中R6 為(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基或(C1 -C14 )雜芳基；更具體地說其中R6 為(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基或(C2 -C6 )炔 基。另外，本發明考慮環化合物類(C3 -C15 )環烷基、(C1 -C14 )雜環、(C6 -C10 )芳基或(C1 -C14 )雜芳基。
關注的另一具體實例關於式I(和式Ia-Ix)之化合物類，其中至少一個取代基包括SF5 部分。
前述具體實例各意欲解釋為單一具體實例以及具體實例結合各前述具體實例(例如各R6 具體實例連同R2 且與式Ia-Ix一起)。
在另一具體實例中，本發明亦關於如本申請案之實例段中之實例1-86所述之化合物類，和彼等之醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明關於一種式I之化合物，其中該化合物為：4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺； 7-甲基-N-(d3 )甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[2-氟-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(3-氟氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-氮呾-1-基-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三； 4-氮呾-1-基-5-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；或N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；或其醫藥上可接受的鹽。
在另一具體實例中，本發明關於欲製備之式I化合物類，其選自5-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡-2-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；N,7-二甲基-5-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡-2-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；5-(5-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺； 4-(氮呾-1-基)-5-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；N,7-二甲基-5-(1-甲基-5-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；5-(5-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；5-(5-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；5-(1,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-(1,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[1,5-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-(1,3-二甲基-5-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[1,5-f][1,2,4]三；3-(1-甲基-4-(7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯胺；5-(5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-4-苯基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；乙酸7-環丙基-5-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基酯； 4-(4-(4-甲氧基-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；氫碳酸7-甲基-5-(1-甲基-5-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基酯；4-(1-甲基-4-(7-甲基-4-(2-甲基環戊基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯；4-(4-(4-(環戊-1,3-二烯-1-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基苯胺；5-(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-4-(吡咯啶-3-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；5-(5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；乙酸2-甲基-4-(2-甲基-5-(4-(吡咯啶-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-1H-咪唑-1-基)苯基酯；4-(5-(4-(氮呾-1-基)-7-甲基咪唑並[[5,1-f][1,2,4]三-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈；4-(氮呾-1-基)-5-(4-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；1-(5-(5-(4-(氮呾-1-基)-7-甲基咪唑並[5,1- f][1,2,4]三-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酮；4-(氮呾-1-基)-5-(4-(5-乙基吡-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-(4-(5,6-二甲基嗒-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-(4-(2,4-雙(三氟甲基)嘧啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-(1-(4-氟-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-7-甲基咪唑並[[5,1-f][1,2,4]三；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明亦有關醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(例如，醫藥組成物)。因此，在一具體實例中，本發明關於一種醫藥組成物，其包含式I之化合物，任意地包括醫藥上可接受的載劑，及任意地至少一種另外藥物或藥劑。在一具體實例中，該另外藥物或藥劑為如下所述之抗精神分裂症劑。
醫藥上可接受的載劑可包含任何習知醫藥載劑或賦形劑。適當醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。醫藥組成物如有需要可含有另外的組分諸如矯味劑、黏合劑、賦形劑等等。因而 對於口服投藥，錠劑含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)可與各種崩解劑(諸如澱粉、藻酸及某些複合物矽酸鹽)和與黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。此外，滑潤劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉經常可用於製錠目的。類似類型的固體組合物也可用於軟及硬填充明膠之膠囊。因此，材料之非限例包括乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。口服投藥需水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甘味劑或矯味劑、著色劑或染料，且如有需要還可使用乳化劑或懸浮劑，與稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其組合一起合併。
醫藥組成物可例如於下列形式：適合於口服投藥如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、緩釋調配物、溶液或懸浮液，適合於胃腸外注射如滅菌溶液、懸浮液或乳液，適合於局部投藥如軟膏或乳霜或適合於直腸投藥如栓劑。
典型胃腸外投藥形式包括活性化合物類在滅菌水溶液(例如，丙二醇或葡萄糖水溶液)中之溶液或懸浮液。如有需要，該等劑型可適當地緩衝。
醫藥組成物可於適合於精確劑量的單一投藥的單位劑型。一般技藝人士應了解組成物可調配成亞治療劑量以使預想多個劑量。
在一較佳具體實例中該組成物包含治療有效量之式I化合物和任意地包括醫藥上可接受的載劑。
本發明之另一具體實例包括一種治療哺乳動物(較佳為人)的精神分裂症或精神病之方法，包含將治療有效量 之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至該哺乳動物(較佳為人)。
本發明之另一具體實例包括一種治療PDE2調介的病症之方法，包含將有效抑制PDE2的量之式I化合物投藥至需要該治療之哺乳動物(較佳為人)；更佳地，投藥有效選擇性抑制PDE2的量之式I化合物。
本發明另一具體實例提供一種治療哺乳動物(較佳為人)的下列疾病之方法：神經病症(諸如偏頭痛；癲癇；阿茲海默症；帕金森氏症；腦損傷；中風；腦血管病(包括腦動脈硬化、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血及腦缺氧缺血)；認知障礙(包括健忘症、老年痴呆、HIV相關性癡呆、阿茲海默症相關性癡呆、亨汀頓氏相關性癡呆、路易氏體癡呆、血管性癡呆、藥物相關性癡呆、譫妄及輕度認知損傷)；智力缺陷(包括唐氏症及脆弱X染色體症候群)；睡眠障礙(包括嗜睡、晝夜節律睡眠障礙、失眠症、異睡症及睡眠剝奪)和精神異常(諸如焦慮(包括急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症及強迫症)；人為障礙(包括急性幻覺躁狂)；衝動控制障礙(包括強迫性賭博和陣發性暴怒障礙)；情緒障礙(包括第一型躁鬱症、與第二型躁鬱症、躁狂症、混合情感狀態、重度抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神性抑鬱，產後抑鬱症)；精神運動障礙；精神障礙(包括精神分裂症、分裂情感障礙、精神分裂症樣的和妄想症)；藥物依賴(包括麻醉藥依賴、酒精中毒、安非他 命依賴、古柯鹼成癮、尼古丁依賴和藥物戒斷徵候群)；飲食障礙(包括厭食症、暴食症、狂食症、過食症和食冰癖)；和兒童精神異常(包括注意力不足症、注意力不足/過動症、行為規範障礙症和自閉症)，其包含將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽投藥至該哺乳動物。
本發明之另一具體實例包括一種治療精神分裂症之方法。
本發明之另一具體實例包括一種治療與精神分裂症有關的認知損傷之方法。
術語“治療有效量”如使用在本文中係指使欲治療之病症的一或多種徵候減輕至某種程度的欲投予之化合物的量。關於精神分裂症之治療，治療有效量係指將一或多種與精神分裂症有關的症狀減輕(或，較佳地，消除)至某種程度的量。
術語“治療(treating)”，如使用在本文中，除非另有指示，意謂逆轉、減輕、抑制該等術語適用之病症或病況或該等病症或症狀的一或多種徵候之發展，或預防該等術語適用之病症或病況或該等病症或症狀。術語“治療(treatment)”，如使用在本文中，除非另有指示，係指如上述所剛定義的“治療(treating)”之治療的行為。術語“治療(treating)”亦包括對象的輔助性及新輔助性治療。
式I化合物類之投藥可藉由任何能夠遞送化合物類至作用位置之方法產生。此等方法包括口服路徑、鼻內路徑 、吸入路徑、十二指腸內路徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉、血管內或輸注)、局部和直腸投藥。
在本發明之一具體實例中，式I之化合物類較佳地可藉由口服路徑產生作用。
可調整劑量方案以提供最佳所要反應。例如，可以單一大量灌注(single bolus)方式投予，可隨時間分若干次劑量投予或依治療情況之緊急需要指示，可按比例減少或增加劑量。將胃腸外組成物調配為易於投藥且劑量均一之劑量單位形式尤其有利。劑量單位形式如使用在本文中係指適合作為用於欲治療之哺乳動物個體的單一劑量之物理分離單位；各單位含有經計算以產生所要治療效果之與所要醫藥載劑締合之預定量的活性化合物。本發明之劑量單位形式的規格係取決於且直接視以下因素而定：(a)化學治療劑之獨特特徵及欲達到之特定治療或預防效果，及(b)在混合技術中該用於治療之活性化合物在個體中的敏感性之固有限制。在本發明之一具體實例中，式I之化合物類較佳地可用於治療人。
應注意，劑量值可隨待減輕之病況的類型及嚴重性而改變，且可包括單次或多次劑量。應進一步瞭解對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投藥或管理組成物投藥者的專業判斷而隨時間調節，且在本文中所述之劑量範圍僅為例示性且並非意欲限制所主張之組成物的範圍或實施。例如，劑量可根據藥物動力學或藥效學參數來調節，該等參數可包括臨床效果諸如毒性效果及/或 實驗值。因此，本發明涵蓋如由熟習技藝者所確定之患者內劑量增加。確定投藥化學治療劑之適當劑量及方案已為相關技術者所習知且應理解一旦提供本文中所揭示之技術，將由熟悉該項技術者完成。
所投藥之式I化合物的量將視接受治療之對象、病症或病況的嚴重性、投藥速率、化合物的配置和處方醫師的判斷而定。然而，有效劑量在單次或分次劑量下通常在每天每公斤體重約0.01至約50毫克範圍內，較佳為約0.01至約5毫克/公斤/天。對於70公斤之人而言，有效劑量將會達到約0.7毫克至約3500毫克/克，較佳為約5毫克至約2000毫克/天。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量含量可綽綽有餘，而在其他情形下，在不引起任何有害副作用的情況下，可使用甚至更大之劑量，其先決條件為先將該等更大劑量分成若干小劑量以便全天投藥。
如使用在本文中，術語“組合治療”關於式I化合物與至少一種另外醫藥或藥劑(例如，抗精神分裂症劑)之依序或同時投藥。
如上所述，式I化合物類可與一或多種下述另外抗精神分裂症劑組合使用。當使用組合治療時，一或多種另外抗精神分裂症劑可與本發明化合物一起連續或同時投藥。在一具體實例中，該另外抗精神分裂症劑係在投藥本發明化合物之前投藥至哺乳動物(例如，人)。在另一具體實例中，該另外抗精神分裂症劑係在本發明化合物投藥之後投藥至哺乳動物。在另一具體實例中，該另外抗精神分裂 症劑係與投藥本發明化合物同時投藥至哺乳動物(例如，人)。
本發明也關於供治療哺乳動物(包括人)之精神分裂症的醫藥組成物，其包含某量的如上述所定義之式I化合物(包括該化合物或其醫藥上可接受的鹽之水合物、溶劑合物和多形體)，合併一或多種(較佳地一至三種)抗精神分裂症劑諸如齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperdone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(Iloperidone)，其中該活性劑和組合之量總的來說對治療精神分裂症為治療有效的。
發明之詳細說明
式I化合物類可根據下列反應流程及所附討論製備。除非另有指示，下列反應流程和討論中之R1 至R8 、A和n，和結構式I如上述所定義。一般本發明化合物類可藉由包括類似於化學技術中已知的方法之方法(特別是根據本文中所包含之說明)製造。提供某些用於製造本發明化合物類之方法作為本發明之進一步特徵並以下列反應流程說明。其他方法可描述於實驗段中。
流程1關於式I化合物類之製備。參考流程1，式I之化合物類(其中R5 係鍵結至基團A中之碳原子)係從式II之化合物類(其中“A-X”為 及X為H、Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，)藉由與式R5a -R5g 之試劑的鈀催化偶合反應製備：
視所採用之反應類型而定，Z可表示Br、B(OH)2 或B(OR)2 或三烷基錫部分。例如，當X為鹵素或三氟甲磺酸酯和R5 試劑為硼酸或硼酸酯時，可使用Suzuki反應[A.Suzuki,J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；N.Miyaura和A.Suzuki,Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028]。更具體地說，式II之雜芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯與1至3當量的芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯和適當鹼(諸如2至5當量的碳酸鈉)合併在適當有機溶劑(諸如乙醇)中。添加鈀觸媒，諸如0.01當量的肆(三苯膦)鈀(0)，並將反應混合物加熱至範圍從60至100℃之溫度經1至24小時。在一些情況下，有利的是在Suzuki反應中使用1至2當量的氯化銅(I)和1至2當量的溴化鉀，在作為溶劑1,2-二甲氧基乙烷中。或者， 偶合反應可藉由式II(其中X為H和Z為Br)與1至3當量的(R5 )-Br試劑，在0.01至0.5當量的烯丙基氯化鈀二聚物和適當鹼(諸如2至4當量的碳酸鉀)存在下、在適當有機溶劑(諸如1,4-二烷)中之反應進行。反應可在範圍從100至160℃之溫度下進行24至72小時。當X為鹵素或三氟甲磺酸酯和Z為三烷基錫時，可使用Stille偶合[V.Farina等人，Organic Reactions 1997，50，1-652]。更具體地說，式II之化合物(其中X為溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)可在鈀觸媒(諸如0.05當量的二氯雙(三苯膦)鈀(II))存在下，在適當有機溶劑(諸如甲苯)中與1.5至3當量的R5 錫烷合併，且反應可加熱至範圍從100至130℃之溫度經12至36小時。當X為Br、I或三氟甲磺酸酯和Z為Br或I時，可使用Negishi偶合[E.Erdik，Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更具體地說，式II之化合物(其中X為溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)可藉由於範圍從-80至-65℃的溫度下用1至11當量的烷基鋰試劑接著1.2至1.4當量的氯化鋅在適當溶劑(諸如四氫呋喃)中的溶液處理而進行金屬轉移。加熱至介於10和30℃之間的溫度之後，反應可用R5 -Z試劑處理，並在50至70℃下加熱且添加觸媒諸如肆(三苯膦)鈀(0)。反應可進行範圍從1至24小時之時間。這些反應沒有限制於使用如上所述之溶劑、鹼或觸媒，可使用許多其他條件。
或者，參考流程1，AX1或AX3與任何R5a -R5g 之偶 合反應的極性可被反轉。在此情況下，AX1或AX3之X基為硼酸、硼酸酯或三烷基錫部分，和R5a -R5g 之Z基為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯。用以產生碳-碳鍵的化學係與上述相同。
參考流程1，式I之另外化合物類(其中R5 係鍵結於基團A中之氮原子)係根據P.Y.S.Lam等人之方法(Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944)或Z.Xi等人之方法(Tetrahedron 2008，64，4254-4259)藉由與式R5a 至R5g 之試劑(其中Z為硼酸基或Z為Cl或Br)之銅催化的偶合而從式II之化合物類(其中“A-X”為 和X為H)製備。
流程2關於一種式I化合物類之替代製備。參考流程2，式I化合物(其中R2 為N(R3 )2 或HNR3 )可藉由與1.1至4當量的一級或二級胺(H2 NR3 或HN(R3 )2 )，任意地在鹼(諸如碳酸銫)存在下，在適當有機溶劑(諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺)中之反應而從式III之化合物(其中L為三唑或氯)製備。用於前述反應之適當溫度係介於0℃和100℃之間。適當反應時間為20分鐘至48小時。或者，式I化合物(其中R2 為芳基或雜芳基)可如流程1中式II轉化至式I所述藉由與適當芳基或雜芳 基碘化物、溴化物、三烷基錫衍生物、鋅衍生物、硼酸或硼酸酯之反應而從式III化合物製備，以產生式I化合物類。或者，式I化合物(其中R2 為烷基)可藉由在上述流程1中式II轉化至式I之Negishi反應中與適當鋅試劑之反應而從式III之化合物(其中L為氯)製備。(亦參見R.T.Hendricks等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，410-414)。或者式I化合物(其中R2 為烷基、環烷基或雜環)可如由L.K.Ottesen等人(Organic Lett.2006。8，1771-1773)所述，藉由與適當格任亞試劑在乙醯丙酮鐵(III)存在下之反應，而從式III之化合物(其中L為氯)製備。
