TWI764950B - Ｐｄｅ２抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制劑的新穎[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基衍生物。本發明亦關於包括該等化合物的醫藥組成物，關於用於製備此類化合物和組成物之方法，並且關於此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及PDE2的障礙(如神經和精神障礙)之用途。

Description

PDE2抑制劑
本發明係關於作為磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制劑的新穎[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基衍生物。本發明亦關於包括該等化合物之醫藥組成物，關於用於製備此類化合物和組成物之方法，並且關於此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及PDE2的障礙(如神經和精神障礙)之用途。
磷酸二酯酶(PDE)係由21個基因編碼的酶家族並且根據結構和功能特性細分為11個不同的家族。該等酶經代謝使廣泛出現的細胞內第二傳訊者3',5'-環腺苷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷酸(cGMP)失活。這兩種傳訊者調節多種多樣的生物過程，包括促炎症介質產生和作用、離子通道功能、肌肉收縮、學習、分化、細胞凋亡、脂肪生成、肝醣分解、和葡萄糖新生。它們藉由活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)來完成這一工作，這進而使多種多樣的物質磷酸化，該等物質包括調節無數生理反應的轉錄因子和離子通道。在神經元中，這包括cAMP和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨後參與急性突觸傳遞調節以及神經元分化和存活的蛋白質的磷酸化。cAMP和cGMP的細胞內濃度受到環化酶生物合成速率和PDE降解速率的嚴格調節。PDE係藉由3'-酯鍵的催化水解使cAMP和cGMP失活的水解酶，形成了失活的5'-單磷酸(方案A)。
Figure 106137541-A0202-12-0002-2
在基質特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：i)cAMP-特異性PDE，該cAMP-特異性PDE包括PDE4、7和8；ii)cGMP-選擇性酶PDE5、6和9；和iii)雙基質PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。
此外，在整個生物體，包括中樞神經系統中，PDE是差異表現的。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理學功能。選擇性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以顯示具體的治療活性，更小的副作用，或者兩者兼有。
磷酸二酯酶2A(PDE2A)藉由降解cAMP和cGMP(藉由將生物相關的第二傳訊者cAMP和cGMP分別水解成不發出信號的AMP和GMP)使賴於其介導的環核苷酸信號傳導的細胞內信號傳導機制失活。已知這種信號傳導途徑在參與誘導突觸可塑性的基因的調節中發揮作用。
因此，PDE2的藥理學抑制引起突觸可塑性水平的增加(學習和記憶的基本相關)，表明PDE2A調節可以是用於減輕罹患以下障礙的人類中可見的認知缺陷的靶標，像例如：精神分裂症、阿茲海默症、帕金森病和其他與認知功能障礙相關的CNS障礙。
相對於外周組織，磷酸二酯酶2A(PDE2A)在腦中更豐富地表現。在邊緣系統中(同形皮質、海馬體、扁桃體、松果體韁(habenula)、基底核)PDE2的高表現表明PDE2可以調節情緒、感知、專注、學習和記憶中涉及的神經元信號傳導。此外，PDE2在依核、嗅球、嗅結節和扁桃體中 表現，支持了PDE2也可能參與焦慮和抑鬱症的說法。(參見例如，Lakics,V.等人，(2010)，Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues.[人腦和外周組織中磷酸二酯酶mRNA分佈的定量比較]，Neuropharmacol.[神經藥理學]，59,367-374)。
此外，已經顯示出PDE2抑制劑在減少氧化應激誘導的焦慮方面是有益的，支持了它們在涉及氧化應激的神經精神障礙和神經退行性障礙的焦慮治療中之用途，如阿茲海默症、帕金森病和多發性硬化症。
已經顯示出PDE2抑制劑在大鼠的目標識別和社會認可測試中增強了突觸傳遞的長時程增強並且改進了記憶獲得和鞏固。此外，已經顯示出PDE2抑制劑逆轉了MK-801誘導的小鼠的T迷津(T-maze)中的工作記憶缺陷。還顯示出PDE2抑制劑在強迫游泳測試中和光/暗盒子模型中顯示活性；以及在升高式十字迷津實驗、洞板實驗和開放空間測試中顯示抗焦慮樣作用並且預防在細胞凋亡和行為中的應激誘導的變化。
因此，PDE2抑制劑可用於治療記憶缺陷、認知疾患、焦慮、雙極性障礙和抑鬱症。
WO 2015/164508(Dart Neuroscience,LLC)揭露了作為PDE2抑制劑的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基化合物。WO 2017/076900(Janssen Pharmaceutica NV)揭露了[(3S,4R)-3-[5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-4-甲基-1-吡啶基]-(2,6-二甲基-4-吡啶基)甲酮。
仍需要PDE2抑制劑化合物，該等化合物具有多種特性的有利平衡，例如具有改進的效力、對PDE3和/或PDE10的更好選擇性、和/或更好的化學或代謝穩定性。
本發明之目的係提供新穎的PDE2的抑制劑，該新穎的PDE2的抑制劑可能在與PDE2酶活性有關的疾病的治療中是潛在有用的。
因此，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
Figure 106137541-A0202-12-0004-3
及其立體異構形式，其中RA選自由以下各項組成之群組：H、CH3、CN、和CHF2；RB係選自下組的基團，該組由以下各項組成：(a)、(b)和(c)：
Figure 106137541-A0202-12-0004-5
 其中R1係H、F或CH3；R2係H或C1-4烷基，具體地是甲基或正丁基；其條件係當R2係H時，則R1係F或CH3；R3係Ar、Het、或Ar-C2-4烯基；其中Ar代表各自視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基或萘基，該組由以下各項組成；鹵素；CN；NR2AR2B，其中R2A和R2B各自獨立地選自H和CH3；OH；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6環烷基；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷氧基；和吡唑基；Het代表(i)選自下組的5-員雜芳基，該組由以下各項組成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-
Figure 106137541-A0305-02-0007-14
唑基；1,3-
Figure 106137541-A0305-02-0007-15
唑基；和噻唑基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自獨立地選自H和CH3；和呋喃-2-基；或(ii)選自下組的6-員雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106137541-A0305-02-0007-16
基、和嗒
Figure 106137541-A0305-02-0007-17
基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；被OH取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；和C1-4烷氧基C1-4烷基；或(iii)選自下組的8-至10-員二環部分不飽和的雜環基，該組由以下各項組成：2,3-二氫-1-苯并呋喃基；2H-
Figure 106137541-A0305-02-0007-18
烯基；3,4-二氫-2H-
Figure 106137541-A0305-02-0007-19
烯基；在1-位置處視情況被C1-4烷基、甲基磺醯基、1-乙醯基、或氟乙醯基取代的2,3-二氫-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)；視情況被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧雜環戊烯基；視情況被C1-4烷基取代的3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 106137541-A0305-02-0007-20
基；5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基；視情況被鹵素取代基取代的5,6,7,8-四氫喹啉基；和2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 106137541-A0305-02-0007-21
唑基；或(iv)選自下組的9-至10-員二環雜芳基，該組由以下各項組成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
Figure 106137541-A0305-02-0007-22
唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
Figure 106137541-A0305-02-0007-23
基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；咪唑并[2,1-b]噻唑基；吡咯并[2,3-c]吡啶基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；異喹啉基；喹
Figure 106137541-A0305-02-0007-24
啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各 自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其條件係該化合物不是
Figure 106137541-A0305-02-0008-1
及其N-氧化物、和藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。
本發明的例證係包含藥學上可接受的載體和如在此所述的具有化學式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的醫藥組成物。本發明的例證係藉由將如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體混合來製備的醫藥組成物。本發明例證了用於製備醫藥組成物之方法，該方法包括將如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體混合。
本發明另外的例證係增強神經元可塑性之方法，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明例示了治療由PDE2酶介導的障礙之方法，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明進一步例示了抑制PDE2酶之方法，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明的實例係治療選自下組的障礙之方法，該組由以下各項組成：神經和精神障礙，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明的一個實例係治療選自下組的障礙之方法：選自以下各項之神經和精神障礙：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；中風；和自閉性疾患，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明的實例係治療選自下組的障礙之方法，該組由以下各項組成：神經和精神障礙，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的如在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或在此所述的醫藥組成物。
本發明的一個實例係治療選自下組的障礙之方法：選自以下各項的神經和精神障礙：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的在此所述的具有化學式(I)之化合物或其鹽或溶劑化物、或醫藥組成物。
本發明還例示了用作藥劑的在此所述的具有化學式(I)之化合物或其鹽或溶劑化物、或醫藥組成物。
本發明進一步示例了根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其鹽或溶劑化物，或醫藥組成物，用於治療、預防、改善、控制或減輕不同神經病學和精神病學障礙風險，該等障礙與哺乳動物(包括人類)中的磷酸二酯酶2功能紊亂相關，其治療或預防受磷酸二酯酶2的抑制的影響或促進。
本發明的一個實例係根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或根據本發明之醫藥組成物，用於治療、預防、緩解、控制或降低選自以下各項的各種障礙的風險：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患。
本發明的實例係治療選自下組的障礙的方法，該組由以下各項組成：阿茲海默症、輕度認知損傷、衰老、失智、雷維體失智、唐氏症、與中風相關的失智、與帕金森病相關的失智以及與β-類澱粉蛋白相關的失智，較佳的是阿茲海默症，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或醫藥組成物。
本發明的另一個實例係在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在對其有需要的受試者中用於治療以下疾病：(a)阿茲海默症、(b)輕度認知損傷、(c)衰老、(d)失智、(e)雷維體失智、(f)唐氏症、(g)與中風相關的失智、(h)與帕金森病相關的失智、(i)與β-類澱粉蛋白相關的失智、(j)抑鬱障礙和(k)焦慮疾患。
圖1顯示化合物110對在苔狀纖維突觸處的長時程增強(LTP)的弱HFS誘導之作用。
圖2〕顯示θ短陣快速脈衝刺激(theta-burst stimulation)之實驗設計。
圖3顯示化合物70對在苔狀纖維突觸處的長時程增強(LTP)的弱HFS誘導之作用。
圖4顯示化合物25a對在苔狀纖維突觸處的長時程增強(LTP)的弱HFS誘導之作用。
圖5顯示化合物220對在苔狀纖維突觸處的長時程增強(LTP)的弱HFS誘導之作用。
圖6至15(分別為化合物220、110、93、32、70、25a、281、295、356和335)顯示瑪斯比格犬(Marshall Beagle dog)中CSF中的cGMP水平之測量。在圖6至15中，測試化合物的不同劑量如下表示：■0mg/kg；●0.5mg/kg；◆0.75mg/kg▲1mg/kg；▼1.25mg/kg；
Figure 106137541-A0202-12-0009-235
1.5mg/kg；▽2.5mg/kg。
圖16顯示化合物110對在謝弗側枝(Schaffer Collateral)(SC)-CA1突觸處的體內突觸功能的急性作用。〔圖16a〕顯示海馬體的謝弗側枝途徑內的雙極刺激電極位置和海馬角CA1區域的輻射層內的單極記錄電極的位置之示意圖；圖16b顯示藉由應用增加強度的刺激和測量所得fEPSP的初始斜率而產生的I/O曲線之總結，該總結顯示SC-CA1途徑的基本興奮性沒有差異；圖16c顯示在基線期間、治療後30min和強直HFS方案後30min的反應形態。注意治療組之間的基線記錄期間的fEPSP反應振幅的相似性，其在化合物110治療組中增加至高於基線和運載體條件；圖16d顯示基線記錄30min後、給予化合物110的30min後的fEPSP斜率的時程，並且應用強直HFS方案並記錄另外2小時的fEPSP斜率。注意，化合物110以20和40mg/kg的劑量在強直HFS方案之前增強基礎突觸傳遞並在HFS方案後2小時增加fEPSP 的斜率(插圖)；圖16e顯示當fEPSP在30min內取平均時，化合物110(40mg/kg)增強突觸傳遞之振幅，並且與運載體治療組的差異仍然顯著。值表達為在HFS之前記錄的值的百分比，並且結果表達為平均值±SEM。將單向方差分析(ANOVA)和最小顯著差(LSD)事後分析測試應用於組比較。
在圖16b和c中，圖案具有以下含義：
Figure 106137541-A0202-12-0010-236
運載體(n=10)；￭￭化合物110(mg/kg)(20)n=9；
Figure 106137541-A0202-12-0010-238
化合物110(mg/kg)(40)n=8；在圖16d和e中，圖案具有以下含義：■運載體(n=10)；
Figure 106137541-A0202-12-0010-240
化合物110(mg/kg),(20)n=9；■化合物110(mg/kg)(40)n=8
定義
如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的「C1-4烷基」定義了具有1、2、3或4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基團，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等。如在此作為基團或基團的一部分使用的術語「C1-6烷基」代表具有從1到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，如針對C1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。「C1-4烷氧基」應當表示醚基團，其中C1-4烷基係如在此所定義的。「C1-6烷氧基」應當表示醚基團，其中C1-6烷基係如在此所定義的。「鹵素」應當表示氟、氯以及溴。「C3-6環烷基」應當表示環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。「C3-6環烷氧基」應當表示醚基團，其中C3-6環烷基係如在此所定義的。
每當術語「取代的」用於本發明時，除非另有說明或上下文中是明確的，它意為指明在使用「取代」的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(較佳的是從1至3個氫、或從1至2個氫、或1個氫)被來自所 指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常的化合價，並且該取代產生化學穩定的化合物(即一種足夠強健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度，並且足夠強健以承受被配製到治療劑中的化合物)。
根據化學式(I)之化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或若干個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些具有化學式(I)之化合物，特別是其中在吡啶基基團中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循技術人員已知的程序形成N-氧化物。通常可以藉由使具有化學式(I)之起始材料與一種適當的有機過氧化物或無機過氧化物反應以進行N-氧化反應。適當的無機過氧化物包括例如，過氧化氫，鹼金屬(alkali metal)或鹼性金屬(alkaline metal)過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀、適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，像例如，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸(或3-氯過苯甲酸)，過氧鏈烷酸，例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如第三丁基氫過氧化物。合適的溶劑例如是例如水、低級烷醇(例如乙醇等)、烴類(例如甲苯)、酮類(例如2-丁酮)、鹵代烴(例如二氯甲烷)以及此類溶劑的混合物。
因此，在具體實施方式中，本發明涉及具有化學式(I)之化合物，其中R3係Het，並且Het係如在此所述的視情況取代的吡啶基基團的氧化物，即視情況取代的吡啶基(pyridiniumyl)氧化物基團。
如在此使用的術語「受試者」係指動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。
如在此使用的術語「治療有效量」意指由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的，在組織系統、動物或人類中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或障礙的症狀的減輕。
如在此使用的，術語「組成物」旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接地源於處於特定量的特定成分的組成物的任何產品。
在上下文中，術語「具有化學式(I)之化合物」意指包括其加成鹽、溶劑化物以及立體異構物。
在上下文中，術語「立體異構物」或「立體化學異構形式」可互換地使用。
本發明包括呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物的具有化學式(I)之化合物的所有立體異構物。
鏡像異構物係彼此不重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物係一種外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(或非鏡像異構物)為不是鏡像物的立體異構物，即它們不是鏡像相關的。因此，本發明包括鏡像異構物、非鏡像物、外消旋體。
在根據本發明的化合物中，用平行線(
Figure 106137541-A0202-12-0012-233
)的楔形示出的鍵表示被投影到該圖形平面的下方的鍵，同時用黑體楔形(
Figure 106137541-A0202-12-0012-234
)示出的鍵表示被投影到該圖形平面的上方的鍵。
絕對組態根據嵌-英-普(Cahn-Ingold-Prelog)系統來規定。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的已拆分的化合物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒定一種特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更較佳的是小於10%，甚至更較佳的是小於5%，特別是小於2%並且最較佳的是小於1%。因此，當具有化學式(I)之化合物例如被規定為(R)時，這意指該化合物基本上不含(S)異構物。
此外，本發明化合物的一些晶型可以作為多晶型物存在並且同樣旨在被包括在本發明之內。另外，本發明的一些化合物可以與水(即，水合物)或常用有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也旨在被涵蓋在本發明的範圍之內。