參考流程2，式I化合物(其中R2 為-O-(C1 -C6 )烷基-R9 或-OR8 )可經由與對應鹵化物之烷化作用或經由與所需醇之Mitsunobu反應而從式IV化合物直接製備。參見S.B.Bodendiek等人，Eur.J.Med.Chem.2009，44，1838-1852；A.F.Khattab等人，Synth.Commun.2006，36，2751-2761；G.Smith等人，J.Med.Chem.2008，51，8057-8067。
式III化合物類(其中L為氯或1H-1,2,4-三唑-1-基)可藉由用磷醯氯(任意地在1H-1,2,4-三唑存在下)處理而從式IV化合物製備。更具體地說，2至4當量的磷醯氯和8至11當量的1H-1,2,4-三唑，在適當有機溶劑(諸如乙腈或二氯甲烷)中，在介於-10和5℃之間的溫度，用12至15當量的三乙胺或N,N-二異丙基乙胺處理。 添加1當量的式IV之咪唑並三酮之後，反應混合物可在範圍從25℃至回流之溫度下維持2至24小時，提供式III之化合物，其中L為1H-1,2,4-三唑。若1H-1,2,4-三唑從反應省略，在此情況下，其可在作為溶劑之甲苯中進行，產物為式III之化合物，其中L為氯。不需要在所有情況下分離式III的中間物，其可與適當胺試劑直接反應。式III之化合物類(其中L為三氟甲磺酸酯)可藉由標準方法從式IV之化合物製備；參見B.T.Shireman等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，2103-2108。這些反應不限制於使用上述溶劑或鹼，而可使用許多其他條件。
流程3關於式II化合物類(其中R2 為HNR3 或N(R3 )2 )之製備。式II化合物類可根據流程1之方法轉化成式I化合物類。參考流程3，式II化合物可藉由類似於彼等流程2中式III轉化成式I之方法而從式V化合物製備。式V化合物類(其中L為氯或1H-1,2,4-三唑-1-基)可藉由類似於流程2中式IV化合物類轉化成式III之方法而從式VI化合物類(其中X為H、Cl、Br或I)製備。
流程4關於一種式II化合物類(其中R2 為HNR3 或N(R3 )2 和X為H或Cl)之替代製備。式II化合物類可根據流程1之方法轉化成式I化合物類。參考流程4，式II化合物類可藉由與式ZAX的適當取代之雜芳族化合物的鈀催化之偶合而從式VII之溴化合物製備：
式II化合物(在化合物類ZAX1和ZAX3中，X為H；在ZAX2中，X可為H或此項技藝中所熟知的用於氮之適當保護基，諸如Boc、對-甲氧基苯甲基、烯丙基或2-(三甲矽基)乙氧基)甲基)。當Z為B(OH)2 或B(OR)2 時，碳-碳鍵偶合可在上述Suzuki反應之條件下進行。熟習該項技術者將確認如果X為R5 ，此化學也將是有效的；在此情形下，產物將為式I化合物。式VII化合物(其中R2 為HNR3 或N(R3 )2 )可藉由類似於流程2中式III化合物類轉化成式I之方法而從式VIII化合物製備。式VIII化合物可藉由類似於流程2中式IV化合物類轉化成式III之方法而從式IX化合物製備。
流程5關於式IV化合物類之製備。式IV化合物類可根據流程2之方法轉化成式I化合物類。參考流程5，式IV之化合物可以如流程1中式II化合物轉化成式I化合物所述之相同方式從式VI之化合物(其中X為H、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三烷基錫)製備。
流程6關於式VI化合物類之製備，其中“A-X”為 和X為H、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三烷基錫。式VI之化合物可使用流程3接著流程1或流程5接著流程2中所述之方法轉化成式I化合物。參考流程6，式VI之化合物可藉由1.1至3當量的1,1’-羰二咪唑或1,1’-羰二(1,2,4-三唑)在溶劑(諸如1,4-二烷或四氫呋喃)中、在範圍從40至70℃之溫度下作用1至4小時而從式X化合物產生。
式X化合物可藉由在溶劑(諸如2-丁醇)中，在範圍從60至100℃之溫度下用2至5當量的甲脒乙酸鹽處理1至12小時而從式XI化合物製備。式XI之化合物可經由醯胺或胺甲酸酯基之鹼性水解，或在其中P1 為(C=O)O-第三丁基之情形下，與過量三氟乙酸在二氯甲烷溶劑中，於範圍從15至35℃之溫度的反應，藉由除去保護基P1 ，其中P1 可為-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基、-(C=O)O-(C1 -C4 )烷基或另一熟習該項技術者已知的適當保護基，而從式XII化合物製備。化合物式XII可藉由與1.1至2當量的下式N-保護之R1 -亞胺基醯肼化合物的反應而從式XIII之化合物(其中X為H、Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三烷基錫和其中LG為Cl、Br或I)製備， 其中P1 為-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基、-(C=O)O-(C1 -C4 )烷基或熟習該項技術者已知的另一適當保護基。此反應可在溶劑(諸如2-甲基四氫呋喃及/或1,2-二甲氧基乙烷)中、於範圍從60至90℃之溫度下、在鹼(諸如2至4當量的N,N-二異丙基乙胺)存在下進行。亞胺基醯肼試劑XIX可根據D.Hurtaud等人(Synthesis 2001，2435-2440)之方法，經由所需醯基肼與適當亞胺醚之反應製備。
流程7關於式VI化合物類(其中X為H或Cl)的製備。式VI化合物類可根據流程3接著流程1或流程5接著流程2中所述之方法轉化成式I之化合物類。式IX化合物可如流程4接著流程1中所述用以製備式I之化合物類。參考流程7，式VI化合物可藉由與式ZAX之經適當取代的雜芳族化合物之鈀催化的反應而從式IX化合物合成。
在此情形下，在化合物類ZAX1和ZAX3中X為H或Cl；在ZAX2中，X可為H或此項技藝中所熟知的用於氮之適當保護基，諸如BOC、對-甲氧基苯甲基、烯丙基或 2-(三甲矽基)乙氧基]甲基；Z為B(OH)2 或B(OR)2 。碳-碳偶合反應可以類似於流程4中化合物VII轉化成式II化合物所述者的方式進行。
式IX化合物可藉由式XIV化合物(其中P2 為(C1 -C4 )烷基)與1至30當量的甲醯胺在範圍從100至180℃之溫度下經2至20小時的反應製備。式XIV化合物可藉由用鹼諸如雙(三甲矽基)醯胺鋰去質子化和接著用試劑諸如O-(4-硝基苯甲醯基)羥胺或O-(二苯膦基)羥胺之胺化而從式XV化合物製備。小心：O-(二苯膦基)羥胺為一種在環境下顯示爆炸分解的能力之高能量物質。其使用應小心監測。式XV化合物可根據T.L Grange等人(Tetrahedron Lett.2007，48，6301-6303)之方法，藉由式XVI化合物的溴化作用，使用溴在溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺中、在範圍從60至90℃之溫度下、在鹼(諸如碳酸氫鉀)的影響下製備。式XVI化合物類可經由式XVII化合物的環化作用產生，例如在微波反應器中、於150至190℃下加熱30分鐘至3小時，在適當惰性溶劑(諸如1,4-二烷)中進行。式XVII化合物類係經由丙炔酸酯與式XVIII之N-羥亞胺醯亞胺的反應獲得，其可在回流溫度下、在溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，進行經2至24小時。式XVIII之化合物類容易從對應腈類獲得，如由X.Yang等人所報告(J.Med.Chem.2010，53，1015-1022)。
具有掌性中心之式I化合物類可以立體異構物(諸如 外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物)存在。用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適當光學純前驅物掌性合成或使用(例如)掌性高壓液相層析法(HPLC)離析外消旋物。或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適當光學活性化合物(例如醇，或在化合物含有酸性或鹼性部分之狀況下，諸如酒石酸或1-苯基乙胺之酸或鹼)反應。所產生之非鏡像異構物混合物可藉由層析及/或分結晶分離且將非鏡像異構物中之一者或兩者藉由熟習此項技術者熟知的方式轉化為相應純鏡像異構物(類)。式I之掌性化合物(及其掌性前驅物)可使用於不對稱樹脂上利用由含有0至50%(通常2至20%)異丙醇及0至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)的烴(通常庚烷或己烷)組成之移動相的層析法(通常HPLC)以對映異構富集形式獲得。析出液之濃縮提供富集混合物。可藉由彼等熟習此項技術者已知的習知技術分離立體異構晶團。例如參見E.L.Eliel之“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)，其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。適當立體選擇性技術為熟習該項技術者熟知的。
在式I化合物含有烯基或伸烯基之情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構物是可能的。順/反異構物可藉由熟習該項技術者已知的習知技術(例如，層析及分結晶)來分離。本發明之鹽類可根據熟習該項技術者已知的方法製備。
彼等性質為鹼性之式I化合物能夠與各種無機及有機酸形成各種各樣的鹽。雖然該等鹽類在投藥至動物上需為醫藥可接受的，但其實務上通常希望先從呈醫藥上不可接受的鹽之反應混合物分離式I化合物，且然後在藉由以鹼性試劑簡單處理而將後者轉化成游離鹼化合物，接著將游離鹼轉化成醫藥可接受性酸加成鹽。本發明鹼性化合物類之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質或適當有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，以實質當量量之選用礦酸或有機酸處理而製備。一旦蒸發溶劑，獲得所需固體鹽。所需酸性鹽也可藉由將適當礦酸或有機酸添加至溶液而從游離鹼在有機溶劑中的溶液沈澱。
若本發明化合物為鹼，則所要之醫藥上可接受的鹽可藉由任何該技術可得之適當方法製備，例如，用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物或用有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、異菸鹼酸、乙酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥苯甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸和帕莫[即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥-3-萘甲酸鹽)]酸、哌喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸類(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對-甲苯磺酸或乙磺酸)或類似物處理游離鹼。
彼等性質為酸性之式I化合物類能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽類。該等鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類且特別是，鈉和鉀鹽類。此等鹽類全部藉由習知技術製備。用作製備本發明之醫藥上可接受的鹼鹽試劑之化學鹼類為彼等與酸性式I之化合物類形成無毒鹼鹽者。此等鹽類可藉由任何適當方法製備，例如，用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似物處理游離酸。此等鹽類也可藉由用含有所要藥理上可接受的陽離子之水溶液處理對應酸性化合物類，和然後將所產生之溶液蒸發至乾，較佳地在減壓下而製備。或者。彼等也可藉由混合酸性化合物類之低級醇溶液和所要鹼金屬醇鹽，和然後以與前述相同方式將所產生之溶液蒸發至乾而製備。在任一情況下，較佳使用化學計量之試劑，以確保反應的完整性和所要最終產物的最高產量。
本發明亦包括同位素標記之式I化合物類，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子質量或質量數與通常在自然界中所發現之原子質量或質量數不同的原子置換。同位素標記之式I化合物類一般可藉由熟習該項技術者已知的技術或藉由類似於本文中所述之方法使用適當同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
在下列實例和製備中，“DMSO”表示二甲亞碸，“N”表示當量濃度，“M”表示莫耳濃度，“mL”表示毫升，“mmol”表示毫莫耳，“μmol”表示微莫耳，“eq.”表示當量，“℃” 表示攝氏度，“Pa”表示帕斯卡，“UV”表示紫外線，“MHz”表示兆赫。
 實驗步驟
實驗一般係於惰性氛圍(氮或氬)下實行，特別是在使用其中對氧或水份敏感之試劑或中間產物之情況下。商品溶劑及試劑一般可在無進一步純化下使用，若適當的話包括無水溶劑(一般來自威斯康辛州密爾瓦基Aldrich公司之Sure-SealTM 產品)。產物一般係在進行至另一產物或進行生物試驗之前在真空條件下乾燥。質譜測定法據係從液相層析-質譜測定法(LCMS)、大氣壓化學游離(APCI)或氣相層析質譜測定法(GCMS)儀器報導。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考所使用之氘化溶劑的殘餘峰之以每百萬之份數(ppm，δ)表示。
對於參考其他實例或方法中的步驟之合成，反應條件(反應之長度及溫度)可改變。一般，反應後接著薄層層析或質譜測定法，且若適合係進行最後處理。純化可在實驗之間改變：一般，選擇用於溶析液/梯度之溶劑及溶劑比例以提供適當之Rf或滯留時間。
實例1
4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 步驟1. 2-溴-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮的合成 A. 1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑的製備
將(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(2.0 g，16 mmol)、1-溴-4-甲基苯(1.96 mL，15.9 mmol)、碳酸鈉(5.05 g，47.6 mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(557 mg，0.794 mmol)合併於水(20 mL)和1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)的混合物中，並在80℃下加熱18小時。反應混合物已冷卻之後，將其通過矽藻土過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物分溶在水和乙酸乙酯之間，並用額外乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在矽凝膠上之層析(梯度：在庚烷中之0%至50%乙酸乙酯)提供呈黃色油之產物。產率：1.15 g，6.68 mmol，42%。
LCMSm /z 173.1(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.42(s,3H),3.89(s,3H),6.29(d,J =2.0 Hz,1H),7.30(br AB四重峰，J AB =8 Hz,△v AB =18 Hz,4H),7.51(d,J =1.9 Hz,1H)。
B. 4-碘-1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑的製備
將N-碘丁二醯亞胺(95%，756 mg，3.19 mmol)加至1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(500 mg，2.90 mmol)在乙腈(15 mL)中的溶液，並使反應在85℃下攪拌1小時。在真空中除去溶劑提供殘餘物，其在矽凝膠上進行層析(梯度：在庚烷中之20%至50%乙酸乙酯)以提供呈棕色油之產物。產率：630 mg，2.11 mmol，73%。
LCMSm /z 299.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.44(br s,3H),3.83(s,3H),7.26-7.33(m,4H),7.57(s,1H)。
C. 1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮的製備
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(95%，1.39 mL，3.88 mmol)加至4-碘-1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(768 mg，2.58 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(298 mg，0.258 mmol)和氯化鋰(98%，279 mg，6.45 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)的混合物，並將反應在90℃下攪拌18小時。冷卻之後，將混合物通過矽藻土過濾，並在真空中濃縮；矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之10%至50%乙酸乙酯)提供呈無色油之產物。產率：460 mg，2.15 mmol，83%。
LCMSm /z 215.3(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.17(s,3H),2.45(br s,3H),3.69(s,3H),7.28(br AB四重峰，J AB =8 Hz,△v AB =28 Hz,4H),7.99(s,1H)。
D. 2-溴-1-[1-甲基-5-[4-甲基苯基]-1H-吡唑-4-基]乙酮的合成
將溴(97%，0.104 mL，1.97 mmol)加至1-[1-甲基-5-4-甲基苯基]-1H-吡唑-4-基]乙酮(420 mg，1.96 mmol)在冰酯酸(10 mL)的溶液，並將反應混合物在80℃下大力攪拌2小時。在減壓下除去溶劑之後，將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉溶液洗滌並經過硫酸鈉乾燥。濾液在真空中的過濾和濃縮，得到殘餘物，其經由矽凝膠層析法純化(梯度：在庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)以提供呈無色油之產物。產率：353 mg，1.20 mmol，61%。
LCMSm /z 293.1(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.46(s,3H),3.71(s,3H),397(s,2H),7.31(br AB四重峰，J AB =8 Hz,△v AB =23 Hz,4H),8.05(s,1H)。
步驟2. N’-乙亞胺醯基乙醯醯肼的合成
將氫氧化鈉(2.59 g，64.8 mmol)在無水乙醇(300 mL)中的混合物在50℃下攪拌20分鐘以產生溶解。將溶液冷卻至0℃，並逐漸添加醯亞胺基乙酸乙酯(ethyl ethanimidoate)鹽酸鹽(8.0 g，65 mmol)；經由過濾除 去沉澱的鹽，並在室溫下用乙醯醯肼(4.80 g，64.8 mmol)處理濾液。將此混合物加熱至80℃經10分鐘，然後讓其冷卻經18小時。藉由過濾收集沉澱物並用乙醚洗滌以提供呈白色固體的產物。產率：4.4 g，38 mmol，59%。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )，特徵峰：5 1.78(s,3H),1.95(s,3H)。
步驟3. N-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-基}乙醯胺的合成
將N’-乙亞胺醯基乙醯醯肼(147 mg，1.28 mmol)和碳酸氫鈉(99%，181 mg，2.13 mmol)加至2-溴-1-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮(250 mg，0.853 mmol)在乙腈(9 mL)中的溶液，並將混合物在80℃下加熱3小時。使反應冷卻至室溫，且然後用二氯甲烷稀釋及通過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，並藉由矽凝膠層析法純化殘餘物(溶析液：在二氯甲烷中之10%甲醇)以得到呈黃色油之產物。產率：236 mg，0.763 mmol，89%。LCMS m/z310.5(M+1)。1 HNMR(400 MHz，CDCl3 )，假定為旋轉異構物的混合物：δ 2.10和1.77(2 s,3H),2.25和2.36(2 s,3H),2.44和2.46(2 s,3H),3.69和3.72(2 s,3H),6.21(s,1H),7.22-7.33(4H,m，假定；被溶劑峰部分遮蔽)，7.96(brs,1H)。
步驟4. 2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4- 基]-1H-咪唑-1-胺的合成
將鹽酸溶液(1N，7.0 mL)加至N-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-基}乙醯胺(236 mg，0.763 mmol)在甲醇(1.0 mL)中的溶液，並將混合物在回流下加熱30分鐘。添加另外的1N鹽酸溶液(2.0 mL)，且持續加熱另外30分鐘。冷卻之後，用1N氫氧化鈉水溶液鹼化該溶液，並將混合物用含有1%甲醇之乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得呈黃色固體的產物。產率：148.5 mg，0.5555 mmol，73%。LCMS m/z 268.5(M+1)。1 HNMR(400 MHz，CDCl3 )δ 2.39(s,3H),2.45(br s,3H),3.70(s,3H),4.45(brs,2H),6.26(s,1H),7.24-7.32(m,4H，假定；被溶劑峰部分遮蔽)，7.97(s,1H)。
步驟5. N-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-基}亞胺基甲醯胺的合成
將亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(608 mg，5.55 mmol)加至2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-胺(148 mg，0.554 mmol)在乙醇(5 mL)中的溶液，並將反應混合物在75℃下加熱66小時。添加另外亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(300 mg，2.74 mmol)，且持續加熱8小時。亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(300 mg，2.74 mmol)之最終進料接著將反應維持在75℃下另外18小時 。將反應混合物冷卻，在真空中濃縮並用乙酸乙酯稀釋。將此有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌並經過硫酸鈉乾燥。溶劑在真空下的過濾和濃縮，接著使用矽凝膠層析法之純化(溶析液：在二氯甲烷中之10%甲醇)得到呈黃色固體的產物。產率：70 mg，0.24 mmol，43%。LCMS m/z 295.5(M+1)。1 HNMR(400 MHz，CD3 OD)，假定為旋轉異構物或互變異構物的混合物：δ 2.20和2.25(2 s,3H),2.43(br s,3H),3.68(s,3H),6.14和6.30(2 s,1H),7.26-7.30(m,3H),7.35(br d,J =8 Hz,2H),7.84和7.81(2 s,1H)。
步驟6. 7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮的合成
將氫化鈉(在礦油中之60%分散液，24 mg，0.60 mmol)加至N-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑-1-基}亞胺基甲醯胺(70 mg，0.24 mmol)在1,4-二烷(4.0 mL)中的溶液，並將混合物在75℃下加熱10分鐘。將反應冷卻，用1,1’-羰二咪唑(135 mg，0.833 mmol)處理，使在室溫下攪拌30分鐘，且然後加熱至100℃經18小時。反應冷卻至室溫之後，用水將其停止反應並用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽凝膠層析法(梯度：在乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)得到呈白色固體的產物。產率：55 mg， 0.17mmol，71%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.34(br s,3H),2.36(s,3H),3.71(s,3H),7.22(br d,J =8 Hz,2H),7.30(d,J =8.2 Hz,2H),7.79(s,1H),7.95(s,1H)。
步驟7. 7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將1H-1,2,4-三唑(162 mg，2.34 mmol)磨碎，與二氯甲烷(4.0 mL)混合並冷卻至0℃。添加磷醯氯(58.2μL，0.624 mmol)，1分鐘之後接著逐滴添加三乙胺(0.349 mL，2.50 mmol)。在0℃下10分鐘之後，移除冰浴；5分鐘後，添加7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(50 mg，0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下維持4小時，然後冷卻至0℃並用水停止反應，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。用乙酸乙酯萃取混合物，並將合併之有機層用水洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。此粗製材料直接採用於下列步驟。LCMS m/z 372.5(M+1)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.27(br s,3H),2.70(s,3H),3.73(s,3H),6.86(br d,J =8.2 Hz,2H),7.06(br d,J =8.0 Hz,2H),7.37(s1H),8.14(s,1H),8.53(s,1H),8.84(s,1H)。
步驟8. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將氮呾(27.0μL，0.400 mmol)和碳酸銫(97%，202 mg，0.601 mmol)加至7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(來自前述反應之材料，0.16 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用矽凝膠層析法之純化(梯度：在二氯甲烷中之0%至5%甲醇)，接著與庚烷一起共沸，得到呈白色固體的產物。產率：35 mg，0.097 mmol，61%經2步驟。
LCMSm /z 360.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.20-2.28(m,2H),2.35(s,3H),2.64(s,3H),3.5-3.9(v br m,2H),3.90(s,3H),3.9-4.3(v br m,2H),7.21(AB四重峰，J AB =8.1 Hz,△v AB =32.1 Hz,4H),7.64(s,1H),7.78(s,1H)。
實例2
4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑[5,1-f][1,2,4]三 步驟1. 2-乙亞胺醯基肼甲酸第三丁酯的合成
在60℃下將氫氧化鈉(16.0 g，400 mmol)溶解在絕對乙醇(1000 mL)中。將溶液冷卻至0℃，並用乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(50 g，400 mmol)逐部分處理；10分鐘之後，以單一部分添加肼甲酸第三丁酯(52.9 g，400 mmol)。將反應加熱至70℃並在70℃下攪拌2.5小時。接著將混合物冷卻至20℃並過濾。在真空中濃縮濾液且用第三丁基甲基醚(500 mL)和乙醇(20 mL)處理。種晶之後，使混合物攪拌18小時，此後經由過濾收集沈澱固體和用冰冷第三丁基甲基醚(500 mL)洗滌。將固體溶解在2-甲基四氫呋喃：甲醇(9：1混合物，300 mL)中，並將溶液濃縮至乾。將殘餘物用乙醚(3×200 mL)洗滌和乾燥，獲得呈很淺黃色固體的產物。產率：50.2 g，290 mmol。72%。
LCMSm /z 174.3(M+1).1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 1.47(s,9H),1.88(s,3H)。
步驟2. 2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成 A. 1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成
將4-溴-1-甲基-1H-吡唑(41.3 mL，400 mmol)溶解在四氫呋喃(750 mL)中並冷卻至-78℃。經30分鐘逐滴添加正丁基鋰(在己烷中之2.5 M溶液，160 mL，400 mmol)，並將所產生之混合物在-78℃下攪拌1小時。將N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(40.9 mL，400 mmol)在四氫呋喃(100 mL)中的溶液逐滴添加-78℃反應混合物之後，經4小時使冷卻浴加熱至0℃。然後用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)停止反應，並在真空中除去揮發物。將殘餘物用乙酸乙酯(1000 mL)稀釋，用硫酸鎂處理，並在過濾之前攪拌30分鐘及在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法進行純化(材料裝載於最小量的二氯甲烷中；梯度：在庚烷中之5%至100%乙酸乙酯)以得到靜置時固化之淡黃色油。產率：28.5 g，230 mmol，57%。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.37(s,3H),3.90(s,3H),7.83(s,1H),7.84(s,1H)。
B. 2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成
將1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(28.5 g，230 mmol)在二氯甲烷(400 mL)中的溶液用絕對乙醇(100 mL)稀釋和用三溴化吡啶鎓(95%，77.3 g，230 mmol)逐部分處理。將反應在室溫下攪拌3小時，在此期間，其固化；將混合物用二氯甲烷(300 mL)和水(400 mL) 稀釋，用亞硫酸鈉(5 g)處理並攪拌10分鐘。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。用水(200 mL)洗滌殘餘物，藉由過濾收集，再次用水洗滌，並乾燥以獲得呈灰白色固體之產物。產率：41.6 g，205 mmol，89%。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 7.97-7.98(m,1H),7.95(br s,1H),4.17(s,2H),3.95-3.96(m,3H)。
步驟3. [2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]胺甲酸第三丁酯的合成
將2-乙亞胺醯基肼甲酸第三丁酯(17.3 g，99.9 mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(16.89 g，83.18 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(31.9 mL，183 mmol)合併於冰冷2-甲基四氫呋喃(400 mL)和1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中，並將反應混合物加熱至回流。2.5小時之後，將反應冷卻並用50%飽和氯化鈉水溶液(75 mL)洗滌。用2-甲基四氫呋喃(100 mL)萃取水層，及將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在溫乙酸乙酯(60 mL)中，使冷卻至室溫，然後經30分鐘冷卻至5℃。藉由過濾收集所產生之固體和用小量冷乙酸乙酯洗滌，然後用乙醚洗滌，以得到供呈很淺黃色固體的產物。產率：16.0 g，57.7 mmol，69%。
LCMSm /z 278.5(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.49(br s,9H),2.23(s,3H),3.84(s,3H),6.87(s,1H),7.51(s,1H),7.60(s,1H),8.67(br s,1H)。
步驟4. 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-胺，三氟乙酸鹽的合成
將[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]胺甲酸第三丁酯(8.0 g，29 mmol)在二氯甲烷(200 mL)和三氟乙酸(40 mL)中的溶液在室溫下攪拌2.5小時。在真空中除去溶劑之後，將殘餘物在1：1乙酸乙酯/庚烷中攪拌18小時。藉由過濾分離所產生之固體以得到呈白色固體的產物。產率：5.3 g，18 mmol，62%。在真空中濃縮母液，並將殘餘物在乙酸乙酯/庚烷/乙醚(50 mL)的1：1：1混合物中攪拌30分鐘；過濾提供另外呈白色固體的產物。合併產率：7.8 g，26.8 mmol，92%。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.54(s,3H),3.89(s,3H),6.55(br s,2H),7.65(s,1H),7.85(d,J =0.7 Hz,1H),8.11(br s,1H)。
步驟5. N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺的合成
將2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-胺，三氟乙酸鹽(103.0 g，353.7 mmol)和甲脒乙酸鹽(98%，131 g，1.23 mol)合併於2-丁醇(350 mL)中。將反應加熱至100℃經3小時，此時使其冷卻至室溫並用 10N氫氧化鈉溶液/飽和氯化鈉水溶液的2：1混合物(300 mL)稀釋。激烈攪拌之後，分離該等層，並用2-丁醇(4×250 mL)萃取水層。將合併之有機層在真空中濃縮，並用乙腈(550 mL)將所產生之固體製成漿液，在室溫下攪拌2小時和過濾。將收集之固體用無水乙腈(3×100 mL)洗滌，然後於40℃下在真空中乾燥2小時以得到呈灰白色固體之產物。產率：61.5 g，301 mmol，85%。將母液濃縮至乾，然後溶解在乙腈(200 mL)中且使靜置18小時。藉由過濾分離所產生之固體以提供呈灰白色固體之另外產物。合併產率：64.8 g，317 mmol，90%。1 H NMR(500 MHz，CD3 OD)，假定為旋轉異構物或互變異構物的混合物：δ 2.25和2.29(2 s,3H),3.88和3.88(2 s,3H),7.03和7.19(2 s,1H),7.39和7.94(2 s,1H),7.69和7.67(2 s,1H),7.77和7.75(2 s,1H)。
步驟6. 7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C1)的合成
在63℃下將N-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺(58.3 g，285 mmol)與1,1’-羰二咪唑(98%，59.0 g，357 mmol)合併於四氫呋喃(1140 mL)中，並將懸浮液在65℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻並在真空中濃縮；用甲醇(400 mL)將所產生之固體製成漿液，加熱至回流經20分鐘和冷卻至7℃。收集固體以得到呈淡黃色固體之C1。產率：45.9 g，199 mmol，70%。
LCMSm /z 231.1(M+1).1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.48(s,3H),3.88(s,3H),7.79(s,1H),8.08(s,1H),8.37(s,1H),11.59(br s,1H)。
步驟7. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C2)的合成
將磨細1H-1,2,4-三唑(278 g，4.02 mol)與乙腈(700 mL)混合，冷卻至0℃，並用磷醯氯(62.4 mL，669 mmol)逐滴處理同時維持內溫低於15℃。將懸浮液攪拌10分鐘，然後在激烈攪拌下用三乙胺(607 mL，4.35 mol)慢慢逐滴處理，同時保持內溫低於48℃。當反應冷卻至41℃，將其攪拌15分鐘，且然後用7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(77.1 g，335 mmol)逐部分處理。添加完成時，將反應加熱至73℃經1小時，然後冷卻至室溫，此時薄層層析(溶析液：在乙酸乙酯中之10%甲醇)指示完全轉化成三唑-取代之中間物。先後用三乙胺(279 mL，2.00 mol)和氮呾鹽酸鹽(94.0 g，1.00 mol)處理反應漿料；經10分鐘，內溫從18℃升高至38℃。將混合物攪拌1小時，冷卻至15-20℃和過濾。用乙腈(600 mL)洗滌濾餅，並在真空中濃縮濾液。用水(650 mL)接著氫氧化鈉水溶液(10N，450 mL)稀釋所產生之糊料。此漿料用二氯甲烷(3×350 mL)萃取，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥和過 濾。此濾液通過矽凝膠塞(230-400 mesh，150 g)，用二氯甲烷(1L)接著在乙酸乙酯(1L)中的10%甲醇溶析。在真空中濃縮合併之含有產物的析出液，並用第三丁基甲基醚(350 mL)洗滌殘餘物，藉由過濾收集，和用乙醚洗滌。將此固體溶解在水(200 mL)中和用氫氧化鈉水溶液(5 N，250 mL)稀釋一次以上。用二氯甲烷(3×250 mL)萃取混合物，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。用第三丁基甲基醚(350 mL)洗滌固體並藉由過濾收集以獲得呈淡黃褐色固體之C2。產率：82.15 g，305 mmol，91%。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.23-2.30(m,2H),2.65(s,3H),3.96(s,3H),3.98-4.07(m,4H),7.61(br s,1H),7.61(br s,1H),7.85(s,1H)。
步驟8. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-三氟甲基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(10.0 g，37.1 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(16.8 g，74.3 mmol)和磨碎碳酸鉀(15.4 g，111 mmol)合併於反應燒瓶中，用氮沖洗，並用脫氣1,4-二烷(600 mL)處理。將烯丙基氯化鈀(II)二聚物(693 mg，1.86 mmol)加至此混合物，並用氮再次清洗該系統。將反應加熱至102℃經36小時，然後冷 卻並在真空中濃縮。將殘餘物分溶在乙酸乙酯(400 mL)和鹽酸水溶液(1N，200 mL)之間。將水相用固體碳酸氫鈉中和並用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取。將合併之有機層用1N檸檬酸水溶液洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用Darco®活性碳處理之後，將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在最小量的二氯甲烷中並在減壓下濃縮直到其成為稠油。添加乙醚(100 mL)，且在攪拌混合物時，固體始開沈澱；在室溫下繼續攪拌1小時，且然後藉由過濾收集白色固體和用乙醚洗滌。藉由在真空中濃縮濾液分離母液中的另外產物並在氧化鋁管柱上層析殘餘物(溶析液：在庚烷中之70%乙酸乙酯)。來自管柱之產物從溫在庚烷中之20%乙酸乙酯再結晶以產生另外呈白色固體的產物。合併產率：5.3 g，12.8 mmol，35%。將此材料與相似反應之產物合併(總計15.5 g，37.4 mmol)，並進一步純化如下。將材料在室溫下溶解在乙酸乙酯(100 mL)和2-甲基四氫呋喃(150 mL)的混合物中。添加SiliaBond®thiol(SiliCycle，1.35 mmol/g，15 g)，並將混合物攪拌20小時，然後通過矽藻土過濾。將濾液用Darco®活性碳(500mg)處理並在過濾之前攪拌15分鐘及在減壓下濃縮。所產生之油與庚烷和乙酸乙酯的1：1混合物一起共沸以得到灰白色固體，將其與庚烷(100 mL)混合並在室溫下攪拌6小時。過濾提供呈白色固體的產物。純化產率：14.4 g，34.7 mmol，93%。