為了用於醫學，本發明的化合物的鹽係指無毒性「藥學上可接受的鹽」。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽。化合物的適合的藥學上可接受的鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸係如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受的鹽可以包括鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。
可以在藥學上可接受的鹽的製備中使用的代表性酸包括但不限於以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸(cyclamic acid)、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-穀胺酸、β-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦穀胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、以及十一碳烯酸。可以用於製備藥學上可接受的鹽的代表性鹼包括但不限 於以下各項：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌
Figure 106137541-A0202-12-0014-250
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺(tromethamine)以及氫氧化鋅。
本發明的化合物的名稱根據由化學文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名規則使用高等化學發展有限公司(Advanced Chemical Development,Inc.)的軟體(ACD/命名產品版本10.01；Build 15494，2006年12月1日或ACD/ChemSketch產品版本12.5；Build 47877，2011年4月20日)或者根據由國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名規則使用高等化學發展有限公司的軟體(ACD/命名產品版本10.01.0.14105，2006年10月)來生成。在互變異構形式的情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式的名稱。其他未描繪的互變異構形式也被包括在本發明的範圍內。
本發明涉及如在上文所定義的具有化學式(I)之化合物以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在實施方式中，本發明針對具有化學式(I)之化合物
Figure 106137541-A0202-12-0014-7
及其立體異構形式，其中RA選自由以下各項組成之群組：H、CH3、CN、和CHF2；RB係選自下組的基團，該組由以下各項組成：(a)、(b)和(c)：
Figure 106137541-A0305-02-0017-2
其中R1係H、F或CH3；R2係H或C1-4烷基，具體地是甲基或正丁基；其條件係當R2係H時，則R1係F或CH3；R3係Ar或Het；其中Ar代表視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素；CN；OH；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6環烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷氧基；Het代表(i)選自下組的5-員雜芳基，該組由以下各項組成：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-
Figure 106137541-A0305-02-0017-25
唑基；1,3-
Figure 106137541-A0305-02-0017-26
唑基；和噻唑基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自獨立地選自H和CH3；和呋喃-2-基；或(ii)選自下組的6-員雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106137541-A0305-02-0017-27
基、和嗒
Figure 106137541-A0305-02-0017-28
基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素 取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；或(iii)選自下組的8-至10-員二環部分不飽和的雜環基，該組由以下各項組成：2,3-二氫-1-苯并呋喃基；2H-
Figure 106137541-A0305-02-0018-29
烯基；3,4-二氫-2H-
Figure 106137541-A0305-02-0018-30
烯基；在1-位置處視情況被C1-4烷基、甲基磺醯基、1-乙醯基、或氟乙醯基取代的2,3-二氫-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯基；視情況被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧雜環戊烯基；5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基；視情況被鹵素取代基取代的5,6,7,8-四氫喹啉基；和2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]
Figure 106137541-A0305-02-0018-31
唑基；或(iv)選自下組的9-至10-員二環雜芳基，該組由以下各項組成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
Figure 106137541-A0305-02-0018-32
唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
Figure 106137541-A0305-02-0018-33
基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其條件係該化合物不是
Figure 106137541-A0305-02-0018-7
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體實施方式中，RA係CH3或CHF2；並且其餘的變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，RB選自由以下各項組成之群組：(a)和(c)並且其餘的變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，RA係CH3或CHF2；RB選自由以下各項組成之群組：(a)和(c)並且其餘的變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，R1係H和R2係C1-4烷基、具體地是甲基或正丁基；並且其餘的變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，R3係Het並且其餘的變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，R3係(i)選自下組的6-員雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106137541-A0305-02-0019-34
基、和嗒
Figure 106137541-A0305-02-0019-35
基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；或(ii)選自下組的9-至10-員二環雜芳基，該組由以下各項組成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
Figure 106137541-A0305-02-0019-36
唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
Figure 106137541-A0305-02-0019-37
基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；並且其餘的變數係如在此所定義的。
在另外的實施方式中，R3係 (i)選自下組的6-員雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106137541-A0305-02-0020-38
基、和嗒
Figure 106137541-A0305-02-0020-39
基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；或(ii)選自下組的9-至10-員二環雜芳基，該組由以下各項組成：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
Figure 106137541-A0305-02-0020-40
唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
Figure 106137541-A0305-02-0020-41
基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；並且其餘的變數係如在此所定義的。
在實施方式中，如在此所定義的具有化學式(I)之化合物具體係具有化學式(I-a)或(I-b)之化合物
Figure 106137541-A0305-02-0020-8
 並且所有變數係如在此所定義的。
更具體地，如在此所定義的具有化學式(I)之化合物具有化學式(I-b1)
Figure 106137541-A0202-12-0019-11
並且所有變數係如在此所定義的。
在具體實施方式中，R3係選自下組的基團，該組由以下各項組成：(3-a)、(3-b)和(3-c)
Figure 106137541-A0202-12-0019-13
 其中R3a和R3b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；鹵素；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；並且R3c選自由以下各項組成之群組：F、Cl、C1-3烷基、環丙基、C1-3烷氧基、環丙氧基、和CF3；以及R3d和R3e各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、Cl、CN、C1-3烷基、環丙基、C1-3烷氧基、環丙氧基、CHF2、CF3、OCHF2、和OCF3；其條件係R3d和R3e不同時是氫。
具體地，R3a和R3b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；氯；-NH2；C1-4烷基；-CF3；環丙基；-OCH3；-OCH(CH3)2；-OCHF2；和-OCF3。
更具體地，R3a和R3b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氯；C1-4烷基；-CF3；環丙基；-OCH3；-OCH(CH3)2；-OCHF2；和-OCF3。
具體地，R3a係Cl或CH3，並且R3b選自由以下各項組成之群組：CH3、-OCH3、-CF3、和環丙基。
在另外的實施方式中，R3a係Cl或CH3，並且R3b係CH3或-OCH3。
具體地，R3c選自由以下各項組成之群組：F、CH3、和-OCH3；R3d選自由以下各項組成之群組：氫、CH3、環丙基、和-OCH3；並且R3e選自由以下各項組成之群組：Cl、CH3、環丙基、-OCH3、-OCH(CH3)2、環丙氧基、CHF2、和OCHF2。在另外的實施方式中，R3c係F。
在另外的實施方式中，根據本發明的化合物係具有化學式(I-a)的化合物，其中R2係C1-4烷基，具體地是甲基或正丁基。
藥理學
根據本發明的化合物抑制PDE2酶活性，特別是PDE2A，並且因此提高表現PDE2的細胞內的cAMP或cGMP水平。相應地，PDE2酶活性的抑制可用於治療由細胞中cAMP或cGMP的量缺乏所引起的疾病。PDE2抑制劑也可以有益於如下情況，其中提高超過正常水平的cAMP或cGMP的量導致治療效果。PDE2抑制劑可用於治療神經和精神障礙。
因此，本發明涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用作藥物，連同涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或根據本發明的醫藥組成物用於製造藥劑之用途。本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或根據本發明的醫藥組成物， 用於治療或預防，特別地是治療哺乳動物(包括人類)中的病症，該病症的治療或預防係受磷酸二酯酶2的抑制的影響或促進。本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或根據本發明的醫藥組成物用於製造用於治療或預防，特別地治療哺乳動物(包括人類)中的病症的藥劑之用途，該病症的治療或預防係受磷酸二酯酶2的抑制的影響或促進。
本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或根據本發明的醫藥組成物，用於治療、預防、改善、控制或減輕不同神經病學和精神病學障礙風險，該等障礙與哺乳動物(包括人類)中的磷酸二酯酶2功能紊亂相關，其治療或預防受磷酸二酯酶2的抑制的影響或促進。
同樣，本發明涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或根據本發明的醫藥組成物用於製造用於治療、預防、改善、控制或減輕不同神經病學和精神病學障礙風險的藥劑之用途，該等障礙與哺乳動物(包括人類)中的磷酸二酯酶2功能紊亂相關，其治療或預防受磷酸二酯酶2的抑制的影響或促進。
在據說本發明涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或組成物用於製造用於例如治療受試者(例如哺乳動物)的藥劑的用途的情況下，應當理解的是此類用途在某些司法管轄權內被解釋為例如治療受試者之方法，該方法包括向對此類(例如治療)有需要的受試者給予有效量的根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或組成物。
特別地，該等適應症可以單獨地或與其他藥物組合地用PDE2抑制劑進行治療，該等適應症包括但不限於：那些被認為部分由基底核、前額葉皮質和海馬體介導的疾病。
該等適應症包括選自精神病疾患和病症的神經和精神障礙；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患或自閉性疾患。
特別地，與PDE2功能紊亂相關的精神病疾患和病症包括一種或多種以下的病症或疾病：精神分裂症，例如妄想型、紊亂型(disorganized)、僵直型、未分化型或殘餘類型的精神分裂症；類精神分裂病性疾患；分裂情感性疾患，如妄想型或抑鬱型；妄想疾患；物質-誘導的精神病疾患如由酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片、或苯環己哌啶誘導的精神病；妄想型人格障礙；以及分裂型人格障礙。
特別地，焦慮疾患包括：恐慌症；空室恐懼症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；強迫性障礙；創傷後精神壓力障礙；急性壓力疾患；以及廣泛性焦慮疾患。
特別地，運動障礙包括：杭丁頓氏症和異動症；帕金森病；不寧腿症候群和自發性震顫。另外地，可以包括妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)和其他抽動障礙。
特別地，中樞神經系統障礙係選自下組的物質相關障礙：酒精濫用；酒精依賴；酒精戒斷；酒精戒斷性譫妄；飲酒誘導的精神病疾患；安非他命依賴；安非他命戒斷；古柯鹼依賴；古柯鹼戒斷；尼古丁依賴；尼古丁戒斷；類鴉片依賴和類鴉片戒斷。
特別地，情感疾患和心境發作包括抑鬱症、躁狂症和雙極性障礙。較佳的是，情感疾患選自下組：雙極性障礙(I型和II型)；循環情感性精神障礙；抑鬱症；精神抑鬱症；重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；和物質-誘導的情感疾患。
特別地，神經退行性障礙包括：帕金森病；杭丁頓氏症；失智像例如阿茲海默症；多發梗塞性失智；AIDS相關的失智或額顳葉失智症。該神經退行性障礙或病症包括紋狀體中棘神經元反應的機能障礙。
特別地，包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症包括失智，如阿茲海默症；多發梗塞性失智；由雷維體疾病引起的失智；酒精性失智或物質-誘導的持續性失智；與顱內腫瘤或顱腦創傷相關的失智；與杭丁頓氏症相關的失智；與帕金森病相關的失智；AIDS相關的失智；由匹克症引起的失智；由克-亞二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)引起的失智；其他疾病包括譫妄；遺忘障礙；創傷後精神壓力障礙；中風；進行性核上性麻痹；智力障礙；學習障礙；注意力-不足/過動症(ADHD)；輕度認知疾患；亞斯伯格症候群(Asperger’s syndrome)；年齡相關的認知損傷；以及與感知、專注、學習和記憶相關的認知損傷。
具體地，與記憶獲得和鞏固相關的障礙包括：記憶障礙，如與年齡相關的記憶喪失、記憶缺陷。
較佳的是，精神病疾患選自下組：精神分裂症、妄想疾患、分裂情感性疾患、類精神分裂病性疾患和物質-誘導的精神病疾患。
較佳的是，中樞神經系統障礙係選自下組的人格障礙：強-迫型人格障礙和精神分裂障礙、分裂型障礙。
較佳的是，中樞神經系統障礙係選自下組的情感疾患：雙極性障礙(I型& II型)、循環情感性精神障礙、抑鬱症、精神抑鬱症、重度抑鬱障礙、難治性抑鬱症、和物質-誘導的情感疾患。
較佳的是，該中樞神經系統障礙係注意力-不足/過動症。
較佳的是，中樞神經系統障礙係選自下組的認知疾患：譫妄、物質-誘導的持續性譫妄、失智、由HIV疾病引起的失智、由杭丁頓氏 症引起的失智、由帕金森病引起的失智、阿爾茨默型失智、物質-誘導的持續性失智和輕度認知損傷。
較佳的是，由本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物治療的障礙選自：精神分裂症；強迫性障礙；廣泛性焦慮疾患；杭丁頓氏症；異動症；帕金森病；抑鬱症；雙極性障礙；失智如阿茲海默症；注意力-不足/過動症；藥物濫用；中風；和自閉性疾患。
較佳的是，由本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物治療的障礙係精神分裂症，包括其陽性和陰性症狀，和認知缺陷，如注意力或記憶力受損。
以上提到的障礙中，焦慮、強迫性障礙、創傷後精神壓力障礙、廣泛性焦慮疾患、精神分裂症、抑鬱症、注意力-不足/過動症、阿茲海默症、由杭丁頓氏症引起的失智、由帕金森病引起的失智、阿爾茨海默型失智、物質-誘導的持續性失智以及輕度認知損傷的治療係尤其重要的。
以上提到的障礙中，焦慮、強迫性障礙、精神分裂症、抑鬱症、注意力-不足/過動症以及阿茲海默症的治療係尤其重要的。
其他的中樞神經系統障礙包括精神分裂焦慮疾患，以及抑鬱症和焦慮共病，特別地重度抑鬱障礙與廣泛性焦慮疾患、社交焦慮疾患、或恐慌症共病；應當理解的是抑鬱症和焦慮共病也可以是指術語焦慮抑鬱症、混合焦慮抑鬱症、混合焦慮抑鬱障礙、或重度抑鬱障礙與焦慮症，它們在此無區別使用。
目前，第四版的美國精神病學協會的精神障礙的診斷與統計學手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)為在此所述的障礙的鑒別提供了診斷工具。熟習該項技術者將意識到對於在此所述的神經障礙和精神障礙的可替代的術語表、疾病分類學、以及分類系統係存在的，並且該等隨著醫學和科學的進步而發展。例如，“American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[美國精神病學協會：精神障礙的診斷與統計學手冊]，第五版，阿靈頓，維吉尼亞州，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)，2013”(DSM-5TM)利用以下術語，如抑鬱障礙，特別是重度抑鬱障礙、持續性抑鬱障礙(心境惡劣)、物質-藥物-誘導的抑鬱障礙；神經認知疾患(NCD)(重度和中度兩者)，特別是由阿茲海默症引起的神經認知疾患、血管性NCD(如表現為多發性梗死的血管性NCD)、由HIV感染引起的NCD、由創傷性腦損傷(TBI)引起的NCD、由帕金森病引起的NCD、由杭丁頓氏症引起的NCD、額顳性NCD、由朊病毒病引起的NCD、以及物質/藥物-誘導的NCD；神經發育障礙，特別是智力殘疾、特定的學習障礙、神經發育性運動障礙、溝通障礙、以及注意力-不足/過動症(ADHD)；物質相關性障礙和成癮性障礙，特別是酒精使用障礙、安非他命使用障礙、大麻使用障礙、古柯鹼使用障礙、其他迷幻劑使用障礙、煙草使用障礙、類鴉片使用障礙、以及苯環利定使用障礙；精神分裂症譜系以及其他精神障礙，特別是精神分裂症、類精神分裂病性疾患、分裂情感性疾患、妄想疾患、短時精神障礙、物質/藥物-誘導的精神病疾患、以及循環情感性精神障礙(該障礙在DSM-5TM下歸類在雙極和相關障礙分類下)。技術人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神經發育障礙包括自閉譜系疾患(ASD)，根據DSM-5TM這種障礙涵蓋先前藉由術語早期幼兒自閉症、兒童期自閉症、卡納自閉症(Kanner’s autism)、高功能自閉症、非典型自閉症、未以另外的方式指明的廣泛性發育障礙、兒童期崩散症、以及亞斯伯格症(Asperger’s disorder)而已知的障礙。
因此，本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用於治療任何一種上文提及的疾病。
本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用於治療任何一種上文提及的疾病。
本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物用於治療或預防，特別地治療任何一種上文提及的疾病。
本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於製造用於治療或預防上文提及的任何一種疾病狀況的藥劑之用途。
本發明還涉及根據本發明的具有化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於製造用於治療上文提及的任何一種疾病狀況的藥劑之用途。
可以將本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物給予至哺乳動物，較佳的是人類，用於治療或預防上文提及的任何一種疾病。
鑒於根據本發明的具有化學式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物的效用，提供了一種治療上文提及的障礙或疾病之方法，該方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的在此所述的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或醫藥組成物。
所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，較佳的是口服給予治療有效量的根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