LCMSm /z 415.0(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.17-2.26(m,2H),2.70(s,3H),3.3-3.8(v br m,2H),3.8-4.3(v br m,2H),4.18(s,3H),7.63-7.66(m,1H),7.66(s,1H),7.79-7.83(m,2H),8.95-8.96(m,1H)。
實例3
N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺 步驟1. 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成
將溴化銅(II)(99%，20.0 g，88.6 mmol)和亞硝酸第三丁酯(90%，14.1 mL，107 mmol)合併於乙腈(65 mL)並加熱至65℃。慢慢逐部分添加5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0 g，59.1 mmol){小心：氣體釋出！}並將反應在65℃下維持24小時。將混合物冷卻至室溫，倒進鹽酸水溶液(3N，600 mL)，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋並攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(150 mL)萃取水層，且將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法將殘餘物純化(梯度：在庚烷中之5%至100%乙酸乙酯，且5-分鐘保持於32%下)，得到呈淡黃色固體之產物。產率：9.10 g，39.0 mmol， 66%。
LCMSm /z 233.3(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.36(t,J =7.1 Hz,3H),3.92(s,3H),4.32(q,J =7.1 Hz,2H),7.93(s,1H)。
步驟2. 5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成
將5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.00 g，34.3 mmol)在四氫呋喃(60 mL)、水(20 mL)和乙醇(20 mL)中的懸浮液用氫氧化鋰一水合物(3.17 g，75.5 mmol)處理並在室溫下攪拌4小時。在減壓下除去溶劑以得到白色固體殘餘物，將其用水(50 mL)稀釋，用乙醚(50 mL)洗滌並用6N鹽酸水溶液調整至pH 2.5。液用2-甲基四氫呋喃(2×125 mL)萃取稠懸浮，並將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈灰白色固體之產物。產率：6.49 g，31.7 mmol，92%。
LCMSm /z 205.2(M+1).1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ 3.86(s,3H),7.91(s,1H),12.64(br s,1H)。
步驟3. 2-溴-1-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成
將5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(6.4 g，31 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液放在水浴中，以單一部分用甲醇鈉(95%，1.86 g，32.7 mmol)處理並在室溫下攪拌30分鐘。在真空中除去揮發物之後，將該鈉鹽從庚烷(100 mL)濃縮二次。然後將其懸浮在二氯甲烷(100 mL )中並用草醯氯(3.15 mL，35.9 mmol)接著N,N-二甲基甲醯胺(2滴)處理。將反應在室溫下攪拌20小時，然後在減壓下濃縮。將固體殘餘物懸浮在乙腈(100 mL)中，用(三甲矽基)重氮基甲烷在乙醚中的溶液(2M，39.0 mL，78.0 mmol)逐滴處理並攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃和逐滴添加溴化氫(在乙酸中之33%，21.9 mL，125 mmol)。在0℃下1小時之後，濃縮反應混合物，並將固體殘餘物與庚烷(250 mL)混合和再濃縮。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，並與飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)一起激烈攪拌。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中濃縮；經由矽凝膠層析純化粗製產物(梯度：在庚烷中之12%至100%乙酸乙酯)以得到呈灰白色固體之產物，藉由LCMS分析之大約85%純度。產率：8.10 g，大約78%(校正純度)。
LCMSm /z 282.8(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 3.93(s,3H),4.25(s,2H),8.01(s,1H)。
步驟4. [4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]胺甲酸第三丁酯的合成
將2-乙亞胺醯基肼甲酸第三丁酯(5.9 g，34 mmol)、2-溴-1-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(來自前述步驟，8.00 g，大約24 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10.9 mL，62.6 mmol)在2-甲基四氫呋喃(200 mL)和1,2-二甲氧基乙烷(50 mL)的混合物中加熱至回流。2.5 小時之後，將反應冷卻並用50%飽和氯化鈉水溶液(75 mL)洗滌。用2-甲基四氫呋喃(50 mL)萃取水層，並將合併之有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物層析(梯度：在二氯甲烷中之0%至8%甲醇)，並將經純化材料(7.5 g)溶解在乙醚(25 mL)中，用己烷(4滴)處理，且使結晶。收集所產生之固體並用小量冷乙醚洗滌以得到呈很淡的粉紅色固體之產物。產率：6.49 g，18.2 mmol，59%經2步驟。
LCMSm /z 358.4(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 1.49(br s,9H),2.16(br s,3H),3.85(s,3H),7.17(s,1H),7.89(s,1H),8.8-9.3(v br s,1H)。
步驟5. 4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-胺，三氟乙酸鹽的合成
將[4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]胺甲酸第三丁酯(5.00 g，14,0 mmol)溶解在二氯甲烷(120 mL)中，用三氟乙酸(20.9 mL，281 mmol)處理，並攪拌2.5小時。在真空中除去揮發物之後，用乙醚(100 mL)稀釋油狀殘餘物。將所產生之懸浮液攪拌在室溫下30分鐘，且然後收集固體及用乙醚洗滌以得到呈灰白色固體之產物。產率：4.98 g，13.5 mmol，96%。
LCMSm /z 256.3(M+1).1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ 2.65(s,3H),3.95(s,3H),7.68(s,1H),7.86(s,1H)。
步驟6. N-[4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺的合成
將4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-胺、三氟乙酸鹽(4.90 g，113.2 mmol)與甲脒乙酸鹽(98%，4.92 g，46.3 mmol)合併於2-丁醇(40 mL)中，並將反應混合物在100℃下加熱6小時，然後使冷卻至室溫和攪拌18小時。藉由過濾收集灰白色固體和用2-丙醇接著乙醚洗滌。然後固體與氫氧化銨水溶液(7.5M，40 mL)一起研磨；過濾得到白色固體，將其用2-丙醇接著乙醚洗滌以得到產物。產率：2.70 g，9.54 mmol，72%。1 HNMR(500 MHz，CD3 OD)，假定為旋轉異構物或互變異構物的混合物：δ 2.26和2.31(2 s,3H),3.89和3.89(2 s,3H),7.26和7.40(2 s,1H),7.41和7.96(2 br s,1H),7.85和7.82(2 s,1H)。
步驟7. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(C3)的合成
將1,1’-羰雙(1H-1,2,4-三唑)(90%，2.69 g，14.8 mmol)和N-[4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]亞胺基甲醯胺(2.69 g，9.50 mmol)合併於1,4-二烷(63 mL)中並將混合物在室溫下攪拌3.5小時，然後加熱至50℃經1小時。添加另外1,1’-羰雙(1H-1,2,4-三唑)(90%，1.34 g，7.35 mmol)，並持續加熱30分鐘。添加另1,1‘-羰雙(1 H-1,2,4-三唑)(90 %，269 mg，1.48 mmol)之後，在50℃下進行加熱另外75分鐘。使反應冷卻至室溫，且然後濃縮至其原體積之一半；收集沉澱物並用乙酸乙酯洗滌以得到白色固體。將此溶解在甲醇(50 mL)中，濃縮至乾並與水(25 mL)一起研磨。收集固體之後，用2-丙醇接著乙醚洗滌固體以得到呈白色固體的C3。產率：1.95 g，6.31 mmol，66%。
LCMSm /z 309.4(M+1).1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.53(s,3H),3.87(s,3H),7.87(s,1H),8.17(s,1H),11.69(br s,1H)。
步驟8. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將1H-1,2,4-三唑(4.49 g，65.0 mmol)與乙腈(40 mL)混合並冷卻至0℃。添加磷醯氯(1.78 mL，19.4 mmol)，接著逐滴添加三乙胺(10.9 mL，78.2 mmol)。添加完成之後使溫度在15-20℃下維持30分鐘。此時，添加5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(2.0 g，6.5 mmol)，並使反應混合物加熱至室溫，然後加熱至70℃經18小時。將反應冷卻並倒進10℃的磷酸鉀(97%，6.56 g，30.0 mmol)在水(30 mL)中之溶液。攪拌5分鐘之後，將混合物用固體氯化鈉(5 g)處理並攪拌另外5分鐘。分離該等層，並用乙酸乙酯萃取水層二次。將合併之有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鈉乾燥，和過濾。在真空中除去溶劑以得到呈橙色糊料之粗製產物(2.1 g；以1 H NMR測量含有一些三乙胺)，其使用於下一反應而沒有另外純化。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )，產物峰：82.86(s,3H),3.89(s,3H),7.66(s,1H),7.94(s,1H),8.36(s,1H),8.95(s,1H)。
步驟9. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(C4)的合成
將甲胺(4.31 mL的在四氫呋喃中之2M溶液，8.62 mmol)加至碳酸銫(9.78 g，30.0 mmol)和5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(來自前述反應，2.1 g)在N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)的混合物中，並將反應在室溫下攪拌1小時。其用水和飽和氯化鈉水溶液的1：1混合物停止反應，然後用乙酸乙酯(2×20 mL)和用四氫呋喃(10 mL)萃取。將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供C4。產率：1.65 g，5.12 mmol，78%經過2個步驟。
LCMSm /z 322.1(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.70(s,3H),3.10(d,J =4.9 Hz,3H),4.00(s,3H),5.46-5.52(m,1H),7.69(s,1H),7.97(s,1H)。
步驟10. N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]- 1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(13.26 g，41.16 mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(98%，9.72 g，50.2 mmol)合併於乙醇(126 mL)中，並將所產生之漿體用磷酸鉀(98%，11.13 g，51.39 mmol)在水(42 mL)中的溶液處理並加熱至70℃經40分鐘，期間以起泡器施用劇烈氮流。添加肆(三苯膦)鈀(0)(482 mg，0.417 mmol)之後，將反應混合物在回流下加熱3.5小時，然後冷卻至室溫並攪拌另外16小時。用棉塞過濾混合物，並在真空中濃縮濾液，然後用2-甲基四氫呋喃(2×200 mL)再濃縮。將殘餘物在2-甲基四氫呋喃(150 mL)中復原和用鹽酸溶液(1 M，70 mL，攪拌20分鐘)萃取。移除水層(pH~2-3)。[此步驟除去大部分的脫溴起始材料；重要的是：HCl洗滌的pH為2]。用1M鹽酸溶液有機層萃取二次：首先用100 mL(攪拌40分鐘)，然後用75 mL(攪拌20分鐘)。用2-甲基四氫呋喃(80 mL，攪拌30分鐘)回萃取100 mL水層以除去一些顏色。合併二個鹽酸層並用氫氧化鈉水溶液(5 M，35.5 mL)處理，其pH調整至6。用2-甲基四氫呋喃(130 mL)萃取所產生之混合物；將有機層通過硫酸鈉塞(74 g)並在真空中濃縮至大約150 mL的體積。將此用Darco® G-60活性碳(5.03 g)處理，並在旋轉蒸發器上於50℃水浴中旋轉1小時。將溫溶液通過矽藻土墊過濾，用2-甲基四氫呋喃沖洗，且在減 壓下濃縮濾液。將所產生之淺黃色泡體用第三丁基甲基醚(150 mL)處理並在50℃水浴中旋轉5分鐘，然後冷卻至室溫並攪拌經1小時。將所產生之漿體在冰浴中冷卻且保持另外30分鐘。藉由過濾收集固體並用冷第三丁基甲基醚(用冰-飽和氯化鈉水溶液浴冷卻；79 mL)沖洗，然後在庚烷(150 mL)中製成漿體。將此混合物在真空中濃縮至小體積和用庚烷(2×150 mL)再濃縮至大約50 mL之最終體積。過濾提供呈白色固體的產物。產率：11.91 g，30.75 mmol，75%。
LCMSm /z 388.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.65(br s,3H),3.00(d,J =5.0 Hz,3H),3.95(s,3H),5.49-5.57(m,1H),7.61(br AB四重峰，J AB =8.2 Hz,△v AB =41.4 Hz,4H),7.73(s,1H),7.91(br s,1H)。
實例4 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三
步驟1. 4-氯-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
經5分鐘將磷醯氯(16.07 g，104.8 mmol)加至7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(11.98 g，52.03 mmol)在甲苯(180 mL)中的漿體。添加N,N-二異丙基乙胺(27.04 g，209.2 mmol)，並將反應混合物在100℃下加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，此時LCMS分析指示反應不完全；添加另外磷醯氯(3.98 g，26.0 mmol)，並將反應在100℃下加熱22小時。將混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(24 mL)稀釋並在室溫下攪拌48小時。經50分鐘，將反應混合物加至三乙胺(58 mL)、甲苯(60 mL)和水(120 mL)的混合物，同時將內溫維持在低於34℃。繼續攪拌另外15分鐘。用甲苯(120 mL)萃取水層一次，並將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌並藉由通過硫酸鈉塞(71 g)乾燥。在真空中濃縮濾液以得到呈深 橙色固體之粗製產物(9.77 g)；此用四氫呋喃(60 mL)處理並加熱至回流經15分鐘以得到溶液。將此溶液冷卻至室溫經30分鐘，造粒30分鐘，然後在冰浴中冷卻並攪拌30分鐘。藉由過濾收集所產生之固體和濾餅用預冷卻的第三丁基甲基醚(用冰-飽和氯化鈉水溶液浴冷卻；65 mL)沖洗。獲得呈鮮橙色固體之產物。產率：7.59 g，30.5 mmol，59%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.75(s,3H),3.99(s,3H),7.90(s,1H),8.00(s,1H),8.12(s,1H)。
步驟2. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將氮呾(9.21 g，161 mmol)在二氯甲烷(75 mL)中的溶液加至4-氯-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(38.14 g，153.4 mmol)在二氯甲烷(310 mL)中的溶液。攪拌5分鐘之後，將反應用碳酸氫鈉水溶液(0.89M，260 mL，231 mmol)處理並激烈攪拌2小時。相分離之後，藉由過濾收集白色固體且與水和二氯甲烷混合；其並沒有完全溶解。過濾提供第二種水/二氯甲烷混合物，將其與原濾液合併。分離該等層，和用二氯甲烷萃取水層(3×100 mL)。用飽和氯化鈉水溶液(250 mL)洗滌合併之有機層，然後經過硫酸鈉乾燥和過濾。將濾液在旋轉蒸發器上在45℃下濃縮直到固體開始在燒瓶中形成。添加第三丁基甲基醚(400 mL)並攪拌，並將 混合物造粒1小時。過濾提供呈白色固體的產物。產率：36.07 g，133.9 mmol，87%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.23-2.31(m,2H),2.65(s,3H),3.97(s,3H),3.98-4.08(m,4H),7.61(s,1H),7.62(s,1H),7.85(s,1H)。
步驟3. 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(10.0 g，37.1 mmol)、1-溴-4-氯苯(14.2 g，74.2 mmol)、現磨碳酸鉀(15.4 g，111 mmol)和烯丙基氯化鈀(II)二聚物(970 mg，2.60 mmol)合併於反應燒瓶中；然後將燒瓶在真空下排空和用氮沖洗。添加1,4-二烷(180 mL)，及在室溫下攪拌反應。將混合物在真空下脫氣，並將氮通過其起泡經5分鐘。排空-氮沖洗步驟重複另外二次。將反應加熱至100℃經72小時，然後冷卻至室溫和與用5.0 g的4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三進行之相同反應合併。在真空中濃縮合併之反應混合物，及懸浮在乙酸乙酯中之後，將殘餘物施用於蓋上矽藻土之矽凝膠墊。該墊用乙酸乙酯(1.5 L)接著乙酸乙酯/甲醇的9：1混合物(1 L)溶析。在真空中濃縮合併之溶析液以得到(25 g)，將其溶解在乙酸乙酯(500 mL)中並用鹽酸溶液(1M，300 mL)萃取。將水層 用1M氫氧化鈉水溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取(2×250 mL)。將二有機層合併和用檸檬酸水溶液(1M，200 mL)洗滌，並用乙酸乙酯萃取檸檬酸水層(8×100 mL)。然後將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液/飽和氯化鈉水溶液的1：1混合物洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所產生之固體在庚烷(~100 mL)和乙酸乙酯(~15 mL)的熱混合物中攪拌，冷卻至室溫並攪拌16小時。經由過濾分離固體以得到白色粉末(10.6 g)。為了除去殘留的鈀(0.3%，QTI Analytical Services analysis)，將此材料在室溫下溶解在乙酸乙酯(100 mL)和2-甲基四氫呋喃(150 mL)的混合物中和用SiliaBond®thiol(SiliCycle,1.35 mmol/g，5 g，6.75 mmol之活性)處理。將混合物攪拌20小時，然後通過矽藻土過濾。將濾液用Darco®活性碳(500 mg)處理及在過濾之前攪拌15分鐘並在減壓下濃縮。所產生之油與庚烷和乙酸乙酯的1：1混合物共沸以得到白色固體(9.9 g)，其與庚烷(80 mL)和乙酸乙酯(10 mL)的混合物在回流下一起研磨，然後冷卻至室溫並攪拌另外36小時。過濾提供呈白色固體的產物。產率：9.48 g，25.0 mmol，67%。
LCMSm /z 380.0(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.21-2.28(m,2H),2.63(s,3H),3.4-4.4(v br m,4H),3.90(s,3H),7.31-7.36(m,4H),7.64(s,1H),7.80(s,1H)。
實例5 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑[5,1-f][1,2,4]三的合成
標題產物係根據實例2中用於合成4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三之步驟進行，除了使用2-溴-5-氯吡啶代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶之外。在此情形下，檸檬酸洗滌之後，將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淡黃色固體，然後從甲醇將其再結晶。將該固體溶解在2-甲基四氫呋喃(300 mL)中，用矽凝膠處理並攪拌18小時。添加Darco®活性碳(2 g)，且將混合物攪拌30分鐘，在該時其通過矽藻土墊過濾並在真空中濃縮以得到呈白色固體的產物。產率：17.6 g，46.2 mmol，52%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.16-2.25(m,2H),2.69(s,3H),3.3-3.8(v br m,2H),3.8-4.3(v br m,2H),4.12(s,3H),7.40(dd,J =8.5,0.7 Hz,1H),7.54(dd,J =8.5,2.5 Hz,1H),7.64(s,1H),7.81(s,1H),8.65(dd,J =2.5,0.7 Hz,1H)。
實例6
5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺 步驟1. 2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(dioxaborolane)(C5)的合成。 A. 1-溴-4-(二氟甲基)苯的合成。經20分鐘將(二乙胺)三氟化硫(46 g，0.29 mol)逐部分加至4-溴苯甲醛(37.7 g，0.204 mmol)在二氯甲烷(170 mL)中的溶液，並將反應混合物在回流下加熱1小時。然後使其冷卻至室溫，攪拌18小時，及在0℃下經30分鐘慢慢加至飽和碳酸氫鈉水溶液(377 mL)的攪拌溶液。使雙相混合物加熱至室溫，並攪拌15分鐘。用二氯甲烷(2×80 mL)萃取水層且將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(80 mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以得到金色油。使用60克批量的4-溴苯甲醛(總起始材料：638 g，3.45 mol)將反應重複另外10次，及合併所產生之油並藉由蒸餾(b.p.102℃在下37 mm Hg)純化以得到呈無色油之產物。產率：577.3 g，2.79 mol，81%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 6.62(t,J =56.3 Hz,1H),7.40(br d,J =8.4 Hz,2H),7.61(br d,J =8.6 Hz,2H)。
B. 2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1.3,2-二硼烷的合成
將[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(25.25 g，34.5 mmol)以整部分加至1-溴-4-(二氟甲基)苯(160 g，0.77 mol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二硼烷(392.5 g，1.55 mol)和乙酸鉀(303 g，3.09 mol)在1,4-二烷(2.42 L)中的脫氣混合物中，並將反應加熱至100℃經18小時。然後將混合物冷卻至室溫及通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯(3 L)洗滌。在真空中濃縮濾液以產生暗褐色油。使用50 g、160 g和156 g批量的1-溴-4-(二氟甲基)苯(總起始材料，526 g，2.54 mol)，將反應重複另外3次，並藉由在矽凝膠上層析(梯度：在庚烷中之0%至3%乙酸乙酯)將合併之粗製產物純化二次以得到黃白色固體(803 g)。在-20℃下將此從甲醇(1.6 L)再結晶，並將濾液濃縮至其原體積之一半，冷卻，並藉由過濾收集所產生之固體。在-20℃下從庚烷(500 mL)將合併之固體(426 g)再結晶，然後熔融並倒進在甲醇-冰浴中冷卻之甲醇(200 mL)中。將混合物搗碎和過濾以產生呈固體之C5。產率：250.7 g，0.987 mmol，39%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 1.37(s,12H),6.65(t,J =56.4 Hz,1H),7.52(br d,J =8.1 Hz,2H),7.92(br d,J =8.0 Hz,2H)。
步驟2. 5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將[5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(13.01 g，40.38 mmol)和2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(1275 g，50.18 mmol)合併於乙醇(126 mL)中，並所產生之漿體用磷酸鉀(98%，11.04 g，50.97 mmol)在水(42 mL)中的溶液處理且加熱至70℃經30分鐘，期間以起泡器施用劇烈氮流。添加m肆(三苯膦)鈀(0)(481 mg，0.416 mmol)之後，將反應混合物在回流下加熱4小時，然後冷卻至室溫並攪拌另外16小時。用棉塞過濾混合物，並在真空中濃縮濾液，然後用2-甲基四氫呋喃(2×150 mL)再濃縮。將殘餘物在2-甲基四氫呋喃(150 mL)中復原和用鹽酸溶液(1 M，70 mL，攪拌20分鐘)萃取。移除水層(pH~2-3)。用1M鹽酸水溶液萃取有機層二次：首先用100 mL(攪拌1小時)，然後用75 mL(攪拌20分鐘)。用2-甲基四氫呋喃(75 mL，攪拌20分鐘)回萃取100 mL水層以除去淺黃色顏色；從此有機層沈澱固體，收集該固體並用第三丁基甲基醚沖洗以得到X射線品質晶體。單晶X-射線分析顯示此材料為產物的鹽酸鹽之一水合物。合併二個鹽酸層並用氫氧化鈉水溶液(5 M，35.5 mL)處理，其pH調整至6。用2-甲基四氫呋喃(150 mL)萃取所產生之混合物；將有機層通過硫酸 鈉塞(58 g)並在真空中濃縮至大約150 mL的體積。將此黃色溶液用Darco® G-60活性碳(5.03 g)處理，並在旋轉蒸發器上於50℃水浴中旋轉1.5小時。將溫溶液通過矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液。將所產生之淺黃色固體用第三丁基甲基醚(250 mL)處理並在旋轉蒸發器上於55℃水浴中旋轉1小時。使用旋轉蒸發器除去大約100 mL的溶劑，並將所產生之混合物冷卻至室溫且攪拌經歷1小時。然後使漿體在冰浴中冷卻並攪拌另外30分鐘。藉由過濾收集固體並用冷卻第三丁基甲基醚(在冰-飽和氯化鈉水溶液浴中冷卻；50 mL)沖洗以得到呈粉狀白色固體之產物。產率：11.27 g，30.51 mmol，76%。
LCMSm /z 370.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.65(br s,3H),2.98(d,J =5.1 Hz,3H),3.94(s,3H),5.48-5.55(m,1H),6.65(t,J =56.3 Hz,1H),7.52(br AB四重峰，J AB =8.4 Hz,△v AB =17.9 Hz,4H),7.73(s,1H),7.90(br s,1H)。
實例7
N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺 步驟1. N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(C6)的合成
以類似於實例2中製備4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三所述之方式合成產物，除了利用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺代替氮呾鹽酸鹽之外，和處理有些修改：漿體用二氯甲烷萃取之後，將合併之有機層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經過硫酸鈉乾燥。過濾之後，在真空中濃縮濾液和通過矽凝膠之短管柱(溶析液：在乙酸乙酯中之5%甲醇)。在減壓下濃縮溶析液，並用第三丁基甲基醚接著乙醚洗滌所產生之固體，以提供C6。產率；36.0 g，99.1 mmol，76%.。
LCMSm /z 364.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.67(s,3H),2.84(s,3H),3.77(s,3H),3.88(s,3H),4.66(s,2H),6.82(br d,J =8.7 Hz,2H),7.07(br d,J =8.6 Hz,2H),7.58(s,1H),7.62(s,1H),7.89(s,1H)。
步驟2. N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(10.0 g，27.5 mmol)、2-溴-5-(三.氟甲基)吡啶(12.4 g，54.9 mmol)和粉狀碳酸鉀(11.4 g，82.5 mmol)合併於1,4-二烷(90 mL)中並在回流下加熱10分鐘。添加烯丙基氯化鈀二聚物(98%，514 mg，1.38 mmol)，及在覆蓋Q-TubeTM (Q Labtech)的密封管中將反應在160℃下加熱22小時。將反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中，通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮。矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之50%至100%乙酸乙酯)提供淺棕色泡體(7.85 g)，將其從庚烷(~100 mL)和乙酸乙酯(~5 mL)結晶以提供呈淺棕色粉末之產物。產率：7.00 g，13.8 mmol，50%。
LCMSm /z 509.1(M+1).1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ 2.54(s,3H),2.72(s,3H),3.75(s,3H),4.14(s,3H),4.34(br s,2H),6.76(br d,J =8.8 Hz,2H),6.94(br d,J =8.5 Hz,2H),7.39(d,J =8.3 Hz,1H),7.72(s,1H),7.76(dd,J =8.3,2.2 Hz,1H),7.85(s,1H),8.95-8.96(m,1H)。
步驟3. N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(7.00 g，13.8 mmol)溶解在二氯甲烷(46 mL)中和用三氟乙酸(40 mL，520 mmol)和甲氧基苯(99.7%，7.0 mL，64 mmol)處理。將反應混合物 在40℃下加熱4小時，然後在真空中濃縮。添加1N氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。在減壓下濃縮有機層以得到粗製產物(12 g)，將其與來自此反應二個另外操作之粗製產物(總起始材料：18.09 g，35.57 mmol)合併。將合併之材料溶解在熱甲醇中，使略為冷卻，和用Darco® 活性碳(8 g)處理；將此混合物在50℃下加熱1小時並通過矽藻土過濾。減少濾液之體積，和留置溶液使結晶18小時。以1 H NMR測定所產生之米色晶體，含有殘餘甲氧基苯。與乙醚一起研磨得到呈白色固體的產物。合併產率：8.73 g，22.5 mmol，63%。
LCMSm /z 389.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 2.58(s,3H),2.85(s,3H),4.15(s,3H),7.38(br d,J =8.3 Hz,1H),7.73(s,1H),7.85(s,1H),7.98-8.01(m,1H),9.02-9.04(m,1H)。
N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的替代製備 步驟1. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(10.00 g，32.35 mmol)在甲苯(100 mL)中的混合物用磷醯氯(9.05 mL，97.1 mmol)處理。逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(28.2 mL， 162 mmol)之後，將混合物在105℃下加熱24小時。將反應冷卻至室溫，且然後用二氯甲烷(20 mL)稀釋及經10分鐘加至由三乙胺(30 mL)、甲苯(50 mL)和水(80 mL)組成之溶液，同時保持內溫低於36℃。攪拌另外20分鐘之後，分離該等相，並用甲苯(100 mL)萃取水層(pH~7)。將合併之有機層用檸檬酸水溶液(1M，150 mL)洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥和過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈固體之產物。產率：9.80 g，29.9 mmol，92%。
LCMSm /z 328.9(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.78(s,3H),3.97(s,3H),7.75(s,1H),8.18(s,1H)。
步驟2. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
用1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(4.52 g，29.9 mmol)處理5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氯-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(9.80 g，29.9 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液。在室溫下攪拌10分鐘之後，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液溶液(100 mL)稀釋並攪拌另一小時。然後將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到呈固體之產物。產率：12.9 g，29.2 mmol，98%。
LCMSm /z 443.9(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.71(s,3H),2.79(s,3H),3.78(s,3H),3.89(s,3H), 4.67(br s,2H),6.82(br d,J =8.7 Hz,2H),7.10(br d,J =8.6 Hz,2H),7.64(s,1H),7.92(s,1H)。
步驟3. N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(3.35 g，7.57 mmol)在四氫呋喃(75 mL)中的溶液冷卻至-78℃並用正己基鋰(在己烷中之2.3 M溶液，3.46 mL，7.96 mmol)處理5分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，和然後以一整部分用氯化鋅(99.5%，1.30 g，9.49 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的-78℃溶液處理。在-78℃下攪拌5分鐘之後，將反應加熱至室溫經30分鐘。添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.57 g，11.4 mmol)之後，將反應混合物加熱至50℃，用肆(三苯膦)鈀(0)(99.9%，87.9 mg，0.076 mmol)處理，並在回流下保持4小時。將反應冷卻並在真空中濃縮；將殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用水、飽和氯化銨水溶液、及飽和碳酸氫鈉水溶液依序洗滌。經過硫酸鎂乾燥之後，將產物溶液過濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)之純化得到淡黃色油(2.3 g)，將其從庚烷結晶以得到呈白色粉末之產物。產率：1.58 g，3.11 mmol，41%。
APCIm /z 509.5(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.54(s,3H),2.72(s,3H),3.76(s,3H),4.14(s,3H),4.34(br s,2H),6.76(br d,J =8.8 Hz,2H),6.94(br d,J =8.5 Hz,2H),7.39(d,J =8.3 Hz,1H),7.72(s,1H),7.76(dd,J =8.4,2.2 Hz,1H),7.85(s,1H),8.94-8.96(m,1H)。
實例8 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三
步驟1. 4-(氮呾-1-基)-5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C7)的合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(5.02 g，16.2 mmol)和甲苯(100 mL)的混合物用磷醯氯(7.50 mL，80.5 mmol )處理並加熱至45℃。以四等份添加N,N-二異丙基乙胺(17.0 mL，97.6 mmol)，加入另一部分之前等待放熱消退。將反應混合物加熱至95℃經42小時，冷卻至35℃和加至磷酸鉀的水溶液(2.5 M，45.0 mL)，也在35℃下，以四部分；在此添加期間溫度上升至63℃。將所產生之混合物通過矽藻土過濾，然後用另外甲苯將其沖洗。將濾液之有機層用檸檬酸水溶液(0.57 M，30 mL)洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液(25 mL)洗滌並經過硫酸鈉乾燥。過濾之後，在真空中濃縮濾液至大約100 mL之體積。將此加至氮呾(2.34 g，41.0 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在此時間將其以四部分倒進碳酸氫鈉水溶液(0.65M，125 mL)並激烈攪拌。用甲苯(3×50 mL)萃取水層和將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(25 mL)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至大約75 mL之體積。添加庚烷(100 mL)並激烈攪拌，且在室溫下將混合物造粒2小時，然後在冰浴中冷卻15分鐘。藉由真空過濾收集所產生之固體以得到C7。產率：4.45 g，12.8 mmol，79%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.24-2.33(m,2H),2.68(s,3H),3.5-4.5(v br m,4H),3.96(s,3H),7.65(s,1H),7.88(s,1H)。