因此，本發明還涉及用於預防和/或治療任何一種上文提及的疾病之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在此所述的PDE2抑制劑可以單獨使用，組合使用或與其他藥物試劑組合使用，該等其他藥物試劑如在治療精神病中使用的其他試劑，該精神病如精神分裂症和雙極性障礙、強迫性障礙、帕金森病、認知損傷和/或記憶喪失，該等試劑例如，煙鹼α-7激動劑、PDE4抑制劑(咯利普蘭(Rolipram)、GEBR-7b、GSK356278、GSK256066、阿普斯特(Apremilast)、MK-0952、羅氟司特(Roflumilast)、AN2898、AN2728、西洛司特(Ariflo Cilomilast)、屈他維林(Dotraverine)、Ronomilast Elbimilast、Revamilast、替托司特(Tetomilast)、E6005、GDP-1116、HT0712、MK-0873)、PDE5抑制劑(西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、他達拉非(Tadalafil)、烏地那非(Udenafil)、阿伐那非(Avanafil)、米羅那非(Mirodenafil)、羅地那非(Lodenafil)、達生他非(Dasantafil)、PF-00489791)、PDE9(PF-04447943)、其他PDE2抑制劑(Bay 60-7550、PF-999、ND-7001)、PDE10抑制劑(PF-02545920、AMG579)、PDE2和PDE10抑制劑、鈣通道阻斷劑、毒蕈鹼m1和m2調節劑、腺苷酸受體調節劑、安帕金(ampakine)、NMDA-R調節劑、mGluR調節劑、多巴胺調節劑、血清素調節劑、大麻素調節劑、HDAC抑制劑(伏立諾他(Vorinostat)SAHA、帕比司他(Panobinostat)、奎辛司他(Quisinostat)、丙戊酸(Valproic acid))、和膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、和加蘭他敏(galantamine))。在此類組合中，本發明的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物可以與一種或多種其他藥物組合用於治療、預防、控制、改善或減輕疾病或病症，對於該等疾病或病症具有化學式(I)之化合物或其他藥物可以具有效用，其中藥物組合在一起比任何一種單獨的藥物更安全或更有效。
熟習該項技術者將認識到，本發明的PDE2抑制劑的治療有效量係足以抑制PDE2酶的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物 中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。通常，有待作為用於治療在其中PDE2酶的抑制係有益的疾病(如在此所述的該等障礙)的治療劑而給予的PDE2抑制劑的量將就事論事地由主治醫師決定。
通常，適合的劑量係導致在治療部位處的PDE2抑制劑的濃度處於0.5nM至200μM並且更常見在5nM至50μM的範圍內的劑量。為了獲得該等治療濃度，需要治療的患者可能將被給予在0.001mg/kg至15mg/kg體重之間，特別地從0.01mg/kg至2.50mg/kg體重，特別地，從0.01至1.5mg/kg體重，特別地從0.1mg/kg至0.50mg/kg體重。實現治療作用所需要的根據本發明的化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當然在-就事論事-的基礎上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病症、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還包括以每天一到四次攝入之間的方案給予活性成分。在該等治療方法中，較佳的是在入院之前配製根據本發明的化合物。如在此下文所述的，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可得的成分來製備。
醫藥組成物
本發明還提供了用於預防或治療在其中PDE2的抑制係有益的疾病(如神經和精神障礙)的組成物。所述組成物包括治療有效量的具有化學式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
雖然可以單獨給予活性成分，但可較佳的是以醫藥組成物形式呈遞。因此，本發明進一步提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須係「可接受的」並且對於其接受者係無害的。
可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的醫藥組成物。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給予所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等醫藥組成物期望為適用於系統給予如口服、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。例如，在製備呈口服劑型的組成物時，可以採用任何常見藥物介質，像例如在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，係水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，係固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊由於其給予簡易性而代表了最有利的口服單位劑型，在該情況下，顯然採用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。可以製備例如可注射溶液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑等。在適合於經皮給予的組成物中，載體視情況包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視情況與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給予和/或可有助於製備期望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴-劑或作為軟膏給予。
尤其有利的是將以上提及的醫藥組成物配製成單位劑型以實現給予簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在此是指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、 糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等，及其分開的多個。
取決於給予模式，該醫藥組成物將包括按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更較佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更較佳的是按重量計從50%至99.9%的一種藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
本發明化合物可以用於全身性給予，如口服、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。該化合物較佳的是口服給予。
如熟習該項技術者所熟知的，給予的精確劑量以及頻率取決於化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的反應和/或取決於給出本發明化合物處方的醫生的評估。
可以與載體材料組合以產生單一劑型的具有化學式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，本發明的該等化合物的適合單位劑量可以例如較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量係在1mg至約500mg之間。更較佳的單位劑量係在1mg至約300mg之間。甚至更較佳的單位劑量係在1mg至約100mg之間。這樣的單位劑量可以每天超過一次地被給予，例如一天2次、3次、4次、5次或6次，但是較佳的是每天1次或2次，這樣使得對於一個70kg的成人每次給予的總劑量係每kg受試者體重在0.001mg至大約15mg的範圍內。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重 0.01mg至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月，並且在一些情況中，持續多年。然而，應當理解，任何特定患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括採用的特定化合物的活性；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給予時間和途徑；排泄速率；先前給予的其他藥物；及進行醫療的特定疾病的嚴重性，如熟習該項技術者所理解的。
典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由經滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟習該項技術者將理解的，在一些情況下有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫師結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節或終止治療。
對於以上提供的組成物、方法以及套組(kit)，熟習該項技術者將理解，用於各個的較佳的化合物係在此注明的化合物。
實驗部分
如在此所使用，術語「ACN」意指乙腈，「AcOH」或「TFA」意指乙酸，「d」意指天，「DMAP」意指4-二甲基胺基吡啶，「DSC」意指差示掃描量熱法，「LCMS」意指液相層析法/質譜法，「HPLC」意指高效液相層析法，「RP HPLC」意指反相高效液相層析法，「aq.」意指水性的，「DCM」意指二氯甲烷，「DIPE」意指二異丙醚，「DIPEA」意指二異丙基乙胺，「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺，「DMSO」意指二甲基亞碸，「EDCI」意指1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，「EtOH」意指乙醇，「Et2O」意指二乙醚，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「Et3N」或「TEA」 意指三乙胺，「HBTU」意指O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'N,'-四甲基脲六氟磷酸鹽，「THF」意指四氫呋喃，「min」意指分鐘，「h」意指小時，「mCPBA」意指3-氯過苯甲酸，「MeOH」意指甲醇，「MTBE」意指甲基第三丁醚，「Pd(PPh3)4」意指四(三苯基膦)鈀(0)，「iPrOH」意指2-丙醇，「RM」或「rm」意指反應混合物，「RT」或「rt」意指室溫，「OL」意指有機層，「Rt」意指保留時間(以分鐘計)，「quant.」意指定量的，「sat.」意指飽和的，「sol.」意指溶液，「m.p.」意指熔點，「q.s.」意指足量。
使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析(TLC)。在標準技術下，在矽膠(網目230-400粒度以及60°A孔徑大小，(默克公司))上進行開口柱層析。使用來自默克公司的易連接柱，在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統上，在不規則凝膠上進行自動快速柱層析法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
當立體中心用‘RS’表示時，這意指在指定中心獲得了外消旋混合物，除非另有說明。當將該混合物分離時，可以將在一些化合物中心的立體化學組態指定為「R」或「S」；對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且係鏡像異構物純的/非鏡像異構體純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將在指定中心的立體化學組態指定為「*R」或「*S」。
使用振動圓二色光譜(VCD)確定該等化合物中的一些的絕對立體化學的組態。在配備有PMA 37的Bruker Equinox 55上，在KBr液體池中使用CD2Cl2作為溶劑(PEM：1350cm-1，LIA：1mV，解析度：4cm-1)，對它們進行測量。關於VCD用於絕對組態測定用法的說明可以發現於戴肯A.B.(Dyatkin A.B.)等人，《手征》(Chirality)，14：215-219(2002)中。從頭計算：使用巨集模型在分子力學水平上進行徹底的構象檢索，從而以 OPLS-2005力場進行混合扭轉/低模取樣。用模擬二氯甲烷溶劑的泊松-波爾茲曼(Poisson-Boltzmann)連續溶劑化模型使用捷豹(Jaguar)在B3LYP/6-31G**水平上優化定位的最小值。使用10kJ/mol區間內的所有構象模擬VCD和IR光譜。使用捷豹在相同的B3LYP/6-31G**水平下計算偶極和旋轉強度。在以0.97的因子縮放頻率，轉換為洛倫茲譜帶形，並將每個構象異構物的貢獻相加(假設波爾茲曼系綜(Boltzmann ensemble))後生成的計算的VCD光譜與實驗光譜進行視覺比較以用於分配正確的立體化學。
如熟習該項技術者所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作為溶劑化物例如水合物存在和/或含有殘留溶劑或微量雜質。以鹽形式分離的化合物可以是整數化學計量的，即單鹽或二鹽，或以中間化學計量。
以下實例旨在說明但並非限制本發明的範圍。除非另外指出，否則所有起始材料都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。
A.中間體之合成
中間體1
Figure 106137541-A0202-12-0033-14
程序a：將4-甲基-3-吡啶甲酸鹽酸鹽(1：1)(40g，230.4mmol)添加到硫酸(20mL)和MeOH(400mL)的回流混合物中。將該混合物回流過夜，然後將其蒸發，並將所得漿液添加到冷卻的NaHCO3(64g)在水中的溶液(360mL)中。將產物用DCM萃取，並將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生中間體1(28.70g，83%)。
程序b：將金屬反應器用3-溴-4-甲基-吡啶(200g，0.116mol)和DMF/MeOH(1L/1L)的混合物填充。向其中添加Et3N(400g，0.395mol)、乙酸鈀(II)(8g，0.036mol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(16g，0.029mol)。 將反應器關閉並用CO氣體加壓(3MPa)，並且攪拌反應混合物並在140℃下加熱過夜。將該反應混合物冷卻，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上(梯度洗提：EtOAc/石油醚，從1/1至1/0)進行純化。收集產物級分並將溶劑蒸發以提供所希望的中間體1(90g，51%)。
中間體2
Figure 106137541-A0202-12-0034-15
程序a：將氫化燒瓶用AcOH(500mL)填充，並且然後添加PtO2(15.02g，66.2mmol)。添加中間體1(50g，330.8mmol)，並將混合物在50℃下氫化7天。將該反應混合物經dicalite®過濾，並將濾液蒸發以產生中間體2(52g)，將其不進一步純化而用於下一步驟中。
程序b：向中間體1(90g，0.595mol)和AcOH(1L)的溶液中添加氧化鉑(5g，0.022mol)。將r.m.攪拌，並在50℃下在3.5kPa的壓力下氫化5天。將冷卻的反應混合物在真空中濃縮，以給出呈乙酸鹽的中間體2(140g，97%，90%純度，藉由1H-NMR確定)。
中間體3
Figure 106137541-A0202-12-0034-16
程序a：向中間體2(52g，330.8mmol)在DCM(869mL)中的溶液中添加DIPEA(85.5g，661.5mmol)和DMAP(4.04g，33.08mmol)。然後將二碳酸二第三丁酯(72.19g，330.8mmol)以小部分添加到該溶液中，並將反應物在室溫下攪拌1h。將該反應混合物用水和鹽水洗滌，並將該有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物藉由柱層析(矽膠，洗提液：DCM， 在DCM中的1% MeOH，2%，4%)進行純化。將所希望的級分蒸發，產生中間體3(64.1mg，75%)。
程序b：向中間體2(140g，0.595mol)在DCM(1.5L)中的攪拌和冷卻(0℃)溶液順序添加二碳酸二第三丁酯(130g，0.596mol)、Et3N(225g，1.74mol)和DMAP(10g，0.082mol)，並在室溫下繼續攪拌2h。將該反應混合物倒入H2O(500mL)中，並用DCM(2 x 100mL)萃取。將該有機層分離，乾燥(Na2SO4)，並蒸發溶劑以給出粗中間體3(150g，90%，90%純度，藉由1H-NMR確定)，將其照原樣用於下一步驟。
中間體4
Figure 106137541-A0202-12-0035-17
程序a：將中間體3(64.1g，249.1mmoL)在MeOH(500mL)中在室溫下攪拌。添加NaOH(2M，747.3mL)，並將混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用1N HCl酸化，並將產物用Et2O萃取。將OL用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生呈白色固體的中間體4(59.70g)。
程序b：向中間體3(150g，90%純，0.524mol)在MeOH(0.9L)中的攪拌溶液中添加2M NaOH(1.8mol)溶液。在室溫下14h後，用MTBE(2 x 0.8L)萃取反應混合物。將水層用10%檸檬酸酸化，並且然後用EtOAc(4 x 1L)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗中間體4(142g，90%純度，藉由1H-NMR確定，100%)，將其照原樣用於下一步驟。
中間體5
Figure 106137541-A0202-12-0036-18
程序a：向中間體4(59.7g，0.25mol)在THF(800mL)中的溶液中添加二-1H-咪唑-1-基-甲酮(54g，0.33mol)，並將混合物在室溫下攪拌1h。在另一燒瓶中，向N-甲氧基-甲胺鹽酸鹽(1：1)(32.93g，0.34mol)在ACN(500mL)中的懸浮液中添加三甲胺(35.75g，0.35mol)。將兩種混合物合併並且在50℃下攪拌，同時進行監測。將中間產物從反應混合物中結晶，並且不與N-甲氧基-甲胺反應以形成所希望的產物。添加DCM直到中間體溶解。將該反應在80℃下攪拌1周。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，並且用水、20% AcOH溶液洗滌，並且最後用飽和NaHCO3溶液洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物藉由柱層析法(矽膠，洗提液：在DCM中的2% MeOH，4%)進行純化。蒸發純級分，產生中間體5(70g，定量的)。
程序b：向中間體4(140g，0.518mol)在DCM(2L)中的攪拌和冰冷溶液中添加N,O-二甲基羥胺(113g，1.16mol)和Et3N(113g，1.79mol)。然後添加HATU(235g，0.618mol)，並且繼續攪拌14h。蒸發溶劑，並且添加NaHCO3溶液(0.5L)，並且然後用DCM(3 x 1L)萃取。將合併的有機層分離、經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中進行濃縮。將殘餘物藉由用在石油醚中的1%-10% EtOAc洗提的矽膠快速層析純化，以提供中間體5(152g，100%)。
中間體6
Figure 106137541-A0202-12-0037-20
程序a：將在THF(250mL)中的中間體5(70g，244.4mmol)在N2下充入燒瓶中並冷卻至-15℃。滴加溴化甲鎂(1.4M在甲苯/THF75/25中，206mL)，同時溫度不超過0℃。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後將該反應混合物與20mL AcOH一起倒在冰上。將產物用Et2O萃取，並將OL用5% NaHCO3溶液洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以給出中間體6(53.35g，90%)。
程序b：向中間體5(150g，0.524mol)在THF(2L)中的攪拌和冷卻溶液(0℃)中滴加在THF(0.75L，2.25mol)中的3M溴化甲鎂溶液，並在室溫下持續攪拌2h。將該反應混合物倒入水性NH4Cl溶液中，並且用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中進行濃縮。將殘餘物藉由用在石油醚中的1%-5%EtOAc洗提的矽膠層析純化，以提供中間體6(120g，95%)。
中間體7
Figure 106137541-A0202-12-0037-19
在0℃，在N2氣下，將中間體6(53.35g，0.22mol)在甲苯(1500mL)中攪拌。在0-5℃下添加第三丁醇鉀(34.14g)，並在0-5℃下滴加2,2-二氟乙酸乙酯(33.01g，0.27mol)。將該反應混合物在室溫下攪 拌2h，然後用在水中的10% H2SO4洗滌，並且將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生中間體7(70.50g，定量的)。
中間體8
Figure 106137541-A0202-12-0038-21
將中間體7(70.5g，220.8mmol)、1H-1,2,4-三唑-5-胺鹽酸鹽(1：1)(53.22g，441.52mmol)和DMF(1500mL)在80℃下攪拌24h。添加Et3N(20g)和二碳酸二第三丁酯(20g)。將該混合物攪拌30min、蒸發並且然後溶解於EtOAc中，用水和鹽水洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。觀察到四種異構物。將第一級分從Et2O中結晶。將晶體過濾出並乾燥，產生中間體8(24.60g，30%)。該母液產生化合物的第二級分。將晶體過濾出並乾燥，產生中間體8(2.53g，3%)。
N.B.「RS」意指中間體係反式相對組態的兩種鏡像異構物的外消旋混合物。
中間體9、9a和9b
Figure 106137541-A0202-12-0038-22
向中間體8(24.6g，67mmol)在MeOH(350mL)中的溶液中添加HCl-iPrOH(350mL)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。蒸發反應混合物，並將產物從EtOH中結晶。將晶體過濾出並乾燥，產生20.33g 粗品，向其中添加水、Na2CO3和DCM。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生12.80g中間體9。藉由經製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30 x 250mm；流動相：CO2，(MeOH-iPrOH 50/50)與0.4% iPrNH2)的純化將該游離鹼分離成鏡像異構物9a和9b，產生中間體9a(5g，19%，Rt=7.57min)和中間體9b(5.13g，19%，Rt=9.36min)。
將中間體9a和9b分離為游離鹼，或可替代地，將它們溶解於MeOH中，隨後添加HCl/i-PrOH並將混合物蒸發。將鹽酸鹽(在每種情況下，HCl)從ACN中結晶，過濾出並乾燥。
中間體10