步驟2. 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的 合成
將4-(氮呾-1-基)-5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(200 mg，0.574 mmol)與(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(180 mg，1.08 mmol)、磷酸鉀二水合物(98%，571 mg，2.25 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(99.9%，65.9 mg，0.057 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)合併，且在微波反應器中於150℃下加熱60分鐘。將此反應混合物與來自三個其他相同反應物之粗製反應產物合併，並倒進水中。用乙酸乙酯萃取混合物，並將合併之有機層用水洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經過硫酸鈉乾燥之後，將有機萃取物過濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析(溶析液：庚烷/乙酸乙酯/甲醇混合物，90：15：10接著60：30：10，45：55：10，30：70：10比率)之純化得到呈固體之產物。合併產率：508 mg，1.30 mmol，56%。
LCMSm /z 390.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.08(s,3H),2.26-2.35(m,2H),2.60(s,3H),3.69(s,3H),3.79(s,3H),3.8-4.2(v br m,4H),6.72-6.76(m,2H),7.17-7.24(br m,1H),7.67(s,1H),7.78(s,1H)。
實例9 [4-(甲胺基)-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-7-基}甲醇
將N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺，在50 μM反應物濃度下，與大鼠肝微粒體和NADPH(1 mM)(21.1 mg/mL蛋白質濃度；25 mL培養體積)一起培養1小時。培養物用4體積的乙腈萃取。接著在3400 rpm下離心，將上清液在Turbovap中於25℃下蒸發。用5%乙腈水溶液復原殘餘物並進行製備級逆相HPLC純化(管柱：Zorbax Rx-C8[Agilent]，250×9.6 mm，5 μm；移動相A：5 mM甲酸銨水溶液，pH 3；移動相B：乙腈；梯度：10%至90% B；在254 mm下UV檢測)。乾燥含M+16代謝產物的部分以得到呈固體之產物。
MSm /z 404(M+H).1 H NMR(600 MHz,DMSO-d 6 )δ 2.71(d,J =4.8 Hz,3H),3.86(s,3H),4.69(s,2H),6.68(br q,J =4.7 Hz,1H),7.55(d,J =8.0 Hz,2H),7.70(s,1H),7.76(d,J =8.0 Hz,2H),7.85(s,1H)。
實例10 7-甲基-N-(甲基-d3 )-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺
步驟1. 7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮的合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(200 mg，0.647 mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(96%，128 mg，0.647 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(60.1 mg，0.052 mmol)和碳酸鈉(206 mg，1.94 mmol)合併於乙醇(4 mL)中且在130℃下進行微波輻射45分鐘，然後在100℃下加熱18小時。在真空中除去溶劑，並將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯萃取水層三次，並將合併之有機層在真空中濃縮和經由矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之50%至100%[5%甲醇/5%三乙胺/90%乙酸乙酯])純化以得到產物。產率：90 mg，0.24 mmol，37%。
LCMSm /z 375.4(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 2.47(s,3H),3.84(s,3H),7.56(br d,J =8 Hz,2H),7.63(s,1H),7.71(br d,J =8 Hz,2H),7.98(s,1H)。
步驟2. 7-甲基-N-(甲基-d3 )-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
根據實例2中合成4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的一般步驟將7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮轉化成產物，除了使用甲基-d3 -胺代替氮呾鹽酸鹽之外。在此情況下，將反應在真空中除去溶劑，接著加水並用乙酸乙酯萃取進行最處理。將合併之有機層在減壓下濃縮並使用矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%[5%甲醇/5%三乙胺/90%乙酸乙酯])純化以得到呈膠黏油之產物。產率：20 mg，0.051 mmol，42%。
LCMSm /z 391.4(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 2.57(s,3H),3.94(s,3H),7.51(br d,J =8.1 Hz,2H),7.70(br d,J =8.2 Hz,2H),7.75(s,1H),7.79(s,1H)。
實例11
4-(氮呾-1-基)-5-[5-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基- 1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三 步驟1. 5-氯-3-氟-2-(三甲基錫烷基)吡啶的合成
在密封管中將2,5-二氯-3-氟吡啶(98%，254 mg，1.50 mmol)溶解在無水1,4-二烷(10 mL)中。添加六甲基二錫烷(99%，0.346 mL，1.65 mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(99%，138 mg，0.195 mmol)和三苯胂(97%，47.4 mg，0.150 mmol)；然後用氮沖洗該管、密封和在80℃下加熱16小時。冷卻之後，在真空中濃縮反應混合物並將殘餘物在鹼性氧化鋁上層析二次(梯度：在庚烷中之0%至20%乙酸乙酯)，得到產物。產率：390 mg，1.32 mmol，88%。
LCMSm /z 296.0(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 0.34-0.49(m,9H),7.29(dd,J =6.5,1.9 Hz,1H),8.59(dd,J =2.0,2.0 Hz,1H)。
步驟2. 4-(氮呾-1-基)-5-[5-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三的合成
在密封管中將4-(氮呾-1-基)-5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(35 mg，0.10 mmol)和5-氯-3-氟-2-(三甲基錫烷基)吡啶(59.5 mg，0.202 mmol)合併於甲苯(1 mL)中且用二氯雙(三苯膦)鈀(II)(99%，3.50 mg，0.0050 mmol)處理。密封該管，並將反應混合物在120℃下加熱24小時。將 反應冷卻，通過矽藻土過濾及用乙酸乙酯洗滌該墊。在減壓下從濾液除去溶劑之後，經由矽凝膠層析法純化殘餘物(溶析液：在乙酸乙酯中之1%甲醇)以得到呈固體之產物。產率：20 mg，0.050 mmol，50%。
LCMSm /z 399.1(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.21-2.30(m,2H),2.59(s,3H),3.86-4.14(br m,4H),3.98(s,3H),7.40(dd,J =9.0,2.0 Hz,1H),7.72(s,1H),7.80(s,1H),8.51-8.53(m,1H)。
實例12
4-(氮呾-1-基)-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，三氟乙酸鹽 步驟1. 2-{[(4-甲氧基苯甲基)胺基]亞甲基}肼甲酸甲酯的合成。
將2-(乙氧基亞甲基)肼甲酸甲酯(根據備N.Shao等人，Tetrahedron Lett.2006，47，6743-6746之方法製；5.00 g，34.2 mmol)和4-甲氧基苯甲胺(4.44 mL，34.2 mmol)溶解在乙醇(20 mL)中，並將反應加熱至50℃經2小時，然後使在室溫下攪拌18小時。過濾得到呈固體之產物。產率：4.80 g，20.2 mmol，59%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.69(br s,3H),3.78(s,3H),4.27(br s,2H),6.80和7.62(2 br s,1H),6.89(br d,J =8.5 Hz,2H),7.19-7.28(br m,2H)。
步驟2. 2-[2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧乙基]-2-甲醯基肼甲酸甲酯的合成。
將2-{[(4-甲氧基苯甲基)胺基]亞甲基}肼甲酸甲酯(3.28 g，13.8 mmol)、2-溴-1-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(3.90 g，13.8 mmol)和碳酸鈉(1.16 g，13.8 mmol)合併於N,N-二異丙基乙胺(99.5%，2.30 mL，13.8 mmol)和乙腈(30 mL)的混合物中。將反應在80℃下加熱18小時，在該時間添加水，並持續加熱10分鐘。在真空中除去溶劑之後，將水性殘餘物分溶在水和乙酸乙酯(100 mL)之間。用乙酸乙酯萃取水層(4×100 mL)，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。使用矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%乙酸乙酯)之純化得到產物(1.20 g)，被一些雜質污染。此材料直接採取於下列步驟。LCMS m/z 319.0(M+1)。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ，產物峰：3.74(s,3H),3.92(s,3H),4.82(brs,2H),8.14(s,1 H),8.24(s,1 H)。
步驟3. [4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]胺甲酸甲酯的合成。
將2-[2-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧乙基]-2-甲醯基肼甲酸甲酯(1.20 g，3.76 mmol)與乙酸銨(1.16 g，15.0 mmol)、甲醯胺(4 mL)和乙腈(5 mL)混合。將反應加熱至130℃，並使乙腈煮沸10分鐘。加熱繼續另外4小時。加水之後，用乙酸乙酯萃取粗製混合物八次。將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；經由矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%[在乙酸乙酯中之10%甲醇])之純化得到呈粉紅色固體的產物。產率：800 mg，2.67 mmol，19%經二步驟。
LCMSm /z 299.8(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.80(br s,3H),3.90(s,3H),7.52(d,J =1.3 Hz,1H),7.77(d,J =1.3 Hz,1H),7.85(s,1H)。
步驟4. 4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-胺的合成。
將[4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基]胺甲酸甲酯(400 mg，1.33 mmol)和氫氧化鈉水溶液(1M，1.33 mL，1.33 mmol)的混合物在100℃下加熱18小時。冷卻之後，用2-丁醇萃取水狀混合物五次，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈米色固體之產物。產率：310 mg，1.28 mmol，96%。
1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.89(s,3H),7.46(d,J =1.2 Hz,1H),7.61(d,J =1.3 Hz,1H),7.82(s,1H)。
步驟5. 5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮的合成。
將甲脒乙酸鹽(98%，132 mg，1.24 mmol)和4-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-胺(300 mg，1.24 mmol)合併於2-丁醇(10 mL)中並在110℃下加熱3小時。添加另外甲脒乙酸鹽(98%，132 mg，1.24 mmol)，且繼續加熱另外18小時。反應冷卻之後，添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層二次，並將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到呈白色固體的中間物脒(260 mg，0.966 mmol)。LCMS m/z 269.1(M+1)。將此溶解在1,4-二烷(4 mL)中並用1,1’-羰雙(1H-1,2,4-三唑)(212 mg，1.16 mmol)處理；將反應在70℃下加熱18小時，然後在減壓下濃縮。二氯甲烷和甲醇加至殘餘物之後，將混合物過濾，並將濾液施用於矽凝膠管柱和溶析(梯度：在庚烷中之0%至100%[90：5：5乙酸乙酯/三乙胺/甲醇])以得到產物。產率：55 mg，0.19 mmol，19%。
LCMSm /z 295.0(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 3.95(s,3H),7.73(s,1H),8.10(s,1H),8.34(s,1H)。
步驟6. 4-(氮呾-1-基)-5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(C8)的合成。
將磷醯氯(0.046 mL，0.503 mmol)加至5-(5-溴-1- 甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮(50 mg，0.17 mmol)在甲苯(1 mL)中的混合物。添加N,N-二異丙基乙胺(99.5%，0.149 mL，0.84 mmol)之後，使反應在室溫下攪拌18小時。在真空中除去溶劑之後，將殘餘物溶解在二氯甲烷中且用氮呾(0.023 mL，0.34 mmol)處理。66小時之後，將反應在減壓下濃縮並藉由矽凝膠層析法(梯度：在乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)純化殘餘物以得到C8。產率：25 mg，0.075 mmol，44%。
LCMSm /z 336.1(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 2.26-2.34(m,2H),3.5-4.4(v br m,4H),3.97(s,3H),7.70(s,1H),7.84(s,1H),8.47(s,1H)。
步驟7. 4-(氮呾-1-基)-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三，三氟乙酸鹽的合成
將4-(氮呾-1-基)-5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三(15 mg，0.045 mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(9.50 mg，0.0500 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(4.6 mg，0.0040 mmol)和碳酸鈉(9.5 mg，0.090 mmol)合併於乙醇(4 mL)中、且將反應混合物在回流下加熱18小時。過濾之後，在真空中濃縮濾液並經由逆相HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，19×100 mm，5μ m；移動相A：在水中之0.05% TFA(v/v )；移動相B：在乙腈中之0.05% TFA(v/v)；梯度：5%至100% B)。產率：4.5 mg，0.011 mmol，24%。滯留時間：2.32分鐘(管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50 mm，5μ m；移動相A：在水中之0.05% TFA(v/v)；移動相B：在乙腈中之0.05% TFA(v/v)；梯度：線性，5%至95% B經4.0分鐘；流速：2 mL/分鐘)。LCMS m/z 400.2(M+1)。
方法A 在微波條件下之Suzuki反應：N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的替代合成
將5-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(500 mg，1.55 mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(590 mg，3.11 mmol)、碳酸鈉(329 mg，3.10 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(179 mg，0.155 mmol)和乙醇(10 mL)合併於微波容器中。將反應於130℃在200W下進行微波輻射45分鐘。將反應經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由矽凝膠層析法(溶析液：在二氯甲烷中之20%四氫呋喃)之純化得到呈淺黃色固體之產物。產率：423 mg，1.13 mmol，73%。
LCMSm /z 388.2(M+1).1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 2.62(s,3H),2.99(d,J =4.9 Hz,3H),3.96(s,3H),5.46-5.53(m,1H),7.60(br AB四重峰，J AB =8 Hz,△v AB =48 Hz,4H),7.73(s,1H),7.90(s,1H)。
方法B 羰基之氟化：5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的替代合成
步驟1. 4-{1-甲基-4-[7-甲基-4-(甲胺基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基]-1H-吡唑-5-基}苯甲醛的合成
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺(1.18 g，3.66 mmol)、(4-甲醯基苯基)硼酸(604 mg，4.03 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(423 mg，0.366 mmol)和碳酸鈉(776 mg，7.32 mmol )合併於乙醇(20 mL)中，並將反應混合物在回流下加熱18小時。冷卻之後，在真空中除去溶劑，並將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%[18：1：1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺])之純化得到粗製產物(900 mg)，其直接採取於下一步驟中。LCMS m/z 348.2(M+1)。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)，僅產物峰：δ 2.57(s,3H),2.82(s,3H),3.95(s,3H),7.51(br d,J =8.2 Hz,2H),7.75(s,1H),7.78(s,1H),7.92(br d,J =8.5 Hz,2H),9.98(s,1H)。
步驟2. 5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺的合成
將4-{1-甲基-4-[7-甲基-4-(甲胺基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-5-基]-1H-吡唑-5-基}苯甲醛(來自前述步驟，900 mg)溶解在二氯甲烷(8.6 mL)中並用(二乙胺)三氟化硫(0.34 mL，2.6 mmol)處理。反應已攪拌18小時之後，添加另外(二乙胺)三氟化硫(0.40 mL，3.0 mmol)，並繼續攪拌3小時。再一次進料(二乙胺)三氟化硫(0.40 mL，3.0 mmol)，接著攪拌1小時。然後用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應，和用乙酸乙酯(4×400 mL)萃取水層。將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；經由矽凝膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至100%{18：1：1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺})之 純化得到呈米色泡沫之產物。產率：370 mg，1.00 mmol，27%經過2個步驟。
LCMSm /z 370.1(M+1).1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 2.57(s,3H),2.82(s,3H),3.93(s,3H),6.76(t,J =56.1 Hz,1H),7.50(br AB四重峰，J AB =8 Hz,△v AB =54 Hz,4H),7.74(s,1H),7.78(s,1H)。
1.使用乙酸鈀(II)替代烯丙基氯化鈀(II)二聚物。
2.在此情形下，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)和三環己膦代替肆(三苯膦)鈀(0)，且反應在1,4-二烷水溶液中進行。
3.中間物5-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4(3H)-酮係用磷醯氯轉化成4-氯-5-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；根據實例4中製備C2的一般步驟與氮呾反應提供產物。
4. Cl係使用根據實例3中製備C4的一般步驟轉化 成N,7-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺。與雙(三甲矽基)醯胺鋰和二碳酸二第三丁酯之反應提供[7-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-基]胺甲酸第三丁基甲酯，其係根據實例7中的步驟轉化成產物。
5.將氯化銅(I)(1當量)和溴化鉀(1當量)加至Suzuki反應，其在1,2-二甲氧基乙烷中進行。
6.在此情形下，用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基衍生物而不是硼酸進行反應。
7.此製備使用5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯甲腈，其係使用實例6中製備C5的一般方法從2-溴-5-氯苯甲腈製備。
8.所需之芳基溴係藉由將羧酸轉化成氰基從2-溴-5-甲基苯甲酸製備。
9.所需之吡啶基溴係藉由用(二乙胺)三氟化硫處理從6-溴菸鹼甲醛製備。
10.合成係用2-溴-5-(2-甲基-1,3-二硼烷-2-基)吡啶(其可如M.Hatanaka等人所述(Bioorg.Med.Chem.2005,13,6763-6770)製備)進行。
11.此製備使用5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2基)苯甲腈，其係使用實例6中製備C5的一般方法從2-溴-5-甲基苯甲腈製備。
12.實例70之化合物在鈀/碳上氫化，且使用第三丁腈和溴化銅(II)使所產生之苯胺進行Sandmeyer反應。
13. 1-(二苯基甲基)氮呾-3-胺與氯甲酸甲酯反應，接著在氫氧化鈀上氫化，以提供所需的胺試劑。
14.使用下列方法純化最終化合物：a)逆相HPLC；管柱：Waters Sunfire C18，19×100 mmm，5μm；移動相A：在水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；移動相B：在乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5%至100% B；b)逆相HPLC；管柱：Waters XBridge C18，19×100 mm，5μ m；移動相A：在水中之0.03%氫氧化銨(v/v)；移動相B：在乙腈中之0.03%氫氧化銨(v/v)；梯度：15%至100% B。
15. HPLC條件：管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50 mm，5μ m；移動相A：在水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；移動相B：在乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：線性，5%至95% B經4.0分鐘；流速：2 mL/分鐘。
生物分析及數據
式I(和式Ia-Ix)之化合物類有效調節或抑制PDE2活性。某些本發明化合物為PDE2之選擇性調節劑或抑制劑，如相較於其他PDE受體亞型。因此，這些本發明化合物類有效預防及/或治療哺乳動物(較佳為人)的中樞神經系統之疾病或病況諸如認知障礙、精神分裂症和癡呆。
術語“抑制PDE2”，如使用在本文中，表示預防或治療上顯著減少PDE2活性。一般技術人士很容易就能確定化合物是否抑制PDE2活性。例如，可方便使用於評估PDE2抑制之分析可見於公開於2006年7用13日之美國專利申請案公開號2006/0154931(USSN 11/326,221)，以其全文引用的方式併入本文中。一般，若其具有小於或約10μ M(較佳地小於或約0.1μ M)之IC50 ，該物質被視為選擇性抑制PDE2活性。
例如，藉由比較物質抑制PDE2活性的能力與其抑制來自其他PDE家族之PDE酵素的能力，可確定“選擇性PDE2抑制劑”。例如，一種物質可分析其抑制PDE2活性，以及PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11活性的能力。在一具體實例中，選擇性PDE2抑制劑為具有抑制PDE2之Ki 小於該物質具有任何其他PDE酵素之抑制作用或約十分一 Ki 的本發明化合物。換句話說，該化合物於約十分之一或少於抑制任何其他PDE酵素所需濃度之抑制PDE2活性至相同程度。
藉由SPA技術之重組人PDE2A3抑制的測量
在本分析中，試驗物質對人類全長PDE2A3酵素的活性係使用來自Amersham TRKQ7100指示(GE Healthcare,USA)修改之[3 H]-cGMP的閃爍接近檢測(SPA)測定。使用用於此標籤的標準親和性純化步驟從sf21昆蟲細胞之FLAG純化獲得PDE2A3蛋白質(anti-FLAG M2,Sigma Aldrich)。簡言之，SPA分析使用PDE SPA矽酸釔珠(Perkin Elmer RPNQ0024)進行，其優先結合於線性核苷酸(GMP)，相較於環核苷酸(cGMP)。使用Wallac MicroBeta閃爍計數器檢測3 H-GMP產物。選擇反應時間，相對於其中10-20%之受質被酵素水解的時間之量。
在試驗本發明代表性化合物之前，該分析使用PDE2-選擇性文獻化合物，赤蘚式-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)和BAY 60-7550作為對照組進行驗證(Podzuweit等人，Isozyme selective inhibition of cGMP-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterases by erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine,Cell Signal,7(7)：733-8,1995,Boess等人，Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP,synaptic plasticity and memory performance,Neuropharmacology, 47(7)：1081-92,2004)。所獲得之IC50 值係在文獻值之3X內，EHNA為1.7μM和BAY 60-7550為4.66μM。抑制PDE活性的化合物之對應IC50 值係利用非線性回歸從濃度效應曲線測定。

Claims (23)

  1. 一種式I之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中：“-A-R5 ”為： R1 為氫、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、-(C1 -C6 )烷基-OH、-(C1 -C6 )烷基-CN、-SF5 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F；R2 為-(C1 -C6 )烷基-R9 、-NHR3 、-N(R3 )2 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 、-OR8 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3至14員雜環基或5至14員雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基和3至14員雜環基可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；且其中該-(C1 -C6 )烷基-R9 、-NHR3 、-N(R3 )2 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 、-OR8 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3至14員雜環基或5至14員雜芳基部分可任意地經一至三個獨立地選自(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基或-CF3 之取代基取代； 各R3 係獨立地選自下列所組成之群組：-(C1 -C6 )烷基-R9 、-(C2 -C6 )烯基-R9 、-(C2 -C6 )炔基-R9 及-(C3 -C15 )環烷基-R9 ，或當R2 為-N(R3 )2 時，該兩個R3 可與彼等所連接之氮原子一起形成任意地含有一或二個側氧(O=)基團且任意地可經一至三個獨立地選自氫、氟、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-(C=O)-N(R8 )2 、-O-(C=O)-R8 、-OR8 、-O-(C=O)-OR8 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R8 )2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-NH-(C=O)-N(R8 )2 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-N(R8 )2 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3至14員雜環基或5至14員雜芳基之取代基取代之4至6員雜環；其中該(C3 -C15 )環烷基和3至14員雜環基部分可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；各R4 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及(C3 -C15 )環烷基；各R4a 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C4 )烯基、(C3 -C4 )炔基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及(C3 -C15 )環烷基；R5 為： 其中n為0、1、2、3或4；各R6 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 -(C1 -C6 )烷基、-SF5 、-CN、-(C1 -C6 )烷基-CN、-NO2 、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、3至14員雜環基、 (C6 -C10 )芳基及5至14員雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基和3至14員雜環基部分可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；各R7 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C4 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-O-(C1 -C6 )烷基及(C3 -C15 )環烷基；各R8 不論在何處出現係獨立地選自下列所組成之群組：氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C15 )環烷基、-CF3 及-CHF2 ；且各R9 係獨立地選自下列所組成之群組：氫、鹵基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CF2 -(C1 -C6 )烷基、-CN、-(C1 -C6 )烷基-CN、-NO2 、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C15 )環烷基、3至14員雜環基、(C6 -C10 )芳基及5至14員雜芳基，其中該(C3 -C15 )環烷基及3至14員雜環基部分可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團；且其中每個該(C3 -C15 )環烷基、3至14員雜環基、(C6 -C10 )芳基和5至14員雜芳基部分可任意地經一至三個獨立地選自(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基或-CF3 之取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可 接受的鹽，其中：“-A-R5 ”為： R1 為-(C1 -C6 )烷基；R2 為-NHR3 或-N(R3 )2 ；各R3 係獨立地選自下列所組成之群組：-(C1 -C6 )烷基-R9 、-(C2 -C6 )烯基-R9 、-(C2 -C6 )炔基-R9 及-(C3 -C15 )環烷基-R9 ；或當R2 為-N(R3 )2 時，該兩個R3 可與彼等所連接之氮原子一起形成任意地含有一或二個側氧(O=)基團之4至6員雜環，該雜環可任意地經一至三個獨立地選自下列群組之取代基取代：氫、氟、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OH、-O-(C1 -C6 )烷基、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-(C=O)-N(R8 )2 、-O-(C=O)-R8 、-OR8 、-O-(C=O)-OR8 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R8 )2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-NH-(C=O)-N(R8 )2 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-R8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-OR8 、-N[(C1 -C6 )烷基](C=O)-N(R8 )2 、(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3至14員雜環基及5至14員雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基和3至14員雜環基部分可任意地含有一個雙鍵或參鍵和一至二個側氧(O=)基團； R4 為氫；R4a 為(C1 -C6 )烷基；R5 為： 其中n為0、1、2、3或4。
  3. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  4. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  5. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  6. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  7. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  8. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  9. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R5 為：
  10. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為-(C1 -C6 )烷基-R9 、-NHR3 、-N(R3 )2 、-O-(C1 -C6 )烷基-R9 或-OR8 。
  11. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為-N(R3 )2 或-NHR3 。
  12. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2 為(C3 -C15 )環烷基、(C6 -C10 )芳基、3至14員雜環基或5至14員雜芳基；其中該(C3 -C15 )環烷基和3至14員雜環基部分可任意地含有一或二個雙鍵或參鍵及一至三個側氧(O=)基團。
  13. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6 係選自氫、鹵基、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F。
  14. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6 係選自-(C=O)-R8 、-(C=O)-OR8 、-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-SR8 、-S(O)R8 、-S(O)2 R8 、NH2 、-NH-(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-NH-(C=O)-R8 、-NH-(C=O)-OR8 、-O-(C=O)-N(R8 )2 、-N((C1 -C6 )烷基)-(C=O)-R8 或-N((C1 -C6 )烷基)-(C=O)-OR8 。
  15. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6 為(C1 -C6 )烷基或(C3 -C15 ) 環烷基。
  16. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R6 係選自(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、3至14員雜環基、(C6 -C10 )芳基或5至14員雜芳基。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為：4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N,7-二甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；7-甲基-N-(d3 )甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2- 基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(3-氟氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-(氮呾-1-基)-5-{5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-氮呾-1-基-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；4-氮呾-1-基-5-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-7-甲基咪唑並[5,1-f][1,2,4]三；或N,7-二甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三-4-胺；或彼等之醫藥上可接受的鹽。