Figure 106137541-A0202-12-0039-146
將I-6(7.3g，0.03mol)在N,N-二甲基乙醯胺二甲縮醛(20mL，0.91g/mL，0.14mol)中的攪拌混合物在100℃下加熱4h。將該反應混合物在真空中濃縮、與甲苯(2 x 20mL)共蒸發，以產生呈棕色殘餘物(9.4g，產率100.1%)的I-7，將其照原樣用於下一步驟。
中間體11 (I-11)
Figure 106137541-A0202-12-0039-147
向I-10(9.4g，0.03mol)在AcOH(50mL，1.05g/mL，1.75mol)中的混合物中添加3-胺基-1,2,4-三唑(2.68g，0.03mol)在HOAc(50mL，1.05g/mL，1.75mol)中的混合物，並將隨後的反應混合物在130℃的Drysyn®金屬加熱塊上加熱15min。將該反應混合物冷卻、在真空中濃縮、用DCM(0.2L)稀釋並用1N NaOH處理直到pH約8。分離各層，並將水層 用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，以給出深棕色油，將其藉由矽膠層析使用Redisep® 120g快速柱，以在DCM中的0-3% 7N NH3/MeOH的梯度洗提來純化，以提供呈棕褐色油的中間體11(約1：4=順式：反式混合物(2.15g，產率21.42%))。
中間體12
Figure 106137541-A0202-12-0040-181
將I-11(2.15g，0.0065mol)在MeOH(50mL，0.79g/mL，1.23mol)中的攪拌混合物用HCl(6M在iPrOH中)(50mL，6M，0.3mol)處理，並且在室溫下16h後將該反應混合物在真空中濃縮以給出灰白色固體。將其與Et2O(200mL)和ACN(30mL)的混合物研磨16h。將該固體藉由過濾收集並乾燥，以提供作為順式/反式混合物(18%/82%)的呈灰白色固體的中間體12(1.7g，產率97.87%)。
中間體12a和中間體12b
Figure 106137541-A0202-12-0040-149
將I-11(23g，0.0694mol)在MeOH(165mL)中的攪拌混合物用HCl(6M在iPrOH中)(165mL，6M，0.986mol)處理，並且在室溫下16h後將該反應混合物在真空中濃縮以給出灰白色固體。將其用水和DCM稀釋並用Na2CO3處理。將OL用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供殘餘物，使用SCF(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，MeOH-iPrOH(50-50)+0.4% iPrNH2)將該殘餘物純化以提供中間體12a和12b。將它們溶解於MeOH(100mL)中，並在0℃下用HCl(6M，iPrOH) (100mL)處理2h。將揮發物在減壓下蒸發，並將所得殘餘物在0℃下在Et2O中攪拌以給出中間體12a(9.25g，43%，Rt=3.54min，[α]20 D=-17.47°(c 0.54，DMF))和中間體12b(8.8g，42%，Rt=3.24min，[α]20 D=+16.5°(c 0.52，DMF))。
中間體13
Figure 106137541-A0202-12-0041-150
在0℃下，向LDA(2M在THF/庚烷/乙苯，42.7mL，2M，85.493mmol)在100ml THF(245mL)中的溶液中滴加中間體3(20g，77.721mmol)在THF(50mL)中的溶液。將該溶液攪拌30min，並且然後在0℃下轉移到N-氟苯磺醯亞胺(30.6g，97.1mmol)在100ml THF中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌15min，並且然後在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物蒸發，添加EtOAc，並且隨後將該反應混合物用水、0.1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物在矽膠(洗提液：DCM-在DCM中的>1% MeOH)上純化。蒸發純級分，以產生中間體13(21.4g，定量的)。
中間體14
Figure 106137541-A0202-12-0041-151
將中間體13(21.4g，77.728mmol)的溶液在室溫下在MeOH(500mL)中攪拌。添加NaOH(486mL，2M，973mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用1N HCl酸化，並將產物用Et2O萃取。將OL用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物在矽膠(洗提液： DCM-在DCM中的>5% MeOH)上純化。將純級分蒸發以產生中間體14(15g，74%)。
中間體15
Figure 106137541-A0202-12-0042-153
將中間體14(15g，57.407mmol)溶解於DCM(1000mL)中。然後添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11.2g，114.8mmol)和Et3N(17.4g，172mmol)。將反應混合物冷卻至0℃。然後添加HATU(24.0g，63.1mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物倒入水性NaHCO3(100mL)中。將OL分離、經MgSO4乾燥，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上(洗提液：DCM-在DCM中的>1% MeOH)進行純化。收集產物級分並將溶劑蒸發以給出所希望的產物15(8.49g，49%)。
中間體16
Figure 106137541-A0202-12-0042-154
將在THF(60mL)中的中間體15(8.49g，27.9mmol)在氮氣下引入燒瓶中並冷卻至-15℃。滴加溴化甲鎂(16.3mL，3M，48.8mmol)，溫度不超過0℃。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後將該反應混合物與20mL AcOH一起倒在冰上。將產物用Et2O萃取，並將OL用5% NaHCO3溶液洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾和蒸發，並在矽膠(洗提液：DCM)上純化。將純級分蒸發以給出中間體16(3.20g，44%)。
中間體17
Figure 106137541-A0202-12-0043-156
在0℃下在N2下，將中間體16(3.2g，0.0123mol)在甲苯(150mL)中攪拌。在0-5℃下添加第三丁醇鉀(1.94g，17.3mmol)，在0-5℃下滴加二氟乙酸乙酯(1.84g，0.0149mol)。將反應混合物在室溫下攪拌2hr。將反應混合物用在水中的10% H2SO4洗滌，並且將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以產生中間體17(4.16g，99%)。
中間體18
Figure 106137541-A0202-12-0043-157
將在DMF(40mL)中的中間體17(4.16g，12.3mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺鹽酸鹽(2.97g，24.7mmol)在80℃下攪拌16h。蒸發該反應混合物，添加DCM，並添加2g(Boc)2O和2mL Et3N。將該混合物攪拌30min、用水洗滌，將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物(4種異構物)在矽膠(洗提液：DCM-在DCM中的>2% MeOH)上純化。將級分蒸發，產生3.55g粗品，將該粗品經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化，以提供間體18(730mg，15%)。
中間體19
Figure 106137541-A0202-12-0044-158
向在MeOH(20mL)中的中間體18(0.73g，1.894mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中)(20mL，6M，120mmol)，並將其在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑以產生中間體19(600mg，99%)。
中間體19和分離成中間體19a和19b的替代程序
Figure 106137541-A0202-12-0044-23
向在DCM(52mL)中的中間體18(4.5g，11.7mmol)添加三氟乙酸(TFA)(6M在iPrOH中)(5.4mL，6M，70mmol)，並將其在室溫下攪拌1h。蒸發溶劑，並且將所得殘餘物溶解於DCM中，並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將OL分離，並且將水層用2 x DCM反萃取。將合併的OL經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將所得殘餘物經由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/NH3(MeOH)，99/1至93/7)進行純化，以給出呈外消旋混合物的中間體19(2.2g，66%產率)。將其藉由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4% iPrNH2)分離成鏡像異構物，以提供中間體19a(955mg，29%，Rt=2.36min)和中間體19b(970mg，29%，Rt=2.99min)。
中間體20
Figure 106137541-A0202-12-0044-159
將8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸、8-(1,1-二甲基乙基)-2-甲酯[1033820-28-8](4.77g，17.71mmol)在MeOH(41.608mL)中在室溫下攪拌。添加NaOH(106mL，1M，106mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將MeOH蒸發。將反應混合物用HCl 1N酸化，並將產物用氯仿萃取。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出中間體20(4.52g，100%)。
中間體21
Figure 106137541-A0202-12-0045-162
將中間體20(4.52g，17.704mmol)溶解於DCM(200mL)中。然後添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.454g，35.407mmol)和Et3N(5.37g，53.1mmol)。將反應混合物冷卻至0℃。然後添加HATU(7.41g，19.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物倒入水性NaHCO3(100mL)中。將OL分離、經MgSO4乾燥，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上(洗提液：DCM-在DCM中的>1% MeOH)進行純化。收集產物級分並蒸發溶劑以給出中間體21(3.03g，57%)。
中間體22
Figure 106137541-A0202-12-0045-163
將在THF(50mL)中的中間體21(3.03g，10.2mmol)在N2下引入燒瓶中並冷卻至-15℃。滴加溴化甲鎂(12.7mL，1.4M，17.8mmol)，溫度不超過0℃。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後將該反應混合物與AcOH(20mL)一起倒倒在冰上。將產物用Et2O萃取，並將OL用5% NaHCO3溶液洗滌。將OL經MgSO4乾燥，過濾和蒸發，並在矽膠(洗提液：DCM)上純化。將純級分蒸發以給出中間體22(2.57g，100%)。
中間體23
Figure 106137541-A0202-12-0046-164
在0℃下在N2下，將中間體22(2.57g，0.0101mol)在甲苯(150mL)中攪拌。在0-5℃下添加第三丁醇鉀(1.59g，14.2mmol)，在0-5℃下滴加二氟乙酸乙酯(1.52g，0.0122mol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物用在水中的10% H2SO4洗滌，並且將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以產生中間體23(3.34g，99%)。
中間體24
Figure 106137541-A0202-12-0046-165
將在DMF(30mL)中的中間體23(3.34g，10.1mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺鹽酸鹽(2.43g，20.2mmol)在80℃下攪拌16h。蒸發反應混合物，添加DCM，並且添加2g(Boc)2O和Et3N(2mL)。將該混合物攪拌30min、用水洗滌，將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物(4種異構物)在矽膠(洗提液：DCM-在DCM中的>2%MeOH在DCM中)上純化。將級分蒸發，產生3.07g粗品，將該粗品經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm I.D.，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，以給出中間體24(1.07g，28%)。
中間體25
Figure 106137541-A0202-12-0046-180
向在MeOH(30mL)中的中間體24(1.07g，2.82mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中30mL，6M，179mmol)中，並將該反應混合 物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將產物從乙醚中結晶。將晶體過濾出並乾燥，以產生呈鹽酸鹽的中間體25(1.12g，112%)。
中間體25的替代程序
步驟1.中間體43
Figure 106137541-A0202-12-0047-167
在0℃下將正丁基鋰(nBuLi，106.5mL，266.3mmol，2.5M在己烷中)添加到二異丙胺(26.95g，266.3mmol)在THF(500mL)中的溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌30min，然後將其冷卻至-78℃，並用在THF(75mL)中的N-Boc-去甲托品酮(nortropinone)(50g，221.9mmol)處理。將所得混合物在-78℃下攪拌90min，然後添加氰基甲酸甲酯(22.9mL，288.5mmol)。允許反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用飽和的水性NH4Cl溶液淬滅，然後將其用EtOAc稀釋。分離有機層，然後用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：100% DCM至在DCM中的1% MeOH)進行純化，以提供中間體43(60.25g，95.8%)。
步驟2.中間體44
Figure 106137541-A0202-12-0047-168
將硼氫化鈉(16.02g，423.5mmol)添加到中間體43(60g，211.8mmol)在甲醇(700mL)中的冷(冰浴)溶液中，並且允許該反應混合物攪拌5h。將完成的反應用飽和的水性NH4Cl溶液淬滅，然後將溶劑在減壓下蒸乾。將所得殘餘物溶解於水中，並且用3 x DCM萃取。將合併的 有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供中間體44(59g，97.6%)，使其照原樣用於下一步驟。
步驟3.中間體45
Figure 106137541-A0202-12-0048-169
向中間體44(59g，206.8mmol)、三乙胺(115mL，827.1mmol)和4-(二甲基胺基)吡啶(2.52g，20.7mmol)在DCM(800mL)中的溶液中非常緩慢地(注意！放熱)滴加三氟乙酸酐(57.5mL，413.5mmol)，同時保持溫度低於60℃。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後將其在冰浴中冷卻並用水淬滅。使用飽和的水性NaHCO3溶液將所得溶液的pH調節至8-8.5，並允許在室溫下攪拌1小時。然後將該水溶液用3 x DCM萃取，然後將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：100% DCM至在DCM中的2% MeOH)進行純化，以提供中間體45(33.7g，61%)。
步驟4.中間體46
Figure 106137541-A0202-12-0048-170
在氮氣氛下，向含有中間體45(2.44g，9.13mmol)和Pd/C(10%)(0.971g，0.913mmol)的燒瓶中添加MeOH(59mL)。將其抽空並用氫氣回填，並且在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物經Celite®墊過濾，然後在真空中除去溶劑。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：100% DCM至在DCM中的2% MeOH)進行純化，以提供中間體46(2g，81%)。
步驟5.中間體47
Figure 106137541-A0202-12-0049-171
在-78℃至-60℃下，在氮氣氛下，將LDA(54.3mL，108.7mmol，2M在環己烷/乙苯/THF)滴加到中間體46(24.4g，90.6mmol)在無水THF(363mL)中的溶液中。添加後，將該反應混合物升溫至-30℃並攪拌10min，然後冷卻回-78℃。將7-氯-5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶([1340394-63-9]，18.5g，90.6mmol)溶解於最少量的THF中，並用注射器滴加。將該反應混合物在-60℃下攪拌1h，然後將溫度升至室溫，並且用飽和的水性NH4Cl溶液淬滅反應。在真空中蒸發揮發物，並將所得殘餘物在EtOAc和水之間分配。分離各層，然後將水層用2xEtOAc萃取。將合併的OL用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物從二乙醚中結晶，以提供中間體47(23.8g，60%)。蒸發濾液，並且將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：100% DCM至在DCM中的2% MeOH)進行純化，以提供中間體47(2g，5%)，然後從二乙醚進行重結晶。
步驟6.中間體25、中間體25a和中間體25b
Figure 106137541-A0202-12-0049-24
將中間體47(25.8g，58.9mmol)在濃縮的HCl溶液(266mL，3.19mol，37%在H2O中)中在150℃下攪拌過夜。在真空中蒸發揮發物，並將所得殘餘物與甲苯共蒸發兩次。將產物用飽和的水性NaHCO3溶液處理直至鹼性pH。將水層用DCM萃取，然後將有機層經MgSO4乾燥，過濾並在減 壓下蒸發。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：100% DCM至在DCM中的8% MeOH/NH3)進行純化，以提供呈外消旋混合物的中間體25(13g，79%)。將該物質經由製備型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進行純化。將1S,4S,5S-鏡像異構物轉化為其HCl鹽並從CH3CN重結晶，以提供中間體25a(5.58g，30%，Rt=2.91min，[α]20 D=-66.6°(c=0.48，DMF))。
中間體26
Figure 106137541-A0202-12-0050-173
將1-第三丁基3-甲基4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯[161491-25-4](15g，38.53mmol，根據Angew.Chem.Int.Ed. 2015,54,12942-12946製備)、N-丁基硼酸[4426-47-5](5.89g，57.8mmol)、Pd(PPh3)4[14221-01-3](1.78g，1.54mmol)和Na2CO3[497-19-8](8.167g，77.052mmol)在1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0050-266
烷[123-91-1](300mL)中的混合物攪拌並在90℃下加熱過夜。在真空中蒸發揮發物，並將所得殘餘物用水性1N HCl溶液處理。將水層用DCM萃取，然後將該合併的OL經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將所得殘餘物經由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM-MeOH(9：1，v/v)/DCM，0/100至30/70)進行純化。這提供了3.65g的1-第三丁基-5-甲基-4-丁基-3,6-二氫-2H-吡啶-1,5-二甲酸酯，將其溶解於甲醇和水性1N NaOH溶液(1：1，v/v，200mL)的混合物中，並在室溫下攪拌過夜。將揮發物在減壓下蒸發，並且將所得殘餘物置於冰中，並用水性1N HCl溶液酸化。將水層用氯仿萃取，然後將該合併的OL經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發。將所得殘餘物經由快速柱層析法在矽 膠上使用洗提液(梯度：在DCM中的1% MeOH至在DCM中的2% MeOH)進行純化，以提供中間體26(1.69g，15.5%產率)。
中間體27
Figure 106137541-A0202-12-0051-174
將中間體26(1.47g，5.188mmol)添加到Pd/C(10%)(668mg，0.63mmol)在MeOH[67-56-1](134mL)中的懸浮液中。然後將該混合物置於H2氣氛下並攪拌36h。在此之後，將催化劑經Celite墊過濾，並將溶劑在減壓下蒸發，以提供中間體27(1.45g，98%)。
中間體28
Figure 106137541-A0202-12-0051-179
藉由遵循與所報導的用於合成中間體8的程序相似的程序，從中間體27起始合成中間體28，獲得中間體28(200mg)。
中間體29、29a和29b
Figure 106137541-A0202-12-0051-26
將NaH(60%分散於礦物油中，1.5g，39.05mmol)添加到第三丁基3-[5-(二氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸酯(其類似於中間體8和11的條件下，從在DMF(500mL)中的3-吡啶甲酸(11.5g，32.54mmol)起始，在室溫和N2流下製備)的溶液中。將該反應混合物在室 溫下攪拌30min，然後滴加甲基碘(5.54g，39.05mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌過夜。添加水並且將該產物用EtOAc進行萃取。將OL用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將所得殘餘物經由製備型HPLC(固定相：Uptisphere® C18 ODB-10μm，200g，5cm I.D.，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，以給出呈外消旋混合物的中間體29(4.32g，36%)。將其藉由製備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH+0.2% iPrNH2)分離成鏡像異構物，以提供中間體29a(2g，17%)和29b(2g，17%)。
中間體30a
Figure 106137541-A0202-12-0052-177
向在MeOH(20mL)中的中間體29a(500mg，1.36mmol)中添加HCl(6M在iPrOH中20mL，6M，120mmol)中，並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑以給出呈鹽酸鹽的中間體30a(400mg，97%)。
中間體30b
Figure 106137541-A0202-12-0052-178
以與針對中間體30a所述的相同的方式從29b(400mg，97%)起始獲得中間體30b。
中間體29的替代程序
步驟1.中間體31
Figure 106137541-A0202-12-0053-182
在室溫下將K2CO3(33.15g，0.24mol)添加到1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸[130250-54-3](50.0g，0.22mol)在DMF(600mL)中的攪拌溶液中。30分鐘後添加甲基碘(34.05g，0.24mol)，並將該反應混合物在室溫下再攪拌2.5h。在真空中蒸發揮發物，並將所得殘餘物置於水中並用DIPE萃取。將合併的OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以提供54.75g中間體31，將其照原樣用於下一步驟。
步驟2.中間體32
Figure 106137541-A0202-12-0053-184
在-78℃和N2氣氛下，將LiHMDS(450mL，0.45mol，1M)滴加到中間體31(54.75g，0.22mmol)在THF(1L)中的溶液中。將該溶液在-78℃下攪拌1小時，並且然後在該溫度下滴加甲基碘(63.9g，0.45mmol)。添加完後，允許該反應混合物升溫至室溫。然後將該反應混合物用飽和的水性NH4Cl溶液進行處理。將水層用Et2O萃取。將合併的OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將所得殘餘物藉由快速柱層析法使用EtOAc在庚烷中的20%溶液作為洗提液純化，以提供中間體32(55.5g，96%產率)。
中間體29
Figure 106137541-A0202-12-0053-185
藉由遵循與所報導的用於合成中間體8的程序相似的程序，從中間體32起始獲得中間體29(36.7g，43.5%產率)。
中間體33
Figure 106137541-A0202-12-0054-186
在0℃下、在N2流下將NaH(60%分散於礦物油中，0.97g，24.2mmol)添加到在250mL四頸RBF中的在無水THF(3 5mL)中的中間體6(5g，20.7mmol)中。10分鐘後，滴加二硫化碳(1.46mL，24.1mmol)，並且然後滴加甲基碘(2.71mL，43.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。添加水並且將該產物用EtOAc進行萃取。將OL用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生中間體33(8.2g，92%)，將其照原樣用於下一步驟。
中間體34
Figure 106137541-A0202-12-0054-187
將中間體33(1g，2.89mmol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺鹽酸鹽(0.35g，2.89mmol)在熔融反應中在150℃下攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至室溫並溶解於DCM中。將OL用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物在矽膠上(洗提液：DCM/MeOH，100/0至98/2)進行純化，產生中間體34(200mg，26%)。
中間體35
Figure 106137541-A0202-12-0055-188
向在DCM(3.3mL)中的中間體34(200mg，0.76mmol)添加(Boc)2O(199mg，0.91mmol)、Et3N(127uL，0.91mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，然後將殘餘物置於DCM中，用水(3x)洗滌，然後用鹽水洗滌。將OL分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發以給出中間體35(199mg，72%)，將其不經進一步純化而用於下一反應步驟。
中間體36
Figure 106137541-A0202-12-0055-189
向在CCl3(12mL)中的中間體35(347mg，0.95mmol)中添加mCPBA(659mg，3.82mmol)，並將該反應混合物回流2小時。將該反應混合物用CHCl3稀釋、用NaOH 1N洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生中間體36(301mg，79%)，將其照原樣用於下一步驟。
中間體37
Figure 106137541-A0202-12-0055-190
將中間體36(799mg，2.02mmol)和氰化鈉(202mg，4.04mmol)在室溫下在DMSO(5mL)中攪拌30分鐘。將該反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將OL用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，以給出中間體37(550mg，80%)，將其照原樣用於下一步驟。
中間體38
Figure 106137541-A0202-12-0056-191
向在DCM(3.0mL)中的中間體37(520mg，1.52mmol)添加TFA(6mL)，並將該反應混合物在0℃下攪拌1小時。將該反應混合物倒入飽和Na2CO3溶液中，然後將該OL用飽和Na2CO3、鹽水再次洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出中間體38(273mg，73%)。
中間體39
Figure 106137541-A0202-12-0056-192
將中間體6(50g，0.22)添加到N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(110mL)中，並將該混合物回流4天。將該反應混合物蒸發，並且添加另外的N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，並將該混合物另外回流4小時。蒸發溶劑，並將產物在矽膠(洗提液：在DCM中的1% MeOH，2%)上純化。蒸發純級分，產生中間體39(60g，97%)。
中間體40
Figure 106137541-A0202-12-0056-194
將中間體39(60g，0.21mol)和1H-1,2,4-三唑-5-胺鹽酸鹽(22.3g，0.27mol)在乙酸(53mL)中的溶液在回流下攪拌1小時。添加水並用乙醚萃取產物。將OL用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，產生中間體40(62g，96%)。
中間體41
Figure 106137541-A0202-12-0057-196
將中間體40(500mg，1.65mmol)在DMF(50mL)中在室溫下在N2流下攪拌。添加NaH(60%分散於礦物油中，72mg，1.8mmol)，並且將該混合物攪拌30min。添加甲基碘(2.57mg，1.8mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應用水淬滅並蒸發。添加水並且將該產物用EtOAc進行萃取。將OL用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將其藉由製備型HPLC(RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液於，MeOH)進行純化，產生中間體41(250mg，48%)。
中間體42
Figure 106137541-A0202-12-0057-197
將中間體41(200mg，0.85mmol)在MeOH(20mL)中攪拌，並添加在i-PrOH(23mL)中的6N HCl。將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物蒸發，產生中間體42(250mg，100%)。
中間體48
Figure 106137541-A0202-12-0057-198
步驟1.中間體49
Figure 106137541-A0202-12-0057-199
在0℃和N2氣氛下，將NaH(1.37g，34.4mmol，60%分散於礦物油中)添加到甲基2-羥基-6-異菸鹼酸酯(2.3g，13.76mmol)在ACN(150mL)中的漿液中。允許該反應混合物達到室溫並攪拌45min。然後將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(3.16g，17.76mmol)滴加到該反應混合物中，將其進一步在室溫下攪拌15小時。在此之後，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，並將所得混合物用DCM(100mL x 3)萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析法使用洗提液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至50/50)進行純化，以提供中間體49(2.21g，73.9%)。
步驟2.中間體48
向中間體49(2.11g，9.72mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中添加NaOH的水溶液(15mL，15mmol，1M)。將所得混合物攪拌1h，然後用HCl的水溶液(15mL，15mmol，1N)處理。形成白色沈澱並將其過濾，用冷水洗滌，然後在真空烘箱中乾燥過夜以給出中間體48(1.75g，88.6%)。
中間體50
Figure 106137541-A0202-12-0058-200
步驟1.中間體51
Figure 106137541-A0202-12-0058-201
將濃縮的H2SO4(0.791mL，4.85mmol，1.84g/mL)添加到2,6-二氯-3-氟-異菸鹼酸([149468-00-8]，5.5g，26.19mmol)在MeOH(99mL)中的溶液中，並且將所得混合物加熱至85℃持續12h。在此之後，添 加更多的H2SO4(0.791mL，14.846mmol，1.84g/mL)，並將該反應混合物在90℃下攪拌24h。將該反應物冷卻至室溫，蒸發溶劑，並向所得殘餘物中添加冰。形成沈澱並將其過濾，用冰冷的水洗滌，並在真空烘箱中乾燥2d，以提供呈米色固體的中間體51(4.35g，19.4mmol)。
步驟2.中間體52a和52b
Figure 106137541-A0202-12-0059-28
將中間體51(3.95g，17.6mmol)和三甲基環硼氧烷(1.66mL，5.82mmol，3.5M於THF中)在無水1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0059-267
烷(128mL)中的溶液脫氣15分鐘。順序添加乙酸鈀(II)(198mg，0.88mmol)、三環苯基膦(494mg，1.76mmol)和磷酸三鉀(11.23g，53.0mmol)，並且將所得混合物脫氣，然後攪拌並在壓力管中在110℃下加熱18h。將該反應混合物冷卻至室溫，並在真空中蒸發溶劑。將所得殘餘物分配在水與EtOAc之間。分離所得兩相混合物，並且將水層用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並將溶劑在真空中蒸發。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至90/10)進行純化，以提供中間體52a(980mg，27%)及其區域異構物52b(460mg，12.8%)。
步驟3.中間體50
將LiOH(277mg，11.5mmol)在水(10mL)中的溶液添加到中間體52a(785mg，3.85mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1.5h，然後在真空中蒸發揮發物。藉由用水性HCl(1M)溶液處理，將所得水性殘餘物的pH達到約2。形成白色沈澱，並將其過濾，用冰冷的水洗滌，並在真空烘箱中乾燥2d，以給出呈白色固體的中間體50(491mg，67%)。
中間體53
Figure 106137541-A0202-12-0060-292
步驟1.中間體54
Figure 106137541-A0202-12-0060-202
一次性添加甲基三氧化錸(VII)(0.443g，1.78mmol)至甲基5-氟-2-甲氧基異菸鹼酸酯(4g，21.6mmol)在DCM(71mL)中的冷(0℃)的溶液中，隨後滴加過氧化氫(64.3mL，0.735mol，35%在水中)。使反應混合物升溫至室溫，並且然後加熱至35℃。24h後，添加更多的甲基三氧化錸(VII)(0.2g，0.80mmol)，並將該反應混合物在35℃下攪拌2d。將甲基三氧化釕(VII)(0.2g，0.802mmol)和過氧化氫(30mL，0.343mol，35%於水中)的部分在8h內添加3次，並將該反應混合物在27℃下攪拌16h。將反應混合物在冰浴中冷卻，然後藉由分部分地添加二氧化錳淬滅(注意！強烈的氣體逸出和放熱)，直到氣體逸出停止，給出黑色混合物。將其與由從1g甲基5-氟-2-甲氧基異菸鹼酸酯起始的反應產生的另一反應混合物批次組合。將該合併的反應混合物通過Celite®塞過濾，將其用DCM洗滌。分離兩相濾液，並且將水相用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將所得殘餘物(4.9g)經由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至0/100)進行純化，以給出中間體54(585mg)。
步驟2.中間體55
Figure 106137541-A0202-12-0061-203
將中間體XX(585mg，2.91mmol)在磷醯氯(4.1mL，43.6mmol)中的懸浮液在油浴中攪拌並升溫至105℃。1.5h後，在真空中除去溶劑。將冰(10mL)添加到所得殘餘物中，並用DCM(3 x 20mL)萃取該水性混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在真空中蒸發。將所得殘餘物(580mg)藉由柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：庚烷/DCM，100/0至50/50)進行純化，以提供中間體55(522mg，72.7%)。
步驟3.中間體53
將LiOH(152mg，6.35mmol)在水(5.7mL)中的溶液添加到中間體55(522mg，2.12mmol)在THF(5.7mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1.5h，然後在真空中蒸發揮發物。藉由用水性HCl(1M)溶液處理，將所得水性殘餘物的pH達到約3。形成白色沈澱，並將其過濾，用冰冷的水洗滌，並在真空烘箱中乾燥以給出呈白色固體的中間體53(172mg，39%)。將濾液在減壓下蒸乾以給出化合物53的鋰鹽(366mg)。
最終化合物的B-合成
化合物1a和化合物1b
Figure 106137541-A0202-12-0061-204
用DIPEA(0.69mL，0.75g/mL，0.004mol)和HBTU(0.38g，0.001mol)處理I-12(0.27g，0.001mol)和2,6-二甲基異菸鹼酸(0.16g， 0.001mol)在DCM(10mL)中的混合物。繼續攪拌16h。將該反應混合物用水(5mL)稀釋，用1M HCl酸化至PH約3，並且分離各層，並將OL用1M NaOH洗滌直到pH約9，用水洗滌，然後經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以給出油(0.8g)。經由製備型HPLC(固定相：RP Xbridge® Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，產生兩個級分。使用製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH與0.4% iPrNH2)進行純化，產生4個級分，其中的兩個提供化合物1b(64mg，18%)和1a(70mg，19%)。
化合物2a至3b從指示的起始材料以與化合物1a至1b類似的方式來製備：
Figure 106137541-A0202-12-0062-29
化合物4
Figure 106137541-A0202-12-0062-205
將2-甲基-6-(三氟甲基)異菸鹼酸(101mg，0.493mmol)在DCM(20mL)中攪拌。添加DIPEA(0.34mL，0.75g/mL，1.97mmol)和 HBTU(206mg，0.542mmol)，在室溫下繼續攪拌20min。添加I-13a(150mg，0.493mmol)，並在室溫下繼續攪拌過夜。將該反應混合物用水淬滅，攪拌20min，然後分離OL。將水層用2x DCM反萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後分離並經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將該物質藉由用於DCM中的0-5% MeOH洗提的矽膠快速層析法純化，以提供粗化合物4(120mg，產率52.931%)。經由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm I.D.，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，在與MeOH共蒸發並在真空烘箱中乾燥過夜之後，產生化合物4(74mg，36%)。
以與化合物6相似的方式，使用鏡像物純中間體I-13a製備化合物5至23。
Figure 106137541-A0202-12-0063-30
Figure 106137541-A0202-12-0064-31
Figure 106137541-A0202-12-0065-32
化合物24a和化合物24b
Figure 106137541-A0202-12-0065-206
向2-環丙基-6-甲基-吡啶-4-甲酸(0.16g，0.00075mol)在DCM(20mL，1.33g/mL，0.31mol)中的攪拌混合物中添加HBTU(0.28g，0.00075mol)和DIPEA(0.54mL，0.75g/mL，0.0031mol)。將混合物攪拌30min後，一次性添加I-19(0.2g，0.00062mol)。將該反應混合物攪拌1h，然後添加1M NaOH(5mL)，分離各層，並將OL用水(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供油。藉由快速層析法使用以0-5% MeOH在DCM中的梯度洗提的24g Redisep® Flash柱純化，以提供油，將其從DIPE(10mL)中結晶以提供白色固體(0.23g，產率83.2%)。經 由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel AD 30 x 250mm，流動相：CO2，iPrOH與0.2% iPrNH2)進行純化，以提供兩個級分。將兩個級分轉移到管中並在真空烘箱中乾燥(45℃，16h)，並且這提供了無定形固體Co.No.24a(0.11g，產率39.7%)和Co.No.24b(0.11g，產率38.3%)。
化合物25a和25b
Figure 106137541-A0202-12-0066-207
將苯并噻唑-6-甲酸(142mg，0.792mmol)在DCM(15mL)中攪拌，添加DIPEA(0.82mL，4.8mmol)和HBTU(300mg，0.792mmol)。在室溫下繼續攪拌0.5h。向該溶液中添加中間體25(250mg，0.792mmol)，並在室溫下繼續攪拌2h。添加NaOH溶液(1N，1mL)並攪拌5min。將產物在extrelute過濾器上過濾，並將濾液蒸發。將產物在矽膠(洗提液：DCM-在DCM中的>4% MeOH)上純化。將純級分蒸發以給出化合物25a和25b的混合物(340mg)。將其經由製備型SFC(固定相：Chiralpak® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進行純化，以給出從Et2O結晶的兩種產物，以及提供Co.No.25a(121mg，35%)和Co.No.25b(128mg，37%)。
化合物26a和26b
Figure 106137541-A0202-12-0067-208
將2,6-二甲基異菸鹼酸(154.845mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中攪拌。添加DIPEA(0.53mL，3.1mmol)和HBTU(427mg，1.1mmol)，在室溫下繼續攪拌0.5小時。將中間體38(273mg，1.1mmol)溶解於DCM(5mL)中，並且將該混合物添加到該溶液中，並在室溫下繼續攪拌3.5小時。將該反應混合物用水淬滅，然後分離這兩層，並將該WL用DCM反萃取。將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物經矽膠(洗提液：DCM/MeOH，100/0至97/3至94/6)進行純化，提供呈混合物的兩對非鏡像物。經由製備型SFC(固定相：Chiralcel® Diacel OD 20 x 250mm，流動相：CO2，EtOH+0.4 iPrNH2)進行純化，這提供了兩個反式鏡像異構物。經由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 ODB-5μm，30 x 250mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化，以給出化合物26a(26mg，產率6.761%)和26b(20mg，產量5.201%)。
化合物321
Figure 106137541-A0202-12-0067-209
在DCM(71.4mL)中的中間體9b(2HCl，1.2g，3.527mmol)、2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶甲酸(660mg，3.527mmol)、EDCI(1.352g， 7.053mmol)和DIPEA(1.823g，14.107mmol)在室溫下攪拌4h。將該反應混合物用NaOH 1N洗滌，將OL經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。將產物在矽膠上純化(洗提液：MeOH/DCM，0/100至3/97)。將純級分蒸發並從DIPE中結晶。將晶體過濾出並乾燥以給出化合物321(920mg，60%)。
化合物333
Figure 106137541-A0202-12-0068-210
向中間體25a(100mg，0.317mmol)在無水ACN(5mL)中的攪拌溶液中添加3,5-二氯苯甲酸(72.593mg，0.38mmol)。添加TEA(0.22mL，1.58mmol)，隨後添加1-丙基膦酸酐([68957-94-8]，0.28mL，0.48mmol)，並將混合物在室溫下攪拌3h，給出在棕色溶液中的白色沈澱。在真空中除去溶劑，並且將粗品在DCM(10mL)和飽和的水性NaHCO3溶液(10mL)之間分配。將OL用飽和的水性Na2CO3溶液(1 x 15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，並與甲苯(1 x 20mL)共蒸發，給出在棕色溶液中的白色沈澱，將該白色沈澱乾燥過夜以給出棕色和白色的晶體。從Et2O重結晶產生白色晶體，將其在40℃真空烘箱中乾燥過夜，給出呈灰白色晶體的化合物333(88mg，61%)。
下表1列出了藉由類似於上述實例製備的另外的化合物。在沒有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離鹼獲得。「Co.No.」意指化合物編號。用於合成化合物的試劑係可商購的或可以藉由熟習該項技術者已知的程序製備。在試劑欄中指示出了藉由類似於化合物321製備的化合物(N.B.EDCI偶聯)；藉由類似於化合物333製備的化合物(N.B.膦酸酐)。
[表1]
Figure 106137541-A0202-12-0069-33
Figure 106137541-A0202-12-0070-34
Figure 106137541-A0202-12-0071-35
Figure 106137541-A0202-12-0072-36
Figure 106137541-A0202-12-0073-37
Figure 106137541-A0202-12-0074-38
Figure 106137541-A0202-12-0075-39
Figure 106137541-A0202-12-0076-40
Figure 106137541-A0202-12-0077-41
Figure 106137541-A0202-12-0078-42
Figure 106137541-A0202-12-0079-43
Figure 106137541-A0202-12-0080-44
Figure 106137541-A0202-12-0081-45
Figure 106137541-A0202-12-0082-46
Figure 106137541-A0202-12-0083-47
Figure 106137541-A0202-12-0084-48
Figure 106137541-A0202-12-0085-49
Figure 106137541-A0202-12-0086-50
Figure 106137541-A0202-12-0087-51
Figure 106137541-A0202-12-0088-52
Figure 106137541-A0202-12-0089-53
Figure 106137541-A0202-12-0090-54
Figure 106137541-A0202-12-0091-55
Figure 106137541-A0202-12-0092-56
Figure 106137541-A0202-12-0093-58
Figure 106137541-A0202-12-0094-59
Figure 106137541-A0202-12-0095-60
Figure 106137541-A0202-12-0096-61
Figure 106137541-A0202-12-0097-62
Figure 106137541-A0202-12-0098-63
Figure 106137541-A0202-12-0099-64
Figure 106137541-A0202-12-0100-65
Figure 106137541-A0202-12-0101-66
Figure 106137541-A0202-12-0102-67
Figure 106137541-A0202-12-0103-68
Figure 106137541-A0202-12-0104-69
Figure 106137541-A0202-12-0105-70
Figure 106137541-A0202-12-0106-71
Figure 106137541-A0202-12-0107-72
Figure 106137541-A0202-12-0108-73
Figure 106137541-A0202-12-0109-74
Figure 106137541-A0202-12-0110-75
Figure 106137541-A0202-12-0111-76
Figure 106137541-A0202-12-0112-77
Figure 106137541-A0202-12-0113-78
Figure 106137541-A0202-12-0114-79
Figure 106137541-A0202-12-0115-80
Figure 106137541-A0202-12-0116-81
Figure 106137541-A0202-12-0117-82
藉由其他途徑的最終化合物的轉化與合成
化合物386和化合物387
Figure 106137541-A0202-12-0117-211
步驟1.化合物388和化合物389
Figure 106137541-A0202-12-0117-212
將NaOMe(10.5mL，56.7mmol，30%於MeOH中)添加到化合物71(654mg，1.42mmol)在MeOH(13mL)中的溶液中，並將所得混合物在0℃下攪拌1h。將該反應混合物用飽和的水性NH4Cl溶液猝滅。在真空下除去揮發物，並將剩餘的水性殘餘物用DCM分配。將水層用DCM(2 x 10mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4，過濾並在真空中蒸發，以提供呈白色泡沫的化合物388和389的混合物(656mg)，將其照原樣用於下一步驟。
步驟2.化合物386和化合物387
將來自前一步驟的混合物溶解於1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0118-268
烷(10mL)中，並將所得溶液置於微波管中並脫氣5分鐘。然後添加K2CO3(668mg，4.83mmol)，隨後添加三甲基環硼氧烷(0.789mL，2.76mmol，3.5M於THF中)和Pd(PPh3)4(159.5mg，0.14mmol)。然後將該反應混合物在微波輻射下在100℃下加熱2.5h。添加更多的三甲基環硼氧烷(0.394mL，1.38mmol，3.5M於THF中)，並且將該反應混合物在微波輻射下在100℃下再加熱1小時。在真空中蒸發溶劑，並且將所得殘餘物溶解於DCM/水(40mL)的1：1混合物中。分離兩相混合物，並且將水相用DCM(2 x 10mL)萃取。將合併的機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將所得殘餘物(843mg)經由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97/3)進行純化。收集與標題化合物相應的級分。將一個級分從DIPE中重結晶，以提供化合物282/387(146mg，24%)。將第二級分藉由製備型HPLC使用固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，和流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN進行純化，以提供呈白色固體的化合物386(82mg，13.8%)。
化合物390和化合物391
Figure 106137541-A0202-12-0118-213
將壓力管用化合物271(150mg，0.37mmol)、環丙基硼酸(127.2mg，1.48mmol)和甲苯(3.0mL)填充，並將其脫氣15min，然後連續添加乙酸鈀(II)(4.1mg，0.0185mmol)、三環己基膦(10.4mg，0.037mmol)、蒸餾水(0.734mL，40.65mmol)和磷酸三鉀(235.7mg，1.11mmol)。 將管加帽，並將隨後的反應混合物置於100℃的油浴中並攪拌16h。將所得溶液冷卻至室溫，並且通過Celite®墊過濾，將其用甲苯和EtOAc洗滌。將濾液在減壓下蒸乾。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，並且用水和鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。用庚烷研磨後，將所得殘餘物(155mg)藉由製備型HPLC使用固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，和流動相：在水中的0.5% NH4Ac溶液+10% CH3CN，MeOH進行純化，以提供化合物390(18mg，11.7%)和化合物391(66mg，43.4%)。
化合物392
Figure 106137541-A0202-12-0119-214
步驟1.化合物393
Figure 106137541-A0202-12-0119-216
將氟化銫(577mg，3.8mmol)添加到化合物71(436mg，0.95mmol)在DMF(7.35mL)中的溶液中，並且將所得混合物攪拌並脫氣15分鐘。添加環丙醇(0.072mL，1.14mmol)，並將反應混合物在微波輻射下在110℃下加熱2h。在真空中除去溶劑，然後將所得殘餘物溶解於DCM/水的1：1混合物(20mL)中。分離所得兩相混合物，然後將水層用DCM(2 x 10mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)進行純化，以提供呈不純物質的化合物393(308mg)，將其照原樣用於下一步驟。
步驟2.化合物392將化合物393(308mg，0.64mmol)在1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0120-269
烷(4.6mL)中的溶液脫氣15分鐘，然後順序添加K2CO3(310mg，2.24mmol)、三甲基環硼氧烷(0.550mL，1.92mmol，3.5M於THF中)和Pd(PPh3)4(74.015mg，0.064mmol)，並且將所得混合物在壓力管中在100℃下加熱2.5h。在真空中除去溶劑，並且將所得殘餘物分配在DCM(10mL)和水(10mL)之間。分離所得兩相混合物，並且將水層用DCM(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物(340mg)經由製備型HPLC使用固定相：RP Vydac® Denali® C18-10μm，200g，5cm I.D.，和流動相：MeOH進行純化，以給出從DIPE重結晶的呈白色晶體的化合物392(55mg，18.6%)。
化合物394
Figure 106137541-A0202-12-0120-220
步驟1.化合物395
Figure 106137541-A0202-12-0120-221
將EDCI(993mg，5.2mmol)和6-氯-3-氟-2-甲基-異菸鹼酸(中間體50，492mg，2.6mmol)連續添加到中間體9-b(750mg，2.47mmol)在DCM(20mL)中的攪拌溶液中。然後將DIPEA(1.78mL，10.4mmol)添加到該混合物中，並將所得黃色溶液在室溫下攪拌5h。將該反應混合物用NaOH的水溶液(20mL，1M)淬滅。將水層用DCM(3 x 10mL)萃取並且將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物 (1.5g)藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)進行純化，以提供呈白色泡沫的化合物395(720mg，62%)。
步驟2.中間體56
Figure 106137541-A0202-12-0121-223
在氮氣氛下，向化合物395(200mg，0.46mmol)在丙腈(0.8mL)的溶液中添加碘代三甲基矽烷(0.065mL，0.46mmol)。然後添加碘化鈉(205mg，1.37mmol)，並且將所得溶液加熱至80℃。5h後，LCMS分析顯示只有15%的轉化率，因此添加另一部分碘代三甲基矽烷(0.065mL，0.456mmol)，並將該反應混合物在80℃下攪拌22h。在此之後，添加另一部分碘代三甲基矽烷(0.065mL，0.456mmol)和碘化鈉(205mg，1.37mmol)，並且將該反應混合物攪拌12h。在真空中除去溶劑，然後將所得殘餘物分配在水和DCM之間。分離所得兩相混合物，並且將水層用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中除去溶劑。將所得殘餘物(1.5g)藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97.5/2.5)進行純化，以給出呈不純物質的中間體56(162mg)，將其照原樣用於下一步驟。
步驟3.化合物394將甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(0.192mL，1.51mmol)添加到在壓力管中在無水DMF(0.958mL)中的中間體56(160mg，0.3mmol)和碘化銅(75mg，0.39mmol)的混合物中。將所得混合物在油浴中加熱至80℃，持續2h。將該反應混合物冷卻至室溫，然後用飽和的水性NH4Cl溶液猝滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中除去溶劑。將所得殘餘物 經由快速柱層析法使用洗提液(梯度：庚烷/EtOAc，100/0至60/40)進行純化，以提供化合物394(17.5mg，12%)。
化合物396
Figure 106137541-A0202-12-0122-224
步驟1.化合物397
Figure 106137541-A0202-12-0122-225
將EDCI(934mg，4.87mmol)和2-氯-3-氟-6-甲基-異菸鹼酸(485mg，2.56mmol)添加到中間體9-b(740.1mg，2.44mmol)在DCM(18.5mL)中的攪拌溶液中。添加DIPEA(1.68mL，9.74mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用NaOH的水溶液(30mL，1M)淬滅。將水層用DCM(3 x 15mL)萃取並且將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物(1.5g)藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至99/1)進行純化，以提供呈白色粉末的化合物397(854mg，80%)。
步驟2.中間體57
Figure 106137541-A0202-12-0122-226
在氮氣氛下，向化合物397(400mg，0.91mmol)在丙腈(1.6mL)的溶液中添加碘代三甲基矽烷(0.26mL，1.82mmol)。然後添加碘化鈉(410mg，2.73mmol)，並且將所得溶液加熱至80℃，持續1.5h。在 真空中除去溶劑，然後將所得殘餘物分配在水和EtOAc之間。分離所得兩相混合物，並且將水層用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物藉由矽膠快速柱層析法使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至97.5/2.5)進行純化，以給出呈不純物質的中間體57(197mg)，將其照原樣用於下一步驟。
步驟3.將化合物396碘化銅(92mg，0.48mmol)添加到中間體57(197mg，0.37mmol)在無水DMF(1.18mL)中的溶液中，並且將所得混合物用氮氣脫氣10分鐘。然後添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(0.236mL，1.86mmol)，並且將反應混合物攪拌並在80℃下加熱2h，此後將其冷卻至室溫過夜。將該反應混合物用飽和的水性NH4Cl溶液猝滅。將所得混合物用EtOAc(6 x 20mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中除去溶劑。將所得殘餘物(550mg)經由製備型HPLC使用的固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，和流動相：CH3CN)進行純化，以提供化合物396(7.4mg，4%)。
化合物398
Figure 106137541-A0202-12-0123-227
步驟1.化合物399
Figure 106137541-A0202-12-0123-229
將EDCI(320.5mg，1.67mmol)，隨後係DIPEA(0.57mL，3.34mmol)添加到中間體9-b(242mg，0.8mmol)和2-氯-3-氟-6-甲氧基- 異菸鹼酸(中間體53，172mg，0.84mmol)在DCM(6.35mL)中的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另一部分EDCI(80mg，0.417mmol)和DIPEA(0.1mL，0.75g/mL，0.58mmol)，並且將該反應混合物攪拌12h，然後用NaOH的水溶液(20mL，1M)淬滅。將水層用DCM(3 x 20mL)萃取並且將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物(600mg)藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至98.5/1.5)進行純化，以提供呈白色泡沫的化合物399(136mg，80%)。
步驟2.化合物398
將化合物399(136mg，0.299mmol)在1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0124-270
烷(2.17mL)中的溶液在壓力管中脫氣15分鐘。順序添加K2CO3(144.6mg，1.05mmol)、三甲基環硼氧烷(0.256mL，0.897mmol，3.5M於THF中)和Pd(PPh3)4(34.5mg，0.03mmol)，並且將所得混合物在100℃下加熱2h。在真空中除去溶劑，並且將所得殘餘物分配在DCM和水之間。分離所得兩相混合物，並且將水層用DCM(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物(220mg)藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至96/4)進行純化，以提供化合物398(88mg，68%)。
化合物400
Figure 106137541-A0202-12-0124-230
步驟1.化合物401
Figure 106137541-A0202-12-0125-231
將DIPEA(0.65mL，3.77mmol)和HBTU(300mg，0.79mmol)添加到6-氯-3-氟-2-甲基異菸鹼酸(中間體50，150mg，0.79mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。然後添加中間體25-a(238mg，0.75mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌約1.5h。將該反應混合物用NaOH的水溶液(1mL，1M)淬滅，並且然後通過Extrelute®過濾器過濾。將溶劑在減壓下去除。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至98/2)進行純化，以提供呈無色油的化合物401(320.5mg，83%)。
步驟2.化合物400
將化合物401(320mg，0.71mmol)在1,4-二
Figure 106137541-A0202-12-0125-271
烷(5.1mL)中的溶液脫氣15分鐘。順序添加K2CO3(343.3mg，2.45mmol)、三甲基環硼氧烷(0.608mL，2.129mmol，3.5M於THF中)和Pd(PPh3)4(82.0mg，0.071mmol)，並且將所得混合物在壓力管中在100℃下加熱2h。在真空中除去溶劑，並且將所得殘餘物分配在DCM(20mL)和水(20mL)之間。分離兩相混合物，並且將水層用DCM(3 x 15mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將所得殘餘物經由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至95/5)進行純化。這提供了內/外異構物(230mg)的混合物，其經由製備型HPLC使用的固定相：RP XBridge® Prep C18 OBD-10μm，50 x 150mm，和流動相：MeOH分離。將含有產物的級分蒸發並將所得殘餘物從Et2O重結晶，以提供化合物400(57mg，18.6%)
化合物402
Figure 106137541-A0202-12-0126-232
在10℃下，將mCPBA(307.825mg，1.25mmol)添加到來自WO 2017/076900的化合物1(250mg，0.624mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中，並且將所得混合物在Easymax®中攪拌3d。在此之後，將該反應混合物用飽和的水性NaHCO3溶液(1.5mL)淬滅。分離兩相混合物，並且將水層用DCM(3 x 5mL)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由快速柱層析法在矽膠上使用洗提液(梯度：DCM/MeOH，100/0至96/4)進行純化，以給出呈白色粉末的化合物402(250mg，96%)。
分析部分
熔點
值係峰值亦或熔融範圍，並且所獲得的值具有通常與這種分析方法相關的實驗不確定性。
用DSC823e(Mettler-Toledo)確定熔點。用10℃/min的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。
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LC/MS方法
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析法(HPLC)測量。如果必要的話，包括其他檢測器(參見下文的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。所獲得的所有結果均具有實驗不確定性，這通常與所使用方法相關。
下文中，「SQD」意指單四極檢測器，「MSD」質量選擇性檢測器，「RT」室溫，「BEH」橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體，「DAD」二極體陣列檢測器，「HSS」高強度二氧化矽。
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SFC-MS方法
使用分析型超臨界流體層析法(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱溫箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。
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核磁共振(NMR)
在Bruker DPX-400光譜儀上用標準脈衝序列(在400MHz下操作)或在Bruker DPX-360(在360MHz下操作)上使用DMSO-d 6(氘化DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑記錄1H NMR光譜。化學位移(δ)被報導為相對於四甲基矽烷(TMS)(用作內部標準)的百萬分率(ppm)。
Co.No.25a：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 1.74-1.93(m,4 H)1.97-2.11(m,3 H)2.31-2.45(m,1 H)4.06-4.23(m,1 H)4.61(br s,1 H)4.82(br s,1 H)7.02(t,J=54.2Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.78(dd,J=8.4,1.8Hz,1 H)8.17(d,J=8.4Hz,1 H)8.44(br s,1 H)8.47(d,J=1.1Hz,1 H)9.45(s,1 H)；Co.No.93：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 0.84(d,J=6.6Hz,3 H)0.88-0.98(m,4 H)1.45(qd,J=12.4,4.4Hz,1 H)1.91(br dd,J=13.4,2.6Hz,1 H)2.06-2.14(m,1 H)2.42(s,3 H)2.45-2.49(m,1 H)3.13(br t,J=11.6Hz,1 H)3.37(dd,J=12.9,11.1Hz,1 H)3.60(td,J=10.9,4.0Hz,1 H)4.17(br s,2 H)6.79-7.23(m,3 H)7.57(s,1 H)8.72(s,1 H)；Co.No.108：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.77(d,J=6.4Hz,3 H)1.34-1.56(m,1 H)1.68-2.00(m,1 H)2.43(br s,1 H)2.76-3.28(m,2 H)3.49-3.74(m,2 H)3.87(s,3 H)4.46-4.76(m,1 H)6.81-7.33(m,3 H)7.65(s,1 H)8.80(s,1 H)；Co.No.110：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 0.83(d,J=6.6Hz,3 H)1.39-1.50(m,1 H)1.85-1.95(m,1 H)2.43(s,3 H)2.44-2.48(m,1 H)3.13(br t,J=12.3Hz,1 H)3.37(dd,J=13.0,11.2Hz,1 H)3.58(td,J=10.9,4.0Hz,1 H)3.88(s,3 H)4.13(br s,2 H)6.58(s,1 H)6.82(s,1 H)7.01(t,J=54.2Hz,1 H)7.56(s,1 H)8.71(s,1 H)；Co.No.132：1H NMR(360MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.78(d,J=6.6Hz,3 H)1.38-1.61(m,1 H)1.67-2.01(m,1 H)2.60(s,3 H)2.86-3.30(m,2 H)3.49(br d,J=14.6Hz,1 H)3.59-3.72(m,2 H)4.48-4.79(m,1 H)6.87-7.35(m,1 H)7.54-7.89(m,3 H)8.79(s,1 H)；Co.No.228：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 0.85(d,J=6.6Hz,4 H)1.43-1.56(m,1 H)1.86-1.99(m,1 H)3.19(td,J=12.9,2.8Hz,1 H)3.42(dd,J=13.0,11.2Hz,1 H)3.64(td,J=10.9,4.0Hz,1 H)4.15-4.26(m,1 H)4.28-4.38(m,1 H)7.01(t,J=54.2Hz,1 H)7.58(br s,1 H)7.61(dd,J=8.4,1.5Hz,1 H)8.11(d,J=7.9Hz,1 H)8.27(d,J=1.3Hz,1 H)8.70(s,1 H)9.40(s,1 H)；Co.No.281：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 120攝氏度)δ ppm 0.82(d,J=6.40Hz,3 H)1.46(qd,J=12.47,4.40Hz,1 H)1.84-1.93(m,1 H)2.41-2.53(m,1 H)2.84(s,3 H)3.07-3.18(m,1 H)3.35(dd,J=12.98,11.22Hz,1 H)3.58(td,J=10.95,3.85Hz,1 H)3.88-4.33(m,2 H)6.85(s,1 H)6.98(t,J=54.36Hz,1 H)7.12(s,1 H)7.53(s,1 H)7.55(t,J=73.07Hz,1 H)7.74(s,1 H)8.67(s,1 H)；Co.No.295：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 1.67-1.87(m,4 H)1.89-2.10(m,3 H)2.26-2.38(m,1 H)3.82(s,3 H)4.13(br d,J=12.10Hz,1 H)4.56(br s,1 H)4.86(br s,1 H)6.55(d,J=2.64Hz,1 H)7.02(t,J=55.00Hz,1 H)7.35(d,J=3.08Hz,1 H)7.41-7.49(m,3 H)7.90(s,1 H)8.59(s,1 H)；Co.No.321：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 0.81(d,J=6.60Hz,3 H)1.47(qd,J=12.43,4.29Hz,1 H)1.85-1.93(m,1 H)2.39-2.46(m,1 H)2.94(s,3 H)3.09-3.18(m,1 H)3.33-3.40(m,1 H)3.57-3.64(m,1 H)3.83-4.52(m,2 H)6.82(m,1 H)7.00(m,1 H)7.43(s,1 H)7.46(s,1 H)7.55(s,1 H)8.69(s,1 H)； Co.No.335：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 1.74-2.00(m,6 H)2.02-2.08(m,1 H)2.36-2.41(m,1 H)2.42(s,3 H)3.84(s,3 H)4.08-4.14(m,1 H)4.81-4.85(m,1 H)5.13-5.17(m,1 H)7.05(t,J=54.40Hz,1 H)7.56(s,1 H)7.89(s,1 H)8.69(s,1 H)；Co.No.356：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ON 100攝氏度)δ ppm 1.68-1.89(m,4 H)1.92-2.04(m,3 H)2.30-2.45(m,1 H)4.01-4.07(m,1 H)4.39-4.84(m,2 H)7.01(t,J=52.80Hz,1 H)7.49(s,1 H)7.58(dd,J=8.25,1.87Hz,1 H)7.71(d,J=8.14Hz,1 H)7.83(d,J=1.54Hz,1 H)8.58(br s,1 H)。
藥理學實例
本發明提供的化合物係PDE2的抑制劑，特別是PDE2A的抑制劑。在若干種藥理學測定中測試化合物的結果如下所示。
體外測定PDE2A
人類重組PDE2A(hPDE2A)在Sf9細胞中使用重組rPDE10A桿狀病毒構建體表現。感染48h後收集細胞並藉由在Ni-瓊脂糖6FF上的金屬螯合層析純化hPDE2A蛋白。將檢測化合物溶解並在100% DMSO中稀釋至測定中終濃度的100倍的濃度。在384孔板中向20μl的孵育緩衝液(50mM Tris pH 7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀釋液(0.4μl)。在孵育緩衝液中添加10μl的hPDE2A酶並且藉由添加10μl基質至終濃度為10μM cGMP和0.01μCi 3H-cGMP來起始該反應。將該反應在室溫下孵育45分鐘。孵育後，用20μl的終止液終止該反應，該終止液由17.8mg/ml PDE SPA(閃爍迫近測定法)微珠組成，該終止液補充有200mM ZnCl2。在30分鐘期間該等微珠沈澱後，在鉑金埃爾默公司(Perkin Elmer)Topcount閃爍計數器中測量放射活性並且結果表示為cpm。對於空白值，該酶從該反應省略掉並且由孵育緩衝液取代。對照值藉由藉由添加終濃度為1%的DMSO而不 是化合物獲得。藉由對減去空白值的%對照值與化合物濃度的曲線的最小平方和法擬合獲得最佳擬合曲線並且半最大抑制濃度值(IC50)衍生自此曲線。
體外測定PDE3A
人類重組PDE3A(hPDE3A)作為部分純化的昆蟲細胞裂解物由蘇格蘭生物醫學(Scottish Biomedical)提供，其選殖自人腦並在Sf9細胞中表現。將檢測化合物溶解並在100% DMSO中稀釋至測定中終濃度的100倍的濃度。在384孔板中向20μl的孵育緩衝液(50mM Tris pH 7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀釋液(0.4μl)。在孵育緩衝液中添加10μl的hPDE3A酶並且藉由添加10μl基質至終濃度為0.4μM cAMP和2.4μCi/ml[3H]-cAMP來起始該反應。將該反應在室溫下孵育60min。孵育後，用20μl的終止液終止該反應，該終止液由17.8mg/ml PDE SPA(閃爍親近測定法)微珠組成，該終止液補充有200mM ZnCl2。在30min期間該等微珠沈澱後，在鉑金埃爾默公司(Perkin Elmer)Topcount閃爍計數器中測量放射活性並且結果表示為cpm。對於空白值，該酶從該反應省略掉並且由孵育緩衝液取代。對照值藉由藉由添加終濃度為1%的DMSO而不是化合物獲得。藉由對減去空白值的%對照值與化合物濃度的曲線的最小平方和法擬合獲得最佳擬合曲線並且半最大抑制濃度值(IC50)衍生自此曲線。
體外測定PDE10A
大鼠重組PDE10A(rPDE10A2)在Sf9細胞中使用重組rPDE10A桿狀病毒構建體表現。感染48h後收集細胞並藉由在Ni-瓊脂糖6FF上的金屬螯合層析純化rPDE10A蛋白。將檢測化合物溶解並稀釋在100% DMSO中至測定中終濃度的100倍的濃度。人類重組PDE10A(hPDE2A)在Sf9細胞中使用重組hPDE10A桿狀病毒進行表現，該重組hPDE10A桿狀病毒在內部製備和擴增。感染72h後收集細胞並藉由在Ni-瓊脂糖6FF上的金屬螯合層析法純化hPDE10A蛋白。在384孔板中向20μl的孵育緩衝液(50mM Tris pH 7.8，8.3mM MgCl2，1.7mM EGTA)中添加化合物稀釋液(0.4μl)。添加10μl在培養緩衝液中的rPDE10A或hPDE10A酶，並且藉由添加10μl基質至終濃度為60nM的cAMP和0.008μCi 3H-cAMP來起始反應。將該反應在室溫下孵育60分鐘。孵育後，用20μl的終止液終止該反應，該終止液由17.8mg/ml PDE SPA(閃爍親近測定法)微珠組成。在30分鐘期間該等微珠沈澱後，在鉑金埃爾默公司(Perkin Elmer)Topcount閃爍計數器中測量放射活性並且結果表示為cpm。對於空白值，該酶從該反應省略掉並且由孵育緩衝液取代。對照值藉由藉由添加終濃度為1%的DMSO而不是化合物獲得。藉由對減去空白值的%對照值與化合物濃度的曲線的最小平方和法擬合獲得最佳擬合曲線並且半最大抑制濃度值(IC50)衍生自此曲線。
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藉由測試化合物的PDE2佔用
方法
使用[3H]B-17a(描述於WO 2013/000924)作為放射性配位基(化合物12，於Buijnsters等人，(2014)，Structure-Based Design of a Potent,Selective,and Brain Penetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement[以結構為基礎設計有效，選擇性和腦部穿透性PDE2抑制劑，具有明確的靶向作用]，ACS Med Chem Lett 5(9)：1049-53.)，藉由離體放射自顯影評估PDE2A的佔用。
藉由口服給予運載體或遞增[3H]B-17的劑量處理雄性韋斯特(Wistar)大鼠(200-250g)，並在1h後處死。將腦迅速從顱骨中取出並在乾冰冷卻的2-甲基丁烷(-40℃)中快速冷凍。使用Leica CM 3050恒冷箱切片機(van Hopplynus公司，比利時)切割二十μm厚的紋狀體切片，將其解凍安裝在顯微鏡載玻片(SuperFrost Plus Slides，拉博諾德(LaboNord)，法國)上，並在-20℃下儲存直到使用。
解凍後，將切片在冷空氣流下乾燥，並用在含有0.3% BSA的Tris-HCl(50mM，pH 7.4)中的30nM[3H]B-17a孵育1分鐘。將來自藥物處理和運載體處理的動物的腦切片進行平行地孵育。在小腦切片(不含PDE2A酶的腦區域)上測量非特異性結合。孵育後，將過量的[3H]B-17a在冰冷的緩衝液中洗滌2次10分鐘，隨後快速浸入蒸餾水中。然後將該等切片在冷空氣流下乾燥。
將腦切片裝載在β成像儀(拜斯倍斯(Biospace)，巴黎)中持續4h，並使用β視覺程序(拜斯倍斯，巴黎)定量出現自描繪的腦區域的放射活性。按照紋狀體中的總結合與小腦中的非特異性結合之間的差異確定特異性結合。給予動物的藥物的受體佔用百分比對應於100%減去經處理的動物中標記的受體百分比。對於ED50值的確定，將受體佔用的百分比針對劑量作圖，並且使用GraphPad Prism程序藉由非線性回歸分析計算最佳 擬合的S形對數劑量-效應曲線。從劑量-反應曲線計算具有95%置信區間的ED50(產生50%受體佔用的藥物劑量)。
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化合物110對突觸傳遞的作用
關鍵性試劑
蔗糖解剖緩衝液含有以下各項(以mM計)：蔗糖(150)、NaCl(40)、KCl(4)、NaH2PO4.H2O(0.3)、MgCl.6H2O(7)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(0.5)、D-葡萄糖(10)，用95% O2和5% CO2氣體混合物平衡。在平衡和記錄期間使用的人造腦脊液(ACSF)含有以下各項(以mM計)：NaCl(124)、KCl(2.7)、NaH2PO4.H2O(1.25)、MgSO4.7H2O(1.3)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)，D-葡萄糖(10)、抗壞血酸(2)，用95% O2和5% CO2氣體混合物平衡。在ACSF中分別以50μM和1mM濃度製備CNQX和犬尿酸。從ACSF中的儲備溶液(具有DMSO)新鮮製備測試化合物，並且最終DMSO濃度不超過0.1%。除非另有說明，否則所有試劑均來自西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)。
動物(物種、體重和性別)
使用的動物係由查理斯河德國(Charles River Germany)提供的重量範圍在145和200g之間的雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley)大鼠。
海馬體切片的製備
根據標準方案，從用異氟烷麻醉的雄性史-道二氏大鼠大鼠的腹中-腹側海馬體獲得的水平腦切片(300μm)。在冷(4℃)蔗糖解剖緩衝液中以0.1mm/s的速度使用振動的組織切片機(Leica VT1200S)切割切片。切割後，將切片置於35℃下平衡20min，並且然後允許在RT下在人造腦脊液(ACSF)中回收至少一小時。從一個腦製備三到四個切片。
測試系統
用商購自多通道系統MCS股份有限公司(MultiChannel Systems MCS GmbH)(羅伊特林根(Reutlingen)，德國)的MEA裝置(由4通道刺激發生器和連接到60通道A/D卡的60通道放大器探頭(head-stage)組成)記錄所有數據。用於刺激、記錄和分析的軟體係分別商購自多通道系統公司(MultiChannel Systems)：MC Stim(II 2.0.0發佈)和MC Rack(3.8.1.0發佈)的軟體。用由100μm間隔的60個尖端形狀(tip-shaped)和60μm高的電極組成的三維MEA(阿揚達生物科技公司(Ayanda Biosystems，S.A.)，CH-1015洛桑市(Lausanne)，瑞士(Switzerland))進行所有的實驗。該等MEA電極由600kΩ<阻抗<900kΩ的鉑製成。
實驗設計
藉由記錄海馬體切片中的細胞外場電位來研究測試化合物對突觸傳遞的作用。已經確定的是，突觸傳遞可以產生細胞外場電位的偏轉，這反映了在記錄電極周圍的神經元群體中的同步突觸活性。
細胞外場電位記錄。恢復後，將腦切片安裝在顯微鏡下的MEA晶片上，並將60個記錄電極定位在海馬體的苔狀纖維突觸(齒狀回-CA3)區域上。ACSF溶液以2mL/min的速率連續灌注。將MEA腔的溫度保持在32℃±0.1℃，並且Peltier元件位於MEA放大器探頭。用商購自多通道系統MCS股份有限公司(羅伊特林根，德國)的MEA裝置記錄所有數據。選擇晶片的兩個相鄰電極以刺激齒狀回的門區中的苔狀纖維，並且將fEPSP記錄在海馬體CA3區域的末端區域。藉由用以30ms間隔並且每60s重複一次的兩個連續的電脈衝(脈衝寬度100μs，並且電流刺激強度(μA)40%相對最大振幅)刺激苔狀纖維輸入誘發場細胞外突觸後電位(fEPSP)。同時用隨機分配用運載體(DMSO)處理的切片進行對照實驗。N代表切片數，並且每隻動物通常使用3-4個切片。如果滿足某些質量標準(包括：正確的位置，穩定的基線(連續10分鐘內波動在+/-10%內，振幅>100μV)，則 記錄突觸後神經元水平(fEPSP)的誘發反應。將來自所選電極的fEPSP以5kHz採樣並記錄在PC的硬碟上用於離線分析。平行地，將所選電極的fEPSP振幅線上編譯(用MC Rack程序)以監測和跟蹤實驗的質量。將數據繪製在試算表文件中以進行離線分析。
藉由單次高頻刺激(HFS)誘發弱的長時程增強(LTP)，以產生小於fEPSP的最大增強。
針對化合物110，PDE2抑制劑對用弱的長時程增強方案來誘導LTP的促進作用，該測試的結果顯示在圖1中。
化合物70、25A和220(游離鹼)對突觸傳遞的作用
關鍵性試劑
蔗糖解剖緩衝液含有以下各項(以mM計)：NaCl(124)、KCl(4.4)、NaH2PO4.H2O(1.2)、MgCl.6H2O(2)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)、D-葡萄糖(10)，用95% O2和5% CO2氣體混合物平衡。在平衡和記錄期間使用的人造腦脊液(ACSF)含有以下各項(以mM計)：NaCl(124)、KCl(4.4)、NaH2PO4.H2O(1.2)、MgSO4.7H2O(2)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)，D-葡萄糖(10)、抗壞血酸(2)，用95% O2和5% CO2氣體混合物平衡。從ACSF中的儲備溶液(具有DMSO)新鮮製備化合物1、2或3，並且最終DMSO濃度不超過0.1%。除非另有說明，否則所有試劑均來自西格瑪-奧德里奇。
動物(物種、體重和性別)
使用的動物係由查理斯河(Charles River)德國提供的重量範圍在145和200g之間的雄性史-道二氏大鼠大鼠。
海馬體切片的製備
將大鼠用異氟醚麻醉，並且迅速斷頭。將腦放置在瓊脂糖塊旁邊，並且水平切割，並且刀片從前向後前進。在冷(4℃)碳化人造腦脊 液(ACSF)中，以0.08mm/s的速度和0.75mm的振動振幅，使用振動式組織切片機(Leica VT1200S)將切片切割成350μm的厚度。切割後，將切片在35℃下平衡20分鐘，並且然後允許在ACSF中在室溫下恢復至少1小時。通常從每個腦製備6到8個切片，並且每個實驗使用3到4個切片。
測試系統
所有數據都用商購自Scientifica公司(英國)的由4個記錄台組成的的Slicemaster裝置進行記錄。將塗覆isonel的Plamtinum刺激電極置於大鼠海馬CA3區域。將記錄微電極(電阻約5MΩ)填充ACSF並置於大鼠海馬CA1內。藉由每20s應用電流刺激來確認刺激和記錄電極的放置。應用20min的預記錄來查看切片的反應是否穩定。電流刺激係藉由電流隔離器A365(世界精密儀器公司(World Precision Instruments))施加的。使用銜接到Digidata 1440A數據採集板的pClamp 10(分子設備(Molecular Devices)，森尼韋爾(Sunnyvale)，加利福尼亞州，美國)，以10kHz的取樣速率，以1kHz的低通濾波，並以3Hz的高通濾波來獲取數據。使用0-100μA範圍的一百μs刺激物來誘發fEPSP，並且藉由測量峰負振幅或上升相的20%-80%斜率來確定fEPSP的振幅。使用IGORpro(Wavemetrics公司)中的定制演算法對數據進行離線分析。
實驗設計
藉由記錄海馬切片中的細胞外場電位來研究化合物70、25a和220(游離鹼)對突觸傳遞的作用。已經確定的是，突觸傳遞可以產生細胞外場電位的偏轉，這反映了在記錄電極周圍的神經元群體中的同步突觸活性。
細胞外場電位記錄。恢復後，用氧化的ACSF(2.5mL/min)連續灌注切片。將該溶液在被泵入記錄腔之前在水浴中預熱。記錄在32℃下進行。同時記錄來自四個獨立腦切片的fEPSP。N代表切片數，並且每隻 動物通常使用3-4個切片。如果滿足某些質量標準(包括：正確的位置，穩定的基線(連續10分鐘內波動在+/-10%內，振幅>100μV)，則記錄突觸後神經元水平(fEPSP)的誘發反應。將來自所選電極的fEPSP以5kHz採樣並記錄在PC的硬碟上用於離線分析。平行地，將fEPSP振幅線上編譯(用pclamp)以監測和跟蹤實驗的質量。將數據繪製在試算表文件中以進行離線分析。
生成輸入-輸出曲線，並將刺激強度設定為最小和最大fEPSP之間範圍的50%(如藉由足以產生群峰電位的刺激強度或由fEPSP的振幅的平臺所定義的)。然後對於LTP實驗，每60s刺激切片，持續20min基線期(具有或不具有化合物的運載體)，並且隨後立即進行θ短陣快速脈衝刺激(如圖2所示)。在θ短陣快速脈衝刺激後，然後每60s刺激切片，持續60min，以測量LTP的水平。
該測試的結果顯示在以下圖中：圖3為針對化合物70的作用，圖4為針對化合物25a的作用，並且圖5為針對化合物220(游離鹼)的作用，該等作用促進用弱的長時程增強方案誘導LTP。
單劑量PK/PD PDE2i的犬研究
對於該等研究，使用雄性和雌性瑪斯比格犬(1-6歲)：2隻雄性和2隻雌性/治療組。在儀錶化的(instrumented)有意識的動物中經由針導管從側腦室採樣腦脊液(CSF)。
給藥前2至5天取基線CSF和血液樣品。將該等犬禁食過夜，並且第二天早上在空腹時給藥(口服灌胃)。在給藥後的預定時間點收集血液和/或CSF用於測量化合物水平和cGMP。藉由LC-MS/MS分析cGMP：將25μl的CSF用125μl人造CSF(STIL(20ng/ml))稀釋，離心，並注射25μl。使用的系統係：島津(Shimadzu)SIL-30 UPLC系統(Hypercarb(50mm x 1mm(3μm))柱，鹼性(10mM碳酸銨)水性-乙腈梯度(5.5分鐘後5% 至98%)，以250μl/min的速率)和API Sciex 5500系統(配備ESI源(選擇性MRM轉換(m/z 346.1->152.1(75msec停留時間))。本研究的結果總結在圖6-15中。
PDE2抑制增強了被麻醉的大鼠中的海馬謝弗側枝-CA1回路中的突觸可塑性：化合物110的案例研究
介紹
突觸可塑性係許多神經生物功能的基礎機制。長時程增強(LTP)(持續高度局部化地增加海馬體以及皮質中的突觸強度)係用於記憶和學習的突觸基質(Cooke和Bliss，Curr Opin Investig Drugs.[調查藥物當前意見]2005；6(1)：25-34)。突觸強度的增加和減少取決於突觸前和突觸後神經元的活性，取決於腦中的網路如何操作來建立記憶中多項目的感覺表徵並產生運動反應。在完整腦中的該等突觸修飾的不同特徵對於不同類型網路的操作和若干種不同腦回路的操作至關重要。因此，預期LTP會在衰老的精神障礙和神經退行性障礙如阿茲海默症中受損(Bergado和Almaguer，Neural Plast.[神經可塑性]2002；9(4)：217-32；Rowan等人，Biochem Soc Trans.[生化學會會刊]2005；33：563-7)。在動物中，在完整的高度互連的腦區域中在麻醉下進行的程序提供了一種強大的工具，該工具用於研究以單個或成對脈衝遞送的低頻和高頻的強直電刺激後，在海馬-皮質回路中的有效連線性和可塑性的持久變化(Albensi等人，Exp Neurol.[實驗神經病學]2007；204A：1-13)。該等研究有助於擴展對受損的突觸強度的潛在發展的神經回路的理解，即確定直接回路路徑以及特異性區域間網路連接所具有的特異性生物靶標在介導突觸弱化中的作用。該程序允許測試旨在恢復病理性神經可塑性的藥理學試劑，例如藉由增加突觸功效來逆轉LTP和網路連接的缺陷，預期該方法對相關的認知和學習能力有有益的影響(Cooke和Bliss，2005；Albensi等人，2007)。
磷酸二酯酶(PDE)係負責第二傳訊者3’,5’-環腺苷單磷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷酸(cGMP)的代謝失活的一類酶(Francis等人，Physiol Rev.[生理學評論]2011,9：651-90)。根據其結構、酶和分佈，對多達11個PDE家族進行分類(Omori和Kotera，Circ Res.[循環研究]2007；100：309-27)。PDE在增加環核苷酸信號傳導中的作用使得該等酶成為調節興奮性和增強神經元傳導作用的有吸引力的靶標。在腦中，PDE2主要在皮質、海馬體和紋狀體中表現，其中PDE2控制cAMP的水解。在過去幾年中，研究小組集中開發PDE2抑制劑作為修飾細胞內第二傳訊者cGMP和cAMP以對可塑性和認知過程發揮作用的方式(Duinen等人，Curr Pharm Des.[當今製藥設計]2015；21：3813-28；Gomez和Breitenbucher，Bioorg Med Chem Lett.[生物有機與藥物化學快報]2013；23：6522-7；Xu等人，Neurobiol Aging.[衰老神經生物學]2015；36：955-70；Barco等人，Expert Opin Ther Targets[治療目標的專家意見]2003；7：101-114)。
在本研究中，研究了使用化合物110的PDE2抑制是否導致在尿烷麻醉的史-道二氏大鼠大鼠中在海馬謝弗側枝-CA1突觸處的興奮性的改變或表現突觸增強的能力的改變。
材料與方法
動物
本實驗嚴格按照國際實驗動物護理和評估協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International，AAALAC)以及按照1986年11月24日的歐洲共同體理事會指令(86/609/EEC)的指導進行，並經當地倫理委員會批准。在到達保持在受控的環境條件下的實驗動物設施後，將手術時體重為170-200g的史-道二氏大鼠大鼠群養於在12-h光/暗循環(在07：00AM開燈)下的通風籠中。
手術和電生理學
用腹膜內注射尿烷1.5g/kg體重來麻醉大鼠。將動物置於用於插入電極的立體定向框架中，並且通過直腸探針不斷監測其體溫，並用加熱墊使體溫保持在37℃。必要時補充給予尿烷(0.2-0.5g/kg)以確保完全麻醉。在左側海馬體結構位置的顱骨上鑽兩個小孔(1mm直徑)，用於刺激和記錄電極。雙極刺激電極；將尖端水平分隔開0.125μm的一對扭曲鎢絲(75μm)放置於謝弗側枝-連合(SC)途徑(AP-3.4，ML-2.5，DV-0.9至2.4)，並將鎢記錄電極放置於背海馬體海馬角(Cornu Ammonis)(CA1)區域的輻射層內(AP-4.2，ML-4.0，DV-2.5至3.4)(圖16a)。通過這兩個孔刺穿硬腦膜，並且將刺激和記錄電極穿過皮質和海馬體上層非常緩慢地(0.2mm/min)降低進入背海馬的mPP和DG中。在手術過程中，盡一切努力最小化動物的痛苦。
場興奮性突觸後電位(fEPSP)斜率用作興奮性突觸傳遞的量度。例如，藉由恒定電流單元(MC，德國)產生的單個單相方0.1或0.2ms波脈衝被施加於例如SC，並且在CA1中產生誘發的反應。將細胞外場電位放大；在1Hz和2kHz之間進行帶通濾波，數位化並使用定制軟體進行分析。降低電極直到觀察到具有最大反應的負偏轉fEPSP。允許最少30min以確保測量前的穩定性興奮性。接下來，遞送具有從1至12伏範圍的刺激強度的單相恒流脈衝以產生輸入/輸出(I/O)曲線並確定最大fEPSP斜率，並且然後將產生最大反應(即，測試脈衝)的50%的刺激強度用於後續實驗。
LTP誘導：I/O曲線確定後，在強直刺激前後每30s施加一次測試刺激。對於在實驗期間測量的每個時間點，對頻率為0.033Hz的5次誘發反應記錄進行平均。每5min測量基線活性，持續至少1h以確保穩定的基線。將基線記錄的最後30min(6個時間點)在藥物施用後立即平均，並用 作LTP誘導的對照。使用高頻刺激(HFS)200-Hz方案誘導強直，該方案由以一種刺激強度的方形脈衝(0.2ms刺激持續時間，20個刺激的10次爆發，2s簇簇間期)組成，該刺激強度誘發約為最大反應的50%的fEPSP斜率。在HFS後120min期間記錄fEPSP，以確定SC-CA1神經元的突觸反應的可能變化。LTP測量衍生自HFS後120min獲得的歸一化的斜率平均值除以HFS之前30min收集的歸一化的斜率平均值的場EPSP比。假定的fEPSP的斜率在刺激偽跡(artefact)的末尾與負峰的波谷之間測量。在該等點之間的80%間隔內，使用線性擬合最小平方分析來計算EPSP斜率。
組織學
在電生理學研究結束時，遞送500μA的電刺激持續30sec，以在刺激的末端產生損傷，並收集記錄電極和腦用於電極放置的組織學驗證。使用光學顯微鏡檢查腦切片(20μm)。從研究中排除具有不正確電極放置的動物。
將化合物110溶解於20%環糊精(CD)+1HCl中。為了皮下給予，將化合物110溶解於20% CD+1HCl中以達到2和4mg/ml的最終濃度。
統計
對於每隻動物，將30min內的穩定基線(強直前(pre-tetanus))反應平均，並且將平均值歸一化為100%，並且相對於基線平均值來表示強直後反應數據。使用單向方差分析(ANOVA)以30min間隔進行強直後的運載體和化合物110的影響的比較，並且將最小顯著差異(LSD)事後分析應用於組比較。
結果
在研究組的I/O之間沒有發現SC-CA1途徑fEPSP的斜率差異，這表明CA1細胞的興奮性在所有動物中都相似(圖16b、c)。基礎突觸傳遞增強，因在基線強直前(pre-tetanus)的期間，為在化合物110(20和40mg/kg)和運載體處理的對照之間發現顯著變化(分別為+8%和9%)(圖16d、e)。在LTP誘導範例期間，化合物110(20和40mg/kg)的皮下給予增強了持續的(>2h)突觸增強(與運載體水平119±4%相比，分別為137±8%和142±5%)(圖16d，插圖)。在強直電刺激完成後0-30min時，與運載體水平(139%±1%，p<0.05)相比，fEPSP斜率為153%±5%和155±4%。在隨後的30min間隔內，刺激-反應曲線的分析顯示，劑量為40mg/kg的情況下，fEPSP顯著持續增加(分別與運載體水平125%±6%、116%±9%和106%±13%，p<0.05相比，30-60min：146%±6%，60-90min：137%±5%，以及90-120min：129%±5%)。總的來說，化合物110促進體內基礎突觸傳遞和LTP
合理的變化不應被認為偏離本發明的範圍。將顯而易見的是在此描述的發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。
Figure 106137541-A0202-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種具有式(I)之化合物，
    Figure 106137541-A0305-02-0175-9
     或其立體異構形式，其中RA選自由以下各項組成之群組：H、CH3、CN、和CHF2；RB係選自下組的基團，該組由以下各項組成：(a)、(b)和(c)：
    Figure 106137541-A0305-02-0175-10
     其中R1係H、F或CH3；R2係H或C1-4烷基；其條件係當R2係H時，則R1係F或CH3；R3係Ar、Het、或Ar-C2-4烯基；其中Ar代表各自視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基所取代的苯基或萘基：鹵素；CN；NR2AR2B，其中R2A和R2B各自獨立地選自H和CH3；OH；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6環烷基；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷氧基；和吡唑基；Het代表(i)選自下列所組成群組的5-員雜芳基：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-
    Figure 106137541-A0305-02-0175-42
    唑基；1,3-
    Figure 106137541-A0305-02-0175-43
    唑基；和噻唑基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵 素；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；NR3AR3B，其中R3A和R3B各自獨立地選自H和CH3；和呋喃-2-基；或(ii)選自下列所組成群組的6-員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡
    Figure 106137541-A0305-02-0176-44
    基、和嗒
    Figure 106137541-A0305-02-0176-45
    基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素；OH；CN；NR4AR4B，其中R4A和R4B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；被OH取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；和C1-4烷氧基C1-4烷基；或(iii)選自下列所組成群組的8-至10-員二環部分不飽和的雜環基：2,3-二氫-1-苯并呋喃基；2H-
    Figure 106137541-A0305-02-0176-46
    烯基；3,4-二氫-2H-
    Figure 106137541-A0305-02-0176-47
    烯基；在1-位置處視情況被C1-4烷基、甲基磺醯基、1-乙醯基、或氟乙醯基取代的2,3-二氫-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯基；視情況被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧雜環戊烯基；視情況被C1-4烷基取代的3,4-二氫-2H-1,4-苯并
    Figure 106137541-A0305-02-0176-48
    基；5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基；視情況被鹵素取代基取代的5,6,7,8-四氫喹啉基；和2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]
    Figure 106137541-A0305-02-0176-49
    唑基；或(iv)選自下列所組成群組的9-至10-員二環雜芳基：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
    Figure 106137541-A0305-02-0176-50
    唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
    Figure 106137541-A0305-02-0176-51
    基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；咪唑并[2,1-b]噻唑基；吡咯并[2,3-c]吡啶基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；異喹啉基；喹
    Figure 106137541-A0305-02-0176-52
    啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素；OH；NR5AR5B，其中R5A和R5B各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基； 其條件係該化合物不是
    Figure 106137541-A0305-02-0177-11
    或其N-氧化物、或藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R3係Ar或Het；其中Ar代表視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基所取代的苯基：鹵素；CN；OH；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基所取代的C1-6烷基；被CN取代的C1-6烷基；C3-6環烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-6烷氧基；Het代表(i)選自下列所組成群組的5-員雜芳基：1H-吡咯基；噻吩基；呋喃基；1H-吡唑基；1H-咪唑基；1,2-
    Figure 106137541-A0305-02-0177-53
    唑基；1,3-
    Figure 106137541-A0305-02-0177-54
    唑基；和噻唑基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素；視情況被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自獨立地選自H和CH3；和呋喃-2-基；或(ii)選自下列所組成群組的6-員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡
    Figure 106137541-A0305-02-0177-55
    基、和嗒
    Figure 106137541-A0305-02-0177-56
    基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素；OH；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；和視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷氧基；或 (iii)選自下列所組成群組的8-至10-員二環部分不飽和的雜環基：2,3-二氫-1-苯并呋喃基；2H-
    Figure 106137541-A0305-02-0178-57
    烯基；3,4-二氫-2H-
    Figure 106137541-A0305-02-0178-58
    烯基；在1-位置處視情況被C1-4烷基、甲基磺醯基、1-乙醯基、或氟乙醯基取代的2,3-二氫-1H-吲哚基；2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯基；視情況被甲基取代基取代的1,3-苯并二氧雜環戊烯基；5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基；視情況被鹵素取代基取代的5,6,7,8-四氫喹啉基；和2,3-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]
    Figure 106137541-A0305-02-0178-59
    唑基；或(iv)選自下列所組成群組的9-至10-員二環雜芳基：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
    Figure 106137541-A0305-02-0178-60
    唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
    Figure 106137541-A0305-02-0178-61
    基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素；OH；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷氧基；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中RA係CH3或CHF2。
  4. 如請求項1或2所述之化合物，其中RB係(a)或(c)。
  5. 如請求項1或2所述之化合物，其中R3係Het。
  6. 如請求項1或2所述之化合物，其中R3係(ii)選自下列所組成群組的6-員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡
    Figure 106137541-A0305-02-0178-62
    基、和嗒
    Figure 106137541-A0305-02-0178-63
    基；其各自可以視情況被1個、2個或3個各自獨立地選自下列所組成群組 的取代基取代：鹵素；OH；CN；NR4aR4b，其中R4a和R4b各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷氧基；和視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷氧基；或(iv)選自下列所組成群組的9-至10-員二環雜芳基：1-苯并呋喃基；1-苯并苯硫基；1H-吲哚基；1,3-苯并
    Figure 106137541-A0305-02-0179-64
    唑基；1,3-苯并噻唑基；吲
    Figure 106137541-A0305-02-0179-65
    基；1H-苯并咪唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基；噻吩并[3,2-b]吡啶基；喹啉基；1,8-萘啶基；和1,6-萘啶基；其各自可以視情況被1個或2個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素；OH；NR3aR3b，其中R3a和R3b各自獨立地選自H和CH3；視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷基；和視情況被1個、2個或3個獨立選自鹵素取代基所取代的C1-4烷氧基。
  7. 如請求項1或2所述之化合物，其具有化學式(I-a)或(I-b)
    Figure 106137541-A0305-02-0179-12
     其中RA、R2和R3係如在請求項1至6中任一項所定義的。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係
    Figure 106137541-A0305-02-0179-66
  9. 一種醫藥組成物，其包括如請求項1至8中任一項所述之治療有效量的化合物和藥學上可接受的載體。
  10. 如請求項1或2所述之化合物，其用於治療或預防選自下列所組成群組的中樞神經系統障礙：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患。
  11. 如請求項10之化合物，其中該等精神病疾患選自下列所組成群組：精神分裂症；類精神分裂病性疾患；分裂情感性疾患；妄想疾患；物質誘導的精神病疾患；妄想型人格障礙；以及分裂型人格障礙；該等焦慮疾患選自下列所組成群組：恐慌症；空室恐懼症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；強迫性障礙；創傷後精神壓力障礙；急性壓力疾患；以及廣泛性焦慮疾患；該等運動障礙選自下列所組成群組：杭丁頓氏症和異動症；帕金森病；不寧腿症候群和自發性震顫；妥瑞氏症和其他抽動障礙；該等物質相關障礙選自下列所組成群組：酒精濫用；酒精依賴；酒精戒斷；酒精戒斷性譫妄；飲酒誘導的精神病疾患；安非他命依賴；安非他命戒斷；古柯鹼依賴；古柯鹼戒斷；尼古丁依賴；尼古丁戒斷；類鴉片依賴和類鴉片戒斷；該等情感疾患選自下列所組成群組：抑鬱症；躁狂症；雙極性I型障礙、雙極性II型障礙；循環情感性精神障礙；精神抑鬱症；重度抑鬱症；難治性抑鬱症；和物質-誘導的情感疾患； 該等神經退行性障礙選自下列所組成群組：帕金森病；杭丁頓氏症；失智；阿茲海默症；多發梗塞性失智；AIDS相關的失智或額顳葉失智症；該等包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症選自下列所組成群組：與阿茲海默症相關的失智；多發梗塞性失智；由雷維體疾病引起的失智；酒精性失智或物質-誘導的持續性失智；與顱內腫瘤或顱腦創傷相關的失智；與杭丁頓氏症相關的失智；與帕金森病相關的失智；AIDS相關的失智；由匹克症引起的失智；由克-亞二氏症引起的失智；譫妄；遺忘障礙；創傷後精神壓力障礙；中風；進行性核上性麻痹；智力障礙；學習障礙；注意力-不足/過動症(ADHD)；輕度認知損傷；亞斯伯格症候群；年齡相關的認知損傷；以及與感知、專注、學習和記憶相關的認知損傷；與記憶獲得和鞏固相關的障礙選自記憶障礙。
  12. 如請求項9所述之醫藥組成物，其用於治療或預防選自下列所組成群組的中樞神經系統障礙：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中該等精神病疾患選自下列所組成群組：精神分裂症；類精神分裂病性疾患；分裂情感性疾患；妄想疾患；物質誘導的精神病疾患；妄想型人格障礙；以及分裂型人格障礙；該等焦慮疾患選自下列所組成群組：恐慌症；空室恐懼症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；強迫性障礙；創傷後精神壓力障礙；急性壓力疾患；以及廣泛性焦慮疾患； 該等運動障礙選自下列所組成群組：杭丁頓氏症和異動症；帕金森病；不寧腿症候群和自發性震顫；妥瑞氏症和其他抽動障礙；該等物質相關障礙選自下列所組成群組：酒精濫用；酒精依賴；酒精戒斷；酒精戒斷性譫妄；飲酒誘導的精神病疾患；安非他命依賴；安非他命戒斷；古柯鹼依賴；古柯鹼戒斷；尼古丁依賴；尼古丁戒斷；類鴉片依賴和類鴉片戒斷；該等情感疾患選自下列所組成群組：抑鬱症；躁狂症；雙極性I型障礙、雙極性II型障礙；循環情感性精神障礙；精神抑鬱症；重度抑鬱症；難治性抑鬱症；和物質-誘導的情感疾患；該等神經退行性障礙選自下列所組成群組：帕金森病；杭丁頓氏症；失智；阿茲海默症；多發梗塞性失智；AIDS相關的失智或額顳葉失智症；該等包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症選自下列所組成群組：與阿茲海默症相關的失智；多發梗塞性失智；由雷維體疾病引起的失智；酒精性失智或物質-誘導的持續性失智；與顱內腫瘤或顱腦創傷相關的失智；與杭丁頓氏症相關的失智；與帕金森病相關的失智；AIDS相關的失智；由匹克症引起的失智；由克-亞二氏症引起的失智；譫妄；遺忘障礙；創傷後精神壓力障礙；中風；進行性核上性麻痹；智力障礙；學習障礙；注意力-不足/過動症(ADHD)；輕度認知損傷；亞斯伯格症候群；年齡相關的認知損傷；以及與感知、專注、學習和記憶相關的認知損傷；與記憶獲得和鞏固相關的障礙選自記憶障礙。
  14. 一種用於製備如請求項9所定義的醫藥組成物之方法，其特徵在於將藥學上可接受的載體與治療有效量的如請求項1至8中任一項所定義的化合物緊密混合。
  15. 如請求項1或2所述之化合物，其與另外的藥物試劑組合用於治療或預防如在請求項10至11中任一項所引用之病症。
  16. 一種用於治療或預防如請求項10至11中任一項中所引用之病症之產品，包括(a)如請求項1至8中任一項所定義之化合物；以及(b)另外的藥物試劑，作為組合製品，同時、單獨或依序使用。
  17. 一種如請求項1至8中任一項所述之化合物或治療有效量的如請求項9所述之醫藥組成物用於製備治療障礙之藥物之用途，該障礙選自下列所組成群組：精神病疾患和病症；焦慮疾患；運動障礙；藥物濫用；情感疾患；神經退行性障礙；包括注意力和/或認知不足症狀的障礙或病症；與記憶獲得和鞏固相關的障礙；中風；和自閉性疾患。
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