  18. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療人之與精神分裂症有關之認知損傷。
  19. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的 載劑。
  20. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三或其醫藥上可接受的鹽。
  21. 4-(氮呾-1-基)-7-甲基-5-{1-甲基-5-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}咪唑並[5,1-f][1,2,4]三。
  22. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第20項之化合物及醫藥上可接受的載劑。
  23. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療偏頭痛。
TW101105525A 2011-02-23 2012-02-20 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類 TWI469983B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161445617P 2011-02-23 2011-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201247673A TW201247673A (en) 2012-12-01
TWI469983B true TWI469983B (zh) 2015-01-21

Family

ID=45755439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101105525A TWI469983B (zh) 2011-02-23 2012-02-20 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8598155B2 (zh)
EP (1) EP2681218A1 (zh)
JP (1) JP5543039B2 (zh)
KR (1) KR101548443B1 (zh)
CN (1) CN103391941A (zh)
AP (1) AP2013007070A0 (zh)
AR (1) AR085304A1 (zh)
AU (1) AU2012221828C1 (zh)
BR (1) BR112013021366A2 (zh)
CA (1) CA2825699A1 (zh)
CL (1) CL2013002125A1 (zh)
CO (1) CO6751271A2 (zh)
CR (1) CR20130371A (zh)
CU (1) CU20130107A7 (zh)
DO (1) DOP2013000194A (zh)
EA (1) EA022586B1 (zh)
EC (1) ECSP13012892A (zh)
GT (1) GT201300206A (zh)
IL (1) IL227716A0 (zh)
MA (1) MA34922B1 (zh)
MX (1) MX2013009684A (zh)
NI (1) NI201300071A (zh)
PE (1) PE20140236A1 (zh)
SG (1) SG192576A1 (zh)
TN (1) TN2013000349A1 (zh)
TW (1) TWI469983B (zh)
UA (1) UA106692C2 (zh)
UY (1) UY33916A (zh)
WO (1) WO2012114222A1 (zh)
ZA (1) ZA201306348B (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2825699A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Thomas Allen Chappie Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
GEP201706675B (en) * 2013-05-02 2017-05-25 Pfizer Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
EP3091983B1 (en) 2014-01-08 2019-10-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor
EP3597649B8 (en) * 2014-04-23 2022-02-16 Dart Neuroscience LLC Compositions containing substituted [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl compounds as pde2 inhibitors
US10239882B2 (en) 2014-11-05 2019-03-26 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted 5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-amine compounds as PDE2 inhibitors
KR102562576B1 (ko) 2014-12-06 2023-08-01 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
JP6608934B2 (ja) * 2014-12-06 2019-11-20 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
CN104525240A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 河北工业大学 硝酸铁作为催化剂在苯与羟胺盐反应一步法制苯胺反应中的应用方法
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US10287269B2 (en) 2015-03-26 2019-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors
EP3291817B1 (en) 2015-05-05 2019-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
WO2016191935A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016209749A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017000276A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
EA036851B1 (ru) 2015-11-02 2020-12-28 Янссен Фармацевтика Нв [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ильное соединение
CN105669680B (zh) * 2016-03-24 2018-02-23 南京药捷安康生物科技有限公司 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
AU2017353315B2 (en) 2016-11-02 2021-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv (1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidine compounds as PDE2 inhibitors
TWI764950B (zh) 2016-11-02 2022-05-21 比利時商健生藥品公司 Ｐｄｅ２抑制劑
JP7018944B2 (ja) 2016-11-02 2022-02-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
BR112019014270B1 (pt) 2017-01-10 2023-12-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo, seus usos, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
JP2021504466A (ja) 2017-11-23 2021-02-15 オスロ ウニヴェルシティ ホスピタル ホーエフ 頻脈の治療
CN108640923A (zh) * 2018-07-09 2018-10-12 湖南天地恒制药有限公司 一种托法替布关键中间体的制备方法
JP7516365B2 (ja) * 2018-10-23 2024-07-16 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規化合物
US11492362B1 (en) 2022-02-17 2022-11-08 King Abdulaziz University Pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040249148A1 (en) * 2001-06-22 2004-12-09 Jens-Kerim Erguden Imidazotriazines for use as phosphodiesterase inhibitors
US20060019957A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Crew Andrew P Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20060084650A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Qing Dong Kinase inhibitors
US20060166993A1 (en) * 2002-07-08 2006-07-27 Bayer Healthcare Ag Substituted imidazotriazines

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012113A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-24 The Upjohn Company 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY
YU59100A (sh) * 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
DE10230604A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
WO2005041957A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
UA89493C2 (uk) 2004-04-02 2010-02-10 Оси Фармасьютикалз, Инк. 6,6-біциклічні кільцеві заміщені гетеробіциклічні інгібітори протеїнкіназ
DE102004038328A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
ES2397082T3 (es) * 2005-01-05 2013-03-04 Nycomed Gmbh Triazoloftalazinas como inhibidores de PDE2
AU2005323794B2 (en) 2005-01-07 2012-07-19 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors
ATE507227T1 (de) 2005-11-17 2011-05-15 Osi Pharm Inc Kondensierte bicyclische mtor-inhibitoren
EP1981890A2 (en) 2006-01-25 2008-10-22 OSI Pharmaceuticals, Inc. UNSATURATED mTOR INHIBITORS
EP1996193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
MX347525B (es) 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
US20090274698A1 (en) 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
US7683575B2 (en) 2007-07-18 2010-03-23 Tesla Motors, Inc. Method and apparatus for identifying and disconnecting short-circuited battery cells within a battery pack
BRPI0910232A2 (pt) 2008-03-19 2015-09-29 Osi Pharm Inc formas de sais inibidores do mtor
ES2396613T3 (es) 2008-05-19 2013-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas
JP2012532882A (ja) 2009-07-09 2012-12-20 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジンのための製法
KR101870878B1 (ko) 2010-02-03 2018-06-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｃ―ＭＥＴ 억제제로서의 이미다조〔１，２―ｂ〕〔１，２，４〕트리아진
CA2825699A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Thomas Allen Chappie Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040249148A1 (en) * 2001-06-22 2004-12-09 Jens-Kerim Erguden Imidazotriazines for use as phosphodiesterase inhibitors
US20060166993A1 (en) * 2002-07-08 2006-07-27 Bayer Healthcare Ag Substituted imidazotriazines
US20060019957A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Crew Andrew P Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20060084650A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Qing Dong Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CU20130107A7 (es) 2013-09-27
TW201247673A (en) 2012-12-01
TN2013000349A1 (fr) 2015-01-20
JP5543039B2 (ja) 2014-07-09
EP2681218A1 (en) 2014-01-08
CO6751271A2 (es) 2013-09-16
US8598155B2 (en) 2013-12-03
CL2013002125A1 (es) 2013-12-20
IL227716A0 (en) 2013-09-30
US20140066622A1 (en) 2014-03-06
JP2014506589A (ja) 2014-03-17
UY33916A (es) 2012-09-28
AR085304A1 (es) 2013-09-18
MA34922B1 (fr) 2014-02-01
US9200000B2 (en) 2015-12-01
AP2013007070A0 (en) 2013-08-31
KR20130132612A (ko) 2013-12-04
ZA201306348B (en) 2014-04-30
CR20130371A (es) 2013-09-18
BR112013021366A2 (pt) 2016-09-13
US20120214791A1 (en) 2012-08-23
EA201390971A1 (ru) 2014-02-28
WO2012114222A1 (en) 2012-08-30
NZ613373A (en) 2015-04-24
KR101548443B1 (ko) 2015-08-28
CN103391941A (zh) 2013-11-13
DOP2013000194A (es) 2014-01-31
GT201300206A (es) 2015-02-19
EA022586B1 (ru) 2016-01-29
MX2013009684A (es) 2013-10-28
AU2012221828B2 (en) 2015-05-28
ECSP13012892A (es) 2013-10-31
SG192576A1 (en) 2013-09-30
UA106692C2 (uk) 2014-09-25
AU2012221828C1 (en) 2015-10-01
NI201300071A (es) 2014-02-12
CA2825699A1 (en) 2012-08-30
PE20140236A1 (es) 2014-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI469983B (zh) 用於治療神經病症之咪唑並［５，１－ｆ］［１，２，４］三類
KR101626681B1 (ko) 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 및 pde2 억제제 및/또는 cyp3a4 억제제로서의 이의 용도
KR100896380B1 (ko) 헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도
AU2010266188B2 (en) Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
AU2012221828A1 (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for treatment of neurological disorders
EP2464641B1 (en) Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors
CA2757231A1 (en) 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CN114072148A (zh) Raf激酶的抑制剂
US20230227429A1 (en) Sulphonamide compounds
EP2948443B1 (en) New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)
NZ613373B2 (en) IMIDAZO[5,1-f][1,2,4]TRIAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
EA045220B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ Cot И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees